JP2021534155A - デスロレリンを含有する徐放性注射剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、デスロレリンを有効成分として含有する生分解性高分子微粒球からなる徐放性注射製剤およびその製造方法に関し、本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球注射剤は投与能が良く、かつ一度の投与でデスロレリン薬物が動物の血液内で急激な一時的放出なしに６ヶ月の間有効濃度を維持することができる。
Description
［関連出願との相互引用］
本出願は、２０１８年１２月１７日付韓国特許出願第１０−２０１８−０１６３４１６号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本出願は、２０１８年１２月１７日付韓国特許出願第１０−２０１８−０１６３４１６号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、デスロレリンを含有する生分解性微粒球注射剤およびその製造方法に関する。
本発明はペプチド生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用剤であるデスロレリン（Deslorelin）の徐放性製剤および獣医学製剤に関する。製剤の使用には特に犬と猫での生殖機能予防および前立腺および乳癌とテストステロンまたはエストラジオール水準の抑制が有益なその他疾病または状態の治療が含まれる。
愛玩動物の無節操な繁殖は世界的な問題であり、特に開発途上国では犬や猫の繁殖を制御することが非常に難しい。外科的な去勢手術はこれら動物の生殖調節を目標とする。しかし、外科的手術はどんなに小さくても危険を持っている。多くの愛玩動物の飼い主は動物を外科的に変形させることを好まない。
そこで、ペプチド生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンは、性ホルモン数値に影響を受ける生殖機能およびその他の過程を抑制する用途にたびたび使用されている。
産業的に愛玩動物の非手術的中性化剤が成功するためにはすべての動物において効果的でなければならず、性ホルモン抑制期間が予測可能でなければならない。このような性ホルモン抑制期間は６ヶ月間持続しなければならない。すなわち、６ヶ月間動物で予測可能で、かつ安定的に性ホルモンの分泌を遮断できる速度と容量で、ペプチド薬物が６ヶ月以上調節された割合で放出される効率的な薬物伝達システムを備えなければならない。抑制効果の可逆性は外科的手術と比較して追加的な好ましい利点になる。
オーストラリアのPeptech社はデスロレリンを含有するリピドインプラントを開発して（商品名：Suprelorin；販売社：フランスVirbac社）雄犬の化学的去勢用途に６ヶ月および１２ヶ月の剤形にして販売している。しかし、Suprelorinはインプラント剤形で動物に注射時太い注射針を使用しなければならない短所がある（６ヶ月剤形：１２gauge、１２ヶ月剤形：１１gauge）。また、初期には薬物の効果が現れるのが遅く、薬物持続期間が一定でないことが知られている。このような理由で雌犬や猫の中性化用途としては許可されなかった。
従って、犬や猫などの愛玩動物に対して投与した時にデスロレリンの初期薬物放出量が充分であり、かつ一定期間、例えば６ヶ月以上薬物が一定に安定的に放出され、かつ一定期間経過後に薬物放出が完了するデスロレリン徐放性注射製剤の開発が求められている。
本発明者らは、動物に投与した時に初期薬物の効果が早く発現し、予測可能な期間にわたって生殖機能を抑制する活性剤としてデスロレリンを含む徐放性製剤を開発した。剤形はまた、投与後の薬物放出期間の終了後に生殖機能が回復する可逆的中性化剤である。本発明によるデスロレリン製剤は、動物、特に犬と猫などの愛玩動物においてホルモン依存性疾病および状態の範囲の治療に有用である。本発明による製剤は、デスロレリンの６ヶ月に一度の投与によって頻繁な皮下注射やインプラント挿入の必要性を減らし、動物のホルモン依存疾患および状態に対する改善された治療法を提供する。
本発明は前記のような従来の外科的手術による中性化およびデスロレリンインプラント製剤の問題を解決するために考案されたものであり、デスロレリン薬物の初期放出量が充分であり、かつ６ヶ月以上の安定した薬物放出特性を示し、６ヶ月の間投与した薬物の８５％以上が放出されるデスロレリン徐放性微粒球とそれを製造する方法を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明はラクチドとグリコリドの比率が５０：５０から１００：０であり、固有粘度が０．１６〜１．２ｄＬ／ｇであるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を利用して、デスロレリンの含有量が全体微粒球重量に対して５〜２５重量％であるデスロレリン徐放性微粒球注射剤とその製造方法を提供する。
また、本発明はデスロレリン徐放性微粒球の平均粒度が１０μｍ〜１００μｍであり、均一な粒度を有し、投与能が良いデスロレリン徐放性微粒球注射剤とそれを製造する方法を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のデスロレリン徐放性微粒球は、ラクチドとグリコリドの比率が５０：５０から１００：０であり、固有粘度が０．１６〜１．２ｄＬ／ｇのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を使用して製造する。
本発明のデスロレリン微粒球は、放出調節剤としてラクチドとグリコリドの比率が５０：５０から１００：０であり、固有粘度が０．１６〜１．２ｄＬ／ｇのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を使用することが好ましい。本発明で使用したポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドの固有粘度はウベローデ（Ubbelohde）粘度計を利用して、２５℃でクロロホルムの中で０．１％（ｗ／ｖ）濃度で測定されたものをいう。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドの固有粘度が０．１６ｄＬ／ｇ未満の場合には高分子の分子量が充分でなくデスロレリン薬物の徐放性効果を現わしにくく、固有粘度が１．２ｄＬ／ｇを超える場合にはデスロレリン薬物の放出が過度に遅れる効果が現れ得る。また、固有粘度が高い高分子を使用して微粒球製造時の高分子の高い粘度によって製造溶媒を過量使用しなければならない問題があり、再現性のある微粒球を製造することが難しい。上記した特性を有する市販の高分子の例としては、Evonik社のResomer系列であるＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０２、ＲＧ５０３、ＲＧ５０４、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５０Ｓ、Ｒ２０２Ｈ、Ｒ２０３Ｈ、Ｒ２０５Ｈ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０３Ｓ、Ｒ２０５Ｓ、Ｒ２０６ＳおよびＲ２０７Ｓ、Corbion社のＰＤＬ ０２Ａ、ＰＤＬ ０２、ＰＤＬ ０４、ＰＤＬ ０５、ＰＤＬＧ ７５０２Ａ、ＰＤＬＧ ７５０２、ＰＤＬＧ ７５０７、ＰＤＬＧ ５００２Ａ、ＰＤＬＧ ５００２、ＰＤＬＧ ５００４ＡおよびＰＤＬＧ ５００４などが挙げられる。
本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球中のデスロレリン含有量は、デスロレリン微粒球全体重量に対して５重量％〜２５重量％であることが好ましい。より好ましくは１０重量％〜２０重量％であることが良い。微粒球中のデスロレリン含有量が５重量％未満の場合には使用される高分子の量が過度に多いためデスロレリンの生体利用率が低くなり、含有量が２５重量％より高いとデスロレリンの初期放出が高まる問題があるため好ましくない。
本発明によるデスロレリンを含有する微粒球は、平均粒度が１０μｍ〜１００μｍの均一な粒子分布を有することが好ましい。本発明で使用される「平均粒度」という用語は、粒度分布曲線において体積％の５０％に該当する粒度として、メディアン径（Median Diameter）を意味し、Ｄ５０またはＤ（ｖ，０．５）で表示する。
デスロレリンを含有する微粒球の平均粒度が１０μｍ未満の場合には、微粒球からデスロレリン薬物の放出が過度に早くなって好ましくない。平均粒度が１００μｍを超える場合には、動物への投与時に注射針が過度に太くなり、注射時の痛みや注射後に注射部位において薬物が漏れ出ることがあり、好ましくない。
本発明のデスロレリンを含有する微粒球は、均一な粒子分布を有することが好ましい。均一な粒子分布を有するデスロレリンを含有する微粒球は、不均一な微粒球に比べて注射時偏差が小さくより正確な量で投与が可能である。本発明のデスロレリンを含有する微粒球の大きさ分布度またはスパン値（Span value）は、１．２以下であることが好ましい。より好ましくは、大きさ分布度が１．０以下であることが好ましい。本発明で使用する「大きさ分布度」または「スパン値（Span value）」という用語は、微粒球の粒子大きさの均一性を表す指標として、大きさ分布度（Span value）＝（Ｄｖ０．９−Ｄｖ０．１）／Ｄｖ０．５の数式により求めた値を意味する。ここでＤｖ０．１は微粒球の粒度分布曲線で体積％の１０％に該当する粒度、Ｄｖ０．５は微粒球の粒度分布曲線において体積％の５０％に該当する粒度、Ｄｖ０．９は微粒球の粒度分布曲線において体積％の９０％に該当する粒度を意味する。
