CN116528876A - 用于延长睾酮的递送的生物可降解聚合物递送系统 - Google Patents
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Abstract
本文公开了生物可降解的聚(丙交酯‑共‑乙交酯)(PLG)聚合物组合物，其通过注射器或针头施用到体内并且用于在延长的时间段内将睾酮递送到体内。
Description
技术领域
本申请属于生物可降解的聚合物组合物的领域，该组合物使用注射器或针头施用至身体中并用于在延长的时间段内将睾酮递送至身体中。
发明背景
性腺功能减退症定义为雄性性腺功能缺陷或缺失，导致睾酮分泌不足、或无法产生标准生理范围内的睾酮浓度和/或无法进行正常的精子发生。原发性性腺功能减退症是由于睾丸衰竭，这可能是由于先天性病症，如克氏综合征，也可能是由于可以发生的获得性病症，例如由于放疗、化疗、流行性腮腺炎、肿瘤、或睾丸外伤。继发性性腺功能减退症是由于下丘脑-垂体轴功能障碍，导致产生或释放的睾酮不足，无法维持睾酮依赖性功能。在继发性性腺功能减退症中，先天性或获得性疾病状态会干扰下丘脑或垂体(释放激素以刺激睾丸产生睾丸激素的主要腺体)。性腺功能减退症也可以由原发性和继发性性腺功能减退症的组合引起。性腺功能减退症可以在任何年龄发生；然而，低睾酮水平在老年雄性中更为常见，这可能导致不育和性功能障碍。性腺功能减退症还可能增加患抑郁症、心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征和阿尔茨海默病的风险。
睾酮替代疗法可以对患有性腺功能减退症的男性产生广泛的益处，包括性欲和性功能、骨密度、肌肉质量、身体组分、情绪、红细胞生成、认知和心血管疾病的改善。睾酮替代疗法也可以用作雄性避孕药，或用于变性(雌性变雄性)激素疗法。睾酮替代疗法可以口服、作为局部凝胶、透皮贴剂、通过注射或作为通过手术放置在皮肤下的植入物来施用。通过注射或通过植入物施用的好处是能够提供更一致的剂量，同时将睾酮传播给他人的风险最小。虽然睾酮疗法可以为患者提供许多益处(例如，治疗性腺功能减退症的症状)，但它也会对其他人，尤其是接触它的妇女和儿童产生负面影响。
本领域需要可以在延长的时间段内安全、有效且一致地向患者递送临床有效量的睾酮的睾酮替代配制剂。
发明概述
在一方面，本公开提供了药物组合物，其包含：活性药物成分(API)，其包含睾酮或其药学上可接受的酯；溶剂系统，其包含生物相容性溶剂和低分子量聚乙二醇(PEG)；和生物可降解的聚合物，其包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)的共聚物片段并具有至少一个羧酸端基。
在一些实施方案中，活性药物成分是十一酸睾酮。
在一些实施方案中，组合物中十一酸睾酮的量为每克药物组合物约100mg至约400mg。
在其他实施方案中，组合物中十一酸睾酮的量为每克药物组合物约150mg至约250mg。
在一些实施方案中，活性药物成分是环戊丙酸睾酮。
在一些实施方案中，组合物中环戊丙酸睾酮的量为每克药物组合物约100mg至约400mg。
在其他实施方案中，组合物中环戊丙酸睾酮的量为每克药物组合物约150mg至约250mg。
在一些实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约1μm至约100μm的Dv,50。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约30μm至约90μm的Dv,50。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约35μm至约75μm的Dv,50。
在一些实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约100μm至约450μm的Dv,90。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约300μm至约450μm的Dv,90。
在一些实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约1至约9的跨度。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约4至约9的跨度。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约1至约3的跨度。
在其他实施方案中，活性药物成分在悬浮于药物组合物中之前具有约2至约7的跨度。
在一些实施方案中，通过干磨、在水或其他溶剂中气流磨、纳米磨或湿磨，随后冻干或干燥、均化、球磨、切割磨、辊磨、用研钵和研杵研磨、转轮磨、低温球磨或它们的组合，将活性药物成分研磨至靶标粒度分布。
在一些实施方案中，低分子量PEG包含具有约3350道尔顿或更小的数均分子量的一个或多个PEG，并且其中低分子量PEG的量为药物组合物的约25wt.％或更少。
在其他实施方案中，低分子量PEG的量为药物组合物的约15wt.％或更少。
在其他实施方案中，低分子量PEG的量为药物组合物的约10wt.％或更少。
在一些实施方案中，低分子量PEG包含末端羟基。
在其他实施方案中，低分子量PEG包含至少一个选自羟基和甲醚基的端基。
在一些实施方案中，低分子PEG选自PEG 250、PEG 300、PEG 350、PEG 400、PEG600、PEG 1000、PEG 1450和PEG 3350。
在一些实施方案中，低分子量PEG是PEG 300。
在一些实施方案中，低分子量PEG是PEG 400。
在一些实施方案中，生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、丁内酯、N-环己基-2-吡咯烷酮、二乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、N-乙基-2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、糖原质、N-羟乙基-2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、乳酸、甲氧基聚乙二醇、甲氧基丙二醇、乙酸甲酯、甲乙酮、乳酸甲酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、苯甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、三醋精、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、上述任何一种的酯，以及上述任何一种的组合。
在一些实施方案中，生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)及其组合。
在一些实施方案中，生物相容性溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
在一些实施方案中，生物相容性溶剂系统包含N-甲基-2-吡咯烷酮和PEG 300。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物是用羟基酸引发剂形成的。
在一些实施方案中，羟基酸引发剂选自GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸和十一碳烯酸乙醇酸。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物具有约50:50至约90:10的丙交酯与乙交酯单体的摩尔比。
在其他实施方案中，丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约70:30至约85:15。
在其他实施方案中，丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约70:30。
在其他实施方案中，丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约85:15。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量为约1kDa至约45kDa。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量为约4kDa至约36kDa。
在其他实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量为约4kDa至约14kDa。
在其他实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量为约14kDa至约24kDa。
在其他实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量为约20kDa至约36kDa。
在一些实施方案中，活性药物成分占药物组合物的约10wt％至约30wt％。
在其他实施方案中，活性药物成分占药物组合物的约15wt％至约25wt％。
在一些实施方案中，溶剂系统占药物组合物的约40wt％至约60wt％。
在其他实施方案中，溶剂系统占药物组合物的约45wt％至约55wt％。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物占药物组合物的约20wt％至约40wt％。
在其他实施方案中，生物可降解聚合物占药物组合物的约25wt％至约35wt％。
在一些实施方案中，活性药物成分占组合物的约20wt％，生物相容性溶剂系统占组合物的约50wt％，并且生物可降解聚合物占药物组合物的约30wt％。
在一些实施方案中，活性药物成分在最高达约35℃的温度下在药物组合物中呈基本固体形式。
在一些实施方案中，药物组合物具有小于约20,000cP的粘度。
在其他实施方案中，药物组合物具有小于约10,000cP的粘度。
在其他实施方案中，药物组合物具有小于约5,000cP的粘度。
在实施方案中，药物组合物包含：约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm至约75μm之间的Dv,50以及约2至约7之间的跨度，优选地跨度介于约2至约7之间或约5至约7之间；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的具有末端羟基的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4：1；以及约30wt％的70:30聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约4kDa至约24kDa之间的重均分子量，优选地重均分子量介于约4kDa至约14kDa之间或约14kDa至约24kDa之间。
在另一个实施方案中，药物组合物包含：约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm至约75μm之间的Dv,50以及约2至约7之间的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的具有末端羟基的聚乙二醇(PEG300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4：1；以及约30wt％的85:15聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约4kDa至约24kDa之间的重均分子量。
在又一个实施方案中，药物组合物包含：约20wt％的环戊丙酸睾酮，其具有约30μm至约50μm之间的Dv,50以及约1至约3之间的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的具有末端羟基的聚乙二醇(PEG300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约3：2；以及约30wt％的70:30聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约20kDa至约36kDa之间的重均分子量。
本公开的另一个方面是本文公开的药物组合物用作药物的用途，所述药物用于与内源性睾酮的缺乏或不存在相关的病况的睾酮替代疗法。
在一些实施方案中，病况选自原发性性腺机能减退症和低促性腺激素性性腺机能减退症。
在一些实施方案中，病况是先天性的或获得性的。
在一些实施方案中，病况是雌性到雄性的变性。
本公开的另一个方面是在将本文所述的药物组合物施用至身体中受试者的身体中后形成的固体储库。
本公开的另一个方面是提供包含本文所述的药物组合物的产品制备用于睾酮替代疗法的药物。
本公开的另一个方面是针对与受试者中内源性睾酮的缺乏或不存在相关的病况的睾酮替代疗法的方法，其包括向受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物皮下施用。
在一些实施方案中，药物组合物每约一个月施用一次。
在其他实施方案中，药物组合物每约两个月施用一次。
在其他实施方案中，药物组合物每约三个月施用一次。
在其他实施方案中，药物组合物每约四个月施用一次。
在又一些实施方案中，药物组合物每约五个月施用一次。
在一些实施方案中，药物组合物在注射后在受试者中形成固体原位储库。
在一些实施方案中，固体储库以临床有效量将活性药物成分释放到受试者中至少约30天。
在其他实施方案中，固体储库将活性药物成分释放到受试者中至少约60天。
在其他实施方案中，固体储库将活性药物成分释放到受试者中至少约90天。
在其他实施方案中，固体储库将活性药物成分释放到受试者中至少约120天。
在又一些实施方案中，固体储库将活性药物成分释放到受试者中至少约150天。
在一些实施方案中，在将药物组合物施用于受试者后，受试者的平均血清睾酮浓度为约3ng/mL至约10ng/mL达施用后至少约一个月。
在其他实施方案中，在将药物组合物施用于受试者后，受试者的血清睾酮水平为约3ng/mL至约10ng/mL达施用后至少约两个月。
