KR20230079071A - 테스토스테론의 연장 전달을 위한 생분해성 폴리머 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
신체 내로 주사기 또는 바늘을 사용하여 투여되고, 연장된 기간에 걸쳐 신체 내로 테스토스테론을 전달하는데 이용되는 생분해성 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 조성물이 본 발명에서 개시된다.
Description
본 발명은 주사기 또는 바늘을 사용하여 신체 내로 투여되고, 연장된 기간에 걸쳐 신체 내로 테스토스테론을 전달하는데 이용되는 생분해성(biodegradable) 폴리머 조성물의 분야에 관한 것이다.
생식샘저하증(hypogonadism)은 불충분한 테스토스테론 분비, 또는 표준 생리적 범위 내의 테스토스테론 농도 생산 및/또는 정상적인 정자 형성(spermatogenesis)의 실패를 초래하는, 남성 생식샘 기능 결핍 또는 부재로서 정의된다. 원발성 생식샘저하증(primary hypogonadism)은 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome)과 같은 선천적 질환으로 인한 것일 수 있는 고환 감퇴(testicular failure)로 인한 것이거나, 또는 예를 들어, 방사선 치료, 화학요법, 유행성이하선염(mumps), 종양, 또는 고환 외상의 결과로서 일어날 수 있는 후천적 질환으로 인한 것일 수 있다. 속발성 생식샘저하증(secondary hypogonadism)은 시상하부-뇌하수체 축 장애로 인한 것으로, 테스토스테론-의존 기능 유지에 불충분한 테스토스테론의 생산 또는 방출을 초래한다. 속발성 생식샘저하증에서, 선천적 또는 후천적 질환 상태는 고환을 자극하여 테스토스테론을 생산하게 하는 호르몬을 방출하는 주요 샘(gland)인 시상하부 또는 뇌하수체를 방해한다. 생식샘저하증은 또한 원발성 및 속발성 생식샘저하증의 조합으로부터 초래될 수도 있다. 생식샘저하증은 어떠한 연령에서도 일어날 수 있으나; 낮은 테스토스테론 수준은 나이 든 남성에서 더 통상적이고 이는 불임 및 성기능장애를 야기할 수 있다. 생식샘저하증은 또한 우울증, 심혈관 질환, 2형 당뇨병, 대사 증후군, 및 알츠하이머병의 위험을 증가시킬 수 있다.
테스토스테론 대체 요법은 성욕 및 성기능, 골밀도, 근육량, 신체 조성, 기분, 적혈구 생성, 인지 및 심혈관 질환 개선을 포함하는, 남성 생식샘저하증에 대하여 광범위한 이점을 생산할 수 있다. 테스토스테론 대체 요법은 또한 남성 피임약으로서, 또는 성전환자(암수)에서 호르몬 요법으로 사용될 수 있다. 테스토스테론 대체 요법은 경구, 국소 젤, 경피 패치로서, 주사에 의하여, 또는 피부 밑에 수술로 놓여지는 임플란트로서 투여될 수 있다. 주사에 의한 또는 임플란트를 통한 투여는 테스토스테론을 다른 사람들에게 확산시킬 최소의 위험을 가지면서 더 일관된 용량을 제공할 수 있다는 이점을 가진다. 테스토스테론 요법은 환자에 다수의 이점을 제공할 수 있으나 (예를 들어, 생식샘저하증의 증상을 치료), 이는 또한 이와 접촉하게 되는 다른 사람들, 특히 여성 및 아동에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
임상적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 안전하고 효과적이고 일관되게 전달하는 테스토스테론 대체 제제가 당업계에서 요구된다.
일 측면에서, 본 발명은 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함하는 활성 약학적 성분(API: active pharmaceutical ingredient); 생체적합성(biocompatible) 용매 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 용매 시스템; 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG: poly(lactide-co-glycolide))의 코폴리머 세그먼트를 포함하고 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지는 생분해성(biodegradable) 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 테스토스테론 운데카노에이트이다.
일부 구현예에서, 상기 조성물 내 상기 테스토스테론 운데카노에이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg이다.
다른 구현예에서, 상기 조성물 내 상기 테스토스테론 운데카노에이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 150 mg 내지 약 250 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 테스토스테론 시피오네이트이다
일부 구현예에서, 상기 조성물 내 상기 테스토스테론 시피오네이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg이다.
다른 구현예에서, 상기 조성물 내 상기 테스토스테론 시피오네이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 150 mg 내지 약 250 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 Dv,50을 가진다.
다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 30 ㎛ 내지 약 90 ㎛의 Dv,50을 가진다.
또 다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 100 ㎛ 내지 약 450 ㎛의 Dv,90을 가진다.
다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 300 ㎛ 내지 약 450 ㎛의 Dv,90을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 1 내지 약 9의 스팬(span)을 가진다.
다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 4 내지 약 9의 스팬을 가진다.
또 다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 1 내지 약 3의 스팬을 가진다.
또 다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전, 약 2 내지 약 7의 스팬을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 건식 밀링(dry milling), 제트 밀링(jet milling), 나노밀링(nanomilling) 또는 물 또는 기타 용매 내 습식 밀링(wet milling) 후 동결 건조 또는 건조, 균질화(homogenization), 볼 밀링(ball milling), 커터 밀링(cutter milling), 롤러 밀링(roller milling), 막자 사발(mortar)과 막자(pestle)로 분쇄(grinding), 러너 밀링(runner milling), 극저온 밀링(cryomilling) 또는 이의 조합에 의하여 목표로 하는 입자 크기 분포로 밀링된다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 약 3350 Daltons 이하의 수평균 분자량을 가지는 PEG를 포함하고, 상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 25 wt.% 이하이다.
다른 구현예에서, 상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 15 wt.% 이하이다.
또 다른 구현예에서, 상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 10 wt.% 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 말단 히드록실기를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 히드록실기 및 메틸 에테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 말단기를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 PEG 250, PEG 300, PEG 350, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 PEG 300이다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 PEG 400이다.
일부 구현예에서, 상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP, 디메틸 술폭사이드(DMSO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 부티로락톤, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, N-에틸-2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 글리코푸롤(glycofurol), N-히드록시에틸-2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 락트산, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 메톡시프로필렌 글리콜, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 락테이트, 폴리옥실 35 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 벤질 알코올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 전술한 화합물들 중 임의의 화합물의 에스테르, 및 전술한 화합물들 중 임의의 화합물들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 용매 시스템은 N-메틸-2-피롤리돈 및 PEG 300을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 히드록시산 개시제로 형성된다.
일부 구현예에서, 상기 히드록시산 개시제는 GABA(감마-아미노 부티르산), GHB(감마-히드록시부티르산), 락트산, 글리콜산, 시트르산, 및 운데실렌산(undecylenic acid) 글리콜산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 약 50:50 내지 약 90:10의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비를 가진다.
다른 구현예에서, 상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 70:30 내지 약 85:15이다.
또 다른 구현예에서, 상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 70:30이다.
또 다른 구현예에서, 상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 85:15이다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 1 kDa 내지 약 45 kDa이다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 36 kDa이다.
다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 14 kDa이다.
또 다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 14 kDa 내지 약 24 kDa이다.
또 다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 20 kDa 내지 약 36 kDa이다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 상기 약학적 조성물의 약 10 wt% 내지 약 30 wt%를 구성한다.
다른 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 상기 약학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%를 구성한다.
일부 구현예에서, 상기 용매 시스템은 상기 약학적 조성물의 약 40 wt% 내지 약 60 wt%를 구성한다.
다른 구현예에서, 상기 용매 시스템은 상기 약학적 조성물의 약 45 wt% 내지 약 55 wt%를 구성한다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 상기 약학적 조성물의 약 20 wt% 내지 약 40 wt%를 구성한다.
다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 상기 약학적 조성물의 약 25 wt% 내지 약 35 wt%를 구성한다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 상기 조성물의 약 20 wt%를 구성하고, 상기 생체적합성 용매 시스템은 상기 조성물의 약 50 wt%를 구성하고, 상기 생분해성 폴리머는 상기 조성물의 약 30 wt%를 구성한다.
일부 구현예에서, 상기 활성 약학적 성분은 약 35℃까지의 온도에서 상기 약학적 조성물 내에서 실질적으로 고체 형태이다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 20,000 cP 미만의 점도를 가진다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 10,000 cP 미만의 점도를 가진다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 5,000 cP 미만의 점도를 가진다.
구현예에서, 상기 약학적 조성물은: 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7의 스팬, 바람직하게 약 2 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 4 kDa 내지 약 24 kDa, 바람직하게 약 4 kDa 내지 약 14 kDa 또는 약 14 kDa 내지 약 24 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은: 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 14 kDa 내지 약 24 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 85:15 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은: 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 Dv,50 및 약 1 내지 약 3의 스팬을 가지는 테스토스테론 시피오네이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 3:2인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 20 kDa 내지 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 내생성(endogenous) 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련되는 상태에 대한 테스토스테론 대체 요법을 위한 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 약학적 조성물의 용도이다.
일부 구현예에서, 상기 상태는 원발성 생식샘저하증(primary hypogonadism) 및 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 상태는 선천적 또는 후천적이다.
일부 구현예에서, 상기 상태는 암수 성전환자(female to male transgender)이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약학적 조성물을 대상의 신체 내로 투여하여 형성되는 고체 데포(depot)이다.
본 발명의 다른 측면은 테스토스테론 대체 요법을 위한 약제 제조에서, 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 제품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 내생성 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련되는 상태에 대한 테스토스테론 대체 요법의 방법이다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 피하(subcutaneously) 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 1개월에 1회 투여된다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 2개월에 1회 투여된다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 3개월에 1회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 4개월에 1회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 약 5개월에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 주입되면 대상 내에서 고체 원위치(in situ) 데포를 형성한다.
일부 구현예에서, 상기 고체 데포는 적어도 약 30일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 임상적으로 효과적인 양으로 방출한다.
다른 구현예에서, 상기 고체 데포는 적어도 약 60일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출한다.
다른 구현예에서, 상기 고체 데포는 적어도 약 90일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출한다.
또 다른 구현예에서, 상기 고체 데포는 적어도 약 120일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출한다.
또 다른 구현예에서, 상기 고체 데포는 적어도 약 150일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 평균 혈청 테스토스테론 농도는 투여 후 적어도 약 1개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL이다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 2개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL이다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 3개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL이다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 4개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL이다.
또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 5개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 주사기이다.
일부 구현예에서, 상기 주사기는 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 상기 제1 챔버 내에 저장되고 상기 제2 챔버는 비어 있다.
일부 구현예에서, 상기 주사기는 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하고, 상기 제1 챔버 내는 상기 활성 약학적 성분을 포함하고, 상기 제2 챔버는 상기 용매 시스템 및 생분해성 폴리머를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 상기 제1 및 제2 챔버를 연결한 다음 상기 제1 및 제2 챔버 간에 상기 챔버들의 내용물을 밀어 넣어 혼합된다.
일부 구현예에서, 상기 주사기는 약 16 내지 약 22의 게이지(gauge)를 갖는 바늘을 포함한다
일부 구현예에서, 상기 주사기는 약 2 mL 이하의 주입 용량을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 주사기는 약 1 mL 이하의 주입 용량을 포함한다.
본 발명에 따르면, 임상적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 안전하고 효과적이고 일관되게 전달하는 테스토스테론 대체 제제가 제공된다.
도 1은 TU PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 1 (◆), 2(●), 3(■). 4(◇), 5(
), 6(
), 및 7( )) 및 비-폴리머 대조 제제(○) 주입 후, 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내(in vivo) 실험 결과를 보인다. TU PLG 코폴리머 제제 및 비-폴리머 대조 제제의 조성은 표 1 및 2에 제공된다.
도 2는 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 도 2a에서, 시험 제제 5(
)는 9 kDa의 중량 평균 분자량을 가지고 시험 제제 7( )은 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다. 도 2b에서, 시험 제제 2(●)는 9 kDa의 중량 평균 분자량을 가지고 시험 제제 3(■)은 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 1에 제공된다.
도 3은 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 도 3a에서, 시험 제제 1(◆)은 Dv,50이 4이고 스팬이 2.3인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 5(
)는 Dv,50이 53이고 스팬이 6.2인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 2(회색 ●)는 Dv,50이 67이고 스팬이 6인 TU 입자를 포함한다. 도 3b에서, 시험 제제 4(회색 ◇)는 Dv,50이 18이고 스팬이 2.7인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 7( )은 Dv,50이 53이고 스팬이 6.2인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 3(■)은 Dv,50이 67이고 스팬이 6인 TU 입자를 포함한다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 1에 제공된다.
도 4는 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 5(
)는 70:30의 L:G 모노머 몰 비를 가지고, 시험 제제 6(
)은 85:15의 L:G 모노머 몰 비를 가진다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 1에 제공된다.
도 5는 TU PLG 코폴리머 제제인 시험 제제 7을 100 mg/kg의 저용량(0.18 mL)(검정색 - -, 하부선), 300 mg/kg의 중간 용량(0.53 mL)(검정색 파선-점선 ··- ··-, 중간선), 및 500 mg/kg의 고용량(0.88 mL)(회색 파선-점선 ·-·■ ·-·, 상부선)으로 전달하여 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 7의 조성은 표 1에 제공된다.
도 6은 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 3(■)은 67 ㎛의 Dv,50, 412 ㎛의 Dv,90, 및 6의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 7( )은 53 ㎛의 Dv,50, 340 ㎛의 Dv,90, 및 6.2의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 8(◆)은 51 ㎛의 Dv,50, 146 ㎛의 Dv,90, 및 2.6의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함한다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 1 및 표 5에 제공된다.
도 7은 TC PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 9(파선
), 10(
), 및 11(회색 파선-점선 
)) 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. TC PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 7에 제공된다.
도 8은 TC PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 9(
); 제제 조성에 대해서는 표 7을 참조) 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 비교를 위하여, TU PLG 코폴리머 제제(시험 제제 3(■) 및 4(◇); 제제 조성에 대해서는 표 1을 참조)의 방출 프로필 또한 도시된다.
도 9는 TU PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 12 (검정색 실선
, 상부선) 및 13(회색 파선-점선 
, 하부선)) 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 9에 제공된다.
도 10은 시험 제제 14의 20 mg/kg의 저용량(1 x 1 mL)(검정색 -▲-, 하부선), 90 mg/kg의 중간 용량(3 x 1.5 mL)(회색 -△-, 중간선), 및 160 mg/kg의 고용량(4 x 2 mL)(파선 --△--, 상부선)을 받은 미니 피그에 대한 생체 내 TU 방출 프로필을 보인다. TU PLG 코폴리머 시험 제제 14의 조성은 표 11에 제공된다.
도 11은 TU PLG 코폴리머 시험 제제 15(··△··), 16(- - + - -), 및 17(-X-)로 달성되는 평균 테스토스테론 운데카노에이트 방출을 비교하는 시험관 내(in vitro) 실험 결과를 누적 TU 방출로서 보인다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 13에 제공된다.
도 2는 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 도 2a에서, 시험 제제 5(
도 3은 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 도 3a에서, 시험 제제 1(◆)은 Dv,50이 4이고 스팬이 2.3인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 5(
도 4는 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 5(
도 5는 TU PLG 코폴리머 제제인 시험 제제 7을 100 mg/kg의 저용량(0.18 mL)(검정색 - -, 하부선), 300 mg/kg의 중간 용량(0.53 mL)(검정색 파선-점선 ··- ··-, 중간선), 및 500 mg/kg의 고용량(0.88 mL)(회색 파선-점선 ·-·■ ·-·, 상부선)으로 전달하여 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 7의 조성은 표 1에 제공된다.
도 6은 TU PLG 코폴리머 제제 주입 후 래트 내 평균 테스토스테론 농도(ng/mL)를 비교하는 생체 내 실험 결과를 보인다. 시험 제제 3(■)은 67 ㎛의 Dv,50, 412 ㎛의 Dv,90, 및 6의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 7( )은 53 ㎛의 Dv,50, 340 ㎛의 Dv,90, 및 6.2의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 8(◆)은 51 ㎛의 Dv,50, 146 ㎛의 Dv,90, 및 2.6의 스팬을 가지는 TU 입자를 포함한다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 1 및 표 5에 제공된다.
