KR20200074906A - 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법 - Google Patents

데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 데슬로렐린을 유효성분으로 함유하는 생분해성 고분자 미립구로 이루어진 서방형 주사제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 주사제는 투여능이 좋으면서도 한 번 투여로 데슬로렐린 약물이 동물의 혈액 내에서 급격한 일시적 방출없이 6 개월 동안 유효 농도로 유지될 수 있다.

Description

데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법{Sustained release injection formulation comprising deslorelin and method for preparing the same}
본 발명은 데슬로렐린을 함유하는 생분해성 미립구 주사제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 펩타이드 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬의 작용제인 데슬로렐린(Deslorelin)의 서방형 제제 및 수의학 제제에 관한 것이다. 제제의 사용에는 특히 개와 고양이에서의 생식 기능 예방 및 전립선 및 유방암과 테스토스테론 또는 에스트라디올 수준의 억제가 유익한 기타 질병 또는 상태의 치료가 포함된다.
애완 동물의 무단 번식은 세계적인 문제이며, 특히 개발도상국에서는 개나 고양이의 번식을 제어하는 것이 무척 어렵다. 외과적인 거세 수술은 이들 동물의 생식 조절을 목표로 한다. 하지만 외과적 수술은 아무리 작아도 위험을 안고 있다. 많은 애완 동물 주인들은 동물을 외과적으로 변형시키는 것을 꺼려한다.
이에, 펩타이드 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬은 성호르몬 수치에 영향을 받는 생식 기능 및 기타 과정을 억제하는 용도로 종종 사용되고 있다.
산업적으로 애완 동물의 비수술적 중성화제가 성공하기 위해서는 모든 동물에서 효과적이어야 하며 성호르몬 억제 기간이 예측 가능하여야 한다. 이러한 성호르몬 억제 기간은 6개월 동안 지속되어야 한다. 즉, 6개월 동안 동물에서 예측 가능하고 안정적으로 성호르몬의 분비를 차단할 수 있는 속도와 용량으로 펩타이드 약물이 6개월 이상 조절된 비율로 방출되는 효율적인 약물전달시스템을 갖추어야 한다. 억제 효과의 가역성은 외과적 수술과 비교하여 추가적인 바람직한 이점이 된다.
호주의 Peptech사는 데슬로렐린을 함유하는 리피드 임플란트를 개발하여(상품명: Suprelorin; 판매사: 프랑스 Virbac사) 수컷 개의 화학적 거세 용도로 6개월 및 12개월 제형으로 판매하고 있다. 그러나, Suprelorin은 임플란트 제형으로 동물에 주사 시 두꺼운 주사바늘을 사용해야 하는 단점이 있다(6개월 제형: 12 gauge, 12개월 제형: 11 gauge). 또한 초기에 약물의 효과가 늦게 나타나며 약물 지속 기간이 일정하지 않은 것으로 알려져 있다. 이와 같은 이유로 암컷 개나 고양이에서의 중성화 용도로는 허가되지 않았다.
따라서, 개나 고양이 등의 애완동물에게 투여 시 데슬로렐린의 초기 약물 방출이 충분하면서도 일정 기간 동안, 예를 들면 6개월 이상 약물이 일정하게 안정적으로 방출되면서 일정 기간이 지나면 약물 방출이 완료되는 데슬로렐린 서방형 주사제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 동물에게 투여될 때 초기 약물의 효과가 일찍 발현되며 예측 가능한 기간에 걸쳐 생식 기능을 억제하는 활성제로서 데슬로렐린을 포함하는 서방형 제제를 개발하였다. 제형은 또한 투여 후 약물 방출 기간의 종료 후에 생식 기능이 회복되는 가역적 중성화제이다. 본 발명에 따른 데슬로렐린 제제는 동물, 특히 개와 고양이 등 애완동물에서 호르몬 의존성 질병 및 상태의 범위를 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따른 제제는 데슬로렐린을 6개월에 한 번 투여할 수 있게 함으로써 빈번한 피하 주사나 임플란트 삽입의 필요성을 줄여 동물의 호르몬 의존 질환 및 상태에 대한 개선된 치료법을 제공한다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 외과적 수술에 의한 중성화 및 데슬로렐린 임플란트 제제의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로, 데슬로렐린 약물의 초기 방출량이 충분하면서도 6개월 이상 안정한 약물 방출의 특성을 보이며 6개월 동안 투여한 약물의 85% 이상이 방출되는 데슬로렐린 서방형 미립구와 이를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 락타이드와 글라이콜라이드 비율이 50:50에서 100:0이고 고유점도가 0.16~1.2 dL/g인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 이용하여 데슬로렐린의 함량이 전체 미립구 중량에 대해 5 내지 25 중량%인 데슬로렐린 서방형 미립구 주사제와 그 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 데슬로렐린 서방형 미립구의 평균 입도가 10μm 내지 100μm 이며, 균일한 입도를 가지고, 투여능이 좋은 데슬로렐린 서방형 미립구 주사제와 이를 제조하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 데슬로렐린 서방형 미립구는 락타이드와 글라이콜라이드 비율이 50:50에서 100:0이고 고유점도가 0.16~1.2dL/g의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 사용하여 제조한다.