在其他实施方案中，在将药物组合物施用于受试者后，受试者的血清睾酮水平为约3ng/mL至约10ng/mL达施用后至少约三个月。
在其他实施方案中，在将药物组合物施用于受试者后，受试者的血清睾酮水平为约3ng/mL至约10ng/mL达施用后至少约四个月。
在又一些实施方案中，在将药物组合物施用于受试者后，受试者的血清睾酮水平为约3ng/mL至约10ng/mL达施用后至少约五个月。
本公开的另一个方面是包含本文所述的药物组合物的注射器。
在一些实施方案中，注射器包含第一腔室和第二腔室，其中药物组合物储存在第一腔室中而第二腔室是空的。
在一些实施方案中，注射器包含第一腔室和第二腔室，其中第一腔室包含活性药物成分，其中第二腔室包含溶剂系统和生物可降解聚合物。
在一些实施方案中，通过连接第一和第二腔室，然后将腔室的内容物推入第一和第二腔室之间，将药物组合物混合。
在一些实施方案中，注射器包含约16至约22号的针头。
在一些实施方案中，注射器包含约2mL或更少的注射体积。
在其他实施方案中，注射器包含约1mL或更少的注射体积。
附图简要说明
图1显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂(测试配制剂1(◆)、2(●)、3(■)、4(◇)、56/>和7())以及非聚合对照配制剂(○)后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。表1和表2提供了TU PLG共聚物配制剂和非聚合对照配制剂的组成。
图2显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。在图2A中，测试配制剂5具有9kDa的重均分子量，并且测试配制剂7()具有19kDa的重均分子量。在图2B中，测试配制剂2(●)具有9kDa的重均分子量，并且测试配制剂3(■)具有19kDa的重均分子量。表1中提供了TU PLG共聚物配制剂的组成。
图3显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。在图3A中，测试配制剂1(◆)包含Dv,50为4且跨度为2.3的TU颗粒，测试配制剂5包含Dv,50为53且跨度为6.2的TU颗粒，和测试配制剂2(灰●)包含Dv,50为67且跨度为6的TU颗粒。在图3B中，测试配制剂4(灰◇)包含Dv,50为18且跨度为2.7的TU颗粒，测试配制剂7()包含Dv,50为53且跨度为6.2的TU颗粒，和测试配制剂3(■)包含Dv,50为67且跨度为6的TU颗粒。表1中提供了TU PLG共聚物配制剂的组成。
图4显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。测试配制剂5具有70:30的L:G单体摩尔比，且测试配制剂6/>具有85:15的L:G单体摩尔比。表1中提供了TU PLG共聚物配制剂的组成。
图5显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果，测试配制剂7，以100mg/kg(0.18mL)的低剂量(黑色底线)、300mg/kg(0.53mL)的中间剂量(黑色点划线/>中线)和500mg/kg(0.88mL)的高剂量(灰色点划线·-·■·-·，顶线)递送。表1中提供了测试配制剂7的组成。
图6显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。测试配制剂3(■)包含Dv,50为67μm、Dv,90为412μm且跨度为6的TU颗粒，测试配制剂7()包含Dv,50为53μm、Dv,90为340μm且跨度为6.2的TU颗粒，且测试配制剂8(◆)包含Dv,50为51μm、Dv,90为146μm且跨度为2.6的TU颗粒。表1和表5中提供了TU PLG共聚物配制剂的组成。
图7显示了比较注射TC PLG共聚物配制剂后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果(测试配制剂9(虚线--★--)、10(-☆-)和11(灰色点划线··-·★·-··))。表7中提供了TC PLG共聚物配制剂的组成。
图8显示了比较注射TC PLG共聚物配制剂(测试配制剂9(★)；配制剂组成见表7)后大鼠中的平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。为了比较，还显示了TU PLG共聚物配制剂(测试配制剂3(■)和4(◇)；配制剂组成见表1)的释放概况。
图9显示了比较注射TU PLG共聚物配制剂(测试配制剂12(黑色实心--★-，上线)和13(灰色点划线··-·★·-··，底线))后的小型猪中平均睾酮浓度(ng/mL)的体内实验的结果。表9中提供了TU PLG共聚物配制剂的组成。
图10显示接受低剂量20mg/kg(1x 1mL)(黑色-▲-，底线)、中剂量90mg/kg(3x1.5mL)(灰色-△-，中线)和高剂量160mg/kg(4x 2mL)(虚线--△--，顶线)的测试配制剂14的小型猪的TU体内释放概况。表11中提供了TU PLG共聚物测试配制剂14的组成。
图11显示了比较用TU PLG共聚物测试配制剂15(··△··)、16(--+--)和17(-X-)实现的平均十一酸睾酮释放的体外实验的结果，显示为累积TU释放。表13中提供了TUPLG共聚物配制剂的组成。
发明详述
本文所述的药物组合物可以经由注射器或针头施用至受试者或患者的身体中，以在延长的时间段内释放睾酮或其药学上可接受的酯(或其合适的类似物)。本文所述的组合物可以在治疗窗内长时间向患者递送一致水平的睾酮或其酯。特别地，本公开涉及延长释放药物组合物，其包括包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)的共聚物片段的生物可降解聚合物、包含生物相容性溶剂和至少一种低分子量聚乙二醇(PEG)的生物相容性溶剂系统、以及混悬于其中的睾酮或其药学上可接受的酯。药物组合物可用于在受试者中提供原位形成的生物可降解(或生物可蚀解)的固体植入物或储库。组合物作为可流动的悬浮液施用至组织中，并且在溶剂消散后原位形成固体储库。该储库用于在约30天至约180天的时期内、或约60天至约150天的时期内、或在约60天至约120天的时期内、或在约60天至约90天的时期内、或在约90天的时期内以受控释放或延长释放的方式向受试者递送睾酮或其药学上可接受的酯。本公开的药物组合物是以下的特定的、新颖的和创造性的组合的结果：(1)聚合物种类、分子量范围、单体配比范围；(2)溶剂种类及范围；和/或(3)药物形式和药物颗粒大小范围，它们一起提供了在延长的治疗期间递送可预测的睾酮水平，从而在患者中产生期望的靶标血清睾酮浓度的配制剂。
本文公开的药物组合物包含睾酮或其药学上可接受的酯(或其合适的类似物，其可以包括睾酮或其酯的盐或衍生物)作为活性药物成分(API)，该活性药物成分在本文中通常称为“睾酮API”。用于本公开的合适的睾酮API将优选在本公开的配制剂中的稳定悬浮液中(即，当与本文所述的生物可降解聚合物和溶剂系统组合时)。在实施方案中，优选的睾酮API选自睾酮或睾酮酯。用于本公开的合适的睾酮酯的实例包括十一酸睾酮(TU)(也称为睾酮十一酸酯)、环戊丙酸睾酮(TC)、丙酸睾酮和丁酸睾酮。十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮、丙酸睾酮和丁酸睾酮是激素睾酮的前体药物；它们是用于雄激素替代疗法的睾酮的酯，主要用于治疗雄性性腺功能减退症。在本公开的配制剂中提供的睾酮API也可以用作雄性避孕药，或用于变性(雌性到雄性)激素疗法。使用睾酮的前体药物，例如睾酮酯，可以在某些应用中提供优势或益处。例如，其可以提高配制剂的稳定性(例如，在储存或照射期间，或在体内递送后)、延迟药物活性形式的释放、影响或改变药物在配制剂中的溶解度、和/或延长或以其他方式改变药物的作用持续时间。
本公开的药物组合物，也可以称为受控释放组合物(或配制剂)或延长释放组合物(或配制剂)，用于在受试者中提供生物可降解或生物可蚀解的原位形成的储库。本文所用的生物可降解聚合物或共聚物基本上不溶于水和体液。组合物在施用前和施用时是可流动的组合物，由以下组成：(1)生物可降解的聚合物或共聚物，特别是包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)的共聚物片段并具有至少一个羧酸端基的生物可降解的热塑性聚合物；组合(2)包含生物相容性溶剂和至少一种低分子量聚乙二醇(PEG)的助溶剂的合适的溶剂系统；和(3)悬浮于其中的睾酮API，优选睾酮或其药学上可接受的酯。可流动的、延长释放的组合物以液体或凝胶形式施用至组织中，其中在溶剂消散后原位形成固体储库。
如本文所用，“可流动的”是指组合物通过介质(例如，注射器)注射到受试者的身体中的能力。例如，可以使用注射器将组合物注射到受试者的皮肤下方(即皮下)或肌肉内部(即肌肉内)。将组合物注射到受试者的身体中的能力通常取决于组合物的粘度和使用的装置(即，装置类型、手动或自动、针头规格等)。因此，该组合物在注射前应具有合适的粘度，以便可以迫使该组合物通过介质(例如，注射器)进入受试者的身体中，但该组合物仍应足够粘稠，以使API在注射前保持悬浮在组合物中。通常，组合物的粘度介于约500cP至约20,000cP之间、或介于约500cP至约10,000cP之间、或介于约500cP至约5,000cP之间、或介于约500cP至约3,000cP之间、或介于约500cP至约1,500cP之间、或约1500cP至约3000cP之间、或介于约2000cP至约2500cP之间，或其可以小于约20,000cP、或小于约10,000cP、或小于约5,000cP、或小于约3000cP。组合物的粘度可以使得组合物可以通过带有例如16至24号针头、或18至22号针头或18至20号针头的注射器手动注射施用，或者可以使用自动注射器通过注射施用。
如上所述，在将延长释放组合物注射到受试者中后，溶剂消散，并形成原位固体储库。聚合物储库通过水解降解，直到剩余的聚合物片段小到足以从储库中扩散出来。在降解过程中，睾酮API在延长的时期内从储库中释放出来。如此形成的储库最适合用于在约30天至约180天的给药期内、或约60天至约150天的时期内、或约60天至约120天的时期内、或约60天至约90天的时期内、或约30天、约60天、约90天、约120天、约150天、或约180天(或更长)以受控释放或延长释放方式向受试者一致地递送治疗量的睾酮API。平均在给药期间，延长释放组合物提供实现反映健康雄性(例如，在性腺正常范围内)的靶标血清睾酮浓度的睾酮补充。具体而言，在一个实施方案中，作为说明性示例，至少75％的患者血浆中睾酮的平均浓度(Cavg)为10.4nmol/L至34.7nmol/L(即，3ng/mL至10ng/mL)，其中具有在性腺正常范围内的Cavg的受试者的百分比的95％置信区间的下限为≥65％，并且血浆中最大睾酮浓度(Cmax)在给药期间的任何时间点均未超过25ng/mL，并且5％或更少的患者具有18ng/mL和25ng/mL之间的Cmax，并且大于85％的患者具有小于15ng/mL的Cmax(参见例如,ShehzadBasaria,“Male hypogonadism,”383Lancet 1250(2014)；Abraham Morgentaler等人,“Long acting testosterone undecanoate therapy in men with hypogonadism:results of a pharmacokinetic clinical study,”180J.Urology 2307(2008))。
本文公开的组合物的有益特征是组合物能够向受试者提供治疗有效量的睾酮的延长释放。因此，组合物中存在的睾酮API的量应足以实现期望的治疗效果，例如，平均而言，提供正常性腺范围内(例如，3ng/mL至10ng/mL的血浆内睾酮或更广泛或重叠的范围，如果治疗有效)的睾酮补充以治疗或减轻雄激素缺乏症的症状；以治疗或减轻雄性性腺功能亢进症的症状；作为变性男性或性别再指定的辅助疗法；或作为避孕措施。此外，组合物中存在的睾酮API的量应适合于根据本文公开的时间范围的长期治疗。例如，单一剂量配制剂可以包括足量的睾酮API，用于治疗患者至少一周、至少两周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、或至少六个月。
生物可降解聚合物
如本文所用，术语“聚合物”可以定义为大分子有机化合物，其主要但不一定排他地由共价键合在链中的重复单元形成，链可为直链或支链。“重复单元”是大分子的结构基团，可以在大分子结构中多次发现。通常，聚合物由大量的几种类型的重复单元组成，这些重复单元通过共价化学键连接在一起以形成线性主链，取代基可以或可以不以支链化方式依赖于该主链。重复单元可以彼此相同，但不一定如此。因此，其中A是重复单元的-A-A-A-A-型结构是称为均聚物的聚合物。而其中A和B是重复单元的-A-B-A-B-型或-A-A-A-B-A-A-A-B-型结构也是聚合物，有时称为共聚物。其中A和B是重复单元但C不是重复单元(即，C在大分子结构中出现一次)的-A-A-A-C-A-A-A型或A-B-A-C-A-B-A型结构也是本文定义的聚合物。当C两侧侧接重复单元时，C称为“核心”或“核心单元”。由最多约10个重复单元形成的短聚合物称为“低聚物”。聚合物中的重复单元数理论上没有上限，但实际上单个聚合物分子中重复单元数的上限可能在一百万左右。然而，在本公开的聚合物中，重复单元的数量通常为数百个或更少。在一些实施方案中，术语“聚合物”可与术语“生物可降解聚合物”互换使用。
术语“共聚物”可用于指包含不同重复单元的多种聚合物。“共聚物”在由多于一种类型的重复单元定义的序列中可以是规则的或随机的。一些类型的共聚物是无规共聚物、接枝共聚物和嵌段共聚物。
本文所用的术语“聚合物片段”或“共聚物片段”可指较大分子的部分或基团，其中该片段分别是聚合物或共聚物的一部分，其与其他部分或基团键合以构成较大分子。当聚合物片段或共聚物片段在该片段的一端附接到较大分子时，附接端是“近端”，而另一端自由端是“远端”。
