JP2972861B2 - 超分子構造の血液適合性材料 - Google Patents

超分子構造の血液適合性材料

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液適合性超分子
材料に係り、特には、血小板の代謝を抑制し得る超分子
構造の血液適合性材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】人工臓器、血液の体外循環回路、血液バ
ッグ等血液と接触して用いられる医療用器具は、信頼性
の高い血液適合性を有することが必要である。
【０００３】従来より、医療用器具は、高い機械的強
度、成形の容易性等の観点から、ポリプロピレン、ポリ
エチレン等のポリオレフィン系樹脂から作られている。
しかしながら、上記医療用器具を形成する従来の高分子
材料は、血液適合性を示すものでないため、使用に際し
ては、抗血液凝固剤との併用が不可欠である。しかし、
人体や血液に対する影響の面から、抗血液凝固剤の連続
使用時間に制限があるため、従来の医療用器具を用いて
行うことのできる医療行為には、時間的制約が課されて
しまう。
【０００４】こうした問題点を背景に、優れた血液適合
性を示す材料を開発すべく、数多くの研究が行われてい
る。その代表的なものとして、医療用器具の血液と接触
する面にヘパリン等の抗血栓性材料を固定する方法が挙
げられる。しかしながら、この方法では、医療用器具毎
に抗血栓性材料の固定化処理が必要となるため、効率的
でなく、また抗血栓性材料の剥離等に起因する抗血栓性
の低下という問題もある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、表
面の修飾を必要とせず、それ自体優れた血液適合性を示
す血液適合性材料を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明は、複数の環状化合物および該複数の環状化
合物の空洞を貫通する親水性直鎖状高分子から構成さ
れ、該直鎖状高分子の両末端に該直鎖状高分子の該環状
化合物の空洞からの離脱を防止するに十分に嵩高い生体
内分解性基がそれぞれ導入されてなる超分子構造の血小
板代謝抑制性血液適合性材料を提供する。
【０００７】本発明は、従来からの血液適合性材料設計
のアプローチとは異なり、複数の環状化合物に直鎖状親
水性高分子鎖が貫通した超分子構造のポリロタキサンが
血小板の代謝を抑制するとの知見に基づいてなされたも
のである。
【０００８】近年、多数の環状化合物に高分子鎖が貫通
したポリロタキサン等の超分子化学の研究が盛んであ
る。例えば、特開平８−９２１３０号公報には、薬物を
シクロデキストリンと結合させた複数の薬物結合環状化
合物とこの化合物の空洞を貫通する直鎖状高分子化合物
からなる超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体が
開示されている。
【０００９】本発明者らは、ある種ポリロタキサンが、
血小板の代謝を抑制ないし阻害し、それにより優れた血
液適合性をそれ自体で示すことを見い出し、本発明を完
成するに至った。
【００１０】
【作用】本発明の血液適合性材料は、複数の環状化合物
（α−シクロデキストリン等）の空洞を直鎖状親水性高
分子が貫通したポリロタキサン構造（超分子構造）を有
するため、これに接触する血液細胞の膜流動性を亢進さ
せ、さらには、これに関連して、細胞質内遊離カルシウ
ム濃度の上昇を抑制してカルシウム依存性の血液細胞内
代謝を規制することができる。本発明の血液適合性材料
は、その親水性高分子末端の生体内分解性基が酵素によ
り分解され、それにより、高分子により貫通されていた
環状化合物のすべてが一度に放出され、生体内で吸収、
排泄される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明に用いられる環状化合物
