WO2023158228A1 - 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물 - Google Patents

데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물 Download PDF

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WO2023158228A1
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deslorelin
microparticles
sustained
mixture
injectable composition
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PCT/KR2023/002240
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김주희
김민성
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(주)인벤티지랩
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    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release injectable composition containing deslorelin, and more particularly, to a sustained-release injectable composition containing microparticles uniformly distributing deslorelin.
  • Orchiectomy removal of the testicles
  • castration of male ruminants is necessary for a number of reasons, primarily to reduce aggression, reduce risk of harm to humans and other animals, and ease handling.
  • the castration method there are surgical methods such as frustration, static death, salt battle, blood death, decision, partial castration, and bloodless castration. There is also a way.
  • deslorelin a synthetic analog of GnRH (gonadotropin-releasing hormone) has been used for chemical castration of male animals and treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs.
  • Patent Document 1 KR 10-2012-0052355 A1
  • An object of the present invention is to provide a sustained-release injectable composition containing deslorelin.
  • Another object of the present invention is to control the release rate of deslorelin at a target site, prevent initial over-release, and expose an amount sufficient to exhibit the effect of deslorelin, thereby reducing the effect of deslorelin. It is to provide a sustained-release injectable composition containing deslorelin containing uniform microparticles, which can be expressed for at least one month.
  • Another object of the present invention is to prepare a sustained-release injectable composition containing deslorelin capable of producing microparticles having a uniform particle size and capable of continuously releasing deslorelin for a long time. is to provide a way
  • the present invention is a sustained-release injectable composition containing deslorelin, comprising microparticles, wherein the microparticles contain deslorelin and a biodegradable polymer, and a value according to the following formula 1 can be from 1 to 10:
  • a slow-release injectable composition containing deslorelin was administered as an injection to a beagle dog, and the blood concentration of deslorelin was measured,
  • C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 28 days from day 1 after injecting the injection
  • C max 0-1d This is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after injection.
  • microparticles may have a value of 1 to 2 according to Equation 2 below:
  • D10 is the particle diameter corresponding to 10% of the maximum value in the cumulative distribution of particles
  • D50 is the particle diameter corresponding to 50% of the maximum value in the cumulative distribution of particles
  • D90 is the diameter of a particle corresponding to 90% of the maximum value in the cumulative distribution of particles.
  • the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, It may be selected from the group consisting of polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids, and combinations thereof.
  • the biodegradable polymer may have a viscosity of 0.1 to 1.0 dl/g.
  • the deslorelin and the biodegradable polymer may be included in a weight ratio of 1:4 to 1:10.
  • the release rate of deslorelin is controlled at the target site, and the testosterone suppression effect by deslorelin may last for one month or more.
  • the injection is administered, and testosterone can be maintained below 0.4 ng/ml after 10 days.
  • the composition for injection may include a suspending agent.
  • a method for preparing a sustained-release injectable composition containing deslorelin includes the steps of: 1) preparing a first mixture by mixing deslorelin and a biodegradable polymer; 2) preparing a second mixture by dissolving a surfactant in a solvent; 3) injecting and flowing the first mixture and the second mixture into the first microchannel and the second microchannel where the intersection points are formed, thereby generating microparticles at the intersection points; 4) collecting the microparticles in a water tank containing the second mixture; 5) removing the organic solvent present in the collected microparticles; 6) washing and drying the microparticles from which the organic solvent is removed with purified water; and 7) mixing the dried microparticles with a suspension solution, and a value according to Equation 1 below may be 1 to 10:
  • a slow-release injectable composition containing deslorelin was administered as an injection to a beagle dog, and the blood concentration of deslorelin was measured,
  • C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 28 days from day 1 after injecting the injection
  • C max 0-1d This is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after injection.
  • the pressure is increased under a first condition of 10 to 30 mbar/min after injection under a pressure condition of 700 to 1,500 mbar,
  • the pressure may be increased to the second condition of 2 to 8 mbar/min.
  • the second mixture may be injected into the second microchannel under a pressure condition 2 to 4 times greater than the pressure condition when the first mixture is injected into the first microchannel.