본 발명의 데슬로렐린 미립구는 방출조절제로서 락타이드와 글라이콜라이드 비율이 50:50에서 100:0이고 고유점도가 0.16~1.2dL/g의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용한 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 데슬로렐린 약물의 서방형 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 1.2dL/g을 초과할 경우에는 데슬로렐린 약물의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 고분자의 예로는, Evonik사의 Resomer 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG755S, RG750S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, R206S, 및 R207S, Corbion사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A 및 PDLG 5004 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 중의 데슬로렐린 함량은 데슬로렐린 미립구 전체 중량에 대해 5 중량% 내지 25 중량%인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 10 중량% 내지 20 중량%인 것이 좋다. 미립구 중 데슬로렐린 함량이 5 중량% 미만일 경우에는 사용되는 고분자의 양이 너무 많아 데슬로렐린의 생체이용률이 낮아질 수 있으며, 함량이 25 중량% 보다 높으면 데슬로렐린의 초기 방출이 높아지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 미립구는 평균입도가 10μm 내지 100μm의 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 “평균입도”라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 메디안경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
데슬로렐린을 함유하는 미립구의 평균입도가 10μm 미만일 경우에는 미립구로부터 데슬로렐린 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 100μm를 초과할 경우에는 동물에게 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타내거나 주사 후 주사 부위로 약물이 새어 나올 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 데슬로렐린을 함유하는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 미립구의 크기분포도 또는 스팬값(Span value)이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 크기분포도가 1.0 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 용어 “크기분포도” 또는 “스팬값(Span value)”이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구는 동물에게 피하 또는 근육주사에 의해 투여된 후 일정 기간이 경과된 후 더 이상 방출을 원하지 않을 경우 외과적 수술 외에는 회수할 수 있는 방법이 없기 때문에 본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구에서 6개월 동안 대부분의 약물이 방출되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 6개월 이내에 약물의 85% 이상이 방출 되는 것이 바람직하다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구는 바람직하게는 투여 후 1개월 내에 10% 이상, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되고, 더욱 바람직하게는 투여 후 1개월 내에 15% 이상, 3개월에 40% 내지 80%, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되고, 가장 바람직하게는 미립구를 투여한 후 1개월 내에 15% 내지 70%의 약물이 방출되고, 3개월에 40% 내지 80%의 약물이 방출되며, 6개월에 90% 이상 약물이 방출되는 됨을 확인하였다.
이하, 본 발명의 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 주사제는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 가지 이상의 고분자를 혼합 유기 용매에 용해시켜 데슬로렐린-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 데슬로렐린-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼 상태의 분산상을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 데슬로렐린 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구는 빠른 약물의 효과를 위한 초기의 충분한 약물의 방출과 6개월 동안 일정한 농도로 약물이 방출되기 위해서 두 가지 이상의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드 고분자를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구는 상기 단계 (a)에서 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 동시에 혼합 유기 용매에 용해시킴으로써 두 가지 이상의 고분자를 포함하는 데슬로렐린 서방형 미립구를 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구는 두 가지 이상의 서로 다른 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드 고분자를 이용하여 상기 단계 (a) 부터 (d) 단계를 거쳐 제조된 서로 다른 고분자를 포함하는 두 가지 이상의 서로 다른 데슬로렐린을 함유하는 미립구를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
구체적인 양태로서, 상기와 같이 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드로 이루어지는 군으로부터 서로 다른 2종 이상의 고분자를 각각 선택하여, 이들을 이용하여 2종 이상의 서로 다른 데슬로렐린을 함유하는 미립구를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함할 수 있다.
