JP6013189B2 - 擬ポリロタキサンの製造方法 - Google Patents
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Description
しかしながら、このような擬ポリロタキサンの両末端に封鎖基を導入する反応においては系内の水分が反応を失活させるため、反応を効率よく進行させるには、反応系中に水が存在しないかまたは水分量を極めて微量に制御する必要があり、擬ポリロタキサンの水性分散体を遠心分離、濾過などにより固液分離した後、または水性分散体をそのまま乾燥し、充分に水を除去する必要があった。
さらに、凍結乾燥法や70℃以下での減圧乾燥といった従来公知の乾燥方法では、得られた擬ポリロタキサンが塊状となるため、両末端に封鎖基を導入する反応の前に、粉砕、分級などにより粉末状にする必要があり、工程が煩雑となるという問題があった。
また、70℃以下の乾燥温度であっても含水状態で長時間加熱するとシクロデキストリンが遊離してしまうという問題があった。
さらに、乾燥後に粉砕、分級などの煩雑な工程を要さず、粉末状の擬ポリロタキサンが得られる乾燥方法が望まれていた。
本発明の目的は、上記の課題を解決し、高い包接率を有する粉末状擬ポリロタキサンを工業的に有利な方法で製造することができる擬ポリロタキサンの製造方法を提供することにある。
以下に本発明を詳述する。
なお、本明細書において、前記重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)で測定を行い、ポリエチレングリコール換算により求められる値である。GPCによってポリエチレングリコール換算による重量平均分子量を測定する際のカラムとしては、例えば、TSKgel SuperAWM−H(東ソー社製)等が挙げられる。
前記PEGの両末端に有する反応性基は、採用する封鎖基の種類により適宜変更することができ、特に限定されないが、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられ、とりわけ、カルボキシル基が好ましい。前記PEGの両末端にカルボキシル基を導入する方法としては、例えば、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)と次亜塩素酸ナトリウムとを用いてPEGの両末端を酸化させる方法等が挙げられる。
なお、前記混合溶液を冷却する際に、静置下で冷却して擬ポリロタキサン粒子を析出させた場合には、極めて流動性の低いペースト状やクリーム状、または流動性のないゲル状の擬ポリロタキサン水性分散体が得られる。ペースト状やクリーム状で得られた擬ポリロタキサン水性分散体であっても経時的に流動性を失うため、乾燥工程において噴霧する前に適当な条件下で攪拌、混合するなどにより、流動性を付与しておくことが好ましい。
混合溶液を流動させる程度は特に限定されず、緩やかな攪拌により混合溶液が僅かに流動する程度からホモジナイザー等での強攪拌による激しい流動状態まで任意に選択することが出来るが、過小な流動状態では析出する擬ポリロタキサン粒子が大きくなるため分散安定性が低下し、沈降分離する場合があり、過大な流動状態では析出する擬ポリロタキサン粒子が微細となりすぎるため得られる擬ポリロタキサン水性分散体の流動性が低下する場合がある。
一方、混合溶液を流動させない状態で冷却した場合、極めて流動性が低いか流動性のないゲル状の擬ポリロタキサン水性分散体となる。
なお、本明細書において前記擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により分析することが出来る。
前記乾燥工程では、擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧し、加熱した気流中で乾燥する。
前記ノズル法に用いられる装置としては、例えば、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置などが挙げられる。前記ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、熱風の吹き出し方向に対向して擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する並向流式、熱風の吹出し方向と同一方向に擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧する並流式に大別され、並向流式では噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間を長く、並流式では噴霧した擬ポリロタキサン水性分散体の滞留時間を短くすることが出来る。ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ノズル径を変化させるなどにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる擬ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。
前記回転ディスク法に用いられる装置としては、例えば、ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置が挙げられる。前記ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ディスクの回転数を変化させることにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる粉末状擬ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。
前記乾燥工程における気流の温度は70〜200℃であることが好ましく、70〜180℃であることがより好ましく、70〜170℃であることがさらに好ましい。前記乾燥工程における気流の温度が70℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記乾燥工程における気流の温度が200℃を超えると、擬ポリロタキサンが分解し、包接率が低下するおそれがある。
なお、本明細書において前記包接率とは、PEGへのシクロデキストリンの最大包接量に対するPEGを包接しているシクロデキストリンの包接量の割合であり、PEGとシクロデキストリンの混合比、水性媒体の種類などを変化させることにより、任意に調整することが出来る。また、前記最大包接量とは、PEG鎖の繰り返し単位2つに対し、シクロデキストリンが1つ包接された最密包接状態とした場合のシクロデキストリンの個数をいう。