  • Step 5) may include: 5-1) primary stirring at 15 to 20° C. for 20 to 40 minutes at a speed of 100 to 300 rpm; 5-2) secondary stirring at 30 to 40° C. for 60 to 120 minutes at a speed of 100 to 300 rpm; and 5-3) third stirring at 40 to 45° C. for 4 to 8 hours at a rate of 100 to 300 rpm.
  • the present invention controls the release rate of deslorelin at the target site, prevents the initial over-release, and exposes an amount sufficient to show the effect of deslorelin, so that the effect of deslorelin is maintained for 1 month or more can be expressed, and includes uniform microparticles.
  • microparticles have a uniform particle size and can continuously exhibit deslorelin release effect for a long time.
  • Example 1 is a pK and PD value measurement result of Example 1 according to an embodiment of the present invention.
  • Comparative Example 1 is a pK and PD value measurement result of Comparative Example 1 according to an embodiment of the present invention.
  • Example 3 is a PD value comparison result of Example 1 and Comparative Example 1 according to an embodiment of the present invention.
  • Example 4 is a pK and PD value measurement result of Example 2 according to an embodiment of the present invention.
  • Comparative Example 2 is a pK and PD value measurement result of Comparative Example 2 according to an embodiment of the present invention.
  • Example 6 is a PD value comparison result of Example 2 and Comparative Example 2 according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention relates to a sustained-release injectable composition
  • a sustained-release injectable composition comprising microparticles, wherein the microparticles include deslorelin and a biodegradable polymer, and deslorelin having a value of 1 to 10 according to the following formula 1:
  • a slow-release injectable composition containing deslorelin was administered as an injection to a beagle dog, and the blood concentration of deslorelin was measured,
  • C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 28 days from day 1 after injecting the injection
  • C max 0-1d This is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after injection.
  • 'Deslorelin' refers to L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-proline ethylamide and its It may contain all pharmaceutically acceptable salts.
  • 'pharmaceutically acceptable means that it is physiologically acceptable and does not usually cause allergic reactions or similar reactions when administered to humans.
  • 'pharmaceutically acceptable salt means an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • Organic acids and inorganic acids may be used as the free acid.
  • the organic acid is not limited thereto, but citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid , glutamic acid and aspartic acid.
  • the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the sustained-release injectable composition containing deslorelin includes microparticles, and the microparticles include deslorelin and a biodegradable polymer, and the value according to Equation 1 below is 1 to 1.
  • a slow-release injectable composition containing deslorelin was administered as an injection to a beagle dog, and the blood concentration of deslorelin was measured,
  • C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 28 days from day 1 after injecting the injection
  • C max 0-1d This is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after injection.
  • the deslorelin is a gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH agonist).
  • GnRH Gonadotropin-releasing hormone
  • GnRH-R GnRH receptor
  • leuprolide and goserelin GnRH receptor
  • GnRH-R GnRH receptor
  • These GnRH agonists are typically agonists of GnRH, the decapeptide pyroGlu-His-Trp-SerTyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
  • a GnRH agonist having the D-isomer instead of Gly at position 6 has superior biological efficacy and higher binding affinity/strength to the receptor than the natural hormone.
  • the GnRH agonist can be used as a chemical castrate, and is not limited to the above use, and all uses that can be utilized by the effect of the GnRH agonist can be used without limitation.
  • deslorelin is used for chemical castration of animals.
  • the level of testosterone should be maintained below 0.4 ng/ml.
  • deslorelin is a GnGH agonist, and can show an inhibitory effect on testosterone.
  • GnRH agonists such as deslorelin initially act on the pituitary gland to promote secretion of sex hormones, but when continuously administered, GnRH receptors are modified to suppress secretion of sex hormones and eventually testosterone production. After 3 weeks, deslorelin-induced castration levels (plasma testosterone ⁇ 0.4 ng/ml) are reduced.
  • the sustained-release injectable composition of the present invention can exhibit a chemical castration effect for 1 month, 3 months, 6 months, 12 months or 24 months, and unlike previously known contents, the injection initial, An excellent castration effect can be exhibited even though excessive release of slorelin is prevented.