폴리(락타이드-코-글리콜라이드)또는 폴리락타이드 고분자 및 데슬로렐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서로 다른 2종 이상의 고분자를 이용하여 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 제조하는 단계; 및
상기 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 혼합하는 단계.
이때, 상기한 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 제조하는 단계는 다음의 단계를 포함할 수 있다:
(a) 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)또는 폴리락타이드 고분자를 혼합 유기 용매에 용해시켜 데슬로렐린-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 데슬로렐린-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼 상태의 분산상을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 예비 미립구를 제조하는 단계.
구체적인 양태에서, 상기 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 제조하는 단계는 순차적으로 또는 동시에 이루어질 수 있다.
상기 단계 (a)에서 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도는 0.16~1.2dL/g의 범위가 바람직하다.
상기 단계 (a)에서 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 두 가지 이상의 고분자를 용해시키는 데 사용되는 혼합 용매는 물과 혼화되지 않는 성질의 용매를 최소한 50%(v/v) 이상 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b)에서 계면활성제를 함유한 연속상에서 분산상을 균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드를 용해시키는 혼합 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 두 가지 이상의 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 중에서 선택된 하나의 용매 및 디메틸설폭사이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸알콜 중에서 선택된 하나 이상의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 데슬로렐린-고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 데슬로렐린-고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 데슬로렐린-고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 데슬로렐린-고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 데슬로렐린을 함유하는 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 한 번 투여로 데슬로렐린 약물이 동물의 혈액 내에서 급격한 일시적인 방출없이 6개월 동안 유효 농도로 유지되는 투여능이 좋은 균일한 입자의 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 데슬로렐린 서방형 미립구 주사제는 투여능이 좋으면서도 일회 투여만으로 동물의 혈액 내에서 6개월 이상 데슬로렐린의 유효 농도를 유지할 수 있다.
도 1은 실시예 3에서 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 전자현미경으로 관찰한 사진이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[비교예]
비교예 1. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 1
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 9g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 32.14g과 엔메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone, 제조사: JUNSEI, 일본) 9.59ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1 중량% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 1-1. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 2
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 1-2. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 3
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 2.4g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.6을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 8.57g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 2.56ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 1-3. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 4
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 7.0g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 3.0g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 25.0g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 7.46ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 2. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 5
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 3. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 6
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R205S(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 4. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 7
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 9.0g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.0g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 32.14g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.59ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 5. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 8
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG753H(제조사: Evonik, 독일) 2.55g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.45g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.11g과 메틸알코올(제조사: Tedia Company, 미국) 2.72ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 30μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 6. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 9
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 6-1. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 10
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 4.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 16.07g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 4.8ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 7. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 11
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG503H(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 메틸피롤리돈 (제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 8. 단일 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 12
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG858S(제조사: Evonik, 독일) 8.5g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 60.71g과 엔메틸피롤리돈 (제조사: JUNSEI, 일본) 18.12ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 9. 2종의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 1
2종의 고분자를 사용하되 100μm 이상의 평균입도를 가지는 서방성 미립구 주사제제를 고속 교반기를 사용하여 제조하기 위하여 다음과 같은 방법에 따라 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 제조하였다. 분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 1.91g, Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 0.64g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.45g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.11g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 2.72ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 연속상에 첨가하여 고속 교반기를 사용하여 1000RPM으로 교반하여 에멀젼을 형성하고, 이를 40℃에서 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 10. 2종의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 2
2종의 고분자를 사용하고 평균입도가 100μm 이내인 서방성 미립구 주사제제를 제조하기 위하여 다음과 같은 방법에 따라 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 제조하였다. 서방성 미립구 주사제제의 평균입도를 100μm 이내로 제조하기 위하여 고속교반기의 RPM을 상대적으로 높여 아래와 같이 제조하였다. 분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 1.91g, Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 0.64g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.45g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 9.11g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 2.72ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 연속상에 첨가하여 고속 교반기를 사용하여 2000rpm으로 교반하여 에멀젼을 형성하고, 이를 40℃에서 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 11. 2종의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 3