도 7은 TC PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 9(파선
도 8은 TC PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 9(
도 9는 TU PLG 코폴리머 제제 (시험 제제 12 (검정색 실선
도 10은 시험 제제 14의 20 mg/kg의 저용량(1 x 1 mL)(검정색 -▲-, 하부선), 90 mg/kg의 중간 용량(3 x 1.5 mL)(회색 -△-, 중간선), 및 160 mg/kg의 고용량(4 x 2 mL)(파선 --△--, 상부선)을 받은 미니 피그에 대한 생체 내 TU 방출 프로필을 보인다. TU PLG 코폴리머 시험 제제 14의 조성은 표 11에 제공된다.
도 11은 TU PLG 코폴리머 시험 제제 15(··△··), 16(- - + - -), 및 17(-X-)로 달성되는 평균 테스토스테론 운데카노에이트 방출을 비교하는 시험관 내(in vitro) 실험 결과를 누적 TU 방출로서 보인다. TU PLG 코폴리머 제제의 조성은 표 13에 제공된다.
연장된 기간에 걸쳐 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르(또는 그의 적합한 유사체)의 방출을 위하여 주사기 또는 바늘을 통하여 대상 또는 환자의 신체 내로 투여될 수 있는 약학적 조성물이 본원에 기재된다. 본 발명의 조성물은 치료 범위(therapeutic window) 내에서 일관된 수준의 테스토스테론 또는 그의 에스테르를 연장된 기간 동안 환자에 전달할 수 있다. 특히, 본 발명은 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG)의 코폴리머 세그먼트를 포함하는 생분해성 폴리머, 생체적합성 용매 및 적어도 하나의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 생체적합성 용매 시스템, 및 그 안에 현탁되는 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함하는, 연장 방출 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 생분해성(또는 생체침식성(bioerodible)) 대상 내 원위치(in situ) 형성된 고체 임플란트 또는 데포를 제공하는데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 유동 가능한 현탁액으로서 조직 내로 투여되고, 용매가 소실되면 고체 데포가 원위치에서 형성된다. 상기 데포는 약 30일 내지 약 180일, 또는 약 60일 내지 약 150일, 또는 약 60일 내지 약 120일, 또는 약 60일 내지 약 90일, 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 대상에 조절 또는 연장된 방출 방식으로 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 전달하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 함께, 연장된 치료 기간에 걸쳐 예측 가능한 테스토스테론 수준을 전달하여 환자 내 원하는 목표 혈청 테스토스테론 농도를 초래하는 제제를 제공하는, (1) 폴리머 유형, 분자량 범위 및 모노머 비 범위; (2) 용매 유형 및 범위; 및/또는 (3) 약물 형태 및 약물 입자 크기 범위의 특정 신규하고 진보적인 조합의 결과이다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 약학적 성분(API)으로서 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르(또는 테스토스테론의 염 또는 유도체 또는 그의 에스테르를 포함할 수 있는, 적합한 그의 유사체)를 포함하며, 이는 일반적으로 본원에서 "테스토스테론 API"로 언급될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 테스토스테론 API는 바람직하게 본 발명의 제제 내 안정한 현탁액 내에 있을 것이다(즉, 본원에 기재되는 생분해성 폴리머 및 용매 시스템과 조합될 때). 구현예에서, 바람직한 테스토스테론 API는 테스토스테론 또는 테스토스테론의 에스테르로부터 선택된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 테스토스테론의 에스테르의 예는 테스토스테론 운데실레이트로도 알려진 테스토스테론 운데카노에이트(TU), 테스토스테론 시피오네이트(TC:testosterone cypionate), 테스토스테론 프로피오네이트, 및 테스토스테론 부시클레이트(testosterone busciclate)를 포함한다. 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 및 테스토스테론 부시클레이트는 호르몬 테스토스테론의 전구약물이고; 이들은 주로 남성 생식샘저하증 치료를 위하여 안드로겐 대체 요법에 사용되는 테스토스테론의 에스테르이다. 본 발명의 제제 내 제공되는 테스토스테론 API는 또한 남성 피임약으로서, 또는 성전환자(암수) 호르몬 요법에서 사용될 수 있다. 테스토스테론의 전구약물, 예를 들어 테스토스테론 에스테르의 사용은 특정 적용에서 이점 또는 유리한 점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이는 제제의 안정성을 개선하고 (예를 들어, 저장 또는 방사선 조사중, 또는 생체 내 전달 후), 약물의 활성 형태의 방출을 지연시키고, 제제 내 약물의 용해도에 영향을 미치거나 변화시키고, 및/또는 약물의 작용 지속 기간을 연장 또는 그렇지 않으면 달리 변화시킬 수 있다.
조절 방출 조성물(또는 제제) 또는 연장 방출 조성물(또는 제제)로도 언급될 수 있는 본 발명의 약학적 조성물은 대상 내에서 생분해성 또는 생체침식성 원위치 형성된 데포를 제공하는데 사용된다. 본 발명에 사용되는 생분해성 폴리머 또는 코폴리머는 실질적으로 물 및 체액 내 불용성이다. 상기 조성물은, 투여 전 및 투여시, (1) 생분해성 폴리머 또는 코폴리머, 및 특히 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG)의 코폴리머 세그먼트를 포함하고 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지는 생분해성 열가소성 폴리머; (2) 생체적합성 용매 및 적어도 하나의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 공-용매를 포함하는 적합한 용매 시스템; 및 (3) 그 안에 현탁되는, 바람직하게 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르인 테스토스테론 API로 구성되는 유동성 조성물이다. 상기 유동성 연장 방출 조성물은 액체 또는 젤로서 조직 내에 투여되고, 여기서 용매가 소실되면 고체 데포가 원위치에서 형성된다.
본원에서, "유동성(flowable)"은 그 조성물이 대상의 신체 내로 매체(예를 들어, 주사기)를 통하여 주입될 수 있는 능력을 의미한다. 예를 들어, 상기 조성물은 대상의 피부 하에(즉, 피하) 또는 근육 내로(즉, 근육 내) 주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 상기 조성물의 대상 내로 주입될 수 있는 능력은 전형적으로 상기 조성물의 점도, 및 사용되는 장치(즉, 장치 유형, 수동 또는 자동, 바늘 게이지 등)에 따를 것이다. 상기 조성물은 따라서, 상기 조성물이 대상의 신체 내로 매체(예를 들어, 주사기)를 통하여 들어갈 수 있으나, 주입 전 조성물 내에 API가 현탁을 유지하도록 상기 조성물이 여전히 충분히 점성이도록, 주입 전 적합한 점도를 가져야 한다. 전형적으로, 상기 조성물의 점도는 약 500 cP 내지 약 20,000 cP, 또는 약 500 cP 내지 약 10,000 cP, 또는 약 500 cP 내지 약 5,000 cP, 또는 약 500 cP 내지 약 3,000 cP, 또는 약 500 cP 내지 약 1,500 cP, 또는 약 1500 cP 내지 약 3000 cP, 또는 약 2000 cP 내지 약 2500 cP이거나, 또는 이는 약 20,000 cP 미만, 또는 약 10,000 cP 미만, 또는 약 5,000 cP 미만, 또는 약 3000 cP 미만일 수 있다. 상기 조성물의 점도는 상기 조성물이 예를 들어 16 내지 24 게이지 바늘, 또는 18 내지 22 게이지 바늘, 또는 18 내지 20 게이지 바늘로 주사기를 통하여 수동 주입에 의하여 투여되거나, 또는 자동주입기를 사용하여 주입에 의하여 투여될 수 있도록 하는 정도일 것이다.
상기한 바와 같이, 연장 방출 조성물이 대상 내로 주입되면, 용매가 소실되고, 원위치 고체 데포가 형성된다. 상기 폴리머 데포는 나머지 폴리머 단편들이 데포 밖으로 확산되기에 충분히 작을 때까지 가수분해에 의하여 분해된다. 분해 중, 테스토스테론 API가 연장된 기간에 걸쳐 데포로부터 방출된다. 이와 같이 하여 형성된 데포는 약 30일 내지 약 180일, 또는 약 60일 내지 약 150일, 또는 약 60일 내지 약 120일, 또는 약 약 60일 내지 약 90일의 기간, 또는 약 30일, 약 60일, 약 90일, 약 120일, 약 150일, 또는 약 180일(또는 그 이상)에 걸쳐 조절 또는 연장된 방출 방식으로 대상에 테스토스테론 API의 치료적 양을 일관적으로 전달하는데 최적으로 사용된다. 상기 연장 방출 조성물은, 투여 기간 평균적으로, 건강한 남성 내에서 (예를 들어, 건강한 생식샘 범위(eugonadal range) 내에서) 이를 반영하는 목표 혈청 테스토스테론 농도를 달성하는 테스토스테론 보충제를 제공한다. 구체적으로, 일 구현예에서, 및 예시적 예로서, 환자의 적어도 75%가 10.4 nmol/L 내지 34.7 nmol/L(즉, 3 ng/mL 내지 10 ng/mL)의 혈장 내 테스토스테론 평균 농도(Cavg)를 가지며, 여기서 건강한 생식샘 범위 내 Cavg를 가지는 대상의 백분율에 대한 95% 신뢰 구간의 하한은 ≥65%이고, 투여 기간 어떠한 지점에서도 혈장 내 테스토스테론의 최대 농도(Cmax)는 25 ng/mL를 초과하지 않고, 환자의 5%가 이하가 18 ng/mL 내지 25 ng/mL의 Cmax를 가지고, 환자의 85% 이상이 15 ng/mL 미만의 Cmax를 가진다 (예를 들어, Shehzad Basaria, "Male hypogonadism", 383 Lancet 1250(2014); Abraham Morgentaler et al., "Long acting testosterone undecanoate therapy in men with hypogonadism: results of a pharmacokinetic clinical study", 180 J. Urology 2307(2008)을 참조).
본 발명의 조성물의 이로운 특징은 상기 조성물이 대상에 치료적으로 효과적인 양의 테스토스테론을 연장 방출할 수 있는 능력이다. 이와 같이, 상기 조성물 내 존재하는 테스토스테론 API의 양은 원하는 치료 효과를 달성하기에, 예를 들어, 평균적으로, 건강한 생식샘 범위에서 테스토스테론 보충제를 제공하여 (예를 들어, 혈장 내 3 ng/mL 내지 10 ng/mL 테스토스테론, 또는 치료적으로 효과적이라면, 더 넓은 범위 또는 중복 범위) 안드로겐 결핍 증상을 치료 또는 감소시키거나; 남성 생식샘항진증(hypergonadism)의 증상을 치료 또는 감소시키거나; 성전환 남성 또는 성 전환에 대한 보조 치료로서; 또는 산아 제한으로서, 충분할 것이다. 또한, 상기 조성물 내 존재하는 테스토스테론 API의 양은 본원에 개시된 시간 프레임에 따른 장기 치료에 적합할 것이다. 예를 들어, 단일 투여 제제는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월 동안 환자의 치료를 위하여 충분한 양의 테스토스테론 API를 포함할 수 있다.
생분해성 폴리머
본원에 사용되는 용어 "폴리머"는 반드시 배타적일 필요는 없으나, 주로, 선형 또는 분지형일 수 있는, 사슬 내 공유 결합된 반복 단위들로 구성되는 거대분자 유기 화합물로서 정의될 수 있다. "반복 단위"는 2회 이상 거대분자 구조 내에서 발견될 수 있는 거대분자의 구조적 부위이다. 전형적으로, 폴리머는, 치환체가 분기 방식으로 달리거나 달리지 않을 수 있는, 공유 화학 결합에 의하여 함께 결합되어 선형 골격을 형성하는 다수의 몇몇 유형의 반복 단위들로 구성된다. 상기 반복 단위들은 서로 동일할 수 있으나 반드시 그러할 필요는 없다. 따라서, 유형 -A-A-A-A- (A는 반복 단위)의 구조는 호모폴리머로서 알려져 있다. 반면, 유형 -A-B-A-B- 또는 -A-A-A-B-A-A-A-B- (여기서 A 및 B는 반복 단위)의 구조 또한 폴리머이며, 때때로 코폴리머로 명명된다. 유형 -A-A-A-C-A-A-A 또는 A-B-A-C-A-B-A (A 및 B는 반복단위이나 C는 반복단위가 아님(즉, C는 거대분자 구조 내 한번 발견됨)의 구조 또한 본원의 정의에서 폴리머이다. C가 반복단위들에 의하여 양면 상에 플랭킹될 때, C는 "코어" 또는 "코어 단위"로 언급된다. 약 10 반복 단위 이하로 형성되는 짧은 폴리머는 "올리고머"로 언급된다. 이론적으로 폴리머 내 반복 단위의 수에 대한 상한은 없으나, 실제로 단일 폴리머 분자 내 반복 단위의 수에 대한 상한은 대략 100만일 수 있다. 그러나, 본 발명의 폴리머 내에, 반복 단위의 수는 전형적으로 수백 개 이하이다. 일부 구현예에서, 용어 "폴리머"는 용어 "생분해성 폴리머"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
용어 "코폴리머"는 동일하지 않은 반복 단위들을 포함하는 다양한 폴리머를 언급하는데 사용될 수 있다. "코폴리머"는 2 이상의 반복 단위에 의하여 정의되는 배열이 규칙적 또는 무작위일 수 있다. 일부 유형의 코폴리머는 랜덤 코폴리머, 그라프트 코폴리머 및 블록 코폴리머이다.
본원에 사용되는 용어 "폴리머 세그먼트" 또는 "코폴리머 세그먼트"는 더 큰 분자 부분 또는 모이어티(moiety)를 지칭할 수 있고, 여기서 그 세그먼트는 다른 부분 또는 모이어티들에 결합되어 더 큰 분자를 이루는 폴리머 또는 코폴리머 각각의 섹션이다. 폴리머 세그먼트 또는 코폴리머 세그먼트가 그 세그먼트의 일단에서 더 큰 분자에 부착될 때, 부착 말단은 "전단부(proximal end)"이고 다른 자유 말단은 "후단부(distal end)"이다.
본원에 사용되는 용어 "생분해성(biodegradable)"은 특정 분해 메커니즘 또는 과정과 관계 없이, 생리적 조건 하에 하나 이상의 수용성 물질로 전환되는 임의의 수-불용성 물질을 의미한다. 용어 "생체침식성(bioerodible)"은 그 화학 구조가 변화 또는 변화하지 않고, 생리적 조건 하에 하나 이상의 수용성 물질로 전환되는 임의의 수-불용성 물질을 의미한다.
본 발명의 조성물 내 사용되는 생분해성 폴리머는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리머이고, 바람직하게, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 폴리머이다. 상기 PLG 폴리머는 전형적으로 락티드 및 글리콜리드 모노머로부터 개환 중합에 의하여 형성된다. 용어 "폴리(락티드-글리콜리드)", "폴리(락티드-코-글리콜리드)", 또는 "PLG"는 본원에서, 폴리머 사슬을 구성하는 락트산 이량체 단위 및 글리콜산 이량체 단위로 형성되는 코폴리머 또는 코폴리머 세그먼트를 의미하는데에 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. PLG 폴리머는 전형적으로 환형 이량체 락티드 및 글리콜리드의 중합을 통하여 형성되나, 이론적으로 이량체 단위들이 중합 과정의 소정의 단계에서 도입되는 임의의 과정을 통하여 형성될 수도 있다. 본 발명의 PLG 폴리머는 고체 폴리머이고, 체내에서 고체 데포를 형성하며, 이는 상기 폴리머의 용융 온도가 체온 (예를 들어, 약 36.5℃ 내지 37.5℃(약 97.7°F 내지 약 99.5°F) 위임을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "락티드"는, 화학적 화합물 자체를 언급할 때 예를 들어 "락티드 시약" 또는 "락티드 반응물"로서 사용될 수 있고, 락트산의 이량체 환형 에스테르를 의미한다:
락티드는 키랄 탄소 원자(메틸기 함유)에서 임의의 구조일 수 있다. 이는 또한 키랄 탄소 원자에서 상이한 구조들을 가지는 분자들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 락티드는 DD-, DL-, LD-, LL-락티드, 또는 이의 혼합물 또는 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, "락티드" 단위를 함유하는 "폴리(락티드-코-글리콜리드)와 같은 폴리머를 언급할 때, 용어 "락티드" 또는 "락티드 단위"는 다른 그러한 단위들 또는 다른 유형의 반복 단위들을 가지는 폴리머 사슬 내로 추가로 도입될 수 있는, 에스테르 결합에 의하여 결합되는 두 개의 락트산 단위들로 구성되는 개환 종(ring-opened species)을 의미한다. 락티드 단위의 일단은 에스테르 결합 또는 아미드 결합을 통하여, 또는 카르복시기가 형성할 수 있는 임의의 기타 유형의 결합을 통하여 인접하는 원자에 결합될 수 있는 카르복시기를 포함한다. 락티드 단위의 타단은 에스테르 결합 또는 에테르 결합을 통하여, 또는 히드록실기가 형성할 수 있는 임의의 기타 유형의 결합을 통하여 인접하는 원자에 결합될 수 있는 히드록실기를 포함한다. 폴리-락티드-폴리머 내 "락티드"는 따라서, 구조적으로 락트산 분자 쌍으로부터 형성되는 것으로 볼 수 있는 폴리머의 반복 단위를 의미하며, 물결선(wavy lines)은 인접하는 기들에 부착 지점을 나타내는 것으로 이해된다:
키랄 탄소 원자 구조는 환형 이량체에 대하여 앞서 기재한 바와 같은, 모든 가능한 구조 및 이의 혼합물을 포함한다. 폴리락티드는 우선성(dextrorotary) 또는 좌선성(levorotary)에 대하여 D 또는 L로, 또는 라세미(racemic) 혼합물에 대하여 DL로 나타내는 (예를 들어, 폴리(D,L-락티드) 또는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)), 두 개의 입체 형태로 존재한다.