  • Equation 1 uses the results obtained by measuring the blood concentration (pK) of deslorelin in beagle dogs after administering the sustained-release injectable composition containing deslorelin of the present invention.
  • the value according to Equation 1 is 1 to 10, 3 to 10, 6 to 10, 7 to 10, 7.5 to 9.5, and may be 7.5 to 9. Within the above range, over-release in the initial stage can be prevented, and the chemical castration effect by deslorelin can be continuously achieved for a desired period of time.
  • Equation 1 is as follows:
  • a slow-release injectable composition containing deslorelin was administered as an injection to a beagle dog, and the blood concentration of deslorelin was measured,
  • C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 28 days from day 1 after injecting the injection
  • C max 0-1d This is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after injection.
  • the C max 1d-28d is the maximum blood concentration of deslorelin within 1 to 28 days after administration of the injection of the present invention, and the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day after administration of the C max 0-1d injection.
  • Equation 1 The fact that the value according to Equation 1 is greater than 1 means that the blood concentration of deslorelin is higher one day after administration of the composition for injection of the present invention to a beagle dog.
  • Initial over-release refers to the maximum blood concentration within 24 hours after the drug is administered into the body through an injection or the like.
  • the surface of the microparticles is coated with a drug during the manufacturing process, the size of the particles is not uniform, the surface of the particles is uneven, or the drug and the biodegradable polymer Differences in combination may result in maximum plasma concentrations immediately after injection.
  • the sustained-release injectable composition of the present invention contains microparticles containing deslorelin, but does not show a maximum blood concentration within 1 day after injection, thereby suppressing the initial over-release.
  • the present invention is a sustained-release injectable composition containing microparticles capable of suppressing initial over-release and exhibiting a maximum blood concentration within 4 weeks. It can cause slorelin to be released, resulting in a lasting testosterone suppression effect.
  • a value greater than 1 according to Equation 1 means that the maximum blood concentration of deslorelin within 1 to 28 days is greater than the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day.
  • the sustained-release injectable composition of the present invention is 500day*pg/ml to 1,500day*pg/ml, and 700day*pg/ml to 1,300day*pg/ml ml, and may be 750 day*pg/ml to 1,100 day*pg/ml. This can more clearly confirm that there is no initial over-release at a level of about 12.9% compared to the conventional product.
  • the present invention is characterized in that the value according to Formula 1 is 1 to 10, and within the above range, for 1 month, 3 months, 6 months, 12 months or 24 months, the testosterone suppression effect can be exhibited.
  • microparticles may have a value of 1 to 2 according to Equation 2 below:
  • D10 is the particle diameter corresponding to 10% of the maximum value in the cumulative distribution of particles
  • D50 is the particle diameter corresponding to 50% of the maximum value in the cumulative distribution of particles
  • D90 is the diameter of a particle corresponding to 90% of the maximum value in the cumulative distribution of particles.
  • the D10, D50, and D90 measure the diameter of the microparticles, and mean values corresponding to 10%, 50%, and 90% of the maximum value on the cumulative distribution.
  • Equation 2 defines the ratio of (D90-D50) and (D50-D10), and within the average particle distribution, the diameter of the particle corresponding to 90% and the maximum value on the cumulative distribution of the particles correspond to 50% It is to check the degree of uniform particle distribution by checking the difference in diameter of the particles corresponding to 50% and the diameter of the particles corresponding to 10% as a ratio. The closer the value is to 1, the more uniform the distribution That means width.
  • Equation 2 of the present invention is to more clearly confirm the size distribution of the microparticles, and the value according to Equation 2 may be 1 to 2, 1.1 to 1.9, 1.2 to 1.8, and 1.3 to 1.7.
  • the value according to Equation 2 is satisfied and the average diameter of the microparticles is 65 to 100 ⁇ m, it means that the size of the microparticles is distributed close to the average diameter value.
  • microparticles having a uniform size are injected into the body through injection, microparticles having a uniform size are biodegraded to a similar degree, and the biodegradation of the microparticles may exhibit an effect of releasing deslorelin.