2종의 고분자를 사용하되, 제제의 제조에 투입된 약물이 전체 고형분에 대하여 40중량%로 사용되어 서방성 미립구 주사제제 중의 데슬로렐린의 최종 함량이 27.3중량%로 높은 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 제조하고자 다음의 방법에 따라 서방성 미립구 주사제제를 제조하였다. 분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 1.35g, Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 0.45g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.2g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 6.43g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 1.92ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 50μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 12. 2종의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 4
2종의 고분자를 사용하되, 제제의 제조에 투입된 약물이 전체 고형분에 대하여 5중량%로 사용되어 서방성 미립구 주사제제 중의 데슬로렐린의 최종 함량이 4.2중량%로 낮은 함량의 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 제조하고자 다음의 방법에 따라 서방성 미립구 주사제제를 제조하였다. 분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 2.14g, Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 0.71g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.15g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 10.18g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 3.04ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
비교예 13. 2종의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 5
2종의 고분자를 사용하되, PLA와 PLGA의 비율(PLA:PLGA)을 1:3으로 하여 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 제조하고자 다음의 방법에 따라 서방성 미립구 주사제제를 제조하였다. 분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 1.06g, Resomer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 3.19g 및 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.75g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 15.18g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 4.53ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
[실시예]
실시예에서는 데슬로렐린을 함유한 서방성 미립구 주사제제를 제조할 때, 2종 이상의 고분자를 사용하거나, 단일고분자를 이용하여 제조한 제형을 2종이상 혼합하였다.
실시예 1. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 1
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG858S(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 37.95g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 11.33ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 2. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 2
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 7.65g, Resormer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 0.85g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 3. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 3
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG753H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 4. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 4
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 4.25g, Resormer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 4.25g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 메틸알코올(제조사: TEDIA Company, 미국) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 5. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 5
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 6. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 6
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG503H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 14.73ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 50μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 7. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 7
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG858S(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 37.95g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 11.33ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 8. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 8
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 메틸알코올(제조사: TEDIA Company, 미국) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 9. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 9
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 20μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 9-1. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 9-1
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 2.775g, Resormer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 1.85g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 0.375g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 16.52g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 4.93ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 5μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 9-2. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 9-2
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 2.25g, Resormer RG653H(제조사: Evonik, 독일) 1.5g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.25g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 13.39g과 디메틸설폭사이드(제조사: 삼전순약공업주식회사, 대한민국) 4.00ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 5μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 10. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 10
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R202H(제조사: Evonik, 독일) 6.375g, Resormer RG503H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 40μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 11. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 11
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R203H(제조사: Evonik, 독일) 4.25g, Resormer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, Resormer RG503H(제조사: Evonik, 독일) 2.125g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 30.36g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.06ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 다공성 멤브레인(pore size: 40μm)을 장착한 유화장치에 연결하여 주입하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 에멀젼을 형성하고, 이 에멀젼을 40℃에서 200RPM으로 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
실시예 12-22. 서로 다른 고분자를 포함하는 미립구를 2종 이상 포함하는 제제의 제조
상기 비교예에서 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 제제를 아래의 표 1과 같이 고분자 별, 비율별로 혼합하여 실시예 12-22으로 하였다.
구분 미립구 1 미립구 2 미립구 3 혼합비율
실시예 12 비교예 1-3 비교예 8 - 3 1 -
실시예 13 비교예 1-3 비교예 4 - 9 1 -
실시예 14 비교예 1-3 비교예 5 - 3 1 -
실시예 15 비교예 1-3 비교예 4 - 1 1 -
실시예 16 비교예 1-3 비교예 6 - 3 1 -
실시예 17 비교예 1-3 비교예 7 - 3 1 -
실시예 18 비교예2 비교예 8 - 3 1 -
실시예 19 비교예2 비교예 4 - 3 1 -
실시예 20 비교예2 비교예 6 - 3 1 -
실시예 21 비교예2 비교예 7 - 3 1 -
실시예 22 비교예 1-3 비교예4 비교예 7 2 1 1
실시예 23. 2종 이상의 고분자를 사용하여 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 제조 12
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer R207S(제조사: Evonik, 독일) 4.25g, Resormer RG752H(제조사: Evonik, 독일) 4.25g, 그리고 데슬로렐린 아세테이트(제조사: Chengdu Kaijie Biopharm Co., Ltd, 중국) 1.5g을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 42.5g과 엔메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 12.69ml을 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 상기의 분산상을 연속상에 첨가한후 고속 교반기를 사용하여 2000RPM으로 교반하여 에멀젼을 형성하고, 이를 40℃에서 3시간동안 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 하고 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거한 후 100메쉬(150μm) 및 500메쉬(25μm) 체를 사용하여 150μm보다 크고, 25μm보다 작은 입자를 제거한 후 동결건조 하여 데슬로렐린이 함유된 미립구를 수득하였다.