は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロ
デキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの
混合物からなる群の中から選ばれる。この中でも、α−
シクロデキストリンが特に好ましい。
【００１２】本発明において、複数の上記環状化合物の
空洞を貫通する直鎖状親水性高分子は、生体適合性を有
するものであって、特にポリエチレングリコール（以
下、ＰＥＧと表示することがある）およびポリエチレン
グリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体が
好ましく用いられる。これら直鎖状親水性高分子は、２
００ないし１００００、より望ましくは４００ないし５
０００の数平均分子量を有することが好ましい。上記ポ
リエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの
共重合体は、ポリエチレングリコールを１０〜９０モル
％、より望ましくは３０ないし６０モル％の割合で含有
することが好ましい。これらの直鎖状親水性高分子は、
その両末端に嵩高い基を初めから有するものであると、
環状化合物の空洞を貫通し得ないので、その両末端に
は、メチル基、メトキシ基、アミノ基等環状化合物空洞
内の親水性高分子の貫通を阻害しない小さな基を有する
ものを用いて、まず環状化合物の空洞を貫通させる。
【００１３】親水性高分子化合物の環状化合物の空洞内
の貫通は、環状化合物の飽和水溶液に親水性高分子化合
物の水溶液を滴下し、攪拌するという簡単な操作で行う
ことができる。これにより、複数の環状化合物の空洞に
親水性高分子が貫通した超分子構造体（ポリロタキサ
ン）が沈殿として得られる。
【００１４】このように複数の環状化合物の空洞を直鎖
状親水性高分子が貫通したポリロタキサン得た後、直鎖
状親水性高分子の両末端に、当該親水性高分子が環状化
合物空洞から離脱するのを防止するに十分に嵩高い生体
内分解性基を導入する。
【００１５】そのような生体内分解性基は、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、チ
ロシン、システイン、リシン、アルギニン、シスチジン
等のアミノ酸を構成単位とするオリゴペプチド鎖、また
はデキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、ア
ルギン酸、コンドロイチン硫酸、でんぷん、プルラン等
の糖を構成単位とするオリゴ糖鎖から構成されることが
好ましい。これらオリゴペプチド鎖およびオリゴ糖鎖
は、それぞれ、１ないし５個の構成単位を有することが
好ましく、それらは同じ種類の構成単位で構成されてい
てもよいし、複数種の構成単位で構成されていてもよ
い。
【００１６】これら生体内分解性基は、エステル交換法
等それ自体当該分野で知られている手法により導入する
ことができる。
【００１７】さて、各種シクロデキストリンの空洞を貫
通する直鎖状親水性高分子からなる超分子構造の血液適
合性材料は、そのシクロデキストリンをヒドロキシプロ
ピル化すると、より一層効果的な血液適合性を示すこと
がわかった。このような超分子構造の血液適合性材料の
一例（以下の実施例で合成したＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥ）
を図１に模式的に示す。この図１に示されるように、こ
の超分子構造は、複数のα−シクロデキストリンと、そ
の空洞を貫通するポリエチレングリコールからなり、ポ
リエチレングリコールの両末端にはＬ−フェニルアラニ
ンが導入・結合されている。そして、各α−シクロデキ
ストリンは、ヒドロキシプロピル化の結果として、ヒド
ロキシプロピル基を有する。そのようなヒドロキシプロ
ピル基は、α−シクロデキストリン等のシクロデキスト
リン１個当り、２ないし１６個、より望ましくは６ない