용어 "글리콜리드"는 본원에서 화학적 화합물 자체를 언급할 때, "글리콜리드 시약" 또는 "글리콜리드 반응물"로서 사용될 수 있고, 글리콜산의 이량체 환형 에스테르를 의미한다:
폴리머 내 "글리콜리드" 단위를 언급할 때, 상기 용어는 반복 단위, 도시되는 바와 같은 글리콜산의 이량체를 의미한다:
락티드 단위와 마찬가지로, 일부 구현예에서, 글리콜리드 단위의 일단은 에스테르 결합 또는 아미드 결합을 통하여, 또는 카르복시기가 형성할 수 있는 임의의 기타 유형의 결합을 통하여 인접하는 원자에 결합되는 카르복시기를 포함할 수 있다. 글리콜리드 단위의 타단은 에스테르 결합 또는 에테르 결합을 통하여, 또는 히드록실기가 형성할 수 있는 임의의 기타 유형의 결합을 통하여 인접하는 원자에 결합될 수 있는 히드록실기를 포함한다.
일부 구현예에서, PLG 폴리머는 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가진다. 상기 적어도 하나의 카르복시산 말단기는 보호되지 않으며; 에스테르 또는 카르복시산에 대하여 보호기로서 작용하는 임의의 기타 작용기 형태가 아니다. 전형적으로, 산 말단기를 가지는 PLG 폴리머는 물 또는 식 Nu-R-COOH (Nu는 아민 또는 히드록실과 같은 친핵성 모이어티이고, R은 임의의 유기 모이어티이고, -C00H는 카르복시산 작용기임)의 카르복시산 화합물에 의하여 개시되는, 표준 사슬 중합(chain-growth polymerization) 기법에 의하여, 락티드 및/또는 글리콜리드 모노머의 개환 중합에 의하여 이루어진다. 상기 분자의 친핵성 모이어티는 촉매 및 열의 존재 하에 개환 중합을 개시하여, 일단에 카르복시산 작용기를 가지는 폴리머를 생산하는 작용을 한다. 적합한 개시제인 카르복시산은 알킬 사슬, 친핵체를 함유하고, 폴리머를 형성하는데 사용되는 용매 내 가용성인 것들이다. 적합한 개시제의 예는, 이에 제한되지 않으나, GABA(감마-아미노부티르산), GHB(감마-히드록시부티르산), 락트산, 글리콜산, 시트르산, 및 운데실렌산(undecylenic acid)을 포함한다. 대안적으로, 카르복시산 말단기는 중합 후 변형에 의하여 폴리머 사슬의 말단에 형성될 수 있다. 폴리머 상에 카르복시산 말단기의 존재는 에스테르 및/또는 히드록시기와 같은 기타 말단기를 가지는 PLG 폴리머에 비하여 폴리머의 친수성을 증가시키고, 폴리머 분해 및 원위치 API 방출에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "촉매"는 중합을 개시 및/또는 중합 속도를 증가시킬 수 있는 임의의 적합한 물질을 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 촉매는 개환 중합에 적합한 촉매일 수 있다. 예를 들어, 유기산의 주석 염이 중합 촉매로서 사용될 수 있다. 상기 주석 염은 제1주석(2가) 또는 제2주석(4가) 형태일 수 있다. 일부 예에서, 상기 촉매는 옥탄산제일주석(stannous octanoate)일 수 있다. 상기 촉매는 중합 반응 혼합물 내에, 전형적으로 약 0.01 내지 1.0%의 범위의 적합한 양으로 존재할 수 있다.
구현예에서, 상기 생분해성 코폴리머는 임의의 두 정수 X 대 Y(즉, X:Y)의 락티드 대 글리콜리드(L:G) 모노머의 몰 비를 가진다 (여기서, X는 적어도 약 50 및 약 90 이하이고, X 및 Y의 합은 100이다). 달리 명시하지 않으면, 본원에 기재되는 코폴리머 내 모노머들 간의 모든 비는 몰 비이다. 즉, 구현예에서, 상기 PLG 코폴리머는 약 50:50 내지 약 90:10의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 PLG 코폴리머는 약 70:30 내지 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 PLG 코폴리머는 약 70:30, 또는 약 75:25, 또는 약 80:20, 또는 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비를 가진다.
구현예에서, 상기 PLG 코폴리머는 연장 방출 제제 내 사용 전 임의로 정제되어 저분자량 올리고머 및/또는 미반응 모노머 및/또는 촉매를 제거할 수 있다. 폴리머 정제의 몇 가지 방법이 미국 특허 제 4,810,775호, 제 7,019,106호, 및 제 9.187,593호에 기재된 방법을 포함하여 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "분자량" 및 "평균 분자량"은 달리 명시하지 않는 한, 폴리스티렌 표준 및 테트라히드로퓨란(THF)을 용매로 사용하여 전형적인 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 장치 (Agilent G1362A 굴절률 검출기를 구비하는 Agilent 1260 Infinity Quaternary LC와 같은)에 의하여 측정되는 중량 평균 분자량을 의미한다. 나아가, 본원에 보고되는 "분자량" 및 "평균 분자량" 및 "중량 평균 분자량"은 달리 명시하지 않는 한, 조성물이 전자빔(e-beam) 조사에 의하여 살균된 후, 연장 방출 조성물 내 폴리머 또는 코폴리머의 분자량을 의미한다. e-빔 살균 공정은 폴리머 결합 분해로 인하여 폴리머 분자량을 감소시켜 더 낮은 MW를 가지는 더 짧은 폴리머를 생성하는 것으로 잘 알려져 있다. e-빔 조사로 인한 MW 감소량이 규명되었으며 제조 중 설명되고, 예를 들어, 폴리머 최초 크기에 따라 약 0.1 내지 25%일 수 있다. 본원에 보고되는 "분자량" 및 "평균 분자량" 및 "중량 평균 분자량" 범위는 또한 폴리머의 방출 사양을 위한 분자량 범위를 의미한다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 1 kDa 내지 약 45 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 40 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 36 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 30 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 25 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 24 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 23 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 22 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 21 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 20 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 19 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 18 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 17 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 16 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 15 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 14 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 13 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 12 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 11 kDa, 또는 약 4 kDa 내지 약 10 kDa, 또는 대안적으로 1 kDa 내지 약 45 kDa 사이의 임의의 정수 내지 임의의 기타 정수일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 14 kDa 내지 약 40 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 36 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 30 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 25 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 24 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 23 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 22 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 21 kDa, 또는 약 14 kDa 내지 약 20 kDa일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 14 kDa이고; 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 14 kDa 내지 약 24 kDa이고; 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 20 kDa 내지 약 36 kDa일 수 있다. 상기 조성물의 일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 약 4 kDa, 또는 약 5 kDa, 또는 약 6 kDa, 또는 약 7 kDa, 또는 약 8 kDa, 또는 약 9 kDa, 또는 약 10 kDa, 또는 약 11 kDa, 또는 약 12 kDa, 또는 약 13 kDa, 또는 약 14 kDa, 또는 약 15 kDa, 또는 약 16 kDa, 또는 약 17 kDa, 또는 약 18 kDa, 또는 약 19 kDa, 또는 약 20 kDa, 또는 약 21 kDa, 또는 약 22 kDa, 또는 약 23 kDa, 또는 약 24 kDa, 또는 약 25 kDa, 또는 약 26 kDa, 또는 약 27 kDa, 또는 약 28 kDa, 또는 약 29 kDa, 또는 약 30 kDa, 또는 약 31 kDa, 또는 약 32 kDa 또는 약 33 kDa, 또는 약 34 kDa, 또는 약 35 kDa, 또는 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다. 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 약 9 kDa의 중량 평균 분자량을 가지고; 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 약 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가지고; 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 약 28 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 적어도 하나의 카르복시산 말단기 및 약 4 kDa 내지 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는, 약 70:30 내지 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 코폴리머일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 적어도 하나의 카르복시산 말단기 및 약 4 kDa 내지 약 14 kDa, 더 바람직하게 약 9 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는, 약 70:30 또는 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 코폴리머일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 적어도 하나의 카르복시산 말단기 및 약 14 kDa 내지 약 24 kDa, 더 바람직하게 약 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는, 약 70:30 또는 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 코폴리머일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 적어도 하나의 카르복시산 말단기 및 약 20 kDa 내지 약 36 kDa, 더 바람직하게 약 28 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는, 약 70:30 또는 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 코폴리머일 수 있다.
상기 생분해성 폴리머는 상기 조성물의 약 10 wt% 내지 약 50 wt%, 또는 바람직하게 상기 조성물의 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 더 바람직하게 상기 조성물의 약 25 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 더욱더 바람직하게 상기 조성물의 약 30 wt%를 구성할 수 있다. 대안적으로, 상기 생분해성 폴리머는 약 10 wt% 내지 약 50 wt% 사이의 상기 조성물의 임의의 정수 중량 백분율을 구성할 수 있거나, 또는 약 10 wt% 내지 약 50 wt% 사이의 상기 조성물의 임의의 정수 중량 백분율 내지 임의의 다른 정수 중량 백분율 범위를 구성할 수 있다.
생체적합성 용매 시스템
본 발명의 연장 방출 조성물은, 세 가지 성분들이 조합될 때, 상기 생분해성 폴리머를 용해하고 테스토스테론 API와 현탁액을 형성할 수 있고, 또한 체내에서 소실되어 원위치 고체 데포의 형성을 가능하게 하는 생체적합성 용매 시스템을 포함한다. 상기 용매 시스템은 적어도 하나의 생체적합성 용매, 및 공-용매로서 적어도 하나의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 상기 용매 시스템은 투여되면 조직을 둘러싸는 숙주 내로 부분적으로 또는 완전히 소실 또는 확산된다. 체액 내 투여시 상기 용매 시스템의 확산 또는 소실은 체액 내 폴리머 및 그 안에 현탁된 테스토스테론 API의 응고 또는 침전을 통하여 두 성분들의 고체 데포로서 고화를 허용한다. 상기 용매 시스템 내 용매 및 공용매의 수 불용성 정도는 폴리머 고화 속도 및 범위를 조절하기 위한 체액 내 원하는 확산 속도에 영향을 미친다. 나아가, 상기 용매/공-용매는 상기 유동성 연장 방출 조성물의 점도를 조절하며, 이는 상기 유동성 연장 방출 조성물의 제조 및 대상에 투여를 보조한다. 본 발명의 제제는 원하는 제제 특징 및 본원에 기재되는 연장된 방출 프로필을 달성하는 것을 보조하는 진보적인 용매 시스템을 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "용매"는 고체 또는 액체 용질을 용해하는 액체, 또는 고체 입자가 이를 통하여 분산되는 현탁액의 액체 외상을 의미한다. 용어 "공-용매"는 용매 내 용질의 용해도를 변화시키기 위하여 용매에 첨가되는 물질을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "용매 시스템"은 본원에 기재되는 적어도 하나의 생체적합성 용매 및 공-용매로서 적어도 하나의 저분자량 PEG의 조합을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "생체적합성 용매"는 인간 체내 주입에 안전한 임의의 용매로서 정의될 수 있다. 용어 "생체적합성 용매"는 용어 "용매"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 상기 생체적합성 용매는 용매 및/또는 공-용매의 혼합물일 수 있고, 균질 또는 불균질한 특성을 가질 수 있다. 상기 용매는 유기 용매(탄소계)일 수 있고, 나아가, 일반적으로 체액 내 비-독성인 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 상기 용매는 부분적으로 내지 완전히 수-불용성일 수 있다.
본 발명의 구현예에 사용하기에 적합한 생체적합성 용매 및 공-용매는 아미드, 산, 알코올, 일염기산의 에스테르, 에테르 알코올, 술폭사이드, 락톤, 폴리히드록시 알코올, 폴리히드록시 알코올의 에스테르, 케톤, 및 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 적어도 부분적으로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 본 발명의 적합한 용매 및 공-용매는, 비-제한적인 예로서, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 부티로락톤, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, N-에틸-2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 글리코푸롤(glycofurol), N-히드록시에틸-2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 락트산, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 메톡시프로필렌 글리콜, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 락테이트, 폴리옥실 35 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 벤질 알코올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 전술한 화합물들 중 임의의 화합물의 에스테르, 및 전술한 화합물들 중 임의의 화합물들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 용매로 적어도 부분적으로 구성되거나 이를 포함한다.
상기 용매가 용매 및/또는 공-용매의 조합 또는 혼합물일 때, 상기 혼합물 내 용매 및/또는 공-용매 중 임의의 2종은 약 1:99 내지 약 99:1의 중량비로 존재할 수 있다. 상기 용매가 2 이상의 용매 및/또는 공-용매를 포함할 때, 이들 중 임의의 2종은 약 99:1 내지 약 1:99, 또는 약 90:10 내지 약 10:90, 또는 약 80:20 내지 약 20:80, 또는 약 30:70 내지 약 70:30, 또는 약 40:60 내지 약 60:40, 또는 약 50:50의 중량비로, 또는 대안적으로 임의의 중량비 X:Y (X 및 Y 각각은 약 1 내지 약 99의 정수이고 X 및 Y의 합은 100임)로 존재할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 사용되는 용매 시스템은, 적어도 하나의 생체적합성 용매 외에, 하나 이상의 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 형태의 공-용매를 포함한다. 본 발명에서 상기 용매 시스템 내 공-용매로서 PEG의 사용은 테스토스테론 API가 제제 내 현탁되는 정도를 개선한다. 상기 저분자량 PEG는 액체 담체로서 작용하고 폴리머를 가용화하는 생체적합성 용매이다. 이는 일반적으로 제제 내 TU와 같은 테스토스테론 에스테르의 용해도를 제한하므로, 저분자량 PEG의 첨가는 제제의 열 안정성을 개선하여, 더 조절된 제조 공정 및 최종 생성물을 초래한다.
전형적으로, 본 발명에 사용되는 저분자량 PEGs는 약 3350 Daltons 이하의 수평균 분자량을 가진다 (예를 들어, PEG 3350 이하, 여기서 PEG의 수평균 분자량은 단일 에틸렌 글리콜(EG) 모노머에 해당되는 44 g/mol의 정수값만큼 감소된다). 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 특정 수평균 분자량의 PEG 공-용매는 일반적으로 단분산성이 아닌 물질을 의미한다; 즉, 함께, 목표로 하는 분자량의 평균 분자량을 제공하는, 물질 내 PEG 모이어티들의 분포가 있다. 예를 들어, PEG 300은 300 Da(300 Da는 목표 분자량)의 수평균 분자량을 초래하는 분자량 분포를 가지는 PEG 모이어티들의 혼합물이다. 따라서, PEG 300은 300 Da의 수평균 분자량을 가지는 PEG를 의미하고; PEG 400은 400 Da의 수평균 분자량을 가지는 PEG를 의미하고, 기타 등등이다.