如本文所用，术语“生物可降解”是指在生理条件下转化为一种或多种水溶性物质的任何水不溶性物质，而不考虑任何特定的降解机制或过程。术语“生物可蚀解”是指在生理条件下转化为一种或多种水溶性物质的任何水不溶性物质，具有或不具有化学结构的变化。
在本公开的组合物中使用的生物可降解聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物，并且优选是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。PLG聚合物通常由丙交酯和乙交酯单体通过开环聚合形成。术语“聚(丙交酯-乙交酯)”、“聚(丙交酯-共-乙交酯)”或“PLG”在本文中可互换使用，是指由构成聚合物链的乳酸的二聚单元和乙醇酸的二聚单元形成的共聚物或共聚物片段。PLG聚合物通常通过环状二聚丙交酯和乙交酯的聚合形成，尽管理论上其也可以通过其中在聚合过程的给定步骤中掺入二聚单元的任何过程形成。本公开的PLG聚合物是固体聚合物并在体内形成固体储库，这意味着聚合物的熔解温度高于体温(例如，约36.5℃至约37.5℃(约97.7°F至约99.5°F))。
如本文所用，术语“丙交酯”可在本文中使用，当提及化合物本身时，例如作为“丙交酯试剂”或“丙交酯反应物”时，是指乳酸的二聚环状酯：
丙交酯在手性碳原子(带有甲基)处可以是任何构型。其也可以是在手性碳原子处具有不同构型的分子的混合物。因此，丙交酯可以是DD-、DL-、LD-、LL-丙交酯，或其任何混合物或组合。在一些实施方案中，当提及含有“丙交酯”单元的聚合物例如“聚(丙交酯-共-乙交酯)”时，术语“丙交酯”或“丙交酯单元”是指由通过酯键连接的两个乳酸单元组成的开环物质，可以进一步与其他此类单元或其他类型的重复单元掺入聚合链。丙交酯单元的一端包含羧基，其可以经由酯键或酰胺键或经由羧基可形成的任何其他类型的键与相邻原子键合。丙交酯单元的另一端包含羟基，其可以经由酯键、醚键或经由羟基可形成的任何其他类型的键与相邻原子键合。因此，聚丙交酯聚合物中的“丙交酯”是指聚合物的重复单元，在结构上可以看作是由一对乳酸分子形成的，理解为波浪线表示与相邻基团的附接点：
手性碳原子的构型包括任何和所有可能的构型及其混合物，如上文针对环状二聚体所述。聚丙交酯以两种立体形式存在，用D或L表示右旋或左旋，或用DL表示外消旋混合物，例如聚(D，L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
本文中使用的术语“乙交酯”在提及化合物本身，例如“乙交酯试剂”或“乙交酯反应物”时，是指乙醇酸的二聚环状酯：
当提及聚合物中的“乙交酯”单元时，该术语是指重复单元，即乙醇酸的二聚体，如下所示：
类似于丙交酯单元，在一些实施方案中，乙交酯单元的一端可包含经由酯键或酰胺键或经由羧基可形成的任何其他类型的键与相邻原子键合的羧基，并且乙交酯单元的另一端包含可经由酯键、醚键或经由羟基可形成的任何其他类型的键与相邻原子键合的羧基。
在一些实施方案中，PLG聚合物具有至少一个羧酸端基。至少一个羧酸端基未被保护；其不是酯或任何其他用作羧酸保护基的官能团的形式。通常，具有酸端基的PLG聚合物是通过丙交酯和/或乙交酯单体的开环聚合，通过标准链增长聚合技术制备的，其由水或式Nu-R-COOH的羧酸化合物引发，其中Nu是亲核基团，例如胺或羟基，R是任何有机基团，并且-COOH是羧酸官能团。分子的亲核基团在催化剂和热量存在下引发开环聚合反应，产生一端具有羧酸官能团的聚合物。作为合适的引发剂的羧酸是那些含有烷基链、亲核体并且可溶于用于制备聚合物的溶剂中的羧酸。合适的引发剂的实例包括但不限于GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸和十一碳烯酸。替代性地，可以通过聚合后改性在聚合物链的末端产生羧酸端基。与具有其他端基(例如酯和/或羟基)的PLG聚合物相比，聚合物上羧酸端基的存在增加了聚合物的亲水性，并且可以影响聚合物的降解和API的原位释放。
如本文所用，术语“催化剂”可指能够引发或和/或增加聚合速率的任何合适的物质。在一些实施方案中，催化剂可以是任何适用于开环聚合的催化剂。例如，有机酸的锡盐可以用作聚合催化剂。锡盐可以是亚锡(二价)或四价锡(四价)形式。在一些情况下，催化剂可以是辛酸亚锡。催化剂可以任何合适的量存在于聚合反应混合物中，通常范围为约0.01％至1.0％。
在实施方案中，生物可降解的共聚物具有任意两个整数X与Y(即X:Y)的丙交酯与乙交酯(L:G)单体的摩尔比，其中X至少为约50且不超过约90，并且X和Y之和为100。除非另有说明，否则本文所公开的共聚物中所有单体之间的比例均为摩尔比。换言之，在实施方案中，PLG共聚物具有约50:50至约90:10的丙交酯与乙交酯单体的摩尔比。在一些实施方案中，PLG共聚物具有约70:30至约85:15的丙交酯与乙交酯单体的摩尔比。在一些实施方案中，PLG共聚物具有约70:30、或约75:25、或约80:20、或约85:15的丙交酯与乙交酯单体单体单元的摩尔比。
在实施方案中，PLG共聚物可在用于延长释放配制剂之前任选地纯化以除去低分子量低聚物和/或未反应的单体和/或催化剂。若干纯化聚合物的方法在本领域中是已知的，包括美国专利号5,678,38、4,810,775、7,019,106和9,187,593号等中描述的方法。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“分子量”和“平均分子量”是指通过使用聚苯乙烯标准品和四氢呋喃(THF)作为溶剂的常规凝胶渗透色谱(GPC)仪器(例如具有Agilent G1362A Refractive Index Detector的Agilent 1260Infinity Quaternary LC)测量的重均分子量。此外，本文所称的“分子量”、“平均分子量”、“重均分子量”，如无特别说明，均指在通过电子束(e-beam)辐照对组合物进行灭菌之后，延长释放组合物中聚合物或共聚物的分子量。众所周知，由于聚合物键断裂，电子束灭菌过程会降低聚合物的分子量，从而导致更短的聚合物链和更低的MW。由于电子束辐照而导致的MW降低量已被表征并在制备过程中考虑在内，并且取决于聚合物的初始尺寸可以是例如约0.1％-25％。本文所报道的“分子量”和“平均分子量”和“重均分子量”的范围也可以指聚合物释放规格的分子量范围。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量可以从约1kDa至约45kDa、或从约4kDa至约40kDa、或从约4kDa至约36kDa、或从约4kDa至约30kDa、或从约4kDa至约25kDa、或从约4kDa至约24kDa、或从约4kDa至约23kDa、或从约4kDa至约22kDa、或从约4kDa至约21kDa、或从约4kDa至约20kDa、或从约4kDa至约19kDa、或从约4kDa至约18kDa、或从约4kDa至约17kDa、或从约4kDa至约16kDa、或从约4kDa至约15kDa、或从约4kDa至约14kDa、或从约4kDa至约13kDa、或从约4kDa至约12kDa、或从约4kDa至约11kDa、或从约4kDa至约10kDa、或替代性地从1kDa至约45kDa的任何整数至任何其他整数。在一些实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量可以从14kDa至约40kDa、或从约14kDa至约36kDa、或从约14kDa至约30kDa、或约14kDa至约25kDa、或从约14kDa至约24kDa、或从约14kDa至约23kDa、或从约14kDa至约22kDa、或从约14kDa至约21kDa、或从约14kDa至约20kDa。在一些优选实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量可以从约4kDa至约14kDa；在其他优选实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量可以从约14kDa至约24kDa；而在其他优选实施方案中，生物可降解聚合物的重均分子量可以从约20kDa至约36kDa。在组合物的一些实施方案中，生物可降解聚合物具有约4kDa、或约5kDa、或约6kDa、或约7kDa、或约8kDa、或约9kDa、或约10kDa、或约11kDa、或约12kDa、或约13kDa、或约14kDa、或约15kDa、或约16kDa、或约17kDa、或约18kDa、或约19kDa、或约20kDa、或约21kDa、或约22kDa、或约23kDa、或约24kDa、或约25kDa、或约26kDa、或约27kDa、或约28kDa、或约29kDa、或约30kDa、或约31kDa、或约32kDa、或约33kDa、或约34kDa、或约35kDa、或约36kDa的重均分子量。在优选的实施方案中，生物可降解聚合物具有约9kDa的重均分子量；而在其他优选实施方案中，生物可降解聚合物具有约19kDa的重均分子量；而在其他优选实施方案中，生物可降解聚合物具有约28kDa的重均分子量。
在一些实施方案中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其包含摩尔比为约70:30至约85:15的丙交酯与乙交酯单体，其中聚合物具有至少一个羧酸端基以及约4kDa至约36kDa的重均分子量。在一些优选的实施方案中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其包含摩尔比为约70:30或约85:15的丙交酯与乙交酯单体，其中聚合物具有至少一个羧酸端基和约4kDa至约14kDa的重均分子量，或更优选地约9kDa的重均分子量。在其他优选的实施方案中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其包含摩尔比为约70:30或约85:15的丙交酯与乙交酯单体，其中聚合物具有至少一个羧酸端基和约14kDa至约24kDa的重均分子量，或更优选地约19kDa的重均分子量。在其他优选的实施方案中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其包含摩尔比为约70:30或约85:15的丙交酯与乙交酯单体，其中聚合物具有至少一个羧酸端基和约20kDa至约36kDa的重均分子量，或更优选地约28kDa的重均分子量。
生物可降解聚合物可占组合物的约10wt％至约50wt％，或优选地占组合物的约20wt％至约40wt％，或更优选地占组合物的约25wt％至约35wt％，或甚至更优选地占组合物的约30wt％。替代性地，生物可降解聚合物可占组合物的约10wt％至约50wt％之间的任何整数重量百分比，或可占从组合物的约10wt％至约50wt％的组合物的任何整数重量百分比至任何其他整数重量百分比的范围。
生物相容性溶剂系统
本公开的延长释放组合物包含生物相容性溶剂系统，当三种组分组合时，该溶剂系统能够溶解生物可降解聚合物并与睾酮API形成悬浮液，并且还在体内消散以确保形成固体储库原位形成。该溶剂系统包括至少一种生物相容性溶剂和作为助溶剂的至少一种低分子量聚乙二醇(PEG)。溶剂系统在施用后部分或完全消散或扩散到宿主周围组织中。在施用到体液中后溶剂系统的扩散或消散允许聚合物和悬浮在其中的睾酮API经由两种组分在体液中的凝结或沉淀固化为固体储库。溶剂系统中溶剂和助溶剂的水不溶性程度影响扩散到体液中的期望速率，以控制聚合物固化的速率和范围。此外，溶剂/助溶剂控制可流动的延长释放组合物的粘度，这有助于制备延长释放组合物并将其施用于受试者。本公开的配制剂提供有助于实现本文所述的期望配制剂特性和延长释放概况的创造性溶剂系统。
如本文所用，术语“溶剂”指溶解固体或液体溶质的液体，或固体颗粒分散于其中的悬浮液的液体外相。术语“助溶剂”是指添加到溶剂中以改变溶质在溶剂中的溶解度的物质。本文所用的术语“溶剂系统”是指至少一种如本文所述的生物相容性溶剂和作为助溶剂的至少一种低分子量PEG的组合。如本文所用，术语“生物相容性溶剂”可定义为可安全注射到人身体中的任何溶剂。术语“生物相容性溶剂”可与术语“溶剂”互换使用。生物相容性溶剂可以是溶剂和/或助溶剂的混合物并且在性质上可以是同质的或异质的。溶剂可以是有机溶剂(碳基)并且还可以是通常在体液中无毒的极性非质子溶剂。溶剂可以部分至完全不溶于水。
适用于本公开的实施方案的生物相容性溶剂和助溶剂包括或可以至少部分地构成为选自酰胺、酸、醇、一元酸的酯、醚醇、亚砜、内酯、多羟基醇、多羟基醇的酯、酮和醚的一种或多种溶剂。作为非限制性实例，本公开的合适的溶剂和助溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、丁内酯、N-环己基-2-吡咯烷酮、二乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、N-乙基-2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、糖原质、N-羟乙基-2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、乳酸、甲氧基聚乙二醇、甲氧基丙二醇、乙酸甲酯、甲乙酮、乳酸甲酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、苯甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、三醋精、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、上述任何一种的酯，以及上述任何一种的组合。在一些实施方案中，生物相容性溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜中的至少一种。在优选的实施方案中，生物相容性溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
在溶剂是溶剂和/或助溶剂的组合或混合物的情况下，混合物中的任何两种溶剂和/或助溶剂可以以约1:99至约99:1之间的任何重量比存在。当溶剂包含两种或更多种溶剂和/或助溶剂时，它们中的任何两种可以以约99:1和约1:99之间、或约90:10和约10:90之间、或约80:20和约20:80之间、或约30:70和约70:30之间、或约40:60和约60:40之间、或约50:50的任何重量比存在，或替代性地以任何重量比X:Y存在，其中X和Y中的每一个是约1和约99之间的整数并且X和Y的总和是100。