し９個存在していることが好ましい。
【００１８】
【実施例】
＜血液適合性材料の合成＞α−シクロデキストリン（以
下、α−ＣＤ）の飽和水溶液に、ポリエチレングリコー
ルの数平均分子量が２０００であるα−［（２−アミノ
−２−エチルメチル）−ｘ−オキシプロピル］−ω−
（アミノ−ｙ−オキシプロピル）ポリエチレングリコー
ル（ｘ＋ｙ＝２．５）（サンテクノ化学社製ジェファミ
ンＥＤ−２００１、以下ＰＥＧ−ＢＡ２０００）または
ポリエチレングリコールの数平均分子量が４０００であ
るα−（３−アミノプロピル）−ω−（３−アミノプロ
ピル）ポリエチレングリコール（三洋化学社製イオネッ
トＹＢ−４００、以下ＰＥＧ−ＢＡ４０００）の１０重
量％水溶液を滴下、撹拌し、白色沈殿物（ポリロタキサ
ン）をそれぞれ得た。
【００１９】上記各ポリロタキサンのＰＥＧ両末端アミ
ノ基にそれぞれＬ−フェニルアラニン（以下、Ｌ−Ｐｈ
ｅ）をエステル交換法により次のようにして導入した。
【００２０】すなわち、ベンジルオキシカルボニル（以
下、Ｚ）−Ｌ−Ｐｈｅ（和光純薬社製）を乾燥ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、上記各ポリロタキ
サンを添加した。この懸濁液に、均質となるまでＤＭＳ
Ｏを加え、室温で４８時間撹拌した。
【００２１】得られたＺ−Ｌ−Ｐｈｅ両末端ポリロタキ
サン（α／Ｅ２−ＰＨＥ−Ｚまたはα／Ｅ４−ＰＨＥ−
Ｚ；ここで、Ｅ２は、分子量２０００のＰＥＧを有する
ものを、Ｅ４は、分子量４０００のＰＥＧを有するもの
を表す。以下、同じ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
中において、プロピレンオキシドと室温で２４時間反応
させた。塩酸で中和した後、この溶液を水に対して透析
し、得られた生成物を凍結乾燥して、Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅ両
末端ヒドロキシプロピル化ポリロタキサンをそれぞれ得
た。
【００２２】最後に、各Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅ両末端ポリロタ
キサン中の各Ｚ基を水素雰囲気下でパラジウム−カーボ
ンで処理することにより除去して、所望のＬ−フェニル
アラニン両末端ヒドロキシプロピル化ポリロタキサン
（ＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨＥおよびＨＰ−α／Ｅ４−ＰＨ
Ｅ）をそれぞれ得た（以下、ＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨＥお
よびＨＰ−α／Ｅ４−ＰＨＥを総称して、ＨＰ−α／Ｅ
−ＰＨＥと表示することがある）。
【００２３】得られたＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨＥおよびＨ
Ｐ−α／Ｅ４−ＰＨＥ中のα−ＣＤの数は、 1Ｈ−ＮＭ
Ｒにより、それぞれ、約１１および２２と決定された。
【００２４】また、ＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨＥおよびＨＰ
−α／Ｅ４−ＰＨＥ中のα−ＣＤ１個当りのヒドロキシ
プロピル化度（すなわち、α−ＣＤ１個当りのヒドロキ
シプロピル基の数）は、 1Ｈ−ＮＭＲにより、いずれも
８であると決定された。
【００２５】比較試料として、ヒドロキシプロピル化α
−ＣＤ（ＨＰ−α−ＣＤ）およびＬ−Ｐｈｅ両末端ＰＥ
Ｇ（Ｅ２−ＰＨＥおよびＥ４−ＰＨＥ；以下これらを総
称して、Ｅ−ＰＨＥと表示することがある）を以下のよ
うにして調製した。
【００２６】（１）ＨＰ−α−ＣＤは、α−ＣＤをＨＰ
−α／Ｅ−ＰＨＥの場合と同様にしてヒドロキシプロピ
ル化してを得た。このヒドロキシプロピル化度は、α−
ＣＤ当り８であることが 1Ｈ−ＮＭＲにより決定され
た。