本発明のデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、動物に皮下または筋肉注射によって投与されたときから一定期間が経過した後にこれ以上の放出を所望しない場合、外科的手術の他には回収できる方法がないので、本発明のデスロレリンを含有する徐放性微粒球で６ヶ月の間に大部分の薬物が放出されることが好ましい。したがって、本発明のデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、特にこのような放出様相は制限されないが、生体内に投与された時６ヶ月以内に薬物の８５％以上が放出されることが好ましい。
具体的な一実施様態で、本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、好ましくは投与後１ヶ月内に１０％以上、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出され、さらに好ましくは投与後１ヶ月内に１５％以上、３ヶ月に４０％〜８０％、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出され、最も好ましくは微粒球を投与した後１ヶ月内に１５％〜７０％の薬物が放出され、３ヶ月に４０％〜８０％の薬物が放出され、６ヶ月に９０％以上薬物が放出されることを確認した。
以下、本発明のデスロレリンを含有する徐放性微粒球注射剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球注射剤は、例えば、「溶媒抽出および蒸発法」を用いて製造されるが、製造方法はこれに限定されない。
本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球の製造方法の具体的な一例として、このような製造方法は、（ａ）デスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれる二つ以上の高分子を、混合有機溶媒に溶解させてデスロレリン−高分子溶液（分散相）を製造する段階、（ｂ）前記段階（ａ）で製造されたデスロレリン−高分子溶液を、界面活性剤を含有した水溶液相（連続相）に添加してエマルション状態の分散相を製造する段階、（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階、および（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収してデスロレリン微粒球を製造する段階を含む。
本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、早い薬物の効果のための初期の十分な薬物の放出と、６ヶ月の間一定の濃度で薬物が放出されるために二つ以上のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子を使用することが好ましい。
本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、前記段階（ａ）でデスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を同時に混合有機溶媒に溶解させることによって、二つ以上の高分子を含むデスロレリン徐放性微粒球を製造することができる。
また、本発明によるデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、二つ以上の互いに異なるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子を利用して、上記した段階（ａ）から（ｄ）段階を経て製造された互いに異なる高分子を含む二つ以上の互いに異なるデスロレリンを含有する微粒球を混合することによって製造することができる。
具体的な様態として、上記のようにポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチドからなる群より互いに異なる２種以上の高分子をそれぞれ選択し、これらを利用して２種以上の互いに異なるデスロレリンを含有する微粒球を製造する方法は次の段階を含み得る。
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子およびデスロレリンからなる群より選ばれる互いに異なる２種以上の高分子を利用して２種以上の互いに異なる予備微粒球を製造する段階；および前記２種以上の互いに異なる予備微粒球を混合する段階。
この時、上記した２種以上の互いに異なる予備微粒球を製造する段階は次の段階を含み得る：
（ａ）デスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子を混合有機溶媒に溶解させてデスロレリン−高分子溶液（分散相）を製造する段階；
（ｂ）前記段階（ａ）で製造されたデスロレリン−高分子溶液を、界面活性剤を含有した水溶液相（連続相）に添加してエマルション状態の分散相を製造する段階；
（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階；および
（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収して微粒球を製造する段階を含む予備微粒球を製造する段階。
（ａ）デスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子を混合有機溶媒に溶解させてデスロレリン−高分子溶液（分散相）を製造する段階；
（ｂ）前記段階（ａ）で製造されたデスロレリン−高分子溶液を、界面活性剤を含有した水溶液相（連続相）に添加してエマルション状態の分散相を製造する段階；
（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階；および
（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収して微粒球を製造する段階を含む予備微粒球を製造する段階。
具体的な様態で、前記２種以上の互いに異なる予備微粒球を製造する段階は順次または同時に行われ得る。
前記段階（ａ）でポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドの固有粘度は０．１６〜１．２ｄＬ／ｇの範囲が好ましい。
前記段階（ａ）でデスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチドからなる群より選ばれる二つ以上の高分子を溶解させるために使用される混合溶媒は、水と混和されない性質の溶媒を最小限５０％（ｖ／ｖ）以上使用することが好ましい。有機溶媒の水と混和されない性質を利用することによって、後述する段階（ｂ）で界面活性剤を含有した連続相で分散相を均質に混合してエマルションを形成することができる。このようなデスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドを溶解させる混合溶媒の種類は特に制限されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ベンジルアルコールからなる群より選ばれた二つ以上の溶媒の混合溶媒、さらに好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルの中から選ばれた一つの溶媒およびジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メチルアルコールの中から選ばれた一つ以上の混合溶媒を使用することができる。
前記段階（ｂ）でデスロレリン−高分子溶液と界面活性剤を含有した連続相を均質に混合する方法は特に制限されないが、高速攪拌機、インラインミキサ、メンブレンエマルション法、マイクロフルイディクスエマルション法などを利用して遂行し得る。高速攪拌機、インラインミキサを利用してエマルションを形成する場合、均一なエマルションを得ることが難しいので後述する段階（ｃ）と段階（ｄ）の間で追加的に篩過工程などを行うことが好ましい。メンブレンエマルション法とマイクロフルイディクスエマルション法を利用する場合は均一な大きさのエマルションを得ることができ、後述する段階（ｃ）と段階（ｄ）の間で追加的に篩過工程などが必要でないのでより好ましい。
前記段階（ｂ）で使用される界面活性剤の種類は特に制限されず、デスロレリン−高分子溶液が連続相内で安定した液滴の分散相を形成できるように助けられるものであれば、いかなるものでも使用することができる。前記界面活性剤は、好ましくは、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれることができ、最も好ましくはポリビニルアルコールを使用することができる。
前記段階（ｂ）で、界面活性剤を含有した連続相中の界面活性剤の含有量は、界面活性剤を含む連続相の全体体積を基準として、０．０１ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％であり得る。界面活性剤の含有量が０．０１ｗ／ｖ％未満の場合は、連続相内に液滴形態の分散相またはエマルションが形成されず、界面活性剤の含有量が２０ｗ／ｖ％を超える場合には、過量の界面活性剤によって連続相内に微粒子が形成された後、界面活性剤を除去するのに困難がある。