1L容のフラスコ内で、PEG(重量平均分子量35000)100g、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)1g、臭化ナトリウム10gを水1Lに溶解させた。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5%)50mLを添加し、室温で30分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを50mL添加して反応を終了させた。
分液ロートを用い、500mLの塩化メチレンを用いた抽出を3回繰り返して有機層を分取した後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、2Lの温エタノールに溶解させてから冷凍庫(−4℃)中で一晩静置し、両末端にカルボキシル基を有するPEGのみを析出させ、回収し、減圧乾燥することにより両末端にカルボキシル基を有するPEG100gを得た。
1L容のフラスコ内で、高分子量PEG(重量平均分子量10万)100g、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)1g、臭化ナトリウム10gを水1Lに溶解させた。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5%)50mLを添加し、室温で30分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを50mL添加して反応を終了させた。
分液ロートを用い、500mLの塩化メチレンを用いた抽出を3回繰り返して有機層を分取した後、エバポレーターで塩化メチレンを留去し、2Lの温エタノールに溶解させてから冷凍庫(−4℃)中で一晩静置し、両末端にカルボキシル基を有するPEGのみを析出させ、回収し、減圧乾燥することにより両末端にカルボキシル基を有するPEG100gを得た。
(1)両末端にカルボキシル基を有するPEGとα−シクロデキストリンとを用いた擬ポリロタキサン水性分散体の調製
攪拌機付きの1L容のフラスコ内に、水650mLを加え、製造例1で調製した両末端にカルボキシル基を有するPEG20g及びα−シクロデキストリン80gを70℃まで加熱し、溶解させた。
攪拌翼を用い、700rpmの回転速度で攪拌しながら、0.4℃/分の冷却速度にて5℃まで冷却し、さらに同温度にて10時間攪拌し続けることにより、流動性のよい乳液状の擬ポリロタキサン水性分散体(固形分濃度13wt%)を得た。
レーザー回折式粒径測定装置を用いて測定した結果、擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径は10μmであった。
調製した擬ポリロタキサン水性分散体750gをノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置(大川原化工機社製、「L−8」)を用いて、乾燥機気流入口温度160℃、出口温度70℃にて常圧下で乾燥し(滞留時間1分)、粉末状擬ポリロタキサン93gを得た。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は2.2wt%、体積平均粒子径は35μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、溶解させる水の量を500ml(擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度17wt%)とした以外は実施例1と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、流動性のある乳液状であり、中位粒子径は18μmであった。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は1.4wt%、体積平均粒子径は46μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥において、乾燥機気流入口温度を188℃、出口温度を90℃、滞留時間を20秒とした以外は実施例1と同様に粉末状擬ポリロタキサンを得た。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は0.9wt%、体積平均粒子径は28μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥において、乾燥機気流入口温度を120℃、出口温度を70℃、滞留時間を1分とした以外は実施例1と同様に粉末状擬ポリロタキサンを得た。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は4.8wt%、体積平均粒子径は32μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、冷却速度を0.05℃/分、擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥において、乾燥機気流入口温度を170℃、出口温度を80℃とした以外は、実施例1と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、流動性のある乳液状であり、中位粒子径は5μmであった。
得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は1.7wt%、体積平均粒子径は40μmであった。
(実施例6)
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、攪拌翼の攪拌速度を600rpm、冷却速度を10℃/分とした以外は、実施例1と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、やや流動性のある乳液状であり、中位粒子径は38μmであった。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は2.1wt%、体積平均粒子径は35μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、攪拌翼の攪拌速度を75rpm、冷却速度を0.1℃/分とした以外は、実施例1と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、流動性のよい乳液状であり、中位粒子径は50μmであった。