【００２７】（２）Ｅ２−ＰＨＥおよびＥ４−ＰＨＥ
は、Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅ−スクシンイミドとそれぞれＰＥＧ
−ＢＡ２０００およびＰＥＧ−ＢＡ４０００とをＤＭＦ
中で反応させて合成した。反応混合物を過剰の乾燥エー
テル中に注いだ後、得られた沈殿をエーテルで洗浄し
て、それぞれＥ２−ＰＨＥおよびＥ４−ＰＨＥを得た。
【００２８】＜ポリロタキサンの静的光散乱（ＳＬＳ）
測定による物性の測定＞１０ｍＷのＨｅ−Ｎｅレーザ
（発光波長６３３ｎｍ）を備えた光散乱装置（大塚電子
社製ＤＬＳ−７０００）を用いて、静的光散乱（ＳＬ
Ｓ）測定によりＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥの重量平均分子
量、会合数、二次ビリアル係数（Ａ2 ）およびジャイレ
ーション半径（ＲG ）を測定した。
【００２９】すなわち、ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥ０．２ｇ
をｐＨ７．４の０．０５Ｍホスフェート緩衝溶液（ＰＢ
Ｓ）１０ミリリットル（ｍＬ）に溶かし、３７℃で４８
時間攪拌した。この溶液を気孔径０．４５μｍのフィル
ターを通した後、０．５ないし８．０ｍｇ／ｍＬに希釈
した試料を調製した。この試料溶液を気孔径０．２μｍ
のフィルターを通して光散乱セルに移した。測定は、３
７℃±０．５℃で３０から１５０°の角度範囲に渡って
行った。
【００３０】同様に、ＨＰ−α−ＣＤ、およびＥ−ＰＨ
ＥについてのＳＬＳ測定を行った。
【００３１】その結果、３７℃におけるＨＰ−α／Ｅ２
−ＰＨＥおよびＨＰ−α／Ｅ４−ＰＨＥ溶液の屈折率増
加は、二重ビーム示差屈折計（大塚電子社製ＤＲＭ−１
０３０）を用いて、それぞれ、０．１６、および０．１
４ｍｇ／リットル（Ｌ）であると決定された。
【００３２】ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥおよびＥ−ＰＨＥの
重量平均分子量、Ａ2 値およびＲG値は、（Ｋｃ／Ｒ
（θ））対ｓｉｎ2 （θ／２）のプロット（ジムプロッ
ト（Zimm plot ））から得た。ここで、Ｋは、既知の光
学定数、ｃは濃度、Ｒ（θ）は、レイリー比である。Ｈ
Ｐ−α−ＣＤの重量平均分子量およびＡ2 値は、１０〜
５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲における（Ｋｃ／Ｒ（θ））
対ｃ（デバイプロット（Debye plot））から求めた。な
お、Ｅ２−ＰＨＥは、０．５〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度
では完全に溶解しなかったので、ＰＢＳに可溶の部分の
みを測定した。また、ＨＰ−α−ＣＤの重量平均分子量
およびＡ2 値はデバイプロットにより計算したので、Ｈ
Ｐ−α−ＣＤのＲG 値は決定しなかった。
【００３３】会合数は、得られた重量平均分子量と一量
体の分子量から見積った。ＳＬＳ測定の結果を下記表１
にまとめて示す。表１に示すように、ＨＰ−α／Ｅ２−
ＰＨＥおよびＨＰ−αの見積り会合数は、いずれも約２
であり、ＨＰ−α／Ｅ４−ＰＨＥの見積り会合数は、約
２０であった。さらに、Ｅ−ＰＨＥの会合数は、約５０
であった。ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥおよびＨＰ−α−ＣＤ
のＡ2 値は、２×１０4 〜６×１０4 ｍＬ・モル／ｇ2
であったが、Ｅ−ＰＨＥのそれは、０．２５×１０4 〜
０．９０×１０4 ｍＬ・モル／ｇ2 であった。ＨＰ−α
／Ｅ−ＰＨＥおよびその構成分子（ＨＰ−α−ＣＤを除
く）の値は、６４〜１５０ｎｍの範囲内にあった。
【００３４】
【表１】
【００３５】＜血小板中の細胞質内遊離カルシウム濃度
変化の測定＞由井らのJ. Biomater. Sci. Polym. Edn.