如上所述，除了至少一种生物相容性溶剂之外，本公开中使用的溶剂系统还包含一种或多种低分子量聚乙二醇(PEG)形式的助溶剂。在本文的溶剂系统中使用PEG作为助溶剂提高了睾酮API在配制剂中的悬浮程度。低分子量PEG是生物相容性溶剂，可作为液体载剂并使聚合物溶剂化。因为其通常会限制睾酮酯(例如TU)在配制剂中的溶解度，所以低分子量PEG的添加可以提高配制剂的热稳定性，从而使制备过程和最终产品更加可控。
通常，本公开中使用的低分子量PEG具有约3350道尔顿或更小的数均分子量(例如，PEG 3350或更小，其中PEG的数均分子量降低了代表单个乙二醇(EG)单体的44g/mol的整数值)。如本领域已知的，提及具有特定数均分子量的PEG助溶剂，通常是指非单分散的材料；即，在材料中存在PEG基团的分布，它们一起提供靶标分子量的平均分子量。例如，PEG300是PEG基团的混合物，其分子量分布导致数均分子量为300Da(300Da是靶标分子量)。因此，PEG 300是指数均分子量为300Da的PEG；PEG 400表示数均分子量为400Da的PEG，依此类推。
如本领域已知的，PEG可以是直链的或支链的。PEG通常是指具有末端羟基(-OH)基团的聚乙二醇，但存在具有不同于羟基的一个或多个不同端基的PEG的替代或衍生形式。例如，聚乙二醇单甲醚有一个末端羟基(-OH)和一个末端甲基醚(-CH3)基团，而聚(乙二醇)二甲醚有两个末端甲基醚(-CH3)基团。如本文所用，“PEG”是指具有重复乙二醇(EG)单体的聚合物；端基可以是羟基(-OH)基团或其他化学基团。合适的PEG端基可以包括但不限于羟基、甲醚、甲酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺、磺酸乙烯酯、降冰片烯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、醛、酸酐、环氧化物、异氰酸酯、磺酰氯、氟苯、亚胺酯、碳二亚胺、酰基叠氮化物、碳酸酯、氟苯酯、硫醇、胺、羧基和羰基。在一些实施方案中，低分子量PEG包含至少一个选自羟基和甲醚基的端基。在优选的实施方案中，低分子量PEG包含末端羟基。
在一些实施方案中，单一低分子量PEG可以包括在溶剂系统中。在其他实施方案中，两种低分子量PEG可以包括在溶剂系统中。在其他实施方案中，三种或更多种低分子量PEG可以包括在溶剂系统中。适用于本公开的低分子量PEG可以包括但不限于PEG 300、PEG400、PEG 500、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450和PEG 3350。这些PEG具有末端羟基。其他合适的低分子量PEG可以包括例如PEG 250和PEG 350。PEG 250可以具有末端甲基醚基并且PEG350可以具有末端甲基醚基和末端羟基。在一些实施方案中，低分子量PEG的数均分子量为约1000道尔顿或更小(即PEG 1000或更小)。在一些实施方案中，低分子量PEG的数均分子量为约600道尔顿或更小(即PEG 600或更小)。在一些实施方案中，低分子量PEG是PEG 300或PEG 400。
在一些实施方案中，低分子量PEG可以以约25wt％或更少、或约20wt％或更少、或约15wt％或更少、或约10wt％或更少的量存在。在一些实施方案中，低分子量PEG可以以配制剂的从约1wt％至约25wt％、或从约1wt％至约20wt％、或从约1wt％至约15wt％、或从约1wt％至约10wt％、或从约1wt％至约9wt％、或从约1wt％至约8wt％、或从约1wt％至约7wt％、或从约1wt％至约6wt％、或从约1wt％至约5wt％、或从约1wt％至约4wt％、或从约1wt％至约3wt％、或从约1wt％至约2wt％，或从约5wt％至约15wt％、或从约6wt％至约14wt％、或从约7wt％至约13wt％、或从约8wt％至约12wt％、或从约9wt％至约11wt％、或约10wt％，或替代性地作为从配制剂重量的约1wt％至约25wt％的任何整数重量百分比(两者都包括在内)的量存在。通常，作为一般的非限制性观察，相较于当溶剂系统中包括较大的低分子量PEG(例如PEG 3350和PEG 1450)时，当溶剂系统中包括较小的低分子量PEG(例如，PEG 250、PEG 300、PEG 350、PEG 400和PEG 600)时，低分子量PEG的量会更大。配制剂中存在的低分子量PEG的量可以提高配制剂的热稳定性；然而，本文公开的配制剂在室温和冷藏温度(即0℃-8℃)下也保持可流动(即适合注射)。
在本公开的实施方案中，溶剂系统可以以组合物的约30wt％至约70wt％之间、或组合物的约40wt％至约60wt％之间、或组合物的约45wt％至约55wt％之间、或组合物的约50wt％的量存在，或者替代性地溶剂系统可以在约40wt％至约70wt％之间的从组合物的任何整数重量百分比至组合物的任何其他整数重量百分比的范围内。
在一些实施方案中，溶剂系统可以是NMP和低分子量PEG的混合物，优选PEG 300或PEG 400，其中NMP与低分子量PEG的重量比在约1:1至约5:1之间(两者均包括在内)、或为约1:1、或约1.5:1、或约2:1、或约2.5:1、或约3:1、或约3.5:1、或约4:1、或约4.5:1、或约5:1。在其他实施方案中，溶剂系统可以是DMSO和低分子量PEG的混合物，优选PEG 300或PEG400，其中DMSO与低分子量PEG的重量比在约1:1至约5:1之间(两者均包括在内)、或为约1:1、或约1.5:1、或约2:1、或约2.5:1、或约3:1、或约3.5:1、或约4:1、或约4.5:1、或约5:1。
活性药物成分
本文公开的药物组合物包含睾酮或其药学上可接受的酯(或其合适的类似物，其可以包括睾酮或其酯的盐或衍生物)作为活性药物成分(API)，该活性药物成分在本文中通常称为“睾酮API”。用于本公开提供的实施方案的合适的睾酮API将优选地处于本公开提供的配制剂中的稳定悬浮液中(即，当与本文所述的生物可降解聚合物和溶剂系统组合时)。在实施方案中，优选的睾酮API选自睾酮或睾酮酯。用于本公开提供的实施方案中的合适的睾酮酯包括十一酸睾酮(TU)(也称为睾酮十一酸酯)、环戊丙酸睾酮(TC)、丙酸睾酮和丁酸睾酮。睾酮API在最高达体温(例如，约36.5℃至约37.5℃(约97.7°F至约99.5°F))的温度下在生物可降解聚合物和溶剂组合物中呈基本固体形式(在悬浮液中)。在一些实施方案中，睾酮API在最高达约35℃或甚至在最高达约40℃的温度下在延长释放配制剂中呈基本上固体形式。期望睾酮API在环境温度和体温下在配制剂内化学和物理稳定，并且在一些实施方案中，在与例如某些电子束辐照过程或可能暴露延长释放配制剂至升高的温度一段时间的其它过程相关的更高温度下在配制剂内化学和物理稳定。类似地，因为延长释放配制剂可以在环境温度或冷藏下储存数周或数月，所以在这种较低温度范围中延长释放制剂内的睾酮API的化学和物理稳定性也是本公开的要素。在实施方案中，睾酮API在最高达至少约35℃、或至少约36℃、或至少约37℃、或至少约38℃的温度下、或在最高达至少约39℃、或至少约40℃的温度下在延长释放配制剂中呈基本上固体形式。在一个实施方案中，睾酮API在从冷藏温度(例如，0℃-8℃)或低至最高达体温的温度范围内，或在其他实施方案中最高达35℃至40℃之间的任何温度或更高的温度(增量为0.1℃)下在延长释放组合物中呈基本上固体形式。
如本文所用，除非另有说明，当提及本公开的组合物时使用术语“悬浮”可指其中至少约10％、或至少约15％、或至少约20％、或至少约25％、或至少约30％、或至少约35％、或至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％的睾酮API以悬浮在聚合物和溶剂组合物中的固体颗粒形式存在的配制剂。本文描述的睾酮API在配制剂中“基本上呈固体形式”或“基本上悬浮”是指其中至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、至少约80％、或至少约85％、或至少约90％的睾酮API以悬浮在聚合物和溶剂组合物中的固体颗粒形式存在的配制剂。
睾酮API的期望粒度或粒度分布在很大程度上取决于睾酮的形式和期望的释放概况。一般来说，作为非限制性的考虑，更小的粒径将导致更快的体内释放(即，更短的释放持续时间)和/或更大的爆发和相应的更高的体内峰值浓度，而更大的粒径将导致更慢的体内释放(即，更长的释放持续时间)和/或更小的爆发和相应的更低的体内峰值浓度。在一些实施方案中，双峰粒度分布可以提供有利的释放概况或其他期望的效果；作为非限制性示例，并且不希望受任何特定理论的束缚，更小的颗粒可能会导致药物快速释放(例如，通过更快地从储库中释放和/或在释放时更快地溶解和/或储库中的流体通道的调整)以提供初始治疗效果，并且更大的颗粒可以稍后释放以提供延长的治疗效果。实施方案还可以包括已经封装在例如微球或脂质球中的颗粒，这可以提供用于控制体内睾酮释放的额外机制。
在一些实施方案中，可以研磨睾酮API以获得期望的粒度分布。作为非限制性实例，合适的研磨技术包括干磨、气流磨(也称为流体能研磨)、纳米磨或在水或其他溶剂中的湿磨，然后冻干或干燥、均化、球磨、切割磨、辊磨、用研钵和研杵研磨、转轮磨、低温球磨或其组合。在许多实施方案中，气流粉碎是期望的技术，因为它具有温度控制、降低的污染风险和可扩展性。一般来说，作为非限制性考虑，机械微粉化和研磨技术通常比重结晶技术更合适，因为重结晶有引入残留溶剂和共晶的风险，这可能会影响聚合物配制剂的性能和安全性。在一些实施方案中，可以研磨睾酮API然后冻干或以其他方式干燥以除去残余水和/或提高稳定性。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“粒度”是指中值粒度，也称为“Dv,50”值。此外，如本文所用，除非另有说明，否则术语“跨度”是指第90个百分位粒径(称为“Dv,90”)和第10个百分位粒径(称为“Dv,10”)之间的差异，除以第50个百分位粒径(Dv,50)；因此，颗粒体积的跨度可以解释为衡量颗粒尺寸在体积内分布的广泛程度的量度。粒径(例如，Dv,90、Dv,50和Dv,10)通过基于体积的粒径测量来确定。除非另有说明，否则粒度通过使用激光衍射粒度分析仪如Malvern 仪器来测定。可以从基于数量的分布分析转换为基于体积的分布分析(反之亦然)的软件程序和计算在本领域中是众所周知的；因此，对于使用基于数量的方法计算的粒径，也可以估计基于体积的粒径。基于体积的粒度分布测量是许多集成光散射粒度测量技术(包括激光衍射)的默认选择，并通常用于制药行业。此外，除非另有说明，否则粒度是指API粉末在悬浮于组合物中之前的尺寸。一旦API悬浮在组合物中，粒径可能与原始API粉末的粒径不同。
在一些实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物之前将具有从约1μm至约100μm、或从约1μm至约90μm、或从约1μm至约80μm、或从约1μm至约70μm、或从约1μm至约60μm、或从约1μm至约50μm、或从约1μm至约40μm、或从约1μm至约30μm、或从约1μm至约20μm的中值粒径(Dv,50)。在一些实施方案中，在悬浮于组合物中之前，中值粒径为从约10μm至约100μm、或从约20μm至约100μm、或从约30μm至约100μm、或从约40μm至约100μm、或从约50μm至约100μm、或从约60μm至约100μm、或从约70μm至约100μm。在一些实施方案中，睾酮API在混悬于组合物中之前的中值粒径为从约20μm至约90μm、或从约25μm至约85μm、或从约30μm至约80μm、或从约35μm至约75μm、或从约40μm至约70μm、或从约45μm至约65μm。在其他实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物中之前的中值粒径可以在从约1μm至约100μm的任何整数到任何其他整数的范围内(两者都包括在内)。
在一些实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物中之前将具有从约100μm至约450μm、或从约100μm至约440μm、或从约100μm至约430μm、或从约100μm至约420μm、或从约100μm至约410μm、或从约100μm至约400μm的第90个百分位粒径(Dv,90)。在一些实施方案中，悬浮在组合物中之前的第90个百分位粒径为从约200μm至约450μm、或从约200μm至约440μm、或从约200μm至约430μm、或从约200μm至约420μm、或从约200μm至约410μm、或从约200μm至约400μm、或从约300μm至约450μm、或从约300μm至约440μm、或从约300μm至约430μm、或从约300μm至约420μm、或从约300μm至约410μm、或从约300μm至约400μm。在其他实施方案中，睾酮API在悬浮在组合物中之前将具有从约370μm至约450μm、或从约380μm至约440μm、或从约390μm至约430μm、或从约400μm至约420μm、或从约300μm至约380μm、或从约310μm至约370μm、或从约320μm至约360μm、或从约330μm至约350μm、或从约100μm至约190μm、或从约110μm至约180μm、或从约120μm至约170μm、或从约130μm至约160μm的第90个百分位粒径(Dv,90)。在其他实施方案中，睾酮API的第90个百分位粒径在悬浮于组合物中之前可以在从约100μm至约450μm的任何整数到任何其他整数的范围内。