  • microparticles containing deslorelin the degree of release of deslorelin in the body is highly correlated with the particle size and specific surface area, and it is essential to use microparticles having a uniform diameter in order to increase the specific surface area. .
  • microparticles with a very uniform particle size it is possible to prevent over-release at the initial stage when injected into the body, and it is possible to continuously release deslorelin for a long time, so that castration by deslorelin The effect can be exerted for more than one month.
  • the weight ratio of the deslorelin and the biodegradable polymer may be 1:4 to 1:10, 1:5 to 1:8, 1:6 to 1:7, or 1:6.6667.
  • deslorelin may be continuously released for a long time due to decomposition of the biodegradable polymer.
  • the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, It is selected from the group consisting of polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids and combinations thereof, preferably polylactide-co-glycolide (PLGA) or polylac Tide (PLA), but is not limited to the above example.
  • the biodegradable polymer may have a viscosity of 0.1 to 1.0 dl/g. As described above, the sustained release of deslorelin is also affected by the average diameter, size distribution, and surface state of microparticles, but a combination of biodegradable polymers and drugs can also make a big difference.
  • the biodegradable polymer is a product that can be injected into the body, and has a viscosity range of 0.1 to 1.0 dl/g, 0.1 to 0.9 dl/g, 0.15 to 0.8 dl/g, 0.15 to 0.7 dl/g, and 0.2 to 0.65 dl/g. may be dl/g.
  • the initial over-release is suppressed by combination with deslorelin, but an appropriate degree of deslorelin release is shown even at the beginning of the injection, and for 1 month, 3 months, 6 months, and 12 months Alternatively, the deslorelin release effect may be continuously exhibited for 24 months.
  • microparticles of the present invention may be prepared using one biodegradable polymer or two or more biodegradable polymers.
  • the microparticles included in the sustained-release injectable composition of the present invention may include only one biodegradable polymer or two or more biodegradable polymers. A plurality of the microparticles are included in the sustained-release injectable composition, and the microparticles may individually include a separate biodegradable polymer.
  • microparticles containing one type of biodegradable polymer may be included in the composition for injection, and microparticles containing different biodegradable polymers may be included in the composition for injection.
  • the biodegradable polymer may include a polymer exhibiting a viscosity range of 0.1 to 0.3 dl/g or 0.3 to 0.7 dl/g.
  • microparticles containing a biodegradable polymer having a viscosity of 0.1 to 0.3 dl/g microparticles containing a biodegradable polymer having a viscosity of 0.3 to 0.7 dl/g, and microparticles selected from the group consisting of a mixture thereof It can be included in a sustained-release injectable composition.
  • the biodegradable polymer having a viscosity of 0.1 to 0.3 dl/g may be specifically 0.13 to 0.28 dl/g, 0.15 to 0.25 dl/g, or 0.22 dl/g.
  • a biodegradable polymer exhibiting a viscosity in the above range the initial excessive release of deslorelin is prevented, and continuous release of deslorelin for 1 month, 3 months, 6 months, 12 months or 24 months effect can be shown.
  • the biodegradable polymer having a viscosity of 0.3 to 0.7 dl/g may be specifically 0.45 to 0.65 dl/g, 0.5 to 0.6 dl/g, or 0.57 dl/g.
  • microparticles containing the biodegradable polymer having a low viscosity can be degraded relatively quickly in the body and release of deslorelin can be terminated, and the microparticles containing the biodegradable polymer having a high viscosity can be relatively Degradation is slow, so early release of deslorelin may not be seen.
  • microparticles containing two or more types of biodegradable polymers having different viscosities are prepared, and including all microparticles, deslorelin can be released even at an early stage and a deslorelin release effect can be sustained for a long time.
  • microparticles containing different biodegradable polymers can be included in the composition for injection by the preparation method of the present invention. That is, in the conventional method for producing microparticles containing biodegradable polymers, it is impossible to control the size of the particles, so that it is impossible to produce particles having a uniform size. It was impossible to mix and provide a sustained-release injectable composition.
  • the present invention uses a manufacturing method capable of adjusting the size of the particles and producing the particles with a very uniform size and an even surface, using two or more biodegradable polymers. They may be prepared into microparticles each containing deslorelin, and mixed to provide a sustained-release injectable composition.