[실험예]
실험예 1. 미립구내의 데슬로렐린 함유량 측정
비교예 1-13 및 실시예 1-11에서 제조된 미립구의 데슬로렐린의 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 2mg을 아세토니트릴로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 280nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Gemini C18 5μm, 4.6x150mm이고 이동상은 (A) 0.1% TFA 수용액과 (B) 0.1% TFA 아세토니트릴을 Gradient mode에서 (B) 20 - 50%으로 사용하였다. 비교예에서 제조된 미립구 내의 데슬로렐린의 함량은 아래의 표 2와 같다.
데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 데슬로렐린 함량(비교예)
샘플 약물 함량 (%)
비교예 1 9.7
비교예 1-1 12.2
비교예 1-2 16.2
비교예 1-3 22.0
비교예 2 12.8
비교예 3 10.2
비교예 4 7.6
비교예 5 13.40
비교예 6 15.1
비교예 6-1 8.8
비교예 7 13.3
비교예 8 10.6
비교예 9 12.6
비교예 10 12.1
비교예 11 27.3
비교예 12 4.2
비교예 13 11.5
상기 비교예 1-8에서는 단일고분자를 이용하여 제형을 제조하였는데 이때 고분자 종류 및 약물의 목표함량을 달리하여 제조하였다. 표 2에서 확인할 수 있는 결과를 토대로 고분자의 종류에 따라 약물의 봉입율에 차이가 남을 확인하였다. 대체적으로 제형의 제조에 사용되는 고분자의 말단기가 에스테르기인 경우 약물의 봉입률이 상대적으로 낮아지는 경향을 확인하였다. 비교예 9 내지 10은 고속교반기를 사용하여 제제를 제조한 예로 제조방법을 달리하여도 약물의 함량에는 크게 영향이 없음을 확인할 수 있었다. 또한 비교예 11 내지 12는 미립구 제조시 투입된 전체 고형분에 대비하여 데슬로렐린의 양을 달리하여 제조한 제제로 약물의 투입량에 따라 최종 약물의 함량이 크게 달라짐을 확인되었으며, 약물의 투입비율이 높을수록 봉입률은 낮아지는 것이 확인되었다. 비교예 13은 2종의 고분자를 이용하여 제제를 제조할 때, 그 혼합비를 PLA:PLGA=1:3으로 제조한 예로 고분자 조성비에 따른 약물의 봉입률은 차이가 나지 않음을 확인하였다.
실시예 1 내지 23의 미립구내의 데슬로렐린의 함량은 아래의 표 3에 나타내었다.
데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 데슬로렐린 함량(실시예)
샘플 약물 함량 (%)
실시예 1 12.2
실시예 2 12.6
실시예 3 12.0
실시예 4 12.4
실시예 5 13.2
실시예 6 12.8
실시예 7 12.2
실시예 8 12.5
실시예 9 13.2
실시예 9-1 5.1
실시예 9-2 23.3
실시예 10 12.9
실시예 11 12.8
실시예 12 11.80
실시예 13 11.74
실시예 14 11.05
실시예 15 9.90
실시예 16 12.93
실시예 17 12.48
실시예 18 12.25
실시예 19 11.50
실시예 20 13.38
실시예 21 12.93
실시예 22 11.63
실시예 23 10.70
실험예 2. 전자현미경을 통한 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 형태학적 분석
미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다. 미립구를 ION-COATER(COXEM, Korea)을 이용하여 백금 코팅한 후 주사전자현미경(COXEM EM-30, Korea)으로 가속전압 15 kV에서 미립구의 형태학 특성을 관찰하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 실시예 3에서 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제를 전자현미경으로 관찰한 사진으로, 도 1에 따르면 아주 균일한 입도를 가지는 미립구가 제조되었음을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 레이저 회절법을 이용한 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 입도분석
미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 레이저 회절법을 이용하여 시험을 실시하였다. 비교예 및 실시예에서 제조된 미립구를 계면활성제를 함유한 초순수와 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 이용액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 넣고 입도를 측정하였다.