前記段階（ｂ）で使用される連続相は、水を使用し得、エマルション状態の分散相から有機溶媒の抽出速度を調節するためにメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる１種以上が一部含有された水を使用することができる。
前記段階（ｃ）で、液滴形態の分散相および界面活性剤を含有した連続相を含むエマルションを有機溶媒の沸騰点未満の温度で一定時間、例えば、２時間〜４８時間の間維持または攪拌すると、分散相である液滴形態のデスロレリン−高分子溶液から連続相に有機溶媒が抽出され得る。連続相に抽出された有機溶媒の一部は表面から蒸発され得る。液滴形態のデスロレリン−高分子溶液から有機溶媒が抽出および蒸発されることにより、前記液滴形態の分散相は固形化されて微粒球を形成することができる。
前記段階（ｃ）で有機溶媒を追加的に効率的に除去するために、連続相の温度を一定時間、熱を加え得る。
前記段階（ｄ）で、デスロレリンを含有する微粒球を回収する方法は様々な公知技術を用いて行われ得、例えば濾過または遠心分離などの方法を用いることができる。
前記段階（ｃ）および段階（ｄ）の間に、濾過および洗浄により残留する界面活性剤を除去し、再び濾過させて微粒球を回収することができる。
残存する界面活性剤を除去するための洗浄段階は通常の水を利用して行うことができ、前記洗浄段階は数回にわたって繰り返し得る。
また、前述した通り前記段階（ｂ）で高速攪拌機、インラインミキサを利用してエマルションを形成した場合、前記段階（ｃ）および段階（ｄ）の間に、篩過工程を追加的に用いることにより均一な微粒球を得ることができる。公知技術を用いて篩過工程を行い得、大きさが互いに異なる篩（Sieve）を利用して小さい粒子と大きい粒子の微粒球を篩い分けて均一な大きさの微粒球を得ることができる。
本発明の製造方法は、前記段階（ｄ）以後または前記濾過および洗浄段階以後、収得された微粒球を通常の乾燥方法を利用して乾燥させ、最終的に乾燥された微粒球を得ることができる。
本発明の製造方法により、一度の投与でデスロレリン薬物が動物の血液内で急激な一時的な放出なしに６ヶ月間の有効濃度を維持する投与能が良い均一な粒子のデスロレリンを含有する徐放性微粒球注射剤を製造することができる。
本発明によるデスロレリン徐放性微粒球注射剤は、投与能が良く、かつ一回の投与だけで動物の血液内で６ヶ月以上デスロレリンの有効濃度を維持することができる。
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容は下記の実施例によって限定されるものではない。
［比較例］
（比較例１．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）９ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３２．１４ｇとＮ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone、製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．５９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１重量％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）９ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３２．１４ｇとＮ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone、製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．５９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１重量％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１−１．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造２
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１−２．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造３
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．６をジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）８．５７ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．５６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．６をジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）８．５７ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．５６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１−３．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造４
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）７．０ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）３．０ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）２５．０ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）７．４６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）７．０ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）３．０ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）２５．０ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）７．４６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例２．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造５
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例３．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造６
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例４．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造７
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）９．０ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．０ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３２．１４ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．５９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）９．０ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．０ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３２．１４ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．５９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例５．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造８
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG753H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．５５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとメチルアルコール（製造会社：Tedia Company、米国）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：３０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG753H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．５５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとメチルアルコール（製造会社：Tedia Company、米国）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：３０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例６．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造９