  • a method for preparing a sustained-release injectable composition containing deslorelin includes the steps of: 1) preparing a first mixture by mixing deslorelin and a biodegradable polymer; 2) preparing a second mixture by dissolving a surfactant in a solvent; 3) injecting and flowing the first mixture and the second mixture into the first microchannel and the second microchannel where the intersection points are formed, thereby generating microparticles at the intersection points; 4) collecting the microparticles in a water tank containing the second mixture; 5) removing the organic solvent present in the collected microparticles; 6) washing and drying the microparticles from which the organic solvent is removed with purified water; and 7) mixing the dried microparticles with a suspension solution.
  • Step 1) is a step of preparing a first mixture, wherein the first mixture is prepared by dissolving deslorelin and a biodegradable polymer in an organic solvent, wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, or polylactic acid.
  • the organic solvent is immiscible with water, for example, one or more selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane, and mixtures thereof, preferably dichloromethane, but examples It is not limited to, and is an organic solvent capable of dissolving a biodegradable polymer and deslorelin, and is not limited to the above examples, and any organic solvent that can be easily selected by those skilled in the art can be used.
  • Step 1) is to prepare a first mixture in which deslorelin and a biodegradable polymer are dissolved, and an organic solvent is used as the solvent as described above. It is completely dissolved using an organic solvent by using the dissolution properties of deslorelin and a biodegradable polymer.
  • deslorelin acetate is dissolved in a first solvent, and a biodegradable polymer is dissolved in a second solvent. Thereafter, the deslorelin acetate mixture dissolved in the first solvent and the biodegradable polymer mixture dissolved in the second solvent were mixed to prepare a first mixture.
  • the weight ratio of deslorelin and the biodegradable polymer may be 1:4 to 1:10, 1:5 to 1:8, 1:6 to 1:7, or 1:6.6667.
  • deslorelin may be continuously released for a long time due to decomposition of the biodegradable polymer.
  • the weight ratio of the deslorelin and the biodegradable polymer is less than 1:4, that is, when the biodegradable polymer is less than the weight ratio, the weight ratio of the biodegradable polymer to the weight of deslorelin is small, resulting in a spherical shape.
  • sustained-release particles in which deslorelin is evenly distributed in the biodegradable polymer particles, and when the weight ratio of the biodegradable polymer and deslorelin exceeds 1:10, that is, biodegradation
  • the active polymer is included in an amount greater than the above weight ratio, the content of deslorelin in the sustained-release particles is low, causing a problem in that a large amount of the sustained-release particles must be administered in order to administer the drug at a desired concentration.
  • the biodegradable polymer in the first mixture contains 15 to 25% by weight, preferably 20% by weight, but is not limited to the above examples.
  • Step 2) is a step of preparing a second mixture, and the second mixture is prepared by dissolving a surfactant in water.
  • the surfactant may be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can help form a stable emulsion.
  • the surfactant included in the second mixture may be included in an amount of 0.1 to 1.0% by weight, 0.3 to 0.7% by weight, or 0.5% by weight. everything else is water
  • Step 3) is a step of injecting and flowing the first mixture and the second mixture into the microchannel formed on the wafer.
  • the microchannels may be formed in a material selected from the group consisting of a silicon wafer or a polymer film, but examples of the material are not limited to the above examples, and any material capable of forming microchannels may be used.
  • the polymer film is polyimide, polyethylene, fluorinated ethylene propylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polysulfone ( Polysulfone) and mixtures thereof, but is not limited to the above examples.
  • aluminum is deposited on a silicon wafer using an e-beam evaporator, and photoresist is patterned on the aluminum using a photolithography technique. Then, aluminum is etched using the photoresist as a mask, after removing the photoresist, silicon is etched with DRIE (deep ion reactive etching) using aluminum as a mask, and after aluminum is removed, glass is anodic bonded on the wafer to seal Thus, the above microchannel is prepared.
  • DRIE deep ion reactive etching
  • the average diameter of the microchannel is 80 to 120 ⁇ m, preferably 100 ⁇ m, but is not limited to the example.