입도크기 균일성의 지표로 스팬값은 아래와 같은 수학식 1로 구하였다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv0.9 - Dv0.1)/Dv0.5
상기 비교예에서 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 제제의 입도 측정 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 입도(비교예)
샘플 Dv0.5(μm) 스팬값
비교예 1 33.16 0.78
비교예 1-1 33.32 0.75
비교예 1-2 35.76 0.76
비교예 1-3 38.22 0.97
비교예 2 35.52 0.63
비교예 3 33.05 0.60
비교예 4 28.17 0.59
비교예 5 45.23 0.63
비교예 6 40.35 1.66
비교예 6-1 33.05 0.60
비교예 7 37.22 1.04
비교예 8 31.78 0.63
비교예 9 114.72 0.53
비교예 10 98.21 0.67
비교예 11 63.86 1.33
비교예 12 38.22 0.97
비교예 13 33.23 0.68
상기 실시예에서 제조된 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 제제의 입도 측정결과를 하기 표 5에 나타내었다.
데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 입도(실시예)
샘플 Dv0.5(μm) 스팬값
실시예 1 36.23 0.73
실시예 2 38.60 0.82
실시예 3 38.26 0.81
실시예 4 46.39 1.03
실시예 5 36.83 0.63
실시예 6 65.85 0.76
실시예 7 38.04 0.64
실시예 8 38.39 0.63
실시예 9 40.40 0.92
실시예 9-1 15.95 0.98
실시예 9-2 19.20 1.02
실시예 10 50.37 0.93
실시예 11 53.43 1.10
실시예 12 32.94 0.72
실시예 13 32.81 0.82
실시예 14 32.03 0.71
실시예 15 30.75 1.03
실시예 16 33.63 0.74
실시예 17 34.30 0.83
실시예 18 34.59 0.63
실시예 19 33.68 0.62
실시예 20 35.28 0.65
실시예 21 35.95 0.74
실시예 22 48.57 1.11
실시예 23 95.90 0.83
실험예 4. 데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 주사능 시험
본 실험은 미립구 투여 회수율 측정을 통해 바람직한 미립구 평균입도를 알아보기 위해 실시하였다. 구체적인 실험 절차는 아래와 같다.
하기 표 6에 기재된 비교예 및 실시예의 미립구 60mg을 각각 측량하여 1.5 mL 바이알에 담고 0.8mL의 증류수와 혼합하였다. 25G 주사바늘이 장착된 1 mL 주사기를 이용하여 미립구 분산액을 가능한 최대로 회수한 후 1.5 mL 바이알을 건조하여 비회수된 미립구 무게를 측정하였다. 측정된 비회수된 미립구 무게를 제외한 미립구 중량을 초기 미립구 사용량 200 mg으로 나누어 회수율을 계산하였다.
데슬로렐린 함유 미립구의 주사능 시험 결과
샘플 회수율 (%)
실시예 18 92.1
실시예 19 91.8
비교예 6 53.0
비교예 8 93.5
비교예 9 5.6
비교예 10 84.2
비교예 13 94.6
상기 결과에 따르면, 실시예 18, 실시예 19, 비교예 8, 비교예 10, 비교예 13은 입자 크기가 100μm 이하인 동시에 스팬값이 1.2 이하인 경우로 25G 주사바늘을 장착한 주사기를 통한 회수율 실험에서 최저 84.2%(w/w)에서 최대 94.6%(w/w)의 높은 회수율을 보였다.그러나 비교예 9처럼 낮은 스팬값을 가지고 있더라도 평균 입도가 100μm를 초과하면 미립구가 주사바늘을 막아 원활하게 회수되지 않는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 6처럼 평균 입도가 100μm이하라도 스팬값이 1.2 이상인 경우에는 미립구 크기가 고르지 않아 미립구의 회수율이 50%(w/w)대로 상당히 낮았다.
이 결과, 입자 크기와 스팬값 모두 주사능에 영향을 끼치며 특히 입자 크기는 100μm 이하, 스팬값은 1.2 이하인 경우에 상대적으로 그렇지 않은 미립구보다 우수한 주사능을 가진 것으로 확인할 수 있었다.