在各种实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物之前可以具有从约0.1至约9、或从约0.5至约9、或从约1至约9、或从约1.5至约9、或从约2至约9、或从约2.5至约9、或从约3至约9、从约3.5至约9、或从约4至约9、或从约4.5至约9、或从约5至约9的跨度。在一些实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物中之前可以具有从约1至约8.5、或从约1至约8、或从约1至约7.5、或从约1至约7、或从约1至约6.5、从约1至约6、或从约1至约5.5、或从约1至约5、或从约1至约4.5、或从约1至约4、或约1至约3.5、或从约1至约3、或从约2至约7、或从约2至约6.5、或从约2至约6、或从约2至约5.5、或从约2至约5、或从约2至约4.5、或从约2至约4、或从约2.5至约7、或从约3至约7、或从约3.5至约7、或从约4至约7、或从约4.5至约7、或从约5至约7的跨度。在其他实施方案中，睾酮API在悬浮于组合物中之前可以具有从约0.1至约9的整数的任何十分之一到整数的任何其他十分之一的跨度。
在一些实施方案中，组合物包含十一酸睾酮，其在悬浮于组合物中之前具有约35μm至约75μm之间、优选约45μm至约65μm的中值粒径(Dv,50)和约2至约7之间的粒径跨度。在其他实施方案中，该组合物包含环戊丙酸睾酮，其在悬浮于组合物中之前具有约30μm至约50μm之间的中值粒径(Dv,50)和约1至约3之间的粒径跨度。
本公开的组合物中睾酮API的浓度可以在组合物重量的约1％至约40％，如组合物重量的约1％至约30％、或组合物重量的约10％至约30％、或组合物重量的约15％至约25％、或组合物重量的约18％至约22％、或组合物重量的约20％的范围内。组合物中睾酮API的浓度可以是组合物重量的约5％、或组合物的约10重量％、或组合物重量的约15％、或组合物重量的约20％、或组合物重量的约25％、或组合物重量的约30％、或组合物重量的约35％、或组合物重量的约40％。在其他实施方案中，本公开的组合物中睾酮API的量可以在组合物重量的约1％至约40％内的任何整数百分比至任何其他整数百分比的范围内。在一些实施方案中，睾酮API的浓度不超过组合物重量的约25％。在一些实施方案中，睾酮API的浓度为组合物重量的约20％。
根据本公开的一些实施方案，延长释放组合物可以包含约100mg至约400mg、或从约100mg至约390mg、或从约100mg至约380mg、或从约100mg至约370mg、或从约100mg至约360mg、或从约100mg至约350mg、或从约100mg至约340mg、或从约100mg至约330mg、或从约100mg至约320mg、或从约100mg至约310mg、或从约100mg至约300mg、或从约100mg至约290mg、或从约100mg至约280mg、或从约100mg至约270mg、或从约100mg至约260mg、或从约100mg至约250mg、或从约100mg至约240mg、或从约100mg至约230mg、或从约100mg至约220mg、或从约100mg至约210mg、或从约100mg至约200mg、或从约150mg至约400mg、或从约150mg至约390mg、或从约150mg至约380mg、或从约150mg至约370mg、或从约150mg至约360mg、或从约150mg至约350mg、或从约150mg至约340mg、或从约150mg至约330mg、或从约150mg至约320mg、或从约150mg至约310mg、或从约150mg至约300mg、或从约150mg至约290mg、或从约150mg至约280mg、或从约150mg至约270mg、或从约150mg至约260mg、或从约150mg至约250mg、或从约150mg至约240mg、或从约150mg至约230mg、或从约150mg至约220mg、或从约150mg至约210mg、或从约150mg至约200mg的睾酮API/克组合物。在其他实施方案中，延长释放组合物可以包含从任何整数量到任何其他整数量的从约100mg到约400mg的睾酮API/克组合物。在优选的实施方案中，延长释放组合物包含约150mg至约250mg的睾酮API/克组合物。
延长释放配制剂中睾酮API的含量可以足以在一周或更长时间、或两周或更长时间、或一个月或更长时间、或两个月或更长时间、或三个月或更长时间、或四个月或更长时间、或五个月或更长时间、或六个月或更长时间的过程中实现从约0.5ng/mL至约20ng/mL、或从约1ng/mL至约15ng/mL、或从约2ng/mL至约15ng/mL、或从约3ng/mL至约10ng/mL的平均血清睾酮浓度。
睾酮API从组合物中的释放概况将取决于若干因素，包括但不限于睾酮的量、形式和粒度分布、聚合物的量和类型(例如，单体比例、分子量等)、以及溶剂/助溶剂的量和类型。在优选的实施方案中，临床有效量的睾酮API在至少3个月的过程中以控制释放或延长释放的方式(例如，具有相对恒定或平坦的释放概况)释放，在较短的释放时间没有突发释放或有最小的突发释放。平均而言，在给药期间，延长释放组合物可以提供正常性腺范围内的睾酮补充，其中血浆中睾酮的平均浓度(Cavg)为约3至约10ng/mL(即，10.4nmol/L至34.7nmol/L)。
本公开的延长释放组合物包含睾酮API、包含生物相容性溶剂和低分子量聚乙二醇(PEG)的溶剂系统；和包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)的共聚物片段并具有至少一个羧酸端基的生物可降解的聚合物。在实施方案中，睾酮API可以是十一酸睾酮或环戊丙酸睾酮，优选具有约1μm至约100μm的Dv,50、约100μm至约450μm的Dv,90和约1至约9的跨度、或约2至约7的跨度的一个或多个。在实施方案中，PLG聚合物可以具有约70:30至约85:15的丙交酯与乙交酯单体的摩尔比和约4kDa至约36kDa的生物可降解聚合物的重均分子量。在实施方案中，溶剂可以包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约3350道尔顿或更小的一种或多种PEG，优选PEG 250或PEG 300或PEG 350或PEG 400或其组合，并且其中低分子量PEG的量为组合物的约25wt％或更少、或组合物的约15wt％或更少、或组合物的约10wt％或更少。在实施方案中，睾酮API占组合物的约20wt％，生物相容性溶剂系统占组合物的约50wt％，并且生物可降解聚合物占药物组合物的约30wt％。
在一些实施方案中，延长释放组合物包含：约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm至约75μm的Dv,50，优选约45μm至约65μm的Dv,50，以及约2至约7的跨度，优选约2至约4或约5至约7的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4:1；和约30wt％的70:30聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约4kDa至约24kDa的重均分子量，优选约4kDa至约14kDa的重均分子量。在一些实施方案中，重均分子量为约9kDa。在一些实施方案中，重均分子量为约14kDa至约24kDa之间。在一些实施方案中，重均分子量为约19kDa。
在其他实施方案中，延长释放组合物包含：约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm至约75μm之间的Dv,50，优选约45μm至约65μm之间的Dv,50，以及约2至约7之间的跨度，优选约2至约4之间或约5至约7之间的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4:1；和约30wt％的85:15聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约4kDa至约24kDa之间的重均分子量，优选约4kDa至约14kDa之间或约14kDa至约24kDa之间的重均分子量。
在其他实施方案中，延长释放药物组合物包含：约20wt％的环戊丙酸睾酮，其具有约30μm至约50μm之间的Dv,50以及约1至约3之间的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约3：2；以及约30wt％的70:30聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约20kDa至约36kDa之间的重均分子量。
而在其他实施方案中，延长释放药物组合物包含：约20wt％的环戊丙酸睾酮，其具有约30μm至约50μm之间的Dv,50以及约1至约3之间的跨度；约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和数均分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约3：2；以及约30wt％的85:15聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约20kDa至约36kDa之间的重均分子量。
施用
本公开还提供了针对与患者内源性睾酮缺乏或不存在相关的病况的睾酮替代疗法的方法，该方法包括向患者施用本文公开的延长释放组合物。与内源性睾酮缺乏或不存在相关的病况可以是先天性或获得性病况，并且可以是例如原发性性腺功能减退症或低促性腺激素性性腺功能减退症。替代性地或额外地，本公开内容可以提供补充睾酮的方法以用作雄性避孕或用于变性(雌性到雄性)激素疗法。
如本文所用，术语“患者”和“受试者”是可互换的并且通常指施用或将施用本公开的组合物或配制剂的动物(例如，动物界的任何生物体，包括人和伴侣动物，例如狗、猫和马；以及家畜动物，如牛、山羊、绵羊和猪)。在实施方案中，患者是人。在实施方案中，患者是成年男性。在一些实施方案中，成年男性患者可以已被诊断患有原发性性腺功能减退症(先天性或获得性)或低促性腺激素性腺功能减退症(先天性或获得性)。在一些实施方案中，成年男性患者可以期望或需要男性避孕。在一些实施方案中，患者可以需要经历、经历或维持女性到男性的转变。
在一些实施方案中，延长释放组合物可以在约0℃至约8℃的冷冻或冷藏温度下储存，然后在施用于受试者之前加温至约18℃至约25℃的室温。在一些实施方案中，延长释放组合物在施用于受试者之前可以储存6个月或更长时间、或12个月或更长时间、或18个月或更长时间、或24个月或更长时间。在一些实施方案中，延长释放组合物可以不需要再混合或可以进行最少的再混合、搅动、摇动或以其他方式扰动以在施用于患者之前恢复剂量均一性。在一些实施方案中，可能需要混合延长释放组合物以形成延长释放组合物或在施用前重新混合。
在实施方案中，将延长释放组合物皮下或肌肉内施用至受试者的身体中。在实施方案中，延长释放组合物的注射体积为约3mL或更少，或优选约2mL或更少，或更优选约1mL或更少，或甚至约0.5mL。在将延长释放组合物注射到受试者的身体中后，溶剂和助溶剂消散，并且原位固体储库形成并在延长的时间段内释放睾酮API。在各种实施方案中，固体储库中的睾酮API以临床有效量(例如，如通过测量受试者的平均血清水平睾酮浓度来确定)释放到患者体内。
延长释放组合物可以每周、每两周、每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月和/或只要期望补充睾酮就施用。延长释放配制剂中睾酮API的量可以足以以较短的时间间隔(例如，每周、每两周或每月)提供一个或多个初始负荷剂量，然后是维持剂量，其中由组合物提供的睾酮API的量和/或给药间隔增加，或在任何替代给药方案下。延长释放组合物可以提供性腺功能正常范围内的睾酮补充，其中血浆中睾酮的平均浓度(Cavg)在给药期间为约3ng/mL至约10ng/mL(即，10.4nmol/L至34.7nmol/L)。额外地或替代性地，延长释放组合物可以以足以在一周或更长时间、或两周或更长时间、或一个月或更长时间、或两个月或更长时间、或三个月或更长时间、或四个月或更长时间、或五个月或更长时间、或六个月或更长时间的过程中实现从约0.5ng/mL至约20ng/mL、或从约1ng/mL至约15ng/mL、或从约2ng/mL至约15ng/mL、或从约3ng/mL至约10ng/mL的平均血清睾酮浓度的次数(即给药间隔)和/或量施用。
制品
本公开还提供了根据上述延长释放组合物和施用方法的制品或试剂盒。在一些实施方案中，本公开的制品包括延长释放组合物的容器。容器可以是单个注射器，其中延长释放组合物包含在注射器内。在一些实施方案中，注射器可以包含16至24号针头，优选16至22号针头，或更优选16至20号针头或18至20号针头。在其他实施方案中，注射器可以是自动注射器注射器。
另一种制品可以包括包含本文所述的延长释放组合物的第一容器，和用于在向受试者施用之前混合或再混合延长释放组合物的第二空容器。第一容器和第二容器可以是双室注射器的第一室和第二室。这些制品还可以包含混合组合物的说明，说明包括连接第一室和第二室，然后将第一室的内容物推入第二室，然后再推回第一室，一次或多次，直到有效地混合组合物。这些制品还可以包含16至24号针头，优选16至22号针头，或更优选16至20号针头或18至20号针头，它们可以连接到注射器上用于延长释放组合物至受试者的施用。
另一制品可以包括包含睾酮API和任选的生物相容性溶剂或溶剂系统的第一容器，和包含生物可降解聚合物和溶剂系统的第二容器。在一个实施方案中，第一容器可以包含干法填充到第一容器中(即，在没有任何溶剂或溶剂系统的情况下)的睾酮API，其中第二容器包含生物相容性聚合物和溶剂系统。在这些实施方案中，第一容器和第二容器可以是双室注射器的第一室和第二室。在这些物品中，还可以包括用于混合第一室和第二室的内容物以形成用于施用于受试者的延长释放组合物的说明。通过将第二室的内容物添加到第一室中，或者反之亦然，然后混合以形成可流动的组合物，可以将第一室和第二室的内容物在注射器内组合。替代性地，可以将第一室的内容物添加到第二室，然后混合以形成可流动的组合物。第一和第二容器也可以各自是注射器，其可以连接在一起或已经连接在一起以将内容物混合在一起以形成可流动的组合物。第一室和第二室的内容物可以合并并通过将容器连接在一起、在两个室之间来回转移内容物直到聚合物、溶剂系统和睾酮API有效地混合在一起形成可流动的组合物而混合。这些制品还可以包含16至24号针头，优选16至22号针头，或更优选16至20号针头、或18至20号针头，它们可以连接到注射器上用于延长释放组合物至受试者的施用。