당업계에 공지되어 있는 바와 같이, PEG는 선형 또는 분지형일 수 있다. PEG는 전형적으로 말단 히드록실(-OH)기를 가지는 폴리(에틸렌글리콜)을 의미하나, 히드록실기 이외의 하나 이상의 다른 말단기를 가지는 PEG의 대안적 또는 유도체 형태가 존재한다. 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메틸 에테르는 하나의 말단 히드록실(-0H) 및 하나의 말단 메틸 에테르(-CH3)기를 가지고, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르는 두 개의 말단 메틸 에테르(-CH3)기를 가진다. 본원에 사용되는 "PEG"는 반복 에틸렌 글리콜(EG) 모노머를 가지는 폴리머를 의미하고; 말단기는 히드록실(-OH)기 또는 다른 화학적 모이어티일 수 있다. 적합한 PEG 말단기는, 이에 제한되지 않으나, 히드록실, 메틸 에테르, 메틸 에스테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 말레이미드, 비닐 술포네이트, 노보넨, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 알데히드, 무수물, 에폭사이드, 이소시아네이트, 술포닐 클로라이드, 플루오로벤젠, 이미도에스테르, 카르보이미드, 아실 아지드, 카보네이트, 플루오로페닐 에스테르, 티올, 아민, 카르복실 및 카르보닐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 히드록실기 및 메틸 에테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 말단기를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 말단 히드록실기를 포함한다.
일부 구현예에서, 단일 저분자량 PEG가 용매 시스템 내에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 두 개의 저분자량 PEGs가 용매 시스템 내에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 3 이상의 저분자량 PEGs가 용매 시스템 내에 포함될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 저분자량 PEGs는 이에 제한되지 않으나, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, 및 PEG 3350을 포함할 수 있다. 이들 PEGs는 말단 히드록실기를 가진다. 기타 적합한 저분자량 PEGs는, 예를 들어, PEG 250 및 PEG 350을 포함할 수 있다. PEG 250은 말단 메틸 에테르기를 가지고 PEG 350은 말단 메틸 에테르기 및 말단 히드록실기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 저분자량 PEG는 약 1000 Dalton 이하의 수평균 분자량을 가진다(즉, PEG 1000 이하). 일부 구현예에서, 저분자량 PEG는 약 600 Dalton 이하의 수평균 분자량을 가진다(즉, PEG 600 이하). 일부 구현예에서, 저분자량 PEG는 PEG 300 또는 PEG 400이다.
일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 약 25 wt% 이하, 또는 약 20 wt% 이하, 또는 약 15 wt% 이하, 또는 약 10 wt% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 저분자량 PEG는 상기 제제의 약 1 wt% 내지 약 25 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 20 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 9 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 8 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 6 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 6 wt% 내지 약 14 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 13 wt%, 또는 약 8 wt% 내지 약 12 wt%, 또는 약 9 wt% 내지 약 11 wt%, 또는 약 10 wt%의 양으로, 또는 대안적으로, 약 1 wt% 내지 약 25 wt%(1 및 25 모두 포함) 사이의 상기 제제의 임의의 정수 중량 백분율로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 일반적인 비-제한적 관찰로서, 더 작은 저분자량 PEGs (예를 들어, PEG 250, PEG 300, PEG 350, PEG 400, 및 PEG 600)가 상기 용매 시스템 내에 포함될 때, 상기 저분자량 PEG의 양은 더 큰 저분자량 PEGs (예를 들어, PEG 3350 및 PEG 1450)이 상기 용매 시스템 내에 포함될 때보다 클 것이다. 상기 제제 내에 존재하는 저분자량 PEG의 양은 상기 제제의 열 안정성을 개선하나; 본 발명의 제제가 실온 및 냉장 온도(즉, 0-8℃)에서 유동성을 유지하도록 하는 (즉, 주입에 적합한) 것이다.
본 발명의 구현예에서, 상기 용매 시스템은 상기 조성물의 약 30 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 상기 조성물의 약 40 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 상기 조성물의 약 45 wt% 내지 약 55 wt%, 또는 상기 조성물의 약 50 wt%의 양으로 존재하거나, 또는 대안적으로, 상기 용매 시스템은 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 사이의 상기 조성물의 임의의 정수 중량 백분율 내지 임의의 다른 정수 중량 백분율 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 용매 시스템은 NMP 및 저분자량 PEG, 바람직하게 PEG 300 또는 PEG 400의 혼합물일 수 있고, NMP 대 저분자량 PEG의 중량비는 약 1:1 내지 약 5:1(1:1 및 5:1을 모두 포함), 또는 약 1:1, 또는 약 1.5:1, 또는 약 2:1, 또는 약 2.5:1, 또는 약 3:1, 또는 약 3.5:1, 또는 약 4:1, 또는 약 4.5:1, 또는 약 5:1이다. 다른 구현예에서, 상기 용매 시스템은 DMSO 및 저분자량 PEG, 바람직하게 PEG 300 또는 PEG 400의 혼합물일 수 있고, DMSO 대 저분자량 PEG의 중량비는 약 1:1 내지 약 5:1(1:1 및 5:1을 모두 포함), 또는 약 1:1, 또는 약 1.5:1, 또는 약 2:1, 또는 약 2.5:1, 또는 약 3:1, 또는 약 3.5:1, 또는 약 4:1, 또는 약 4.5:1, 또는 약 5:1이다.
활성 약학적 성분
본 발명의 약학적 조성물은 활성 약학적 성분(API)으로서, 본원에서 일반적으로 "테스토스테론 API"로 언급될 수 있는, 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르(또는 테스토스테론의 염 또는 유도체 또는 그의 에스테르를 포함할 수 있는, 적합한 그의 유사체)를 포함한다. 본 발명에 의하여 제공되는 구현예들에 사용하기에 적합한 테스토스테론 API's는 바람직하게 본 발명에 의하여 제공되는 제제 내에 (즉, 본원에 기재되는 생분해성 폴리머 및 용매 시스템과 조합될 때) 안정한 현탁액 내에 있을 것이다. 구현예에서, 바람직한 테스토스테론 API는 테스토스테론 또는 테스토스테론의 에스테르로부터 선택된다. 본 발명에 의하여 제공되는 구현예들에서 사용하기에 적합한 테스토스테론의 에스테르는 테스토스테론 운데실레이트로도 알려진 테스토스테론 운데카노에이트(TU), 테스토스테론 시피오네이트(TC), 테스토스테론 프로피오네이트, 및 테스토스테론 부시클레이트를 포함한다. 상기 테스토스테론 API는 체온(예를 들어, 약 36.5℃ 내지 약 37.5℃ (약 97.7°F 내지 약 99.5°F)의 온도까지 상기 생분해성 폴리머 및 용매(들) 조성물 내에 실질적으로 고체 형태(현탁액 내)로 있다. 일부 구현예에서, 상기 테스토스테론 API는 약 35℃까지의 온도, 또는 심지어 약 40℃까지의 온도에서 상기 연장 방출 제제 내 실질적으로 고체 형태이다. 상기 테스토스테론 API는 주위 온도 및 체온에서, 및 일부 구현예에서, 예를 들어, 특정 e-빔 조사 공정 또는 상기 연장 방출 제제를 특정 기간 동안 승온에 노출시킬 수 있는 기타 공정과 관련되는 더 높은 온도에서, 상기 제제 내에 화학적 및 물리적으로 안정할 것이 요구된다. 유사하게, 상기 연장 방출 제제는 주위 온도에서 또는 냉장 하에 수주 또는 수개월 동안 저장되므로, 이러한 더 낮은 온도 범위에서 상기 연장 방출 제제 내 테스토스테론 API의 화학적 및 물리적 안정성 또한 본 발명의 요소이다. 구현예에서, 테스토스테론 API는 적어도 약 35℃, 또는 적어도 약 36℃, 또는 적어도 약 37℃, 또는 적어도 약 38℃의 온도까지, 또는 적어도 약 39℃, 또는 적어도 약 40℃의 온도까지 상기 연장 방출 제제 내에 실질적으로 고체 형태이다. 일부 구현예에서, 테스토스테론 API는 냉장 온도(예를 들어, 0-8℃) 또는 더 낮은 온도에서 체온에 이르는 온도 범위에서, 또는 다른 구현예에서, 35℃ 내지 40℃ 이상(0.1℃ 증분) 사이의 임의의 온도에서, 상기 연장 방출 조성물 내에 실질적으로 고체 형태로 있다.
본원에서, 달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 조성물을 언급할 때 용어 "현탁액"의 사용은 상기 테스토스테론 API의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%가 상기 폴리머 및 용매 조성물 내에 현탁된 고체 입자 형태로 있는 제제를 의미할 수 있다. 본원에서 테스토스테론 API가 제제 내에서 "실질적으로 고체 형태로" 또는 "실질적으로 현탁액 내에" 있다는 기재는 테스토스테론 API의 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%가 상기 폴리머 및 용매 조성물 내에 현탁된 고체 입자 형태로 있는 제제를 의미한다.
테스토스테론 API의 원하는 입자 크기, 또는 입자 크기 분포는 주로 테스토스테론의 형태 및 원하는 방출 프로필에 따를 것이다. 일반적으로, 비-제한적인 고려로서, 더 작은 입자 크기는 생체 내 더 신속한 방출(즉, 더 짧은 방출 지속 기간) 및/또는 생체 내 더 큰 버스트(burst) 및 상응하는 더 높은 피크 농도를 초래할 것인 반면, 더 큰 입자 크기는 생체 내 더 느린 방출(즉, 더 긴 방출 지속 기간) 및/또는 생체 내 더 작은 버스트 및 상응하는 더 낮은 피크 농도를 초래할 것이다. 일부 구현예에서, 바이모달(bimodal) 입자 크기 분포는 유리한 방출 프로필 또는 기타 바람직한 효과를 제공할 수 있으며; 비-제한적인 예로서, 및 임의의 특정 이론에 구애되고자 하지 않으면서, 더 작은 입자는 신속한 약물 방출을 야기하여 (예를 들어, 데포로부터 더 신속한 방출 및/또는 방출시 더 신속한 가용화 및/또는 데포 내 유체 채널의 변화에 의하여) 초기 치료 효과를 제공할 수 있고, 더 큰 입자는 후에 방출되어 연장된 치료 효과를 제공할 수 있다. 구현예들은 또한, 생체 내 테스토스테론의 방출 조절을 위한 추가적인 메커니즘을 제공할 수 있는, 예를 들어 마이크로스피어 또는 액체 스피어 내에, 캡슐화된 입자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 테스토스테론 API는 원하는 입자 크기 분포를 얻기 위하여 밀링될 수 있다. 적합한 밀링 기법은, 비-제한적인 예로서, 건식 밀링(dry milling), 제트 밀링(jet milling)(유체 에너지 밀링으로도 알려짐), 나노밀링(nanomilling) 또는 물 또는 기타 용매 내 습식 밀링(wet milling) 후 동결 건조 또는 건조, 균질화(homogenization), 볼 밀링(ball milling), 커터 밀링(cutter milling), 롤러 밀링(roller milling), 막자 사발(mortar)과 막자(pestle)로 분쇄(grinding), 러너 밀링(runner milling), 극저온 밀링(cryomilling) 또는 이의 조합을 포함한다. 많은 구현예에서, 제트 밀링이 그의 온도 조절, 감소된 오염 위험, 및 규모 조정 가능성으로 인하여 바람직한 기법이다. 일반적으로, 비-제한적인 고려로서, 기계적 미분화(micronization) 및 밀링 기법이 재결정화 기법보다 일반적으로 더 적합하며, 이는 재결정화는 폴리머 제제 거동 및 안전성에 영향을 미칠 수 있는 잔류 용매 및 공-결정(co-crystals)을 도입시킬 위험이 있기 때문이다. 일부 구현예에서, 테스토스테론 API는 밀링된 후 동결건조 또는 그렇지 않으면 건조되어 잔류물을 제거하고 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
본원에서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "입자 크기"는 "Dv,50" 값으로도 언급되는, 중간(median) 입자 크기를 의미한다. 또한, 본원에서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "스팬(span)"은 90번째 백분위 수 입자 크기("Dv,90"으로 언급)와 10번째 백분위 수 입자 크기("Dv,10"로 언급) 간의 차이를 50번째 백분위 수 입자 크기(Dv,50)로 나눈 값을 의미하며; 따라서, 입자 부피의 스팬은 얼마나 광범위하게 분포된 입자 크기들이 그 부피 내에 있는지를 측정하는 것으로 해석될 수 있다. 입자 크기(예를 들어, Dv,90, Dv,50, Dv,10)는 부피 기준 입자 크기 측정에 의하여 결정된다. 달리 명시하지 않는 한, 입자 크기는 Malvern Mastersizer
장치와 같은 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 결정된다. 숫자 기준 분포 분석을 부피 기준 분포 분석으로 (및 반대로) 변환시킬 수 있는 소프트웨어 프로그램 및 계산은 당업계에 잘 알려져 있으며; 따라서, 숫자 기준법을 사용하여 계산된 입자 크기에 대하여 부피 기준 입자 크기를 또한 평가할 수 있다. 부피 기준 입자 크기 분포 측정은 레이저 회절을 포함하는 많은 광산란 입자 크기 측정 기법에 대한 디폴트 선택이고, 일반적으로 제약 산업에 사용된다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 입자 크기는 조성물 내 현탁 전 API 분말의 크기를 의미한다. API가 조성물 내 현탁되면, 입자 크기는 원료 API 분말의 것과 다를 것이다.
일부 구현예에서, 테스토스테론 API는 조성물 내 현탁 전, 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 80 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛의 중간 입자 크기(Dv,50)를 가질 것이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 현탁 전 중간 입자 크기는 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 60 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 70 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 현탁 전, 테스토스테론 API의 중간 입자 크기는 약 20 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 25 ㎛ 내지 약 85 ㎛, 또는 약 30 ㎛ 내지 약 80 ㎛, 또는 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 또는 약 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 또는 약 45 ㎛ 내지 약 65 ㎛이다. 다른 구현예에서, 조성물 내 현탁 전, 테스토스테론 API의 중간 입자 크기는 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛(1 및 100 모두 포함) 사이의 임의의 정수 내지 임의의 다른 정수의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 테스토스테론 API는 조성물 내 현탁 전, 약 100 ㎛ 내지 약 450 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 440 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 430 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 420 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 410 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 400 ㎛의 90번째 백분위 수 입자 크기(Dv,90)를 가질 것이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 현탁 전, 90번째 백분위 수 입자 크기는 약 200 ㎛ 내지 약 450 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 440 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 430 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 420 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 410 ㎛, 또는 약 200 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 450 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 440 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 430 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 420 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 410 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 400 ㎛이다. 다른 구현예에서, 테스토스테론 API는 조성물 내 현탁 전, 약 370 ㎛ 내지 약 450㎛, 또는 약 380 ㎛ 내지 약 440 ㎛, 또는 약 390 ㎛ 내지 약 430 ㎛, 또는 약 400 ㎛ 내지 약 420 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 380 ㎛, 또는 약 310 ㎛ 내지 약 370 ㎛, 또는 약 320 ㎛ 내지 약 360 ㎛, 또는 약 330 ㎛ 내지 약 350 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 190 ㎛, 또는 약 110 ㎛ 내지 약 180 ㎛, 또는 약 120 ㎛ 내지 약 170 ㎛, 또는 약 130 ㎛ 내지 약 160 ㎛의 90번째 백분위 수 입자 크기(Dv,90)를 가질 것이다. 다른 구현예에서, 조성물 내 현탁 전, 테스토스테론 API의 90번째 백분위 수 입자 크기는 약 100 ㎛ 내지 약 450 ㎛ 사이의 임의의 정수 내지 임의의 다른 정수의 범위일 수 있다.
다양한 구현예에서, 테스토스테론 API는, 조성물 내 현탁 전, 약 0.1 내지 약 9, 또는 약 0.5 내지 약 9, 또는 약 1 내지 약 9, 또는 약 1.5 내지 약 9, 또는 약 2 내지 약 9, 또는 약 2.5 내지 약 9, 또는 약 3 내지 약 9, 또는 약 3.5 내지 약 9, 또는 약 4 내지 약 9, 또는 약 4.5 내지 약 9, 또는 약 5 내지 약 9의 스팬을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 테스토스테론 API는, 조성물 내 현탁 전, 약 1 내지 약 8.5, 또는 약 1 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 7.5, 또는 약 1 내지 약 7, 또는 약 1 내지 약 6.5, 또는 약 1 내지 약 6, 또는 약 1 내지 약 5.5, 또는 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 4.5, 또는 약 1 내지 약 4, 또는 약 1 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 3, 또는 약 2 내지 약 7, 또는 약 2 내지 약 6.5, 또는 약 2 내지 약 6, 또는 약 2 내지 약 5.5, 또는 약 2 내지 약 5, 또는 약 2 내지 약 4.5, 또는 약 2 내지 약 4, 또는 약 2.5 내지 약 7, 또는 약 3 내지 약 7, 또는 약 3.5 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 7, 또는 약 4.5 내지 약 7, 또는 약 5 내지 약 7의 스팬을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 테스토스테론 API는, 조성물 내 현탁 전, 약 0.1 내지 약 9 사이의 임의의 소수 내지 임의의 다른 소수의 일의 범위일 수 있는 스팬을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 조성물 내 현탁 전, 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 바람직하게 약 45 ㎛ 내지 약 65 ㎛의 중간 입자 크기(Dv,50), 및 약 2 내지 약 7의 입자 크기 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 조성물 내 현탁 전, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 중간 입자 크기(Dv,50), 및 약 1 내지 약 3의 입자 크기 스팬을 가지는 테스토스테론 시피오네이트를 포함한다.