4, 199 (1993)およびJ. Biomater.Sci. Polym. Edn. 7,
253 (1995)の手法に従い、１−（２−（５’−カルボ
キシオキサゾール−２’−イル）−６−アミノベンゾフ
ラン−５−オキシ）−２−（２’−アミノ−５’−メチ
ルフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペ
ンタアセトキシメチルエステル（Ｆｕｒａ ２−ＡＭ）
（同仁化学社製）を添加した血小板懸濁液を用いて、血
小板中の細胞質内遊離カルシウム濃度（［Ｃａ2+］i ）
を測定した。
【００３６】まず、カルシウムイオンおよびマグネシウ
ムイオンを含まないハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中
の血小板懸濁液（血小板濃度３×１０8 ／ｍＬ）を体重
２．５〜３．０ｋｇの雄日本白兎のクエン酸添加血液か
ら調製した。５μＭ濃度のＦｕｒａ ２−ＡＭ溶液によ
り上記血小板懸濁液を３７℃で６０分間インキュベート
することにより、血小板にＦｕｒａ ２−ＡＭを添加し
た。血小板をＨＢＳＳで洗浄し、最後に、最終血小板濃
度が３×１０8 ／ｍＬとなるようにＨＢＳＳ中に再懸濁
した。この血小板懸濁液を塩化カルシウムにより再カル
シウム化し、測定直前のカルシウム濃度を１ｍＭとなる
ようにした。
【００３７】ＨＢＳＳ中の１０重量％ポリロタキサン溶
液１００μＬを磁気撹拌器を備えた蛍光分析装置（日本
分光社製モデルＣＡＦ−１００）中の蛍光キュベット内
で上記Ｆｕｒａ ２−ＡＭ添加血小板懸濁液４００μＬ
と３７℃で混合・撹拌した後、トロンビン（０．１単位
／ｍＬ）を加えた。この混合物を３４０ｎｍおよび３８
０ｎｍで励起し、５００ｎｍでの発光を測定した。各励
起波長における蛍光強度を蛍光二色性比３４０／３８０
（Ｒ）を決定するために使用した。細胞質内遊離カルシ
ウム濃度（［Ｃａ2+］i ）は、Ｇ．グリンケヴィッツ
（Grynkiewicz ）らのJ. Biol. Chem., 260, 3440 (198
5)に従ってＲ値から算出した。
【００３８】対照として、未使用の血小板中の１００〜
２００ｎＭ［Ｃａ2+］i をポリロタキサン溶液と混合す
る前にチェックした。血小板機能またはＦｕｒａ ２−
ＡＭの漏出に対する時間依存性影響を最小限に抑えるた
めに、上記実験は、Ｆｕｒａ２−ＡＭの添加後１時間以
内に完了させた。
【００３９】同様にして、［Ｃａ2+］i をポリロタキサ
ンの構成分子およびそれらの混合物についても測定し
た。
【００４０】その結果、血小板懸濁液にＨＰ−α／Ｅ−
ＰＨＥ溶液を加えたとき、Ｆｕｒａ２−ＡＭの蛍光比に
変化はほとんどなかった。この結果は、ＨＰ−α／Ｅ−
ＰＨＥが細胞質内遊離カルシウム濃度の増加を誘発しな
いこと、すなわち、血小板は、ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥに
より活性化しないことを示している。ついで、ＨＰ−α
／Ｅ−ＰＨＥと混合してから１分後に、血小板懸濁液に
トロンビン（最終濃度０．１単位／ｍＬ）を加えた結
果、トロンビンにより誘発された細胞質内遊離カルシウ
ム濃度の増加は、ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥにより有意に阻
害された（図２参照）。
【００４１】対照試料に関し、ＨＰ−α−ＣＤとＥ２−
ＰＨＥとの混合物（ＨＰ−α−ＣＤ＋Ｅ２−ＰＨＥ）お
よびＥ２−ＰＨＥは、細胞質内遊離カルシウム増加に対
する阻害効果が低く、またＨＰ−α−ＣＤおよびＰＥＧ
（Ｅ２−ＯＨ）は、それぞれ阻害効果を全く示さなかっ
た。
【００４２】＜血液細胞膜流動性の評価＞増大した流動
性を含む血漿膜におけるいずれもの物理化学的変化は、
ある種の細胞系の膜タンパクおよび／または細胞内代謝
を支配することが報告されている（Ｃ．Ｈ．バンフォ―
ド（Bamford）らのBiochim. Biophys. Acta, 886, 109