这些制品还可以包含关于其用于睾酮替代疗法的使用说明。这些制品还可以包含包装插页，包装插页提供用于睾酮替代疗法的延长释放组合物用于治疗与内源性睾酮缺乏或不存在相关的病况的功效和/或安全数据。
所有出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文，与单独通过引用并入本文相同。
实施例
实施例1
以下实施例描述了用于制备和测试包含十一酸睾酮(TU)或环戊丙酸睾酮(TC)的延长释放组合物的方法。
PLG聚合物。为产生以下实施例2-10中所述的配制剂，使用以下方法产生酸引发的聚(D.L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。选择DL-丙交酯、乙交酯和乙醇酸的量以获得每种研究聚合物的靶向单体摩尔比和重均分子量。实施例2-10中报告的单体摩尔比和重均分子量均为靶向值；实际的单体摩尔比和重均分子量可以因制备和灭菌过程中的差异而略有不同，但在可接受的规格和测试限度内。在聚合容器中，加入适量的DL-丙交酯、乙交酯和乙醇酸，并将容器内容物置于氮气气氛下。然后将容器降低到温度控制的油浴中。增加容器的温度直到试剂熔化。用适量的辛酸亚锡和甲苯制备催化剂溶液并加入到容器中。然后将容器在氮气气氛下加热至约135℃-145℃并持续搅拌约3-4小时。然后，为了除去未反应的丙交酯和乙交酯单体，将容器抽空，并从聚合混合物中真空蒸馏出单体。然后将热熔体压出到冷却盘中。冷却后，将固体块分割成更小的块。
TU或TC聚合物/溶剂配制剂。为产生包含活性药物成分(TU或TC)的聚合物/溶剂配制剂，将具有期望单体摩尔比和重均分子量的PLG聚合物与分别作为溶剂和助溶剂的指定的量的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和PEG组合(参见以下单独实验)。除非另有说明，否则这些实施例中使用的PEG是分子量为300Da的羟基封端的PEG。将聚合物、NMP和PEG在氮气覆盖的广口瓶中合并，并在环境温度下使用Turbula或瓶磨机混合，或在高温下使用烤炉混合，直到组合物均匀。
对于实施例2-4和6-10中使用的十一酸睾酮配制剂，十一酸睾酮(TU)在与共聚物/溶剂溶液混合之前被加工以具有期望的粒度分布。具体而言，对TU颗粒气流磨或Netzch研磨。在将TU添加到配制剂中之前，使用基于体积的粒度计算方法使用激光衍射粒度分析仪(如(Malvern Panalytical,Malvern,PA))确定粒度。
为制备TU PLG共聚物配制剂，将十一酸睾酮以达到以下实施例中所示百分比的量添加到共聚物/溶剂溶液中，并手动搅拌到组合物中直至均匀分散。使用下拉式Silverson均质器或IKA Magic Plant均质器将TU/聚合物/溶剂混合物均质化，以允许通过20号针进行注射。具体来说，当使用下拉式Silverson均质器时，样品以2,500–3,500rpm的速度均质化2-17分钟。当使用IKA Magic Plant均质器时，样品以3,000rpm的转速均质化3-6.25小时。在将TU掺入聚合物/溶剂混合物后，使用半自动注射器填充器将配制剂填充到注射器中，并用鲁尔-鲁尔(luer-luer)耦合器和公头帽(male tip cap)盖住注射器。然后将注射器包装在带有干燥剂包的贴有标签的铝箔袋中，并将袋子密封。
对于实施例5中使用的环戊丙酸睾酮悬浮液，使用供应商提供的环戊丙酸睾酮。为制备TC PLG共聚物配制剂，将环戊丙酸睾酮以达到实施例5中所示百分比的量添加到共聚物/溶剂溶液中，并手动搅拌到组合物中直至均匀分散。使用下拉式Silverson均质器以2,000–3,500rpm将TC PLG共聚物配制剂均质化约5分钟，以允许通过20号针进行注射。在将TC掺入聚合物/溶剂混合物后，使用半自动注射器填充器将配制剂填充到注射器中，并用鲁尔-鲁尔耦合器和公头帽盖住注射器。然后将注射器包装在带有干燥剂包的贴有标签的铝箔袋中，并将袋子密封。
在用TU-PLG或TC-PLG共聚物配制剂填充注射器后，将填充的注射器储存在冷藏条件下(例如，2℃-8℃)。注射器经由电子束辐照进行辐照。施用30或32kGy的总照射剂量以达到大约25kGy的总内部剂量。以15或16kGy进行两次照射并且两次照射之间在冷藏条件下保持至少1小时的照射方案用于控制样品温度，使其在照射过程中保持在药物溶解温度以下。在电子束辐照后，注意到聚合物的重均分子量可能降低约0.1％-25％，其中较高分子量的聚合物相比较低分子量的聚合物通常在此范围内经历更大的降低；因此，与初始聚合物的重均分子量相比，最终配制剂(辐照后)中聚合物的期望分子量可能不同。
非聚合十一酸睾酮对照溶液的产生。在实施例2中，使用非聚合十一酸睾酮对照溶液(也称为“非聚合对照配制剂”)。为制备该对照配制剂，合并40wt.％生理盐水、40wt.％PEG 300和20wt.％十一酸睾酮(TU)并通过手动振荡混合。然后使用下拉式Silverson均质器以1,500rpm将配制剂匀浆化5分钟，直到可经由20号针头注射。将非聚合物对照溶液手动填充到贴有标签的小瓶中，并将小瓶用橡胶隔片和卷边顶盖盖住。将小瓶包装在带有干燥剂包的贴有标签的铝箔袋中，并将袋子密封。将小瓶单层排列在大塑料袋内，并如上所述送去电子束照射。
体内释放测试。使用大鼠模型获得睾酮释放速率。阉割的雄性大鼠每只皮下注射PLG共聚物配制剂，配制剂包含100mg/kg(0.18mL)(除非另有说明)十一酸睾酮或90mg/kg(0.16mL)环戊丙酸睾酮。在预定的时间点，大鼠被放血并测定血浆睾酮水平。每个数据点都基于平均血浆睾酮浓度。给药六至十只大鼠，在早期时间点进行分剂量放血。在第42、91和147天处死选择的大鼠进行储存和组织学分析，使得每个时间点n＝3-10。
还使用小型猪模型获得了睾酮释放速率。阉割的雄性小型猪在颈部和腹股沟袋中注射至少一次但最多七次的PLG共聚物配制剂的1至2mL皮下注射，以递送指示剂量的十一酸睾酮。在预定的时间点，小型猪被放血并测定血浆睾酮水平。在第42、91和147天处死单只小型猪进行储存和组织学分析。每个数据点都基于一至六只小型猪的平均血浆睾酮浓度。
通过收集大鼠或小型猪的血样，然后处理样品以通过液相色谱/质谱(LC/MS)测量血浆睾酮浓度，获得睾酮释放概况。大鼠的样品采集时间点为给药前、给药后30分钟、1小时、3小时和10小时，以及注射后第1、4、7、14、21、28、35、42、56、70、91、105、119、133和147天。小型猪的样品采集时间点为给药前以及注射后第1、7、14、21、28、35、42、56、70、91、105、119、133和147天。实施例8还包括在1、4和8小时的样品收集。
体外释放测试。使用USP APPIV在含有3wt％十二烷基硫酸钠(SDS)的1x PBS中获得十一酸睾酮释放速率。将配制剂递送至溶解池中并再循环介质。在预定时间点，收集样品并通过高效液相色谱法(HPLC)测定十一酸睾酮浓度。体外释放的样品收集时间点为30分钟，3、5、8、15、24、36和48小时，然后每天一次最多5天。计算累积TU释放。每个数据点基于三至六个样品的平均值。
实施例2
以下实施例说明了共聚物单体摩尔比以及TU-共聚物/溶剂配制剂的分子量和十一酸睾酮(TU)粒度分布对配制剂在大鼠模型中体内释放特性的影响。
根据实施例1所述的方法制备了若干TU-PLG共聚物配制剂。所有配制剂都使用NMP作为溶剂以及PEG 300作为助溶剂，并且配制剂中溶剂的总量(即％NMP+％PEG 300)恒定在配制剂的50wt.％并且NMP与PEG 300的重量比为4:1。PLG共聚物的含量为配制剂的30wt.％，但其重均分子量和丙交酯与乙交酯单体的摩尔比不同。所示粒径的十一酸睾酮以配制剂的20wt.％的量存在于所有配制剂中。配制剂的详细信息在表1中提供，其中列出了(1)以下的按重量百分比计的每种配制剂的组成：十一酸睾酮(TU)、PLG聚合物(PLG)、溶剂(NMP)和助溶剂(PEG 300)；(2)TU粒径分布；和(3)聚合物的电子束照射后PLG聚合物靶向单体比(L:G单体比)和重均分子量(聚合物，MW)。还研究了非聚合物配制剂(即，TU颗粒在生理盐水和PEG 300中的悬浮液)，其根据实施例1概述的程序制备。表2中提供了非聚合配制剂的详细信息。
表1：TU酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
1表示电子束后聚合物MW。
表2：TU非聚合物对照配制剂的组成。
根据实施例1概述的方法在大鼠体内评估测试配制剂1-7和非聚合对照配制剂。图1显示了体内释放测试的结果(测试配制剂1(◆)、2(●)、3(■)、4(◇)、56/>和7()以及对照配制剂(○))。TU释放概况是通过测量给药前和给药后不同时间间隔的血浆睾酮浓度获得的。表3总结了每个配制剂的Tmax(即获得最大浓度的时间)、Cmax(即最大浓度)、半衰期以及AUCinf(即对曲线下的面积积分以获得总药物暴露)。对照配制剂(◆)显示血浆睾酮水平升高有所延长，其中Cmax出现在给药后约14天。与对照配制剂相比，具有相同或相似TU粒度的所有测试配制剂均表现出持续较长时间的较低血浆睾酮浓度。只有具有明显更小粒度TU的测试配制剂显示出更高的Cmax值。在所有情况下，观察到的突发释放(Cmax<2天)都相当低。测试配制剂之间释放概况的变化归因于聚合物重均分子量和/或TU粒度分布的差异。
表3：TU酸引发的PLG聚合物和非聚合物对照配制剂的PK参数。
这些实验的结果表明PLG聚合物的重均分子量可用于控制TU从配制剂中释放的速率和持续时间。为了便于比较，图2A和2B显示了不同PLG聚合物重均分子量对其他类似配制剂的影响。具体而言，图2A显示了测试配制剂5和7()的TU释放概况，它们具有相同的丙交酯与乙交酯单体比例和TU粒度分布，但不同之处在于测试配制剂5的重均分子量为9kDa且测试配制剂7的重均分子量为19kDa。图2B显示了测试配制剂2(●)和3(■)的TU释放概况，它们具有相同的丙交酯与乙交酯单体比例和TU粒度分布，但不同之处在于测试配制剂2的重均分子量为9kDa且测试配制剂7的重均分子量为19kDa。与图2A中所示的两种测试配制剂相比，图2B中所示的两种测试配制剂具有更大的粒度(Dv,50和Dv,90)。结果表明，通过提高配制剂中PLG聚合物的重均分子量，Tmax可以延长，且Cmax可以降低。随着聚合物分子量的增加，释放概况通常趋于平坦，从而降低Cmax并延长升高的血浆T水平的持续时间。在很早的时候，对于具有较高重均分子量的配制剂，初始(突发)释放似乎也较少。
实验结果还表明，TU粒度分布可用于控制TU从配制剂中释放的速率和持续时间。图3A和3B显示了改变TU粒度分布的影响。具体而言，图3A显示了测试配制剂1(◆)、2(●)和5的TU释放概况，它们具有相同的丙交酯与乙交酯单体比例和9kDa的重均分子量，但不同之处在于测试配制剂1的Dv,50为4和跨度为2.3，测试制剂5的Dv,50为53和跨度为6.2，并且测试制剂2的Dv,50为67和跨度为6。图3B显示了测试配制剂3(■)、4(◇)和7()的TU释放概况，它们具有相同的丙交酯与乙交酯单体比例和19kDa的重均分子量，但不同之处在于测试配制剂4的Dv,50为18和跨度为2.7，测试制剂7的Dv,50为53和跨度为6.2，并且测试制剂3的Dv,50为67和跨度为6。这些结果表明，与包含尺寸较大的TU颗粒的配制剂相比，包含具有较低Dv,50的TU颗粒的配制剂导致更短的持续时间和更高的Cmax。粒径分布对血浆睾酮曲线的影响在较低分子量的配制剂(例如，9kDa配制剂)中更为明显，其中在这些配制剂中，测试配制剂1的TU粒径最小为4μm，并且相对于测试配制剂2和5具有短得多的持续时间。相反，对于较高分子量的配制剂(例如，19kDa配制剂)，测试配制剂4的TU粒径为18μm，虽然与测试配制剂3和7相比，测试配制剂4显示出更短的持续时间和更高的Cmax，但血浆睾酮曲线的差异不太明显，尽管其与测试配制剂3和7相比具有小得多的粒径。有趣的是，至少在这些条件下，粒径似乎对初始(突发)释放影响很小或没有影响。
图4显示了测试配制剂5(◇)和6(◆)的血浆睾酮曲线。测试配制剂5和6均含有具有相同粒度分布的TU，并且它们都是9kDa PLG共聚物，但聚合物的丙交酯与乙交酯单体摩尔比不同，对于测试配制剂5为70:30，而对于测试配制剂6为85:15。图4显示尽管丙交酯与乙交酯单体比例不同，但测试配制剂5和6的两条血浆睾酮曲线相似。令人惊讶的是，与预期相反，在这些条件下(例如，较低的重均分子量)，丙交酯与乙交酯单体的比例似乎对TU释放概况没有实质性影响。
总之，PLG共聚物配制剂的释放概况受聚合物的重均分子量和TU粒度分布的影响。这些变量可用于调整TU释放概况以获得最佳释放动力学。
实施例3
以下实施例说明了TU-共聚物/溶剂配制剂的剂量比例对血浆睾酮曲线和大鼠模型中配制剂的体内PK特性的影响。
将来自实施例2的测试配制剂7以不同剂量注射到大鼠中。测试配制剂7是30wt.％酸引发聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(其中靶向L:G单体比例为70:30，重均分子量为19kDa)、40wt.％NPM、10wt.％PEG 300和Dv,50为53μm，跨度为6的20wt.％TU。图5显示了接受低剂量100mg/kg(0.18mL)中等剂量300mg/kg(0.53mL)/>和高剂量500mg/kg(0.88mL)(·-·■·-·)的大鼠的TU体内释放概况。表4中提供了Tmax、Cmax、半衰期、AUCinf和AUCinf/剂量。结果表明，增加剂量会增加Cmax和AUCinf，同时对Tmax和半衰期影响最小。
表4：TU酸引发的PLG聚合物配制剂在大鼠中剂量增加时的PK参数
实施例4
实施例2的结果表明，TU粒度分布可用于控制TU从配制剂中释放的速率和持续时间。具体而言，包含具有较大尺寸的TU颗粒的配制剂具有较平坦的概况和较长的TU释放持续时间。在该实施例中，研究了TU共聚物/溶剂配制剂的十一酸睾酮(TU)粒度分布，特别是Dv,90和分布跨度对大鼠模型中配制剂体内释放特性的影响。
根据实施例1所述的方法制备测试配制剂8。表5中总结了测试配制剂8的组成。
表5：TU酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