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例６−１．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１０
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１６．０７ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．８ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１６．０７ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．８ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例７．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１１
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例８．）単一高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１２
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）６０．７１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１８．１２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）８．５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）６０．７１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１８．１２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例９．）２種の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１
２種の高分子を使用するが、１００μｍ以上の平均粒度を有する徐放性微粒球注射製剤を高速攪拌機を用いて製造するために、次のような方法によりデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．９１ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．６４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加して高速攪拌機を用いて１０００ＲＰＭで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
２種の高分子を使用するが、１００μｍ以上の平均粒度を有する徐放性微粒球注射製剤を高速攪拌機を用いて製造するために、次のような方法によりデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．９１ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．６４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加して高速攪拌機を用いて１０００ＲＰＭで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１０．）２種の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造２
２種の高分子を使用して平均粒度が１００μｍ以内である徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次のような方法によりデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造した。徐放性微粒球注射製剤の平均粒度を１００μｍ以内に製造するために高速攪拌機のＲＰＭを相対的に高めて下記のように製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．９１ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．６４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加して高速攪拌機を用いて２０００ｒｐｍで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
２種の高分子を使用して平均粒度が１００μｍ以内である徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次のような方法によりデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造した。徐放性微粒球注射製剤の平均粒度を１００μｍ以内に製造するために高速攪拌機のＲＰＭを相対的に高めて下記のように製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．９１ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．６４ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．４５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）９．１１ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）２．７２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加して高速攪拌機を用いて２０００ｒｐｍで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１１．）２種の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造３
２種の高分子を使用するが、製剤の製造に投入された薬物が全体固形分に対して４０重量％で使用され、徐放性微粒球注射製剤中のデスロレリンの最終含有量が２７．３重量％で高いデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．３５ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．４５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．２ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）６．４３ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１．９２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
２種の高分子を使用するが、製剤の製造に投入された薬物が全体固形分に対して４０重量％で使用され、徐放性微粒球注射製剤中のデスロレリンの最終含有量が２７．３重量％で高いデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．３５ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．４５ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．２ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）６．４３ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１．９２ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１２．）２種の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造４