(1986)およびＦ．ヒラタらのProc. Natl. Acad. Sci.,
76, 368 (1979)）。この観点から、血漿膜流動性に対す
るポリロタキサンの影響をＤＰＨ添加ＲＢＣゴースト懸
濁液を用いて調べた。
【００４３】すなわち、体重２．５〜２．８ｋｇの雄日
本白兎のクエン酸添加血液を集め、１０００ｒｐｍで１
５分間遠心して赤血球細胞（ＲＢＣ）を得た。このＲＢ
Ｃを０．１５５Ｍの塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．４）
で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心を２回行っ
た。得られた懸濁液を１５〜２０倍体積量の０．０１Ｐ
ＢＳ（ｐＨ７．４）で数回洗浄した。４℃において１８
０００ｒｐｍで３０分間の遠心後、得られたＲＢＣゴー
スト懸濁液をＢＣＡ法（Ｐ．Ｋ．スミスらのAnal. Bioc
hem. 150, 76 (1985) ）により、０．１５５Ｍの塩化ナ
トリウム溶液（ｐＨ７．４）で０．１ｍｇタンパク／ｍ
Ｌに調整した。テトラヒドロフラン中の１，６−ジフェ
ニル−１，３，５−ヘキサトリエン（ＤＰＨ）（和光純
薬社製）の溶液をＲＢＣゴースト懸濁液に加えて２μＭ
とし、緩やかに撹拌しながら、暗所にて、３７℃で６０
分間インキュベートした。
【００４４】膜流動性を評価するために、ＲＢＣ中のＤ
ＰＨの蛍光異方性を測定した。ＤＰＨ添加ＲＢＣゴース
トの蛍光スペクトル（３６０〜５００ｎｍ）を３６０ｎ
ｍの励起波長でチェックした。蛍光偏光器（日本分光社
製ＡＤＰ−３００）を備えた蛍光分光分析装置（日本分
光社製ＦＰ−７７７）の蛍光キュベット内において０．
１５５Ｍの％塩化ナトリウム溶液中のポリロタキサン溶
液（ｐＨ７．４）１００μＬをＤＰＨ添加ＲＢＣゴース
ト懸濁液４００μＬと３７℃で磁気撹拌器により混合し
た。ＤＰＨを３６０ｎｍで励起し、蛍光を４３０ｎｍで
検出した。励起および発光用スリット幅はそれぞれ１０
ｎｍであった。励起および発光光経路に挿入した偏光器
により蛍光強度を測定した。蛍光異方性＜ｒ＞を以下の
式： ＜ｒ＞＝（ＩH −ＩHb）−Ｇ（ＩV −ＩVb）／（ＩH −
ＩHb）＋２Ｇ（ＩV −ＩVb） （ここで、ＩH およびＩV は、偏光器を偏光励起光線に
対してそれぞれ水平および垂直にして観察された発光強
度、ＩHbおよびＩVbは、と同じ位置の偏光器でのブラン
ク溶液（０．１５５Ｍ塩化ナトリウム溶液）の蛍光強
度、Ｇは、ＩV'／ＩH'に等しい修正係数であって、水平
方向に偏光された励起を示す）により算出した。
【００４５】同様にして、ポリロタキサンの構成分子お
よびその混合物についても＜ｒ＞を測定した。
【００４６】この結果、未使用ＲＢＣゴーストにおける
蛍光異方性＜ｒ＞０は、約０．２３〜０．２７であり、
報告された値（Ｃ．サンビラ（Sumbilla）らのJ. Neuro
chem., 38, 1699 (1982)）と一致していた。図３（図３
において、◇の線は、コントロール（０．１５５Ｍ Ｎ
ａＣｌ）、□の線は、ＨＰ−α−ＣＤ、△の線は、（Ｈ
Ｐ−α−ＣＤとＥ２−ＰＨＥとの混合物、および○の線
は、ＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨＥを示す）に示すように、＜
ｒ＞は、ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥ溶液の添加により直ちに
減少し、ＲＢＣゴーストの膜流動性が増加することを示
している。図４には、ＨＰ−α／Ｅ−ＰＨＥ溶液の添加
による＜ｒ＞の変化（＜ｒ＞ｔ−＜ｒ＞０）が、その構
成分子およびその混合物の添加による同変化とともに示
されている。図４からわかるように、ＨＰ−α／Ｅ２−
ＰＨＥは、＜ｒ＞の減少を有意に誘発するが、ＨＰ−α
−ＣＤ＋Ｅ２−ＰＨＥ、およびＥ２−ＰＨＥは、膜流動
性にほとんど影響しないことがわかる。また、ＨＰ−α
−ＣＤおよびＥ２−ＯＨは、膜流動性になんらの影響も