본 발명의 조성물 내 테스토스테론 API의 농도는, 상기 조성물의 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 상기 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 상기 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 상기 조성물의 약 18 중량% 내지 약 22 중량%, 또는 상기 조성물의 약 20 중량%와 같이, 상기 조성물의 약 1 중량% 내지 약 40 중량% 범위일 수 있다. 상기 조성물 내 테스토스테론 API의 농도는, 상기 조성물의 약 5 중량%, 또는 상기 조성물의 약 10 중량%, 또는 상기 조성물의 약 15 중량%, 또는 상기 조성물의 약 20 중량%, 또는 상기 조성물의 약 25 중량%, 또는 상기 조성물의 약 30 중량%, 또는 상기 조성물의 약 35 중량%, 또는 상기 조성물의 약 40 중량%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 내 테스토스테론 API의 양은 상기 조성물의 약 1 중량% 내지 약 40 중량% 사이에서 임의의 정수 백분율 내지 임의의 다른 정수 백분율의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 테스토스테론 API의 농도는 상기 조성물의 약 25 중량% 이하이다. 일부 구현예에서, 테스토스테론 API의 농도는 상기 조성물의 약 20 중량%이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 상기 연장 방출 조성물은 상기 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 390 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 380 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 370 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 360 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 340 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 330 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 320 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 310 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 290 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 280 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 270 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 260 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 240 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 230 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 390 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 380 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 370 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 360 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 340 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 330 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 320 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 310 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 290 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 280 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 270 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 240 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 230 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg의 테스토스테론 API를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 상기 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg 사이의 임의의 정수 양 내지 임의의 다른 정수 양을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 상기 조성물 그램당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 테스토스테론 API를 포함한다.
상기 연장 방출 제제 내 테스토스테론 API의 양은 1주 이상, 또는 2주 이상, 또는 1개월 이상, 또는 2개월 이상, 또는 3개월 이상, 또는 4개월 이상, 또는 5개월 이상, 또는 6개월 이상의 기간에 걸쳐 약 0.5 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 또는 약 1 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 또는 약 2 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 또는 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 달성하기에 충분할 수 있다.
상기 조성물로부터 테스토스테론 API의 방출 프로필은, 이에 제한되지 않으나, 테스토스테론의 양, 형태 및 입자 크기 분포, 및 폴리머의 양 및 유형 (예를 들어, 모노머 비, 분자량 등), 및 용매/공-용매의 양 및 유형을 포함하는 몇 가지 요인들에 따를 것이다. 바람직한 구현예에서, 임상적으로 효과적인 양의 테스토스테론 API가 조절 또는 연장된 방출 방식으로 (예를 들어, 비교적 일정하거나 편평한 방출 프로필로), 더 짧은 방출 시간에서 최소 버스트 방출이 있거나 없이, 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 방출된다. 상기 연장 방출 조성물은, 투여 기간 동안 평균적으로, 건강한 생식샘 범위로 테스토스테론 보충제를 제공할 수 있으며, 여기서 혈장 내 테스토스테론의 평균 농도(Cavg)는 약 3 내지 약 10 ng/mL (즉, 10.4 nmol/L 내지 34.7 nmol/L)이다.
본 발명의 연장 방출 조성물은 테스토스테론 API, 생체적합성 용매 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 용매 시스템, 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG)의 코-폴리머 세그먼트를 포함하고 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지는 생분해성 폴리머를 포함한다. 구현예에서, 상기 테스토스테론 API는, 바람직하게 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 Dv,50, 약 100 ㎛ 내지 약 450 ㎛의 Dv,90, 및 약 1 내지 약 9의 스팬, 또는 약 2 내지 약 7의 스팬 중 하나 이상을 가지는, 테스토스테론 운데카노에이트 또는 테스토스테론 시피오네이트일 수 있다. 구현예에서, 상기 PLG 폴리머는 약 70:30 내지 약 85:15의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비 및 약 4 kDa 내지 약 36 kDa의 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 구현예에서, 상기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 3350 Daltons 이하의 수평균 분자량을 가지는 하나 이상의 PEGs, 바람직하게 PEG 250 또는 PEG 300 또는 PEG 350 또는 PEG 400 또는 이의 조합을 포함할 수 있고, 여기서 상기 저분자량 PEG의 양은 상기 조성물의 약 25 wt% 이하, 또는 상기 조성물의 약 15 wt% 이하, 또는 상기 조성물의 약 10 wt% 이하이다. 구현예에서, 상기 테스토스테론 API는 상기 조성물의 약 20 wt%를 구성하고, 상기 생체적합성 용매 시스템은 상기 조성물의 약 50 wt%를 구성하고, 상기 생분해성 폴리머는 상기 조성물의 약 30 wt%를 구성한다.
일부 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 바람직하게 약 45 ㎛ 내지 약 65 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7, 바람직하게 약 2 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 수평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 4 kDa 내지 약 24 kDa, 바람직하게 약 4 kDa 내지 약 14 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 중량 평균 분자량은 약 14 kDa 내지 약 24 kDa이다. 일부 구현예에서, 상기 중량 평균 분자량은 약 19 kDa이다.
다른 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 바람직하게 약 45 ㎛ 내지 약 65 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7, 바람직하게 약 2 내지 약 4 또는 약 5 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 4 kDa 내지 약 24 kDa, 바람직하게 약 4 kDa 내지 약 14 kDa 또는 약 14 kDa 내지 약 24 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 85:15 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 Dv,50 및 약 1 내지 약 3의 스팬을 가지는 테스토스테론 시피오네이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 3:2인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 20 kDa 내지 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 Dv,50 및 약 1 내지 약 3의 스팬을 가지는 테스토스테론 시피오네이트 약 20 wt%; N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 3:2인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 20 kDa 내지 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 85:15 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%를 포함한다.
투여
본 발명은 또한, 환자에 본 발명의 연장 방출 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 내생성(endogenous) 테스토스테론 결핍 또는 부재와 관련되는 상태에 대한 테스토스테론 대체 요법의 방법을 제공한다. 상기 내생성 테스토스테론 결핍 또는 부재와 관련된 상태는 선천적 또는 후천적 상태일 수 있고, 예를 들어, 원발성 생식샘저하증(primary hypogonadism) 및 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)일 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 본 발명은 남성 피임약으로서 또는 성전환자(암수) 호르몬 요법에 사용하기 위한 테스토스테론 보충제를 제공할 수 있다.
본원에서 용어 "환자(patient)" 및 "대상(subject)"은 상호 교환 가능하며, 일반적으로 본 발명의 조성물 또는 제제가 투여되거나 투여될 동물(예를 들어, 인간 및 개, 고양이 및 말과 같은 반려 동물; 소, 염소, 양 및 돼지와 같은 가축)을 의미한다. 구현예에서, 상기 환자는 인간이다. 구현예에서, 상기 환자는 성인 남성이다. 일부 구현예에서, 상기 성인 남성 환자는 원발성 생식샘저하증(선천적 또는 후천적) 또는 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증(선천적 또는 후천적)으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 성인 남성은 남성 피임약이 바람직하게 요구될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 암수 성전환을 받을 필요가 있거나, 받고 있거나, 유지하고 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 0℃ 내지 약 8℃의 냉장 또는 저온 저장 온도에서 저장된 후, 대상에 투여 전 약 18℃ 내지 약 25℃의 실온으로 가온될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 대상에 투여 전 6개월 이상, 또는 12개월 이상, 또는 18개월 이상, 또는 24개월 이상 동안 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 대상에 투여 전에 투여 균일성을 회복하기 위하여 재-혼합될 필요가 없거나, 최소 재-혼합, 교반(agitation), 진탕(shaking) 또는 그렇지 않으면 디스터빙(disturbing)된다. 일부 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 투여 전 연장된 방출 조성물을 형성하기 위하여 혼합 또는 재혼합될 필요가 있다.
구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 대상의 체내로 피하(subcutaneously) 또는 근육 내(intramuscularly) 투여된다. 구현예에서, 상기 연장 방출 조성물은 약 3 mL 이하, 바람직하게 약 2 mL 이하, 또는 더 바람직하게 약 1 mL 이하, 또는 심지어 약 0.5 mL의 주입 용량을 가진다. 상기 연장된 방출 조성물을 대상 내로 주입하면, 상기 용매 및 공-용매가 소실되고, 원위치 고체 데포가 형성되고 테스토스테론 API를 연장된 기간에 걸쳐 방출한다. 다양한 구현예에서, 고체 데포 내 상기 테스토스테론 API는 환자 내로 임상적으로 효과적인 양으로 (예를 들어, 대상 내 평균 혈청 수준 테스토스테론 농도를 측정하여 결정됨) 방출된다.
상기 연장 방출 조성물은 매주, 격주, 매월, 격월, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 및/또는 테스토스테론 보충제가 요구되는 동안 투여될 수 있다. 상기 연장 방출 제제 내 테스토스테론 API의 양은 더 짧은 간격으로(예를 들어, 매주, 격주 또는 매월) 하나 이상의 최초 로딩 용량을 제공한 후, 유지 용량을 제공하기에 충분할 수 있으며, 여기서 상기 조성물에 의하여 제공되는 테스토스테론 API의 양 및/또는 투여 간격이 증가하거나 임의의 대안적인 투여 계획하에 있다. 상기 연장 방출 조성물은 건강한 생식샘 범위로 테스토스테론 보충제를 제공할 수 있으며, 여기서 혈장 내 테스토스테론의 평균 농도(Cavg)는 투여 기간 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL (즉, 10.4 nmol/L 내지 34.7 nmol/L)이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 연장 방출 조성물은 1주 이상, 또는 2주 이상, 또는 1개월 이상, 또는 2개월 이상, 또는 3개월 이상, 또는 4개월 이상, 또는 5개월 이상, 또는 6개월 이상의 기간에 걸쳐, 약 0.5 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 또는 약 1 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 또는 약 2 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 또는 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 달성하기에 충분한 시간 (즉, 투여 간격) 및/또는 양으로 투여될 수 있다.
제품
본 발명은 또한 전술한 연장 방출 조성물 및 투여 방법에 따른 제품 또는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제품은 상기 연장 방출 조성물의 용기를 포함한다. 상기 용기는 단일 주사기일 수 있고, 여기서 상기 연장 방출 조성물이 상기 주사기 내에 함유된다. 일부 구현예에서, 상기 주사기는 16 내지 24 게이지(gauge) 바늘, 바람직하게 16 내지 22 게이지 바늘, 또는 더 바람직하게 16 내지 20 게이지 바늘 또는 18 내지 20 게이지 바늘을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 주사기는 자동주입 주사기일 수 있다.
다른 제품은 본 발명의 연장 방출 조성물을 포함하는 제1 용기, 및 대상에 투여 전 상기 연장 방출 조성물을 혼합 또는 재-혼합하는데 사용되는 제2 빈 용기를 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 용기들은 이중 챔버 주사기의 제1 및 제2 챔버일 수 있다. 이러한 제품은 또한, 상기 제1 및 제2 챔버를 연결한 다음, 상기 제1 챔버의 내용물을 제2 챔버 내로 밀어 넣은 후 다시 제1 챔버로 되돌리는 단계를 포함하는, 상기 조성물 혼합을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이들 제품은 또한 16 내지 24 게이지 바늘, 바람직하게 16 내지 22 게이지 바늘, 또는 더 바람직하게 16 내지 20 게이지 바늘 또는 18 내지 20 게이지 바늘을 포함할 수 있고, 이는 대상에 연장 방출 조성물의 투여를 위한 주사기에 부착될 수 있다.
다른 제품은 상기 테스토스테론 API 및 임의로 생체적합성 용매 또는 용매 시스템을 포함하는 제1 용기, 및 상기 생분해성 폴리머 및 상기 용매 시스템을 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제1 용기는 상기 제1 용기 내로 건식 충전된 (즉, 임의의 용매 또는 용매 시스템의 부재 하에) 테스토스테론 API를 포함할 수 있고, 상기 제2 용기는 상기 생체적합성 폴리머 및 용매 시스템을 포함한다. 이러한 구현예에서, 상기 제1 및 제2 용기는 이중 챔버 주사기의 제1 및 제2 챔버일 수 있다. 이러한 제품 내에, 상기 제1 및 제2 챔버의 내용물을 혼합하여 대상에 투여하기 위한 연장 방출 조성물을 형성하기 위한 설명서가 또한 포함될 수 있다. 상기 제1 및 제2 챔버의 내용물은 제2 챔버의 내용물을 제1 챔버 내로, 또는 그 반대로 첨가한 다음, 혼합하여 유동성 조성물을 형성함으로써 주사기 내에서 조합될 수 있다. 대안적으로, 제1 챔버의 내용물이 제2 챔버에 첨가된 다음 혼합하여 유동성 조성물을 형성할 수 있다. 상기 제1 및 제2 용기는 또한 각각, 함께 내용물을 혼합하여 유동성 조성물을 형성하도록 함께 커플링될 수 있거나 커플링되는 주사기일 수 있다. 상기 제1 및 제2 챔버의 내용물은 상기 용기들을 함께 커플링시키고, 폴리머, 용매 시스템 및 테스토스테론 API가 효과적으로 함께 혼합되어 유동성 조성물을 형성할 때까지 상기 두 챔버들 사이에서 왔다갔다 내용물을 전달함으로써, 조합 및 혼합될 수 있다. 이러한 제품은 또한, 연장 방출 조성물의 대상에 투여를 위한 주사기에 부착될 수 있는, 16 내지 24 게이지 바늘, 바람직하게 16 내지 22 게이지 바늘, 또는 더 바람직하게 16 내지 20 게이지 바늘, 또는 18 내지 20 게이지 바늘을 포함할 수 있다.
이러한 제품은 테스토스테론 대체 요법을 위한 그 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 이러한 제품은 또한, 내생성 테스토스테론 결핍 또는 부재와 관련되는 상태를 치료하기 위하여 테스토스테론 대체 요법을 위한 연장 방출 조성물의 사용을 위한 효능 및/또는 안전성 데이터를 제공하는 패키지 삽입을 포함할 수 있다.
모든 간행물, 특허 및 특허 문헌들은 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
다음 실시예는 테스토스테론 운데카노에이트(TU) 또는 테스토스테론 시피오네이트(TC)를 포함하는 연장 방출 조성물을 제조 및 시험하는데 사용되는 방법을 기재한다.
PLG 폴리머 . 후술하는 실시예 2-10에 기재되는 제제를 생산하기 위하여, 다음 방법을 사용하여 산-개시 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 코폴리머를 생산하였다. DL-락티드, 글리콜리드, 및 글리콜산의 양은 각각의 조사된 폴리머에 대하여 목표로 하는 모노머 몰 비 및 중량 평균 분자량을 얻도록 선택되었다. 실시예 2-10에 보고되는 모노머 몰 비 및 중량 평균 분자량은 목표 값이고; 실제 모노머 몰 비 및 중량 평균 분자량은 제조 및 살균 공정에서 변화로 인하여 약간 변화할 수 있으나 허용 가능한 사양 및 시험 한계 이내이다. 중합 용기 내에, 적절한 양의 DL-락티드, 글리콜리드, 및 글리콜산을 첨가하고, 용기 내용물을 질소 분위기하에 놓았다. 시약이 용융될 때까지 용기 온도를 증가시켰다. 촉매 용액을 적절한 양의 옥토산제일주석(stannous octoate) 및 톨루엔으로 제조하고 용기에 첨가하였다. 그 다음, 상기 용기를 질소 분위기하에 약 3-4 시간 동안 계속 교반하면서 약 135-145℃로 가열하였다. 그 다음, 미반응 락티드 및 글리콜리드 모노머를 제거하기 위하여, 상기 용기를 진공시키고, 모노머를 중합 혼합물 밖으로 진공 증류하였다. 그 다음, 고온 용융물을 냉각 팬 내로 압출하였다. 냉각 후, 고체 매스가 더 작은 조각들로 분해되었다.