２種の高分子を使用するが、製剤の製造に投入された薬物が全体固形分に対して５重量％で使用され、徐放性微粒球注射製剤中のデスロレリンの最終含有量が４．２重量％で低い含有量のデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１４ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．７１ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．１５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１０．１８ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）３．０４ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
２種の高分子を使用するが、製剤の製造に投入された薬物が全体固形分に対して５重量％で使用され、徐放性微粒球注射製剤中のデスロレリンの最終含有量が４．２重量％で低い含有量のデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１４ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．７１ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．１５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１０．１８ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）３．０４ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（比較例１３．）２種の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造５
２種の高分子を使用するが、ＰＬＡとＰＬＧＡの比率（ＰＬＡ：ＰＬＧＡ）を１：３にしてデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．０６ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）３．１９ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．７５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１５．１８ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．５３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
２種の高分子を使用するが、ＰＬＡとＰＬＧＡの比率（ＰＬＡ：ＰＬＧＡ）を１：３にしてデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を製造するために、次の方法により徐放性微粒球注射製剤を製造した。分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．０６ｇ、Resomer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）３．１９ｇおよびデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．７５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１５．１８ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．５３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
実施例ではデスロレリンを含有した徐放性微粒球注射製剤を製造する時、２種以上の高分子を使用したり、単一高分子を利用して製造した剤形を２種以上混合した。
（実施例１．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３７．９５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１１．３３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３７．９５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１１．３３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例２．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造２
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）７．６５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．８５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）７．６５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）０．８５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例３．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造３
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG753H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG753H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例４．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造４
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルアルコール（製造会社：TEDIA Company、米国）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルアルコール（製造会社：TEDIA Company、米国）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例５．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造５
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例６．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造６
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１４．７３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１４．７３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例７．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造７
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３７．９５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１１．３３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG858S（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３７．９５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１１．３３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例８．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造８
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルアルコール（製造会社：TEDIA Company、米国）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとメチルアルコール（製造会社：TEDIA Company、米国）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例９．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造９
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：２０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例９−１．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造９−１