1表示电子束后聚合物MW。
测试配制剂8的组成类似于实施例2的测试配制剂3和7。测试配制剂3包含Dv,50为67μm、Dv,90为412μm和跨度为6的TU颗粒，并且测试配制剂7包含Dv,50为53μm、Dv,90为340μm和跨度为6.2的TU颗粒，但配制剂的其他方面类似于测试配制剂8。所有三种配制剂都具有相当的Dv,50；主要区别在于测试配制剂8的Dv,90和跨度明显更小。
表6：具有不同TU PSD的TU酸引发的PLG聚合物配制剂的PK参数
图6显示了使用大鼠模型在体内获得的测试配制剂8(◆)的TU释放概况，以及来自实施例2的测试配制剂3(■)和7()的释放概况。表6总结了每种配制剂的Tmax、Cmax、半衰期和AUCinf。所有三种配制剂均提供相似的释放持续时间，但测试配制剂8似乎具有双峰概况，具有更高的Cmax、更晚的Tmax和更陡峭的消除阶段。所有三种配制剂的初始突发释放(Cmax<2天)都很低。这些结果表明，除了Dv,50之外，Dv,90和Dv,10(以及跨度)也可用于调整TU释放概况。
实施例5
以下实施例说明了共聚物单体比例以及TC-PLG共聚物配制剂的分子量和溶剂组成对配制剂在大鼠模型中体内释放特性的影响。
根据实施例1所述的方法制备了若干TC-PLG共聚物配制剂。所有配制剂都使用NMP作为溶剂以及PEG 300作为助溶剂，并且配制剂中溶剂的总量(即％NMP+％PEG 300)恒定在配制剂的50wt.％，但NMP与PEG 300的重量比不同。PLG共聚物的含量为配制剂的30wt.％，但其重均分子量和丙交酯与乙交酯(L:G)单体的摩尔比不同。环戊丙酸睾酮按供应商提供的方式使用，并以配制剂20wt.％的量包括在配制剂中。配制剂的详细信息在表7中提供，其中列出了(1)以下的按重量百分比计的每种配制剂的组成：环戊丙酸睾酮(TU)、PLG聚合物(PLG)、溶剂(NMP)和助溶剂(PEG 300)；(2)TC粒径分布；和(3)聚合物的电子束照射后PLG聚合物靶向单体比(L:G单体比)和重均分子量(聚合物，MW)。
表7：TC酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
1表示电子束后聚合物MW。
根据实施例1概述的方法在大鼠体内评估测试配制剂9-11。图7显示了体内释放测试的结果(测试配制剂9(--★--)、10(-☆-)和11(·-·★·-·))。通过测量给药前和给药后不同时间间隔的血浆睾酮浓度获得TC释放概况。所有测试配制剂都显示能够提供延长的血浆T水平升高持续时间。表8总结了每种配制剂的Tmax、Cmax、半衰期和AUCinf。在TC配制剂中，测试配制剂11显示出最有利的血浆睾酮概况，与其他两种配制剂相比具有更长的半衰期和更低的Cmax。值得注意的是，测试配制剂11具有更大量的乙交酯单体比丙交酯单体(例如，85:15对70:30)。该结果与实施例2中显示的测试配制剂4和5的结果相反，后者显示丙交酯与乙交酯单体比例几乎没有影响(参见图4)。这些TC配制剂中包括的PEG 300的量也更高。还有趣的是，测试配制剂11的释放概况在初始突发释放后似乎是双峰的，其中Cmax出现在约21天，然后第二个较小的最大值出现在约56天。对于每种配制剂，观察到的突发释放(Cmax<2天)相当低。
表8：TC酸引发的PLG聚合物配制剂的PK参数。
与实施例2中的TU-PLG共聚物配制剂(配制剂3)相比，使用具有相同NMP:PEG比例和聚合物的TC-PLG配制剂获得的血浆睾酮概况具有更高的初始突发释放。此外，对于给定的聚合物配制剂(例如，重均分子量和单体比)，释放持续时间更短。图8显示了测试配制剂9(★)与实施例2中的TU-测试配制剂3(■)和4(◇)释放概况的比较。所有三种配制剂均使用19kDa 70:30聚(D.L-丙交酯-乙交酯)共聚物。TC粒径(Dv,50)为41μm，介于实施例2中测试配制剂3和4分别为67μm和18μm的TU粒径之间。测试配制剂9的释放概况持续时间更短，甚至与具有小得多的活性成分粒径的TU-测试配制剂3相比更短。不受任何特定理论的限制，与其他相似的TU配制剂相比，具有更大粒径(41μm)的TC形式的释放速率增加可能是由于两种酯之间溶解度的差异。
这些实验的结果表明，可以调整PLG聚合物配制剂以提供TC的延长释放。在TC配制剂中，测试配制剂11显示出最有利的血浆睾酮概况，以及较低的Cmax值和较高的半衰期值。在这些条件下，丙交酯与乙交酯单体的比例可用于调整血浆睾酮曲线以获得最佳释放动力学。
实施例6
以下实施例说明了TU PLG共聚物配制剂的聚合物分子量对该配制剂在小型猪动物模型中体内释放特性的影响。
根据实施例1所述的方法制备两种TU-聚(D,L-丙交酯-乙交酯)共聚物配制剂。两种配制剂在PLG共聚物的重均分子量方面彼此不同。配制剂的详细信息在表9中提供，其中列出了(1)以下的按重量百分比计的每种配制剂的组成：十一酸睾酮(TU)、PLG聚合物(PLG)、溶剂(NMP)和助溶剂(PEG 300)；(2)TU粒径分布；和(3)聚合物的电子束照射后PLG聚合物靶向单体比(L:G单体比)和重均分子量(聚合物，MW)。测试配制剂13与实施例4中的测试配制剂8相同。
表9：TU酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
将测试配制剂12和13注射到小型猪中，通过测量如实施例1中所述的给药前和给药后不同时间间隔的血浆浓度获得血浆睾酮概况。图9显示了体内释放测试的结果(测试配制剂12(-★-)和13(·-··★·-··))。表10总结了这两种配制剂的PK参数Tmax、Cmax、半衰期和AUCinf。测试配制剂12和13证实了PLG共聚物配制剂在小型猪模型中提供TU延长释放的能力，其中观察到血浆T水平升高5个月。与9kDa共聚物(测试配制剂12)相比，具有19kDa共聚物的TU-PLG共聚物配制剂(测试配制剂13)似乎产生更高的血浆T水平，具有更晚的Tmax和更高的Cmax。在测试配制剂13的释放概况中观察到的尖锐Cmax可能是由于样本量小，因为小型猪研究中用于不同时间点的n＝1-3。
表10：TU酸引发的PLG聚合物配制剂在小型猪中的PK参数
NC：未计算AUCinf
实施例7
为研究丙交酯-乙交酯单体比例在重均分子量为约19kDa(电子束后)的TU-PLG共聚物配制剂中的影响，根据实施例1所述的方法制备额外的TU-PLG共聚物配制剂。在该实施例中，所有配制剂包含：(a)以NMP作为溶剂和PEG 300作为助溶剂的助溶剂系统，其中配制剂中溶剂的总量(即％NMP+％PEG 300)为配制剂的50wt.％，并且NMP与PEG 300的重量比为4:1；(b)具有约19kDa的电子束后重均分子量的酸引发的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)共聚物，数量为配制剂的30wt.％，其中一些配制剂具有70:30的靶标丙交酯-乙交酯单体比例，而其他配制剂具有85:15的靶标丙交酯-乙交酯单体比例；和(c)数量为配制剂的20wt.％的十一酸睾酮(TU)，具有约45μm至约75μm之间(或靶向约53μm或约67μm)的Dv,50和约300μm至约450μm之间(或靶向约340μm或约412μm)的Dv,90。例如，测试配制剂3和7是具有70:30的靶标丙交酯-乙交酯单体比例的测试配制剂的实例(参见实施例2)。制备了类似的测试配制剂，但使用85:15的靶标丙交酯-乙交酯单体比例。
根据实施例1概述的方法，在大鼠体内评估这些额外的测试配制剂。通过测量如上实施例所述的给药前和给药后不同时间间隔的血浆睾酮浓度获得TU释放概况。该实验的结果证明了19kDa聚合物配制剂中聚合物单体比例对控制TU从配制剂中释放的速率和持续时间的影响。
实施例8
以下实施例说明了TU-共聚物/溶剂配制剂的剂量比例针对具有约19kDa(电子束后)的重均分子量的TU-PLG共聚物配制剂在小型猪模型中血浆睾酮概况和配制剂体内PK特性的影响。
根据实施例1所述的方法制备TU-PLG共聚物配制剂。表11中给出了配制剂的详细信息。
表11：TU酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
将测试配制剂14以不同剂量注射到小型猪中。测试配制剂14是30wt.％酸引发聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(其中靶向L:G单体比例为70:30，重均分子量为19kDa)、40wt.％NMP、10wt.％PEG 300和Dv,50为58μm，跨度为4的20wt.％TU。图10显示接受低剂量20mg/kg(1x 1mL)(黑色-▲-)、中等剂量90mg/kg(3x 1.5mL)(灰色-△-)和高剂量160mg/kg(4x 2mL)(虚线--△--)的小型猪的TU体内血浆睾酮概况。表12中提供了Tmax、Cmax、半衰期、以及AUCinf和AUCinf/剂量。结果表明，增加剂量会增加Cmax，而对Tmax的影响最小。
表12：TU酸引发的PLG聚合物配制剂在小型猪中剂量增加时的PK参数
N/C：由于高AUC％外推值而未计算。
实施例9
为了研究TU-共聚物/溶剂配制剂的剂量比例对小型猪模型血浆睾酮概况和配制剂体内PK特性的影响，根据实施例1所述的方法制备重均分子量约为9kDa的TU-PLG共聚物配制剂(电子束后)。
在该实施例中，配制剂包含：(a)以NMP作为溶剂和PEG 300作为助溶剂的助溶剂系统，其中配制剂中溶剂的总量(即％NMP+％PEG 300)为配制剂的50wt.％，并且NMP与PEG300的重量比为4:1；(b)具有约9kDa的电子束后重均分子量和70:30的靶标丙交酯-乙交酯单体比的酸引发的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)共聚物，数量为配制剂的30wt.％；和Dv,50为45至75μm和跨度为约4至6的20wt.％TU。
根据实施例1概述的方法，在与实施例8所述相似的各种剂量下，在小型猪体内评估该额外的测试配制剂。通过测量如上实施例所述的给药前和给药后不同时间间隔的血浆睾酮浓度获得血浆睾酮概况。该实验的结果证明了9kDa聚合物配制剂中的剂量比例对血浆睾酮曲线和PK参数的影响。
实施例10
为研究PEG分子量和端基对TU-共聚物/溶剂配制剂的体外释放特性的影响，根据实施例1所述的方法制备额外的TU-PLG共聚物配制剂。
表13：TU酸引发的PLG聚合物配制剂的组成。
说明：由于有效数字/舍入，成分加起来可能不等于100％。
在该实施例中，配制剂包含：(a)以NMP作为溶剂和PEG作为助溶剂的助溶剂系统，其中配制剂中溶剂的总量(即％NMP+％PEG)为配制剂的50wt.％，并且NMP与PEG的重量比为4:1；(b)具有约19kDa的电子束后重均分子量和70:30的靶标丙交酯-乙交酯单体比的酸引发的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)共聚物，数量为配制剂的30wt.％；和Dv,50为48μm和跨度为5的20wt.％TU。
这些额外的测试配制剂15、16和17根据实施例1概述的方法在体外进行了评估。图11显示了体内释放测试的结果(测试配制剂15(··△··)、16(--+--)和17(-X-))，显示为累积TU释放。该实验的结果表明，具有各种端基和分子量的各种低分子量PEG可用于配制剂中，同时保持TU从配制剂中释放的期望速率和持续时间。
根据实施例1概述的方法，在大鼠体内评估这些额外的测试配制剂(15、16和17)。TU释放概况是通过测量如上实施例1所述的给药前和给药后不同时间间隔的血浆睾酮浓度获得的。该实验的结果证明了PEG末端研磨和PEG分子量对使用TU-PLG配制剂控制血浆睾酮曲线和PK参数的影响。
本文描述的实施例的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。旨在将这样的修改包括在所附权利要求的范围内。
Claims (90)
1.药物组合物，其包含：
包含睾酮或其药学上可接受的酯的活性药物成分；
包含生物相容性溶剂和低分子量聚乙二醇(PEG)的溶剂系统；和
包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)的共聚物片段并具有至少一个羧酸端基的生物可降解聚合物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述活性药物成分选自十一酸睾酮和环戊丙酸睾酮。
3.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述活性药物成分为十一酸睾酮。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述组合物中十一酸睾酮的量为约100mg-约400mg/克所述药物组合物。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物中十一酸睾酮的量为约150mg-约250mg/克所述药物组合物。
6.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述活性药物成分为环戊丙酸睾酮。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物中环戊丙酸睾酮的量为约100mg-约400mg/克所述药物组合物。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物中环戊丙酸睾酮的量为约150mg-约250mg/克所述药物组合物。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约1μm-约100μm的Dv,50。
10.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约30μm-约90μm的Dv,50。
11.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约35μm-约75μm的Dv,50。
12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约100μm-约450μm的Dv,90。