TU 또는 TC 폴리머/용매 제제 . 활성 약학적 성분(TU 또는 TC)을 포함하는 폴리머/용매 제제를 생산하기 위하여, 원하는 모노머 몰 비 및 중량 평균 분자량의 PLG 폴리머를 각각 용매 및 공-용매로서 지시된 양의 (후술하는 개별 실험 참조) N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 PEG와 결합하였다. 달리 기재하지 않는 한, 이들 실시예에서 사용되는 PEG는 300 Da 분자량의 히드록실 종결 PEG이다. 상기 폴리머, NMP 및 PEG를 질소로 블랭킷팅된(blanketed) 병(jar) 내에서 조합하고, 조성물이 균질하게 될 때까지, 주위 온도에서 Turbula 또는 자 밀(jar mill)을 이용하여, 또는 승온에서 로티세리를 이용하여 혼합하였다.
실시예 2-4 및 6-10에 사용된 테스토스테론 운데카노에이트 제제에 대하여, 테스토스테론 운데카노에이트(TU)를 코폴리머/용매 용액과 혼합하기 전에 원하는 입자 크기 분포를 가지도록 처리하였다. 구체적으로, TU 입자를 제트 밀링 또는 Netzch 밀링하였다. TU를 제제에 첨가하기 전에, Mastersizer
(Malvern Panalytical, Malvern, PA)와 같은 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 부피 기준 입자 크기 계산법을 이용하여 입자 크기를 결정하였다.
TU PLG 코폴리머 제제를 제조하기 위하여, 테스토스테론 운데카노에이트를 상기 코폴리머/용매 용액에 후술하는 실시예에 나타내는 백분율을 달성하는 양으로 첨가하고, 균질하게 분산될 때까지 상기 조성물 내로 수동으로 교반하였다. 상기 TU/폴리머/용매 혼합물을 20 게이지 바늘을 통한 주입을 허용하도록 드롭 다운(drop down) Silverson 호모게나이저 또는 IKA Magic Plant 호모게나이저를 사용하여 균질화하였다. 구체적으로, 드롭 다운 Silverson 호모게나이저 사용시, 샘플을 2,500 내지 3,500 rpm에서 2 내지 17분 동안 균질화하였다. IKA Magic Plant 호모게나이저 사용시, 샘플을 3,000 rpm에서 3 내지 6.25 시간 동안 균질화하였다. TU를 폴리머/용매 혼합물 내로 도입한 후, 상기 제제를 반-자동 주사기 충전기를 이용하여 주사기 내로 충전하고, 주사기를 루어-루어 커플러(luer-luer coupler) 및 수-팁 캡(male tip cap)으로 캐핑하였다. 그 다음, 주사기를 건조제 팩과 라벨링된 포일 파우치 내에 포장하고, 상기 파우치를 밀봉하였다.
실시예 5에 사용된 테스토스테론 시피오네이트에 대하여, 공급업자에 의하여 제공된 테스토스테론 시피오네이트를 사용하였다. TC PLG 코폴리머 제제를 제조하기 위하여, 테스토스테론 시피오네이트를 실시예 5에 나타낸 백분율을 달성하는 양으로 상기 코폴리머/용매 용액에 첨가하고, 균질하게 분산될 때까지 상기 조성물 내로 수동으로 교반하였다. 상기 TC PLG 코폴리머 제제를 드롭 다운 Silverson 호모게나이저를 사용하여 2,000 내지 3,5000 rpm에서 약 5분 동안 균질화하여 20 게이지 바늘을 통하여 주입 가능하게 하였다. TC를 폴리머/용매 혼합물 내 도입 후, 상기 제제를 반-자동 주사기 충전기를 사용하여 주사기 내로 충전하고 상기 주사기를 루어-루어 커플러 및 수-팁 캡으로 캐핑하였다. 그 다음, 주사기를 건조제 팩과 라벨링된 포일 파우치 내에 포장하고 상기 파우치를 밀봉하였다.
주사기를 TU- 또는 TC-PLG 코폴리머 제제로 충전 후, 충전된 주사기를 냉장 조건 (예를 들어, 2-8℃) 하에 저장하였다. 상기 주사기를 e-빔 조사를 통하여 방사선 조사하였다. 30 또는 32 kGy의 총 조사 선량을 투여하여 대략 25 kGy의 총 내부 용량에 도달하게 하였다. 패스 사이에 냉장 조건에서 적어도 1시간의 유지(hold) 시간으로 15 또는 16 kGy에서 2 패스의 방사선 조사 계획을 이용하여 샘플 온도를 방사선 조사 중 약물 용해 온도 아래로 유지되도록 조절하였다. e-빔을 조사하면, 폴리머의 중량 평균 분자량이 대략 0.1 내지 25% 감소할 수 있고, 더 높은 분자량 폴리머는 전형적으로 더 낮은 분자량 폴리머보다 상기 범위 내에서 더 큰 감소를 경험하는 것으로 나타나고; 따라서, 최종 제제 (방사선 조사 후) 내 폴리머의 원하는 분자량은 최초 폴리머 중량 평균 분자량과 비교하여 다를 수 있다.
비-폴리머 테스토스테론 운데카노에이트 대조 용액의 생산 . 실시예 2에서, 비-폴리머 테스토스테론 운데카노에이트 대조 용액("비-폴리머 대조 제제"로도 언급)을 사용하였다. 이러한 대조 제제를 제조하기 위하여, 40 wt.% 식염수, 40 wt.% PEG 300, 및 20 wt.% 테스토스테론 운데카노에이트(TU)를 조합하고 수동으로 흔들어 혼합하였다. 그 다음, 상기 제제를 20 게이지 바늘을 통하여 주입 가능할 때까지 1,500 rpm에서 5분 동안 드롭 다운 Silverson 호모게나이저를 사용하여 균질화하였다. 상기 비-폴리머 대조 용액을 라벨링된 바이알 내로 수동으로 충전하고, 바이알을 고무 격막(rubber septa) 및 크림프 탑 리드(crimp top lid)로 캐핑하였다. 바이알을 건조제 팩과 라벨링된 호일 파우치 내에 포장하고 상기 파우치를 밀봉하였다. 바이알을 큰 플라스틱 백 내부에 단일층으로 배열하고 상기한 바와 같이 e-빔 조사를 위하여 보냈다.
생체 내 방출 시험 . 테스토스테론 방출 속도를 래트 모델을 사용하여 얻었다. 거세한 수컷 래트에 100 mg/kg (0.18 mL)의, 달리 명시하지 않으면, 테스토스테론 운데카노에이트 또는 90 mg/kg (0.16 mL)의 테스토스테론 시피오네이트를 포함하는 PLG 코폴리머 제제를 단일 피하 주사하였다. 소정의 시점에서, 래트를 채혈하고 혈장 테스토스테론 수준을 결정하였다. 각각의 데이터 포인트는 평균 혈장 테스토스테론 농도를 기준으로 한다. 6 내지 10마리의 래트에 분할-투여하고, 초기 시점에서 채혈을 수행하였다. 선택된 래트를 42, 91 및 147일에 데포 및 조직학적 분석을 위하여 희생시켜, 시점당 n=3-10을 얻었다.
테스토스테론 방출 속도를 미니피그 모델을 사용하여 또한 얻었다. 거세한 수컷 미니피그에 목(neck) 및 서혜부(inguinal) 포켓 내에 적어도 1회 내지 7회까지 1 내지 2 mL의 PLG 코폴리머 제제를 피하 주사하여 지시된 용량의 테스토스테론 운데카노에이트를 전달하였다. 소정의 시점에서, 미니피그를 채혈하고 혈장 테스토스테론 수준을 결정하였다. 미니피그를 42, 91 및 147일에 데포 및 조직학적 분석을 위하여 희생시켰다. 각각의 데이터 포인트는 1 내지 6마리의 미니피그로부터 평균 혈장 테스토스테론 농도에 근거한다.
래트 또는 미니피그로부터 혈액 샘플을 수집한 다음, 상기 샘플을 처리하여 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)에 의하여 혈장 테스토스테론 농도를 측정함으로써, 테스토스테론 방출 프로필을 얻었다. 래트에 대한 샘플 수집 시점은 투여 전, 투여 후 30분, 1시간, 3시간 및 10시간, 및 주사 후 1, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 91, 105, 119, 133, 및 147일이었다. 미니피그에 대한 샘플 수집 시점은 투여 전 및 주사 후 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 91, 105, 118, 133 및 147일이었다. 실시예 8은 또한 1, 4, 및 8시간에서 샘플 수집을 포함하였다.
시험관 내 방출 시험 . 3 wt% 소듐 도데실 설페이트(SDS)와 1x PBS 내 USP APPIV를 사용하여 테스토스테론 운데카노에이트 방출 속도를 얻었다. 제제를 용해 셀 내로 전달하고 매질을 재순환시켰다. 소정의 시점에서, 샘플을 수집하고 테스토스테론 운데카노에이트 농도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 결정하였다. 시험관 내 방출에 대한 샘플 수집 시점은 30분, 3, 5, 8, 15, 24, 36 및 48시간, 그 후 5일까지 매일이었다. 누적 TU 방출을 계산하였다. 각각의 데이터 포인트는 3 내지 6 샘플의 평균에 근거한다.
실시예 2
다음 실시예는 래트 모델에서 제제의 방출 특징에 대한 TU-코폴리머/용매 제제의 코폴리머 모노머 몰 비 및 분자량 및 테스토스테론 운데카노에이트(TU) 입자의 영향을 예시한다.
몇 개의 TU-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 모든 제제는 NMP를 용매로서 및 PEG 300을 공-용매로서 사용하였고, 제제 내 용매의 총량(즉, %NMP + %PEG 300)은 제제의 50 wt.%로 일정하였고, NMP 대 PEG300의 중량비는 4:1이었다. PLG 코폴리머는 제제의 30 wt.%의 양으로 포함되었으나, 그 중량 평균 분자량 및 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비는 달랐다. 나타내는 입자 크기의 테스토스테론 운데카노에이트는 제제의 20 wt.%의 양으로 모든 제제 내에 존재하였다. 상기 제제의 세부 사항들을 표 1에 제공하며, 표 1은 (1) 테스토스테론 운데카노에이트(TU), PLG 폴리머(PLG), 용매(NMP), 및 공-용매(PEG 300)의 중량 백분율에 대한 제제 각각의 조성; (2) TU 입자 크기 분포; 및 (3) PLG 폴리머 목표 모노머 비 (L:G 모노머 비) 및 폴리머의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량(폴리머, MW)을 열거한다. 실시예 1에 개요된 절차에 따라 제조된, 비-폴리머 제제(즉, 식염수 및 PEG 300 내 TU 입자의 현탁액)를 또한 조사하였다. 비-폴리머 제제의 세부 사항들을 표 2에 제공한다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa)1 |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||||
| 1 | 20.0/29.7/39.5/9.9 | 1 | 4 | 10 | 2.3 | 70:30 | 9 |
| 2 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 9 | 67 | 412 | 6.0 | 70:30 | 9 |
| 3 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 9 | 67 | 412 | 6.0 | 70:30 | 19 |
| 4 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 6 | 18 | 55 | 2.7 | 70:30 | 19 |
| 5 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 10 | 53 | 340 | 6.2 | 70:30 | 9 |
| 6 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 10 | 53 | 340 | 6.2 | 85:15 | 9 |
| 7 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 10 | 53 | 340 | 6.2 | 70:30 | 19 |
1e-빔 조사 후 폴리머 MW를 나타냄.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PEG300/식염수 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | |||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||
| 대조 | 20.0/40.0/40.0 | 9 | 67 | 412 | 60 |
시험 제제 1-7 및 비-폴리머 대조 제제를 실시예 1에 개요된 방법에 따라 래트 내에서 생체 내 평가하였다. 도 1은 생체 내 방출 시험 결과를 보인다 (시험 제제 1 (◆), 2(●), 3(■). 4(◇), 5(
), 6(
), 및 7( )) 및 대조 제제(○). TU 방출 프로필은 투여 전 및 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 테스토스테론 농도를 측정함으로써 얻어진다. 표 3은 Tmax (즉, 최대 농도가 얻어지는 시점), Cmax (즉, 최대 농도), 각각의 제제에 대한 반감기, 및 AUCinf (즉, 총 약물 노출을 얻기 위하여 통합된 곡선하 면적)을 요약한다. 대조 제제(◆)는 Cmax가 투여 후 약 14일에 일어나, 다소 연장된 증가된 혈장 테스토스테론 수준을 보였다. 상기 대조 제제에 비하여, 동일 또는 유사한 TU 입자 크기를 가지는 시험 제제 모두 더 긴 지속 기간 동안 더 낮은 혈장 테스토스테론 농도를 나타냈다. 현저히 더 작은 입자 크기 TU를 가지는 시험 제제만이 더 높은 Cmax 값을 나타냈다. 모든 경우에, 관찰된 버스트 방출(<2일에 Cmax)은 상당히 낮았다. 시험 제제들 간의 방출 프로필 차이는 폴리머 중량 평균 분자량 및/또는 TU 입자 크기 분포 차이에 기인하였다.
| 시험 제제 # |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
| 1 | 14 | 24.17 | 12.47 | 491.9 |
| 2 | 21 | 8.29 | 24.08 | 464.1 |
| 3 | 35 | 5.27 | 29.49 | 442.3 |
| 4 | 21 | 11.6 | 16.26 | 483.2 |
| 5 | 21 | 7.4 | 30.9 | 474.9 |
| 6 | 21 | 7.65 | 30.88 | 489.4 |
| 7 | 42 | 5.1 | 34.16 | 444.1 |
| 대조 | 14 | 9.53 | 33.75 | 365.6 |
이러한 실험 결과는 PLG 폴리머의 중량 평균 분자량을 이용하여 제제로부터 TU 방출 속도 및 지속 기간을 조절할 수 있음을 입증한다. 비교의 용이를 위하여, 도 2a 및 도 2b는 그 외에는 유사한 제제에 대한 PLG 폴리머 중량 평균 분자량 변화의 영향을 보인다. 구체적으로, 도 2a는 시험 제제 5(
) 및 시험 제제 7( )의 방출 프로필을 보이며, 이들 제제는 동일한 락티드 대 글리콜리드 모노머 및 및 TU 입자 크기 분포를 가지나 시험 제제 5가 9 kDA의 중량 평균 분자량을 가지고 시험 제제 7이 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다는 점에서 다르다. 도 2b는 시험 제제 2(●) 및 시험 제제 3(■)의 TU 방출 프로필을 보이며, 이들 제제는 동일한 락티드 대 글리콜리드 모노머 및 및 TU 입자 크기 분포를 가지나 시험 제제 2가 9 kDA의 중량 평균 분자량을 가지고 시험 제제 3이 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가진다는 점에서 다르다. 도 2b에 나타낸 두 시험 제제들은 도 2a에 나타낸 두 시험 제제들에 비하여 더 큰 입자 크기(Dv,50 및 Dv,90)를 가진다. 결과는 제제 내 PLG 폴리머의 중량 평균 분자량을 증가시킴으로써, Tmax가 연장될 수 있고, Cmax가 감소될 수 있음을 보인다. 폴리머의 분자량이 증가할수록, 방출 곡선은 일반적으로 편평하게 되는 경향이 있어, Cmax가 낮아지고 증가된 혈장 T 수준의 지속 기간이 연장된다. 매우 초기에 최초(버스트) 방출 또한 더 높은 중량 평균 분자량을 가지는 제제에서 더 적은 것으로 보인다.