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．７７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．８５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．３７５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１６．５２ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．９３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．７７５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．８５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）０．３７５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１６．５２ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）４．９３ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例９−２．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造９−２
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．２５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．２５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１３．３９ｇとジメチルスルホキシド（製造会社：Samchun Pure Chemical社、韓国）４．００ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．２５ｇ、Resormer RG653H（製造会社：Evonik、ドイツ）１．５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．２５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）１３．３９ｇとジメチルスルホキシド（製造会社：Samchun Pure Chemical社、韓国）４．００ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：５μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例１０．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１０
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：４０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H（製造会社：Evonik、ドイツ）６．３７５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：４０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例１１．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１１
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：４０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、Resormer RG503H（製造会社：Evonik、ドイツ）２．１２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）３０．３６ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）９．０６ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を、多孔性メンブレン（pore size：４０μｍ）を取り付けた乳化装置に連結して注入すると同時に、準備された分散相を注入してエマルションを形成し、このエマルションを４０℃，２００ＲＰＭで３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去し、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
（実施例１２−２２．）互いに異なる高分子を含む微粒球を２種以上含む製剤の製造
前記比較例で製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球製剤を下記の表１のように高分子別、比率別に混合して実施例１２−２２とした。
前記比較例で製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球製剤を下記の表１のように高分子別、比率別に混合して実施例１２−２２とした。
（実施例２３．）２種以上の高分子を使用して製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の製造１２
分散相は生体適合性高分子であるResomer R207S（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）４２．５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１２．６９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加した後、高速攪拌機を用いて２０００ＲＰＭで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄し、残余ポリビニルアルコールを除去した後、１００メッシュ（１５０μｍ）および５００メッシュ（２５μｍ）篩を用いて１５０μｍより大きく、２５μｍより小さい粒子を除去した後、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
分散相は生体適合性高分子であるResomer R207S（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、Resormer RG752H（製造会社：Evonik、ドイツ）４．２５ｇ、そしてデスロレリンアセテート（製造会社：Chengdu Kaijie Biopharm Co.,Ltd、中国）１．５ｇをジクロロメタン（製造会社：J.T Baker、米国）４２．５ｇとＮ−メチルピロリドン（製造会社：ＪＵＮＳＥＩ、日本）１２．６９ｍｌを混合して製造した。分散相は３０分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は１％ポリビニルアルコール（粘度：４．８〜５．８ｍＰａ・ｓ）水溶液を使用し、前記の分散相を連続相に添加した後、高速攪拌機を用いて２０００ＲＰＭで攪拌してエマルションを形成し、これを４０℃で３時間攪拌して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を２５℃にし、蒸溜水で数回繰り返し洗浄し、残余ポリビニルアルコールを除去した後、１００メッシュ（１５０μｍ）および５００メッシュ（２５μｍ）篩を用いて１５０μｍより大きく、２５μｍより小さい粒子を除去した後、凍結乾燥してデスロレリンが含有された微粒球を収得した。
〔実験例〕
（実験例１．）微粒球内のデスロレリン含有量測定
比較例１−１３および実施例１−１１で製造された微粒球のデスロレリンの封入量を測定するために、微粒球２ｍｇをアセトニトリルで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液２０μＬをＨＰＬＣに注入して検出波長２８０ｎｍで測定した。本測定に用いたカラムはGemini C18 ５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍであり、移動相は（Ａ）０．１％ ＴＦＡ水溶液と（Ｂ）０．１％ ＴＦＡアセトニトリルをGradient modeで（Ｂ）２０−５０％で使用した。比較例で製造された微粒球内のデスロレリンの含有量は下記の表２のとおりである。
（実験例１．）微粒球内のデスロレリン含有量測定
比較例１−１３および実施例１−１１で製造された微粒球のデスロレリンの封入量を測定するために、微粒球２ｍｇをアセトニトリルで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液２０μＬをＨＰＬＣに注入して検出波長２８０ｎｍで測定した。本測定に用いたカラムはGemini C18 ５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍであり、移動相は（Ａ）０．１％ ＴＦＡ水溶液と（Ｂ）０．１％ ＴＦＡアセトニトリルをGradient modeで（Ｂ）２０−５０％で使用した。比較例で製造された微粒球内のデスロレリンの含有量は下記の表２のとおりである。