실험예 5. Sprague-Dawley Rat을 이용한 단회 피하투여 약물동태 시험
데슬로렐린 함유 서방성 미립구 주사제제의 약물동태를 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 시간의 경과에 따른 혈중 데슬로렐린 농도를 측정하였다. 데슬로렐린 투여용량은 4.7 mg/head이 되도록 미립구를 계측하고 0.3 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드에 피하주사(subcutaneous injection)하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5 mL 혈액을 채취하고 LC-MS/MS를 이용하여 혈중 내 데슬로렐린 및 테스토스테론 농도를 측정하였다.
상기 비교예 및 실시예에서 제조된 제형의 랫드에서의 약물동태 시험결과를 AUC(area under the curve) 대비 누적 방출률로 환산하여 하기의 표 7에 정리하였다.
Sprague-Dawley Rat을 이용한 단회 피하투여 약물동태 시험 결과
Time (Day) 0 0.042 0.125 1 4 7
실시예 2 체내
약물
누적
방출률
(%)		 0 0.347 1.266 4.151 8.143 12.134
실시예 4 0 0.255 1.141 6.136 11.480 15.612
실시예 6 0 0.210 0.915 4.411 7.404 10.025
실시예 9-2 0 0.403 1.393 3.894 10.454 18.525
실시예 19 0 0.462 1.750 6.562 12.379 15.536
실시예 22 0 0.416 1.539 5.692 13.045 19.571
실시예 23 0 0.308 1.234 5.010 8.342 10.045
비교예 1-1 0 0.536 2.059 8.041 13.241 14.127
비교예 2 0 0.622 2.341 8.693 13.600 13.911
비교예 5 0 0.461 1.686 5.567 8.061 8.314
비교예 7 0 0.266 1.082 4.990 13.175 23.950
14 21 28 42 56 70
실시예 2 체내
약물
누적
방출률
(%)		 19.958 25.190 27.386 30.763 34.668 37.601
실시예 4 25.411 32.112 36.901 46.006 53.106 57.765
실시예 6 23.078 37.258 43.747 49.428 51.724 53.522
실시예 9-2 33.544 44.246 50.507 57.135 60.682 65.335
실시예 19 20.666 26.078 29.792 37.208 48.734 58.450
실시예 22 38.017 52.133 56.051 61.574 66.587 71.122
실시예 23 12.663 19.381 29.860 49.166 59.514 64.631
비교예 1-1 14.127 14.127 14.127 14.127 14.127 14.661
비교예 2 13.961 13.961 14.608 20.524 34.348 50.133
비교예 5 10.243 17.375 32.407 68.275 90.115 97.023
비교예 7 63.174 92.775 97.522 99.517 99.836 100
Time (Day) 84 98 112 126 140 154
실시예 2 체내
약물
누적
방출률
(%)		 42.562 50.622 60.684 72.052 81.058 86.923
실시예 4 62.261 68.500 75.817 82.523 87.543 91.177
실시예 6 57.083 63.385 70.568 77.698 83.425 87.432
실시예 9-2 72.183 77.480 80.212 83.635 87.405 90.731
실시예 19 63.222 68.066 72.284 76.708 81.117 85.287
실시예 22 75.524 79.024 82.515 85.903 88.936 91.823
실시예 23 68.537 71.631 74.767 77.616 80.490 83.642
비교예 1-1 20.544 38.713 59.701 74.461 85.119 90.569
비교예 2 61.272 69.617 76.555 82.435 87.069 89.996
비교예 5 99.494 100 100 100 100 100
비교예 7 100 100 100 100 100 100
Time (Day) 168 182 196 210 224 252
실시예 2 체내
약물
누적
방출률
(%)		 91.814 95.803 98.485 99.597 99.805 100
실시예 4 94.135 96.879 98.974 99.709 99.880 100
실시예 6 91.414 95.136 97.773 99.094 99.653 100
실시예 9-2 93.604 96.241 98.325 99.553 99.940 100
실시예 19 90.079 95.223 98.362 99.441 99.968 100
실시예 22 94.772 97.743 99.441 99.792 99.903 100
실시예 23 86.974 89.750 91.637 93.729 95.988 100
비교예 1-1 93.771 96.331 97.599 98.724 99.550 100
비교예 2 92.736 95.476 97.404 98.857 99.601 100
비교예 5 100 100 100 100 100 100
비교예 7 100 100 100 100 100 100
상기 결과를 통해 단일 고분자로 제조한 데슬로렐린을 함유하는 생분해성 고분자 미립구 제형의 경우 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 이용하여 제조한 제형에서의 약물의 방출이 너무 짧은 것을 확인할 수 있었으며, 폴리락타이드를 이용하여 제조한 제형은 상대적으로 약물의 혈중농도를 유지시키는 기간은 증가하였으나, 투여 후 초기 1개월 내에는 초기방출 이후에 약물이 거의 방출되지 않는 기간이 발생할 뿐만 아니라 생체이용율 또한 현저하게 낮음을 확인할 수 있었다.