실험 결과는 또한, TU 입자 크기 분포를 이용하여 제제로부터 TU 방출 속도 및 지속 기간을 조절할 수 있음을 보인다. 도 3a 및 3b는 TU 입자 크기 분포 변화의 영향을 보인다. 구체적으로, 도 3a는 시험 제제 1(◆), 2(●) 및 5(
)의 TU 방출 프로필을 보이며, 이들 제제는 동일한 락티드 대 글리콜리드 모노머 비 및 9 kDa의 중량 평균 분자량을 가지나, 시험 제제 1의 Dv,50이 4 및 스팬이 2.3이고, 시험 제제 5의 Dv,50이 53 및 스팬이 6.2이고, 시험 제제 2의 Dv,50이 67 및 스팬이 6이라는 점에서 다르다. 도 3b는 시험 제제 3(■), 4(◇) 및 7( )의 TU 방출 프로필을 보이며, 이들 제제는 동일한 락티드 대 글리콜리드 모노머 비 및 19 kDa의 유사한 중량 평균 분자량을 가지나, 시험 제제 4의 Dv,50이 18 및 스팬이 2.7이고, 시험 제제 7의 Dv,50이 53 및 스팬이 6.2이고, 시험 제제 3의 Dv,50이 67 및 스팬이 6이라는 점에서 다르다. 이러한 결과는 더 낮은 Dv,50을 가지는 TU 입자를 포함하는 제제가, 크기가 더 큰 TU 입자를 포함하는 제제에 비하여, 더 짧은 지속 기간 및 더 높은 Cmax를 초래함을 보인다. 입자 크기 분포의 혈장 테스토스테론 프로필에 대한 영향은 더 낮은 분자량 제제(예를 들어, 9 kDa 제제)에서 더 확연하였으며, 제제들 중에서, 시험 제제 1은 4 ㎛의 최소 TU 입자 크기를 가지고 시험 제제 2 및 5에 비하여 훨씬 더 짧은 지속 기간을 가진다. 이와 대조적으로, 더 높은 분자량 제제(예를 들어, 19 kDa 제제)의 경우, 시험 제제 4는 18 ㎛의 TU 입자 크기를 가지고, 시험 제제 3 및 7에 비하여 더 짧은 지속 기간 및 더 높은 Cmax를 나타내나, 시험 제제 3 및 7에 비하여 훨씬 더 작은 입자 크기를 가짐에도 혈장 테스토스테론 프로필 차이는 덜 확연하다. 흥미롭게도, 입자 크기는 적어도 이러한 조건 하에 최초(버스트) 방출에 영향을 미치지 않거나 거의 미치지 않는 것으로 보였다.
도 4는 시험 제제 5(◇) 및 6(◆)의 혈장 테스토스테론 프로필을 보인다. 시험 제제 5 및 6 모두 동일한 입자 크기 분포를 가지는 TU를 함유하고, 이들 모두 9 kDa PLG 코폴리머이나, 락티드 대 글리콜리드 모노머 몰 비가 시험 제제 5의 경우 70:30이고 시험 제제 6의 경우 85:15로 다르다. 도 4는 락티드 대 글리콜리드 모노머 비 차이에도 불구하고, 시험 제제 5 및 6에 대한 두 혈장 테스토스테론 프로필이 유사함을 보인다. 놀랍게도, 및 예상과 반대로, 락티드 대 글리콜리드 모노머 비는 이러한 조건 하에(예를 들어, 더 낮은 중량 평균 분자량) TU 방출 프로필에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 보였다.
모두 종합해 보면, PLG 코폴리머 제제의 방출 프로필은 폴리머의 중량 평균 분자량 및 TU 입자 크기 분포에 의하여 영향을 받는다. 이러한 변수를 이용하여 TU 방출 프로필을 조정하여 최적이 방출 역학을 얻을 수 있다.
실시예 3
다음 실시예는 래트 모델 내에서 생체 내 제제의 혈장 테스토스테론 프로필 및 PK 특징에 대한 TU-코폴리머/용매 제제의 용량 비례성(dose proportionality)의 영향을 예시한다.
실시예 2로부터의 시험 제제 7을 상이한 용량으로 래트 내로 주입하였다. 시험 제제 7은 목표 L:G 모노머 비가 70:30이고 중량 평균 분자량이 19 kDa인 산 개시-폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 코폴리머 30 wt.%, NMP 40 wt.%, PEG 300 10 wt.%, 및 Dv,50이 53 ㎛ 및 스팬이 6인 TU 20 wt.%이다. 도 5는 100 mg/kg의 저용량(0.18 mL)(--), 300 mg/kg의 중간 용량(0.53 mL)(
), 및 500 mg/kg의 고용량(0.88 mL)(
)을 받은 래트에 대한 TU 생체 내 방출 프로필을 보인다. Tmax, Cmax, 반감기, AUCinf 및 AUCinf /dose가 표 4에 제공된다. 결과는 투여량 증가는 Cmax 및 AUCinf를 증가시키나, Tmax 및 반감기에는 최소 영향을 미침을 보인다.
| 시험 제제 # |
제제 용량 (mg TU/kg) |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
AUCinf/dose (일*ng/mL/mg) |
| 7 |
100 | 42 | 5.1 | 34.16 | 444.07 | 23.03 |
| 300 | 56 | 12.9 | 41.61 | 1395.21 | 22.54 | |
| 500 | 56 | 22.37 | 34.94 | 2066.58 | 20.32 |
실시예
4
실시예 2의 결과는 TU 입자 크기 분포를 이용하여 제제로부터 TU 방출 속도 및 지속 기간을 조절할 수 있음을 보인다. 구체적으로, 더 큰 크기의 TU 입자를 포함하는 제제는 더 긴 TU 방출 지속 기간으로 더 편평한 프로필을 가졌다. 이 실시예에서, 래트 모델 내 생체 내 제제의 방출 특징에 대한 TU-코폴리머/용매 제제의 테스토스테론 운데카노에이트(TU) 입자 크기 분포, 구체적으로 Dv,90, 및 분포 스팬의 영향이 조사된다.
시험 제제 8을 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 시험 제제 8의 조성을 표 5에 요약한다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa)1 |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||||
| 8 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 11 | 51 | 146 | 2.6 | 70:30 | 19 |
1e-빔 조사 후 폴리머 MW를 나타냄.
시험 제제 8은 실시예 2의 시험 제제 3 및 7과 조성이 유사하다. 시험 제제 3은 Dv,50이 67 ㎛, Dv,90이 412 ㎛, 및 스팬이 6인 TU 입자를 포함하고, 시험 제제 7은 Dv,50이 53 ㎛, Dv,90이 340 ㎛, 및 스팬이 6.2인 TU 입자를 포함하나, 그 외에 제제들은 시험 제제 8과 유사하다. 세 제제 모두 유사한 Dv,50을 가지고; 주요 차이는 시험 제제 8이 상당히 더 작은 Dv,90 및 스팬을 가진다는 점이다.
| 시험 제제 # |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
| 3 | 35 | 5.27 | 29.49 | 442.3 |
| 7 | 42 | 5.1 | 34.16 | 444.1 |
| 8 | 56 | 7.56 | 23.95 | 536.9 |
도 6은 래트 모델을 사용하여 생체 내에서 얻어진, 실시예 2로부터의 시험 제제 3(■) 및 7( )의 방출 프로필과 함께, 시험 제제 8(◆)의 TU 방출 프로필을 보인다. 표 6은 각각의 제제에 대한 Tmax, Cmax, 반감기, 및 AUCinf를 요약한다. 세 제제 모두 유사한 방출 지속 기간을 제공하나, 시험 제제 8은 더 큰 Cmax, 더 늦은 Tmax, 및 더 깊은 제거 단계(elimination phase)를 가지는 바이모달(bimodal) 프로필을 가지는 것으로 보인다. 최초 버스트 방출(<2일에서 Cmax)은 세 제제 모두에서 낮았다. 이러한 결과는, Dv,50 외에도, Dv,90 및 Dv,10 (및 따라서 스팬)을 이용하여 TU 방출 프로필을 조정할 수 있음을 보인다.
실시예 5
다음 실시예는 래트 모델 내에 생체 내 제제의 방출 특징에 대한 TC-PLG 코폴리머 제제의 코폴리머 모노머 비 및 분자량 및 용매 조성의 영향을 예시한다.
몇 개의 TC-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 모든 제제는 NMP를 용매로서 및 PEG 300을 공-용매로서 사용하였고, 제제 내 용매의 총량(즉, %NMP + %PET 300)은 제제의 50 wt.%였으나, NMP 대 PEG300의 중량비가 달랐다. 상기 PLG 코폴리머는 제제의 30 wt.%의 양으로 포함되었으나, 중량 평균 분자량 및 락티드 대 글리콜리드(L:G) 모노머 몰 비가 달랐다. 공급업자에 의하여 제공된 테스토스테론 시피오네이트를 사용하였으며, 제제 내에 제 제제의 20 wt.%의 양으로 포함시켰다. 상기 제제의 세부 사항들을 표 7에 제공하며, 표 7은 (1) 테스토스테론 시피오네이트(TC), PLG 폴리머(PLG), 용매(NMP), 및 공-용매(PEG 300)의 중량 백분율에 대한 각각의 제제의 조성; (2) TC 입자 크기 분포; 및 (3) PLG 폴리머 목표 모노머 비(L:G 모노머 비) 및 폴리머의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량(폴리머, MW)을 열거한다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TC/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa)1 |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||||
| 9 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 16 | 41 | 85 | 1.7 | 70:30 | 19 |
| 10 | 20.0/30.0/30.0/20.0 | 18 | 38 | 72 | 1.4 | 70:30 | 24 |
| 11 | 20.0/30.0/30.0/20.0 | 18 | 38 | 72 | 1.4 | 85:15 | 28 |
1e-빔 조사 후 폴리머 MW를 나타냄.
시험 제제 9-11을 실시예 1에 개요한 방법에 따라 래트 내에서 생체 내 평가하였다. 도 7은 생체 내 방출 시험 결과를 보인다 (시험 제제 9(
), 10(
) 및 11(
)). 투여 전 및 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 테스토스테론 농도를 측정함으로써 TC 방출 프로필을 얻었다. 시험 제제 모두 증가된 혈장 T 수준의 연장된 지속 기간을 제공하는 능력을 나타냈다. 표 8은 각각의 제제에 대한 Tmax, Cmax, 반감기, 및 AUCinf를 요약한다. TC 제제 중, 시험 제제 11은 다른 두 제제들에 비하여 더 긴 반감기 및 더 낮은 Cmax를 가져 가장 유리한 혈장 테스토스테론 프로필을 나타냈다. 특히, 시험 제제 11은 글리콜리드 모노머에 비하여 더 큰 양의 락티드 모노머 (예를 들어 85:15 vs. 70:30)를 가진다. 이러한 결과는, 락티드 대 글리콜리드 모노머 비의 영향이 거의 없음을 보인 (도 4 참조) 시험 제제 4 및 5에 대한 실시예 2의 결과와 대조적이다. 이들 TC 제제 내 포함된 PEG 300의 양 또한 더 높다. 시험 제제 11의 방출 프로필은, 최초 버스트 방출 후, 약 21일에 Cmax가 발생한 후 약 56일에 두 번째 작은 최대치가 발생하여 바이모달인 것으로 보인다. 관찰된 버스트 방출 (<2일에서 Cmax)은 각각의 제제에 대하여 상당히 낮았다.
| 시험 제제 # |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
| 9 | 21 | 12.21 | 7.54 | 421.8 |
| 10 | 28 | 14.02 | 6.46 | 414.8 |
| 11 | 21 | 6.7 | 15.26 | 458.7 |
동일한 NMP:PEG 비 및 폴리머를 가지는 TC-PLG 제제로 얻어진 혈장 테스토스테론 프로필은 실시예 2의 TU-PLG 제제(제제 3)에 비하여 더 높은 최초 버스트 방출을 가진다. 또한, 정해진 폴리머 제제(예를 들어, 중량 평균 분자량 및 모노머 비)에 대하여, 방출 지속 기간이 더 짧다. 도 8은 실시예 2의 TU-시험 제제 3(■) 및 4(◇)과 시험 제제 9(
)의 방출 프로필의 비교를 보인다. 세 제제 모두 19 kDa 70:30 폴리(D,L-락티드-글리콜리드) 코폴리머를 이용한다. TC 입자 크기(Dv,50)는 41 ㎛로, 각각 67 ㎛ 및 18 ㎛의 실시예 2의 시험 제제 3 및 4 내 TU 입자 크기 사이이다. 시험 제제 9의 방출 프로필은, 활성 성분의 입자 크기가 훨씬 더 작은 TU-시험 제제 3에 비해서도 지속 기간이 더 짧다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 그 외에는 유사한 TU 제제보다 더 큰 입자 크기 (41 um)를 가지는 TC 형태 내 방출 속도 증가는 두 에스테르 간의 용해도 차이로 인한 것일 수 있다.
이러한 실험의 결과는 PLG 폴리머 제제가 TC의 연장 방출을 제공하도록 조정될 수 있음을 입증한다. TC 제제 중, 시험 제제 11은 더 낮은 Cmax 값 및 더 높은 반감기 값에 근거하여 가장 유리한 혈장 테스토스테론 프로필을 보였다. 이러한 상황하에, 락티드 대 글리콜리드 모노머 비를 이용하여 혈장 테스토스테론 프로필을 조정함으로써 최적의 방출 역학을 얻을 수 있다.
실시예 6
다음 실시예는 미니피그 동물 모델 내 생체 내 제제의 방출 특징에 대한 TU PLG 코폴리머 제제의 폴리머 분자량의 영향을 예시한다.
두 TU-폴리(D,L-락티드-글리콜리드) 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 두 제제는 PLG 폴리머의 중량 평균 분자량이 서로 달랐다. 상기 제제들의 세부 사항은 표 9에 제공하며, 표 9는 (1) 테스토스테론 운데카노에이트(TU), PLG 폴리머(PLG), 용매(NMP), 및 공-용매(PEG 300)의 중량 백분율에 대한 각각의 제제의 조성; (2) TU 입자 크기 분포; 및 (3) PLG 폴리머 목표 모노머 비(L:G 모노머 비) 및 폴리머의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량(폴리머, MW)을 열거한다. 시험 제제 13은 실시예 4의 시험 제제 8의 조성과 동일하다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa) |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||||
| 12 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 11 | 51 | 146 | 2.6 | 70:30 | 9 |
| 13 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 11 | 51 | 146 | 2.6 | 70:30 | 19 |
시험 제제 12 및 13을 미니피그 내로 주입하고, 투여 전 및 실시예 1에 기재한 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 내 농도를 측정함으로써 혈장 테스토스테론 프로필을 얻었다. 도 9는 생체 내 방출 시험 결과를 보인다 (시험 제제 12(
) 및 13(
)). 표 10은 두 제제에 대한 PK 파라미터 Tmax, Cmax, 반감기, 및 AUCinf를 요약한다. 시험 제제 12 및 13은 증가된 혈장 T 수준이 5개월 동안 관찰되어, PLG 코폴리머 제제가 미니피그 모델 내에서 연장된 TU 방출을 제공할 수 있는 능력을 확인하였다. 19 kDa 코폴리머를 가지는 TU-PLG 코폴리머 제제(시험 제제 13)는 9 kDa 코폴리머(시험 제제 12)에 비하여 더 늦은 Tmax 및 더 높은 Cmax를 가져 더 높은 혈장 T 수준을 생산하는 것으로 보인다. 시험 제제 13에 대한 방출 프로필에서 관찰된 샤프한 Cmax는, 미니피그 연구에서 다양한 시점에 대하여 n=1-3을 사용하였으므로, 작은 샘플 크기로 인한 것일 수 있다.
| 시험 제제 # |
TU 용량 (mg/kg) |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
| 12 | 300 | 25.44 | 12.93 | 237.68 | NC |
| 13 | 300 | 39.52 | 26.26 | 60.55 | 1913.0 |
NC: AUCinf 계산되지 않음
실시예
7
약 l9 kDa의 중량 평균 분자량(e-빔 조사 후)을 가지는 TU-PLG 코폴리머 제제 내 락티드-글리콜리드 모노머 비의 영향을 조사하기 위하여, 추가의 TU-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 이 실시예에서, 모든 제제는: (a) 용매로서 NMP 및 공-용매로서 PEG 300을 가지는 공-용매 시스템 - 여기서, 제제 내 용매의 총량(즉, %NMP + %PEG 300)이 제제의 50 wt.%이고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 4:1임; (b) 제제의 30 wt.% 양의, 약 19 kDa의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량을 가지는 산-개시 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 코폴리머 - 여기서 일부 제제는 70:30의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 가지고 다른 제제는 85:15의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 가짐; 및 (c) 제제의 20 wt.% 양의, 약 45 ㎛ 내지 약 75 ㎛(또는, 약 53 ㎛ 또는 약 67 ㎛를 목표로 함)의 Dv,50, 및 약 300 ㎛ 내지 약 450 ㎛(또는, 약 340 ㎛ 또는 약 412 ㎛를 목표로 함) Dv,90을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트(TU)를 포함한다. 예를 들어, 시험 제제 3 및 7은 70:30의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 가지는 시험 제제의 예이다 (실시예 2 참조). 유사한 시험 제제를 85:15의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 사용하여 제조하였다.