前記比較例１−８では単一高分子を利用して剤形を製造したが、このとき高分子の種類および薬物の目標含有量を異にして製造した。表２で確認できる結果に基づいて高分子の種類によって薬物の封入率に差があることを確認した。大体的に剤形の製造に使用される高分子の末端基がエステル基である場合、薬物の封入率が相対的に低くなる傾向を確認した。比較例９〜１０は高速攪拌機を用いて製剤を製造した例で、製造方法を異にしても薬物の含有量には大きな影響がないことを確認することができた。また、比較例１１〜１２は微粒球製造時投入された全体固形分に対してデスロレリンの量を異にして製造した製剤であり、薬物の投入量によって最終薬物の含有量が大きく変わることが確認され、薬物の投入比率が高いほど封入率は低くなることが確認された。比較例１３は２種の高分子を利用して製剤を製造する時、その混合比をＰＬＡ：ＰＬＧＡ＝１：３に製造した例であり、高分子組成比による薬物の封入率は差がないことを確認した。
実施例１〜２３の微粒球内のデスロレリンの含有量は下記の表３に示した。
（実験例２．）電子顕微鏡によるデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の形態学的分析
微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。微粒球をION-COATER（COXEM，Korea）を利用して白金コートした後、走査電子顕微鏡（COXEM EM-30，Korea）により加速電圧１５ｋＶで微粒球の形態学特性を観察し、その結果を図１に示した。
微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。微粒球をION-COATER（COXEM，Korea）を利用して白金コートした後、走査電子顕微鏡（COXEM EM-30，Korea）により加速電圧１５ｋＶで微粒球の形態学特性を観察し、その結果を図１に示した。
図１は実施例３で製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤を電子顕微鏡で観察した写真であり、図１によれば非常に均一な粒度を有する微粒球が製造されたことを確認することができた。
（実験例３．）レーザ回折法を利用したデスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の粒度分析
微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的で測定するためにレーザ回折法を利用して試験を実施した。比較例および実施例で製造された微粒球を、界面活性剤を含有した超純水と混合して２０秒間ボルテックスミキサで混合した後、超音波発生器に入れて分散させた。この溶液を粒度分析装置（Microtrac Bluewave，Japan）に入れて粒度を測定した。
微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的で測定するためにレーザ回折法を利用して試験を実施した。比較例および実施例で製造された微粒球を、界面活性剤を含有した超純水と混合して２０秒間ボルテックスミキサで混合した後、超音波発生器に入れて分散させた。この溶液を粒度分析装置（Microtrac Bluewave，Japan）に入れて粒度を測定した。
粒度大きさ均一性の指標としてのスパン値は、下記のような数式１により求めた。
[数１]
スパン値（Span Value）＝（Ｄｖ０．９−Ｄｖ０．１）／Ｄｖ０．５
スパン値（Span Value）＝（Ｄｖ０．９−Ｄｖ０．１）／Ｄｖ０．５
前記比較例で製造されたデスロレリン含有徐放性製剤の粒度測定結果を下記表４に示した。
前記実施例で製造されたデスロレリン含有徐放性微粒球製剤の粒度測定結果を下記表５に示した。
（実験例４．）デスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の注射能試験
本実験は微粒球投与回収率測定により好ましい微粒球平均粒度を調べるために実施した。具体的な実験手順は下記のとおりである。
本実験は微粒球投与回収率測定により好ましい微粒球平均粒度を調べるために実施した。具体的な実験手順は下記のとおりである。
下記表６に記載された比較例および実施例の微粒球６０ｍｇをそれぞれ測量し、１．５ｍＬバイアルに入れて０．８ｍＬの蒸溜水と混合した。２５Ｇ注射針が取り付けられた１ｍＬ注射器を利用して微粒球分散液を可能な限り最大に回収した後、１．５ｍＬバイアルを乾燥して非回収された微粒球重量を測定した。測定された非回収の微粒球重量を除いた微粒球重量を、初期微粒球使用量２００ｍｇで除して回収率を計算した。
前記結果によれば、実施例１８、実施例１９、比較例８、比較例１０、比較例１３は、粒子の大きさが１００μｍ以下であると同時にスパン値が１．２以下である場合で、２５Ｇ注射針を取り付けた注射器による回収率実験において、最低８４．２％（ｗ／ｗ）から最大９４．６％（ｗ／ｗ）の高い回収率を示した。しかし、比較例９のように低いスパン値を有していても、平均粒度が１００μｍを超えると微粒球が注射針を塞いで円滑に回収されないことを確認した。また、比較例６のように平均粒度が１００μｍ以下であっても、スパン値が１．２以上である場合には微粒球の大きさが均一でないため、微粒球の回収率が５０％（ｗ／ｗ）台で非常に低かった。
その結果、粒子の大きさとスパン値すべてが注射能に影響を及ぼし、特に粒子の大きさは１００μｍ以下、スパン値は１．２以下である場合に、相対的にそうではない微粒球より優れた注射能を有することを確認することができた。
（実験例５．）Sprague-Dawley Ratを利用した単回皮下投与薬物動態試験
デスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の薬物動態を評価するために、ラットに投薬後時間の経過に伴う血中デスロレリン濃度を測定した。デスロレリン投与容量は、４．７ｍｇ／headになるように微粒球を計測して０．３ｍＬ懸濁液に分散させた後、ＳＤラットに皮下注射（subcutaneous injection）した。あらかじめ計画した時間ごとに０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを利用して血中内のデスロレリンおよびテストステロン濃度を測定した。
デスロレリン含有徐放性微粒球注射製剤の薬物動態を評価するために、ラットに投薬後時間の経過に伴う血中デスロレリン濃度を測定した。デスロレリン投与容量は、４．７ｍｇ／headになるように微粒球を計測して０．３ｍＬ懸濁液に分散させた後、ＳＤラットに皮下注射（subcutaneous injection）した。あらかじめ計画した時間ごとに０．５ｍＬ血液を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを利用して血中内のデスロレリンおよびテストステロン濃度を測定した。
前記比較例および実施例で製造された剤形のラットでの薬物動態の試験結果を、ＡＵＣ（area under the curve）に対する累積放出率に換算して下記の表７に整理した。
前記結果により単一高分子で製造したデスロレリンを含有する生分解性高分子微粒球剤形の場合、ポリ−ラクチド−コ−グリコリドを利用して製造した剤形での薬物の放出が過度に短いことを確認することができ、ポリラクチドを利用して製造した剤形は、相対的に薬物の血中濃度を維持させる期間は増加したが、投与後初期１ヶ月内には初期放出以後に薬物がほとんど放出されない期間が発生するだけでなく、生体利用率も顕著に低いことを確認することができた。
しかし、このような問題を克服するための本発明の実施例で製造された剤形の場合、投与後から６ヶ月以上薬物が持続的に放出されることを確認することができた。このような薬物の放出様相は特に制限されないが、好ましくは投与後１ヶ月内に１０％以上、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出され、さらに好ましくは投与後１ヶ月内に１５％以上、３ヶ月に４０％〜８０％、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出され、最も好ましくは微粒球を投与した後１ヶ月内に１５％〜７０％の薬物が放出され、３ヶ月に４０％〜８０％の薬物が放出され、６ヶ月に９０％以上薬物が放出されることを確認した。
Claims (20)
- 全体微粒球の重量に対して５〜２５重量％のデスロレリン、およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を含む、デスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記デスロレリンを含有する徐放性微粒球のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子が、一種類の微粒球に含まれる、または二種類以上の微粒球にそれぞれ独立して含まれたことを特徴とする、請求項１に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記デスロレリンを含有する徐放性微粒球は、動物の皮下または筋肉注射で投与された時に６ヶ月の間微粒球内のデスロレリンの８５％以上が放出されることを特徴とする、請求項１に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドの固有粘度が０．１６〜１．２ｄＬ／ｇであることを特徴とする、請求項１に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記微粒球の平均粒度が１０〜１００μｍであることを特徴とするデスロレリンを含有する、請求項１〜４の何れか一項に記載の徐放性微粒球。