그러나 이러한 문제점을 극복하기 위한 본 발명의 실시예에서 제조된 제형의 경우 투여후부터 6개월 이상 약물이 지속적으로 방출됨을 확인할 수 있었다. 이러한 약물의 방출 양상을 특별하게 제한하지는 않지만, 바람직하게는 투여 후 1개월 내에 10% 이상, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되고, 더욱 바람직하게는 투여 후 1개월 내에 15% 이상, 3개월에 40% 내지 80%, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되고, 가장 바람직하게는 미립구를 투여한 후 1개월 내에 15% 내지 70%의 약물이 방출되고, 3개월에 40% 내지 80%의 약물이 방출되며, 6개월에 90% 이상 약물이 방출되는 됨을 확인하였다.

Claims (20)

  1. 전체 미립구의 중량에 대해 5 내지 25 중량%의 데슬로렐린, 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 포함하는, 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자가 한 종류의 미립구에 포함되거나 또는 두 종류 이상의 미립구에 각각 독립적으로 포함된 것을 특징으로 하는 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  3. 제1항에 있어서, 상기 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구는 동물의 피하 또는 근육주사로 투여되었을 때에 6개월 동안 미립구 내의 데슬로렐린의 85% 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.2 dL/g인 것을 특징으로 하는 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립구의 평균입도가 10~100μm인 것을 특징으로 하는 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립구의 스팬값이 1.2 이하인 것을 특징으로 하는 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립구의 주사시 회수율은 25G의 주사바늘이 장착된 1 mL 주사기를 이용하여 측정시 80 내지 100%인 것인, 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  8. 제3항에 있어서, 상기 미립구는 투여 후 1개월 내에 10% 이상, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되는 것인, 데슬로렐린을 함유하는 서방성 미립구.
  9. (a) 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 혼합 유기 용매에 용해시켜 데슬로렐린-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 데슬로렐린-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼 상태의 분산상을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 데슬로렐린 미립구를 제조하는 단계를 포함하는, 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법.
  10. 서로 다른 2종 이상의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)또는 폴리락타이드 고분자 및 데슬로렐린을 이용하여 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 제조하는 단계; 및 상기 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 혼합하는 단계를 포함하고,
    이때, 상기한 2종 이상의 서로 다른 예비 미립구를 제조하는 단계는 하기 단계를 포함하는 것인, 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법:
    (a) 데슬로렐린과 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)또는 폴리락타이드 고분자를 혼합 유기 용매에 용해시켜 데슬로렐린-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 데슬로렐린-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼 상태의 분산상을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 예비 미립구를 제조하는 단계.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (a)의 혼합 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 두 가지 이상의 용매의 혼합 용매인 것인, 제조방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (c)와 단계 (d)사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.2 dL/g인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  15. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (b)의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  16. 제9항 또는 제10항에 있어서, 제조된 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구의 평균입도가 10~100μm인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제9항 또는 제10항에 있어서, 제조된 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구의 스팬값이 1.2 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제9항 또는 제10항에 있어서, 제조된 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구의 주사시 회수율은 25G의 주사바늘이 장착된 1 mL 주사기를 이용하여 측정시 80 내지 100%인 것인, 제조방법.
  19. 제9항 또는 제10항에 있어서, 제조된 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구는 동물의 피하 또는 근육주사로 투여되었을 때에 6개월 동안 미립구 내의 데슬로렐린의 85% 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 제조된 데슬로렐린을 함유하는 서방형 미립구는 투여 후 1개월 내에 10% 이상, 6개월에 85% 이상의 약물이 방출되는 것인, 제조방법.
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