13.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约300μm-约450μm的Dv,90。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约1-约9的跨度。
15.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约5-约7的跨度。
16.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约2-约4的跨度。
17.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在悬浮于所述药物组合物中之前具有约2-约7的跨度。
18.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中通过干磨、气流磨、纳米磨或在水或其他溶剂中湿磨且随后冻干或干燥、均化、球磨、切割磨、辊磨、用研钵和研杵研磨、转轮磨、低温球磨或它们的组合，将所述活性药物成分研磨至靶标粒度分布。
19.权利要求1-18中任一项的药物组合物，其中所述低分子量PEG包含具有约3350道尔顿或更小的数均分子量的PEG，并且其中所述低分子量PEG的量为所述药物组合物的约25wt.％或更少。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述低分子量PEG的量为所述药物组合物的约15wt.％或更少。
21.权利要求19或权利要求20的药物组合物，其中所述低分子量PEG的量为所述药物组合物的约10wt.％或更少。
22.权利要求19-21中任一项的药物组合物，其中所述低分子量PEG包含末端羟基。
23.权利要求19-21中任一项的药物组合物，所述低分子量PEG包含选自羟基和甲醚基的至少一个端基。
24.权利要求19-21中任一项的药物组合物，其中所述低分子量PEG选自PEG 250、PEG300、PEG350、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350及其组合。
25.权利要求1-22中任一项的药物组合物，其中所述低分子量PEG为PEG 300。
26.权利要求1-22中任一项的药物组合物，其中所述低分子量PEG为PEG 400。
27.权利要求1-26中任一项的药物组合物，其中所述生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、丁内酯、N-环己基-2-吡咯烷酮、二乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乳酸乙酯、N-乙基-2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、糖原质、N-羟乙基-2-吡咯烷酮、异亚丙基甘油、乳酸、甲氧基聚乙二醇、甲氧基丙二醇、乙酸甲酯、甲乙酮、乳酸甲酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、苯甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、三醋精、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、上述任何一种的酯，以及上述任何一种的组合。
28.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其中所述生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)及其组合。
29.权利要求1-28中任一项的药物组合物，其中所述生物相容性溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
30.权利要求1-29中任一项的药物组合物，其中所述溶剂体系包含N-甲基-2-吡咯烷酮和PEG 300。
31.权利要求1-30中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物由羟基酸引发剂形成。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述羟基酸引发剂选自GABA(γ-氨基丁酸)、GHB(γ-羟基丁酸)、乳酸、乙醇酸、柠檬酸和十一碳烯酸乙醇酸。
33.权利要求1-32中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物具有约50:50至约90:10的丙交酯与乙交酯单体的摩尔比。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约70:30-约85:15。
35.权利要求33的药物组合物，其中所述丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约70:30。
36.权利要求33的药物组合物，其中所述丙交酯与乙交酯单体的摩尔比为约85:15。
37.权利要求1-36中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物的重均分子量为约1kDa-约45kDa。
38.权利要求37的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物的所述重均分子量为约4kDa-约36kDa。
39.权利要求37或权利要求38的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物的所述重均分子量为约4kDa-约14kDa。
40.权利要求37或权利要求38的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物的所述重均分子量为约14kDa-约24kDa。
41.权利要求37或权利要求38的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物的所述重均分子量为约20kDa-约36kDa。
42.权利要求1-41中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分占所述药物组合物的约10wt％-约30wt％。
43.权利要求1-42中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分占所述药物组合物的约15wt％-约25wt％。
44.权利要求1-43中任一项的药物组合物，其中所述溶剂系统占所述药物组合物的约40wt％-约60wt％。
45.权利要求1-44中任一项的药物组合物，其中所述溶剂系统占所述药物组合物的约45wt％-约55wt％。
46.权利要求1-45中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物占所述药物组合物的约20wt％-约40wt％。
47.权利要求1-46中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解聚合物占所述药物组合物的约25wt％-约35wt％。
48.权利要求1-41中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分占所述组合物的约20wt％，所述生物相容性溶剂系统占所述组合物的约50wt％，并且所述生物可降解聚合物占所述药物组合物的约30wt％。
49.权利要求1-48中任一项的药物组合物，其中所述活性药物成分在最高达约35℃的温度下在所述药物组合物中呈基本固体形式。
50.权利要求1-49中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物具有小于约20,000cP的粘度。
51.权利要求50的药物组合物，其中所述药物组合物具有小于约10,000cP的粘度。
52.权利要求50或权利要求51的药物组合物，其中所述药物组合物具有小于约5,000cP的粘度。
53.药物组合物，其包含：
约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm-约75μm之间的Dv,50和约2-约7之间的跨度；
约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4:1；和
约30wt％的70:30聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约4kDa-约24kDa之间的重均分子量。
54.权利要求53的药物组合物，其中所述重均分子量在约4kDa-约14kDa之间。
55.权利要求53的药物组合物，其中所述重均分子量在约14kDa-约24kDa之间。
56.权利要求53-55中任一项的药物组合物，其中所述跨度在约2-约4之间。
57.权利要求53-55中任一项的药物组合物，其中所述跨度在约5-约7之间。
58.药物组合物，其包含：
约20wt％的十一酸睾酮，其具有约35μm-约75μm之间的Dv,50和约2-约7之间的跨度；
约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约4:1；和
约30wt％的85:15聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，其具有至少一个羧酸端基并且具有约14kDa-约24kDa之间的重均分子量。
59.药物组合物，其包含：
约20wt％的环丙戊酸睾酮，其具有约30μm-约50μm之间的Dv,50和约1-约3之间的跨度；
约50wt％的生物相容性溶剂系统，其包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和分子量为约300道尔顿的聚乙二醇(PEG 300)，其中NMP与PEG 300的重量比为约3:2；和
约30wt％的70:30聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)聚合物，并且其具有至少一个羧酸端基并且具有约20kDa-约36kDa之间的重均分子量。
60.权利要求1-59中任一项的药物组合物，用作药物，用于与内源性睾酮缺乏或不存在相关的病况的睾酮替代疗法。
61.权利要求60的药物组合物，其中所述病况选自原发性性腺功能减退症和低促性腺激素性性腺功能减退症。
62.权利要求60的药物组合物，其中所述病况是先天性的或获得性的。
63.权利要求60的药物组合物，其中所述病况是雌性到雄性的变性。
64.固体储库，其在将权利要求1-59中任一项的药物组合物施用于受试者的身体中后形成。
65.包含权利要求1-59中任一项的药物组合物的产品在制备用于睾酮替代疗法的药物中的用途。
66.用于与受试者中内源性睾酮缺乏或不存在相关的病况的睾酮替代疗法的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-59中任一项的药物组合物。
67.权利要求66的方法，其中所述药物组合物皮下施用。
68.权利要求66或权利要求67的方法，其中所述药物组合物每约一个月施用一次。
69.权利要求66或权利要求67的方法，其中所述药物组合物每约两个月施用一次。
70.权利要求66或权利要求67的方法，其中所述药物组合物每约三个月施用一次。
71.权利要求67或权利要求67的方法，其中所述药物组合物每约四个月施用一次。
72.权利要求66或权利要求67的方法，其中所述药物组合物每约五个月施用一次。
73.权利要求66或权利要求67的方法，其中所述药物组合物在注射后在受试者中形成固体原位储库。
74.权利要求73的方法，其中所述固体储库将所述活性药物成分以临床有效量释放到所述受试者中达至少约30天。
75.权利要求73或权利要求74的方法，其中所述固体储库将所述活性药物成分释放到所述受试者中达至少约60天。
76.权利要求73-75中任一项的方法，其中所述固体储库将所述活性药物成分释放到所述受试者中达至少约90天。
77.权利要求73-76中任一项的方法，其中所述固体储库将所述活性药物成分释放到所述受试者中达至少约120天。
78.权利要求73-77中任一项的方法，其中所述固体储库将所述活性药物成分释放到所述受试者中达至少约150天。
79.权利要求66、67和73中任一项的方法，其中在向受试者施用所述药物组合物后，所述受试者的平均血清睾酮浓度为约3ng/mL-约10ng/mL达施用后至少约一个月。
80.权利要求79的方法，其中所述受试者的所述血清睾酮水平为约3ng/mL-约10ng/mL达施用后至少约两个月。
81.权利要求79或权利要求80的方法，其中所述受试者的所述血清睾酮水平为约3ng/mL-约10ng/mL达施用后至少约三个月。
82.权利要求79-81中任一项的方法，其中所述受试者的所述血清睾酮水平为约3ng/mL-约10ng/mL达施用后至少约四个月。
83.权利要求79-82中任一项的方法，其中所述受试者的所述血清睾酮水平为约3ng/mL-约10ng/mL达施用后至少约五个月。
84.注射器，其包含权利要求1-59中任一项的药物组合物。
85.权利要求84的注射器，其中所述注射器包含第一腔室和第二腔室，其中所述药物组合物储存在所述第一腔室中且所述第二腔室是空的。
86.权利要求84的注射器，其中所述注射器包含第一腔室和第二腔室，其中所述第一腔室包含所述活性药物成分，其中所述第二腔室包含所述溶剂系统和所述生物可降解聚合物。
87.权利要求84或权利要求86的注射器，其中连接所述第一腔室和第二腔室，然后将所述腔室的内容物推入所述第一腔室和第二腔室之间，所述药物组合物被混合。
88.权利要求84-87中任一项的注射器，其还包含约16-约22号的针头。
89.权利要求84-88中任一项的注射器，其中所述注射器包含约2mL或更少的注射体积。
90.权利要求84-89中任一项的注射器，其中所述注射器包含约1mL或更少的注射体积。
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