- 前記微粒球のスパン値が１．２以下であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記微粒球の注射時の回収率は、２５Ｇの注射針が取り付けられた１ｍＬ注射器を利用して測定した時、８０〜１００％である、請求項１〜４の何れか一項に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- 前記微粒球は、投与後１ヶ月内に１０％以上、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出される、請求項３に記載のデスロレリンを含有する徐放性微粒球。
- （ａ）デスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチド高分子からなる群より選ばれた二つ以上の高分子を混合有機溶媒に溶解させてデスロレリン−高分子溶液（分散相）を製造する段階；
（ｂ）前記段階（ａ）で製造されたデスロレリン−高分子溶液を、界面活性剤を含有した水溶液相（連続相）に添加してエマルション状態の分散相を製造する段階；
（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階；および
（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収してデスロレリン微粒球を製造する段階を含む、デスロレリンを含有する徐放性微粒球の製造方法。 - 互いに異なる２種以上のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子およびデスロレリンを利用して２種以上の互いに異なる予備微粒球を製造する段階；および前記２種以上の互いに異なる予備微粒球を混合する段階を含み、
この時、上記した２種以上の互いに異なる予備微粒球を製造する段階は下記段階を含む、デスロレリンを含有する徐放性微粒球の製造方法：
（ａ）デスロレリンとポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチド高分子を混合有機溶媒に溶解させてデスロレリン−高分子溶液（分散相）を製造する段階；
（ｂ）前記段階（ａ）で製造されたデスロレリン−高分子溶液を、界面活性剤を含有した水溶液相（連続相）に添加してエマルション状態の分散相を製造する段階；
（ｃ）前記段階（ｂ）で製造されたエマルション状態の分散相から有機溶媒を連続相に抽出および蒸発させて微粒球を形成させる段階；および
（ｄ）前記段階（ｃ）の連続相から微粒球を回収して微粒球を製造する段階、を含む予備微粒球を製造する段階。 - 前記段階（ａ）の混合有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ベンジルアルコールからなる群より選ばれた二つ以上の溶媒の混合溶媒である、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 前記段階（ｃ）と段階（ｄ）の間に篩過工程をさらに含む、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 前記ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）またはポリラクチドの固有粘度が０．１６〜１．２ｄＬ／ｇであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 前記段階（ｂ）の界面活性剤は、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる１種以上である、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 前記段階（ｂ）の連続相は、水、または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる１種以上の混合溶媒である、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 製造されたデスロレリンを含有する徐放性微粒球の平均粒度が１０〜１００μｍであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 製造されたデスロレリンを含有する徐放性微粒球のスパン値が１．２以下であることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 製造されたデスロレリンを含有する徐放性微粒球の注射時の回収率は、２５Ｇの注射針が取り付けられた１ｍＬ注射器を利用して測定時８０〜１００％である、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 製造されたデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、動物の皮下または筋肉注射で投与された時に６ヶ月の間微粒球内のデスロレリンの８５％以上が放出されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製造方法。
- 製造されたデスロレリンを含有する徐放性微粒球は、投与後１ヶ月内に１０％以上、６ヶ月に８５％以上の薬物が放出される、請求項１９に記載の製造方法。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
| JP2002020269A (ja) * | 2000-06-28 | 2002-01-23 | Dong Kook Pharmaceut Co | 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 |
| JP2010522743A (ja) * | 2007-03-27 | 2010-07-08 | ペプトロン カンパニー リミテッド | エキセンジン含有徐放性製剤組成物、エキセンジン含有徐放性微粒球、及びその製造方法 |
| JP2014224114A (ja) * | 2013-05-15 | 2014-12-04 | シージェイ チェイルジェダン コーポレーションＣｊ Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 連続工程のマイクロスフェアの製造方法及びそれにより製造されたマイクロスフェア |
| JP2015086136A (ja) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | 日本化薬株式会社 | 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法 |
| KR101583351B1 (ko) * | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출 억제 및 잔류용매 제거율을 향상시킨 서방출성 미립구 및 이의 제조방법 |
| JP2016515612A (ja) * | 2013-04-03 | 2016-05-30 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ドネペジルを含む非経口投与用の医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
| KR100722607B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
| JP2002020269A (ja) * | 2000-06-28 | 2002-01-23 | Dong Kook Pharmaceut Co | 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法 |
| JP2010522743A (ja) * | 2007-03-27 | 2010-07-08 | ペプトロン カンパニー リミテッド | エキセンジン含有徐放性製剤組成物、エキセンジン含有徐放性微粒球、及びその製造方法 |
| JP2016515612A (ja) * | 2013-04-03 | 2016-05-30 | ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ドネペジルを含む非経口投与用の医薬組成物 |
| JP2014224114A (ja) * | 2013-05-15 | 2014-12-04 | シージェイ チェイルジェダン コーポレーションＣｊ Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 連続工程のマイクロスフェアの製造方法及びそれにより製造されたマイクロスフェア |
| JP2015086136A (ja) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | 日本化薬株式会社 | 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法 |
| KR101583351B1 (ko) * | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출 억제 및 잔류용매 제거율을 향상시킨 서방출성 미립구 및 이의 제조방법 |
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