이러한 추가적인 시험 제제들을 실시예 1에 개요한 방법에 따라 래트 내에서 생체 내 평가하였다. 투여 전 및 실시예에서 기재한 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 테스토스테론 농도를 측정함으로써, TU 방출 프로필을 얻었다. 이 실험의 결과는 제제로부터 TU 방출 속도 및 지속 기간의 조절에 대한 19 kDa 폴리머 제제 내 폴리머 모노머 비의 영향을 입증다.
실시예 8
다음 실시예는 약 19 kDa의 중량 평균 분자량(e-빔 조사 후)을 가지는 TU-PLG 코폴리머 제제에서 미니피그 모델 내 생체 내 제제의 혈장 테스토스테론 프로필 및 PK 특징에 대한 TU-코폴리머/용매 제제의 용량 비례성의 영향을 예시한다.
TU-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 제제의 세부 사항을 표 11에 제공한다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa)1 |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | ||||
| 14 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | 12 | 58 | 258 | 4.2 | 70:30 | 19 |
시험 제제 14를 상이한 용량으로 미니피그 내로 주입하였다. 시험 제제 14는 70:30의 목표 L:G 모노머 비 및 19 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 산 개시-폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 30 wt.%, NMP 40 wt.%, PEG 300 10 wt.%, 및 Dv,50이 58 ㎛ 및 스팬이 4인 TU 20 wt.%이다. 도 10은 20 mg/kg (1x 1 mL)의 저용량 (검정색 -▲-), 90 mg/kg (3x 1.5 mL)의 중간 용량 (회색 -△-), 및 160 mg/kg (4x 2 mL)의 고용량 (파선 --△--)을 받은 미니피그에 대한 TU 생체 내 혈장 테스토스테론 프로필을 보인다. Tmax, Cmax, 반감기, 및 AUCinf, 및 AUCinf/dose가 표 12에 제공된다. 결과는 투여량 증가가 Cmax를 증가시키나, Tmax에 대해서는 최소의 영향을 미침을 보인다.
| 시험 제제 # |
제제 용량 (mg TU/kg) |
Tmax (일) |
Cmax (ng/mL) |
반감기 (일) |
AUCinf (일*ng/mL) |
AUCinf/dose (일*ng/mL/mg) |
| 14 |
20 | 34.42 | 1.18 | 25.08 | 70.33 | 0.46 |
| 90 | 36.15 | 6.12 | 51.10 | N/C | N/C | |
| 160 | 30.86 | 11.00 | 47.65 | N/C | N/C |
N/C: 높은 AUC% 외삽값으로 인하여 계산되지 않음
실시예 9
미니피그 모델 내 생체 내 제제의 혈장 테스토스테론 프로필 및 PK 특징에 대한 TU-코폴리머/용매 제제의 용량 비례성의 영향을 조사하기 위하여, 약 9 kDa의 중량 평균 분자량(e-빔 조사 후)을 가지는 TU-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
이 실시예에서, 제제는 (a) 용매로서 NMP 및 공-용매로서 PEG 300을 가지는 공-용매 시스템 - 여기서, 제제 내 용매의 총량(즉, %NMP + %PEG 300)은 제제의 50 wt.%이고 NMP 대 PEG 300의 중량비는 4:1임; (b) 제제의 30 wt.% 양의, 약 9 kDa의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량 및 70:30의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 가지는 산-개시 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 코폴리머; 및 Dv,50이 45 내지 75 ㎛이고 스팬이 약 4 내지 6인 TU 20 wt.%를 포함한다.
이러한 추가 시험 제제를 실시예 8에 기재한 것과 유사한 다양한 용량으로, 실시예 1에 개요한 방법에 따라 미니피그 내에서 생체 내 평가하였다. 투여 전 및 실시예에 앞서 기재한 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 테스토스테론 농도를 측정함으로써 혈장 테스토스테론 프로필을 얻었다. 이 실험 결과는 혈장 테스토스테론 프로필 및 PK 파라미터에 대한 9 kDa 폴리머 제제 내 용량 비례성의 영향을 입증한다.
실시예 10
TU-코폴리머/용매 제제의 시험관 내 방출 특징에 대한 PEG 분자량 및 말단기의 영향을 조사하기 위하여, 추가적인 TU-PLG 코폴리머 제제를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
| 시험 제제 # |
시험 제제 TU/PLG/NMP/PEG300 (중량%) |
사용된 PEG |
TU 입자 크기 분포 | PLG L:G 모노머 비 |
PLG 폴리머 MW (kDa) |
|||
| Dv,10 (㎛) |
Dv,50 (㎛) |
Dv,90 (㎛) |
스팬 | |||||
| 15 | 20.0/30.0/40.0/10.1 | PEG, 300 Da | 11 | 48 | 242 | 4.8 | 70:30 | 19 |
| 16 | 20.0/30.0/39.9/10.0 | PEG 모노-메틸에테르, 350 Da | 11 | 48 | 242 | 4.8 | 70:30 | 19 |
| 17 | 20.0/30.0/40.0/10.0 | PEG 디메틸에테르, 250 Da |
11 | 48 | 242 | 4.8 | 70:30 | 19 |
주의: 조성물은 유효 숫자 반올림으로 인하여 합이 100%가 아닐 수 있다.
이 실시예에서, 제제는 (a) 용매로서 NMP 및 공-용매로서 PEG 300을 가지는 공-용매 시스템 - 여기서, 제제 내 용매의 총량(즉, %NMP + %PEG 300)은 제제의 50 wt.%이고 NMP 대 PEG 300의 중량비는 4:1임; (b) 제제의 30 wt.% 양의, 약 19 kDa의 e-빔 조사 후 중량 평균 분자량 및 70:30의 목표 락티드-글리콜리드 모노머 비를 가지는 산-개시 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG) 코폴리머; 및 Dv,50이 48 ㎛이고 스팬이 5인 TU 20 wt.%를 포함한다.
이러한 추가적인 시험 제제 15, 16 및 17을 실시예 1에 개요한 방법에 따라 시험관 내 평가하였다. 도 11은 누적 TU 방출로서, 시험관 내 방출 시험 결과를 보인다 (시험 제제 15(··△··), 16(- - + - -), 및 17(- X -). 이 실험의 결과는 제제로부터 원하는 TU 방출 속도 및 지속 기간을 유지하면서, 다양한 말단기 및 분자량을 가지는 다양한 저분자량 PEGs를 제제 내에 사용할 수 있음을 입증한다.
이러한 추가적인 시험 제제(15, 16 및 17)를 실시예 1에 개요한 방법에 따라 래트 내에서 생체 내 평가하였다. 투여 전 및 실시예 1에 기재한 투여 후 다양한 시간 간격으로 혈장 테스토스테론을 측정함으로써 TU 방출 프로필을 얻었다. 이 실험의 결과는 TU-PLG 제제를 사용하여 달성되는 혈장 테스토스테론 프로필 및 PK 파라미터의 조절에 대한 PEG 말단기 및 PEG 분자량의 영향을 입증한다.
본원에 기재된 구현예들에 대한 다양한 변경이 당업자에게 분명할 것이다. 그러한 변경은 다음 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (90)
- 테스토스테론 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함하는 활성 약학적 성분;
생체적합성 용매 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 용매 시스템; 및
폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG)의 코폴리머 세그먼트를 포함하고 적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지는 생분해성 폴리머
를 포함하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 테스토스테론 운데카노네이트 및 테스토스테론 시피오네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 테스토스테론 운데카노에이트인, 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 조성물 내 상기 테스토스테론 운데카노에이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 조성물 내 상기 테스토스테론 운데카노에이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 150 mg 내지 약 250 mg인, 약학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 테스토스테론 시피오네이트인, 약학적 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 조성물 내 상기 테스토스테론 시피오네이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 100 mg 내지 약 400 mg인, 약학적 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물 내 상기 테스토스테론 시피오네이트의 양은 상기 약학적 조성물 그램당 약 150 mg 내지 약 250 mg인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 Dv,50을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 30 ㎛ 내지 약 90 ㎛의 Dv,50을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 100 ㎛ 내지 약 450 ㎛의 Dv,90을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 300 ㎛ 내지 약 450 ㎛의 Dv,90을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 1 내지 약 9의 스팬(span)을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 5 내지 약 7의 스팬을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 2 내지 약 4의 스팬을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은, 상기 약학적 조성물 내 현탁 전에, 약 2 내지 약 7의 스팬을 가지는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 건식 밀링(dry milling), 제트 밀링(jet milling), 나노밀링(nanomilling) 또는 물 또는 기타 용매 내 습식 밀링(wet milling) 후 동결 건조 또는 건조, 균질화(homogenization), 볼 밀링(ball milling), 커터 밀링(cutter milling), 롤러 밀링(roller milling), 막자 사발(mortar)과 막자(pestle)로 분쇄(grinding), 러너 밀링(runner milling), 극저온 밀링(cryomilling) 또는 이의 조합에 의하여 목표로 하는 입자 크기 분포로 밀링되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 약 3350 Dalton 이하의 수평균 분자량을 가지는 PEG를 포함하고, 상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 25 wt.% 이하인, 약학적 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 15 wt.% 이하인, 약학적 조성물. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
상기 저분자량 PEG의 양은 상기 약학적 조성물의 약 10 wt.% 이하인, 약학적 조성물. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 말단 히드록실기를 포함하는, 약학적 조성물. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 히드록실기 및 메틸 에테르기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 말단기를 포함하는, 약학적 조성물. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 PEG 250, PEG 300, PEG 350, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 PEG 300인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저분자량 PEG는 PEG 400인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 부티로락톤, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, N-에틸-2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 글리코푸롤(glycofurol), N-히드록시에틸-2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 락트산, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 메톡시프로필렌 글리콜, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 락테이트, 폴리옥실 35 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 벤질 알코올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 전술한 화합물들 중 임의의 화합물의 에스테르, 및 전술한 화합물들 중 임의의 화합물들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용매 시스템은 N-메틸-2-피롤리돈 및 PEG 300을 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머는 히드록시산 개시제로 형성되는, 약학적 조성물. - 제31항에 있어서,
상기 히드록시산 개시제는 GABA(감마-아미노 부티르산), GHB(감마-히드록시부티르산), 락트산, 글리콜산, 시트르산, 및 운데실렌산(undecylenic acid) 글리콜산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머는 약 50:50 내지 약 90:10의 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비를 가지는, 약학적 조성물. - 제33항에 있어서,
상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 70:30 내지 약 85:15인, 약학적 조성물. - 제33항에 있어서,
상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 70:30인, 약학적 조성물. - 제33항에 있어서,
상기 락티드 대 글리콜리드 모노머의 몰 비는 약 85:15인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 1 kDa 내지 약 45 kDa인, 약학적 조성물. - 제37항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 36 kDa인, 약학적 조성물. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 14 kDa인, 약학적 조성물. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 14 kDa 내지 약 24 kDa인, 약학적 조성물. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 20 kDa 내지 약 36 kDa인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 상기 약학적 조성물의 약 10 wt% 내지 약 30 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 상기 약학적 조성물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용매 시스템은 상기 약학적 조성물의 약 40 wt% 내지 약 60 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용매 시스템은 상기 약학적 조성물의 약 45 wt% 내지 약 55 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머는 상기 약학적 조성물의 약 20 wt% 내지 약 40 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머는 상기 약학적 조성물의 약 25 wt% 내지 약 35 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 상기 조성물의 약 20 wt%를 구성하고, 상기 생체적합성 용매 시스템은 상기 조성물의 약 50 wt%를 구성하고, 상기 생분해성 폴리머는 상기 조성물의 약 30 wt%를 구성하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 약 35℃까지의 온도에서 상기 약학적 조성물 내에서 실질적으로 고체 형태인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 20,000 cP 미만의 점도를 가지는, 약학적 조성물. - 제50항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 10,000 cP 미만의 점도를 가지는, 약학적 조성물. - 제50항 또는 제51항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 5,000 cP 미만의 점도를 가지는, 약학적 조성물. - 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%;
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및
적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 4 kDa 내지 약 24 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%
를 포함하는, 약학적 조성물. - 제53항에 있어서,
상기 중량 평균 분자량은 약 4 kDa 내지 약 14 kDa인, 약학적 조성물. - 제53항에 있어서,
상기 중량 평균 분자량은 약 14 kDa 내지 약 24 kDa인, 약학적 조성물. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스팬은 약 2 내지 약 4인, 약학적 조성물. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스팬은 약 5 내지 약 7인, 약학적 조성물. - 약 35 ㎛ 내지 약 75 ㎛의 Dv,50 및 약 2 내지 약 7의 스팬을 가지는 테스토스테론 운데카노에이트 약 20 wt%;
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 4:1인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및
적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 14 kDa 내지 약 24 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 85:15 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%
를 포함하는, 약학적 조성물. - 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 Dv,50 및 약 1 내지 약 3의 스팬을 가지는 테스토스테론 시피오네이트 약 20 wt%;
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 약 300 Dalton의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 300)를 포함하고, NMP 대 PEG 300의 중량비가 약 3:2인 생체적합성 용매 시스템 약 50 wt%; 및
적어도 하나의 카르복시산 말단기를 가지고, 약 20 kDa 내지 약 36 kDa의 중량 평균 분자량을 가지는 70:30 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLG) 폴리머 약 30 wt%
를 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
내생성(endogenous) 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련되는 상태에 대한 테스토스테론 대체 요법을 위한 약제로서 사용하기 위한, 약학적 조성물. - 제60항에 있어서,
상기 상태는 원발성 생식샘저하증(primary hypogonadism) 및 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물. - 제60항에 있어서,
상기 상태는 선천적 또는 후천적인, 약학적 조성물. - 제60항에 있어서,
상기 상태는 암수 성전환자(femal to male transgender)인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상의 신체 내로 투여하여 형성되는 고체 데포(depot).
- 테스토스테론 대체 요법을 위한 약제 제조에서, 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 제품의 용도.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 내생성 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련되는 상태에 대한 테스토스테론 대체 요법의 방법.
- 제66항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 피하(subcutaneously) 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 1개월 당 1회 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 2개월 당 1회 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 3개월 당 1회 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 4개월 당 1회 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약 5개월 당 1회 투여되는, 방법. - 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 주입되면 대상 내에서 고체 원위치(in situ) 데포를 형성하는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 고체 데포는 적어도 약 30일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 임상적으로 효과적인 양으로 방출하는, 방법. - 제73항 또는 제74항에 있어서,
상기 고체 데포는 적어도 약 60일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출하는, 방법. - 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 데포는 적어도 약 90일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출하는, 방법. - 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 데포는 적어도 약 120일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출하는, 방법. - 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 데포는 적어도 약 150일 동안 상기 대상 내로 상기 활성 약학적 성분을 방출하는, 방법. - 제66항, 제67항 또는 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물을 대상에 투여하면, 상기 대상의 평균 혈청 테스토스테론 농도는 투여 후 적어도 약 1개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL인, 방법. - 제79항에 있어서,
상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 2개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL인, 방법. - 제79항 또는 제80항에 있어서,
상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 3개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL인, 방법. - 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 4개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL인, 방법. - 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상의 혈청 테스토스테론 수준은 투여 후 적어도 약 5개월 동안 약 3 ng/mL 내지 약 10 ng/mL인, 방법. - 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 주사기.
- 제84항에 있어서,
상기 주사기는 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 상기 제1 챔버 내에 저장되고 상기 제2 챔버는 비어 있는, 주사기. - 제84항에 있어서,
상기 주사기는 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하고, 상기 제1 챔버는 상기 활성 약학적 성분을 포함하고, 상기 제2 챔버는 상기 용매 시스템 및 생분해성 폴리머를 포함하는, 주사기. - 제84항 또는 제86항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 상기 제1 및 제2 챔버를 연결한 다음 상기 제1 및 제2 챔버 간에 상기 챔버들의 내용물을 밀어 넣어 혼합되는, 주사기. - 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
약 16 내지 약 22의 게이지(gauge)를 갖는 바늘을 더 포함하는, 주사기. - 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 주사기는 약 2 mL 이하의 주입 용량을 포함하는, 주사기. - 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 주사기는 약 1 mL 이하의 주입 용량을 포함하는, 주사기.
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