及ぼさなかった。このような特異的な現象は、ＨＰ−α
／Ｅ４−ＰＨＥにも観察された。
【００４７】以上の結果からもわかるように、本発明の
ポリロタキサンからなる血液適合性材料は、トロンビン
により誘発される細胞質内遊離カルシウムの増加を効果
的に阻害ないし抑制する。特に、ＨＰ−α／Ｅ２−ＰＨ
Ｅの場合に見られるように、この抑制効果は、その構成
分子（ＨＰ−α−ＣＤおよびＬ−Ｐｈｅ両末端ＰＥＧ）
よりもはるかに高い。さらに、ＲＢＣゴースト膜流動性
が本発明の血液適合性材料により顕著に増大した。ま
た、ＳＬＳ測定により、ポリロタキサンの特異的超分子
会合が、ＨＰ−α−ＣＤと末端Ｌ−Ｐｈｅ基の親水性−
疎水性バランスにより生じることが分かった。これらの
知見は、これらポリロタキサンによる血液細胞中の細胞
内代謝を調節する上で非常に重要である。また、本発明
の血液適合性材料を構成する各分子は、いずれも生体に
無害なものであって、その親水性高分子末端の生体内分
解性基が酵素により分解され、それにより、直鎖状親水
性高分子により貫通されていた環状化合物のすべてが一
度に放出され、生体内で吸収、排泄される。
【００４８】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、血
小板の代謝を抑制し得、それ自体で優れた血液適合性を
示す血液適合性材料が提供される。この血液適合性材料
は、最終的に体内で分解・吸収されることによって代謝
されるので、人工臓器、血液バッグ、血液の体外循環回
路等の血液と接触する生体外医療用器具ばかりでなく、
体内埋植型医療用マイクロマシン等への応用も期待でき
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血液適合性材料の構造を示す模式図。
【図２】トロンビンによる誘発される細胞質内遊離カル
シウム増加に対する本発明の血液適合性材料の抑制効果
を、比較例とともに示すグラフ図。
【図３】ＤＰＨ蛍光偏光異方性を示すグラフ図。
【図４】膜流動性に対する本発明の血液適合性材料の効
果を示すグラフ図。

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複数の環状化合物および該複数の環状化
    合物の空洞を貫通する親水性直鎖状高分子から構成さ
    れ、該直鎖状高分子の両末端に該直鎖状高分子の該環状
    化合物の空洞からの離脱を防止するに十分に嵩高い生体
    内分解性基がそれぞれ導入されてなる超分子構造の血小
    板代謝抑制性血液適合性材料。
  2. 【請求項２】 該環状化合物が、α−シクロデキストリ
    ン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン
    およびそれらの混合物からなる群の中から選ばれること
    を特徴とする請求項１記載の血液適合性材料。
  3. 【請求項３】 該直鎖状高分子が、２００〜１００００
    の数平均分子量を有するポリエチレングリコールである
    ことを特徴とする請求項１または２記載の血液適合性材
    料。
  4. 【請求項４】 該直鎖状高分子が、２００〜１００００
    の数平均分子量を有し、エチレングリコールを１０〜９
    ０モル％の割合で含有するエチレングリコールとプロピ
    レングリコールとの共重合体であることを特徴とする請
    求項１または２記載の血液適合性材料。
  5. 【請求項５】 生体内分解性基が、オリゴペプチド鎖ま
    たはオリゴ糖鎖により構成されていることを特徴とする
    請求項１ないし４のいずれか１項記載の血液適合性材
    料。
  6. 【請求項６】 該シクロデキストリンが、ヒドロキシプ
    ロピル化されていることを特徴とする請求項１ないし５
    のいずれか１項記載の血液適合性材料。
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