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は1.9wt%、体積平均粒子径は33μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、攪拌翼の攪拌速度を7000rpm、冷却速度を20℃/分とした以外は、実施例2と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、やや流動性のある乳液状であり、中位粒子径は2μmであった。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は1.3wt%、体積平均粒子径は9μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、攪拌することなく静置下で冷却した以外は、実施例1と同様にして擬ポリロタキサン水性分散体を得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、僅かな流動性しかなく、ペースト状であったため水150gで希釈後(擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度11wt%)、スパチュラで攪拌し、流動性のある状態とした後、実施例1と同様にして乾燥し、粉末状擬ポリロタキサンを得た。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は3.6wt%、体積平均粒子径は11μmであった。
製造例2で調製した両末端にカルボキシル基を有するPEGを使用した以外は、実施例1と同様にして粉末状擬ポリロタキサンを得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、やや流動性のある乳液状の分散体であり、中位粒子径は15μmであった。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は1.6wt%、体積平均粒子径は33μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体の調製において、攪拌することなく静置下で冷却した以外は、実施例10と同様にして擬ポリロタキサン水性分散体を得た。調製した擬ポリロタキサン水性分散体は、全く流動性を示さなかったため水250gで希釈後(擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度10wt%)、スパチュラで攪拌し、やや流動性のある状態とした後、実施例1と同様にして乾燥し、粉末状擬ポリロタキサンを得た。得られた粉末状擬ポリロタキサンの含水率は3.5wt%、体積平均粒子径は14μmであった。
擬ポリロタキサン水性分散体を凍結乾燥(−10〜20℃にて48時間乾燥)した以外は、実施例1と同様にして擬ポリロタキサンを得た。得られた擬ポリロタキサンは多孔質の塊状物であり、含水率は1.2wt%であった。
擬ポリロタキサン水性分散体を20℃にて96時間減圧乾燥した以外は、実施例1と同様にして擬ポリロタキサンを得た。得られた擬ポリロタキサンは硬い塊状物であり、含水率は4.0wt%であった。
実施例及び比較例で得られた擬ポリロタキサンについて、以下の方法により包接率を測定した。結果を表1に示した。
1L容のフラスコ内で、室温でジメチルホルムアミド(DMF)170mLにアダマンタンアミン0.5gを溶解し、得られた擬ポリロタキサン50gに添加した後、速やかによく振りまぜた。
続いて、BOP試薬(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)1.3gをDMF80mLに溶解したものを添加し、速やかによく振りまぜた。
さらに、ジイソプロピルエチルアミン0.50mLをDMF80mLに溶解したものを添加し、速やかによく振り混ぜた。得られた混合物を冷蔵庫中で一晩静置した。
その後、DMF300mLを加えてよく混ぜ、遠心分離して上澄みを捨てる洗浄操作を行った。このDMFによる洗浄操作を合計2回繰り返した後、得られた沈澱を2000mLの熱水(70℃)に分散させ、よく攪拌し濾過する洗浄操作を行った。
この熱水による洗浄操作を合計4回繰り返し、回収した沈殿を凍結乾燥させ最終的に精製ポリロタキサンを得た。
得られたポリロタキサンの包接率は、1H−NMRで同定した。得られた包接率は、擬ポリロタキサンの包接率とみなすことが出来る。
Claims (7)
- ポリエチレングリコールとシクロデキストリンとを水性媒体中で混合し、シクロデキストリン分子の開口部に前記ポリエチレングリコールが串刺し状に包接された擬ポリロタキサン粒子を含有する擬ポリロタキサン水性分散体を得る包接工程と、前記包接工程で得られた擬ポリロタキサン水性分散体を乾燥して擬ポリロタキサンを得る乾燥工程とを有する擬ポリロタキサンの製造方法であって、
前記ポリエチレングリコールは、両末端に、アミノ基、カルボキシル基及びチオール基からなる群より選択される少なくとも1種の反応性基を有し、
前記ポリエチレングリコールと前記シクロデキストリンとの重量比が1:2〜1:5であり、
前記乾燥工程において、擬ポリロタキサン水性分散体を噴霧し、加熱した気流中で乾燥し、前記乾燥工程における気流の温度が70〜200℃である
ことを特徴とする擬ポリロタキサンの製造方法。 - ポリエチレングリコールの重量平均分子量が1000〜50万である請求項1記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
- 包接工程において、ポリエチレングリコールとシクロデキストリンとを、水性媒体中に溶解して混合溶液を調製した後、前記混合溶液を流動させながら連続的または断続的に冷却し、擬ポリロタキサン粒子を析出させることにより、擬ポリロタキサン水性分散体を得る請求項1または2記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
- 冷却速度が0.01〜30℃/分である請求項3記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
- 擬ポリロタキサン水性分散体の固形分濃度が5〜25wt%である請求項1、2、3または4記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
- 擬ポリロタキサン水性分散体中の粒子の体積平均粒子径が1〜200μmである請求項4記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
- 乾燥工程における系の圧力が大気圧以下である請求項1、2、3、4、5または6記載の擬ポリロタキサンの製造方法。
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