  • the average diameter of the microchannel is 80 ⁇ m or less, there is a possibility of producing sustained-release particles having a diameter of less than 40 ⁇ m, which may affect effective drug release and absorption in vivo.
  • the average size of the prepared sustained-release particles exceeds 100 ⁇ m, foreign body sensation and pain may increase when administered as an injection, and the particle size distribution of the prepared particles increases, making it difficult to prepare sustained-release particles having a uniform particle size.
  • the average diameter of the microchannel may be changed according to the range of injection pressure.
  • the average diameter of the microchannel is closely related to the average diameter of the particles, but is also closely related to the injection pressure of the first mixture and the second mixture.
  • the cross-sectional width (w) and the cross-sectional height (d) of the microchannel are closely related to the average diameter (d') of the prepared sustained-release particles.
  • the width (w) of the microchannel section is in the range of a ratio of 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter (d') of the sustained-release particles, and the height (d) of the microchannel section is based on the average diameter (d') of the sustained-release particles.
  • the ratio ranges from 0.7 to 1.3 for
  • the width (w) and height (d) of the microchannel section must be set within the range of the ratio of d' to 0.7 to 1.3. , It is possible to manufacture sustained-release particles of a desired size.
  • Step 3) is to flow the first mixture and the second mixture into the first microchannel and the second microchannel in which the crossing points are formed under the injection pressure condition.
  • the first mixture flows along the first microchannel
  • the second mixture flows along the second microchannel formed to form an intersection with the first microchannel, meeting the flow of the first mixture.
  • the pressure is increased to a first condition of 10 to 30 mbar/min after injection under a pressure condition of 700 to 1,500 mbar, and the injection pressure condition is 900 to 900 mbar/min.
  • the pressure may be increased to the second condition of 2 to 8 mbar/min.
  • the second mixture may be injected into the second microchannel under a pressure condition 2 to 4 times greater than the pressure condition when the first mixture is injected into the first microchannel.
  • the first mixture is micro It was confirmed that the pressure required to flow the channel at a constant flow rate gradually increased with time.
  • the variability of the flow rate is minimized by using a method of constantly increasing the pressure applied to the first mixture, and the first mixture is gradually cured inside the microchannel, thereby preventing non-uniform distribution of microparticles or problems of channel closure, , it is possible to increase the production yield of target microparticles.
  • the pressure condition when injecting the first mixture and the second mixture into the microchannel is to adjust the average diameter of the prepared microparticles, and when the above range is not specifically satisfied, the size of the prepared particles Problems may occur that are not uniform, do not satisfy the average diameter range of the microparticles of the present invention, or do not satisfy the value of Equation 1 above.
  • the second mixture flows under a higher pressure condition.
  • the flow rate of the first mixture and the second mixture are relatively higher at the point where they meet.
  • the second mixture having a high flow rate compresses the first mixture, and at this time, due to the repulsive force of the first mixture and the second mixture, the biodegradable polymer and deslorelin in the first mixture generate spherical microparticles, More specifically, microparticles are formed in which deslorelin is evenly distributed in a spherical biodegradable polymer.
  • Step 4) is the step of collecting the microparticles, which collects the microparticles in the water tank containing the second mixture to prevent aggregation between the initially generated microparticles.
  • Step 4) uses the second mixture prepared in step 2), that is, a mixed solution of a surfactant and water. After preparing the second mixture in step 2), a portion is injected into the microchannel, and the other portion is injected into the microchannel. is moved to the water tank in step 4), and is used to prevent aggregation between the collected microparticles.
  • Step 5) is a step for removing the organic solvent present in the microparticles collected in the water bath, and the organic solvent present on the surface of the sustained-release particles is evaporated and removed by stirring at a constant temperature condition and stirring speed.
  • the stirring conditions are 5-1) primary stirring at a speed of 100 to 300 rpm for 20 to 40 minutes at 15 to 20 ° C; 5-2) secondary stirring at 30 to 40° C. for 60 to 120 minutes at a rate of 100 to 300 rpm; and 5-3) 3rd stirring at 40 to 45° C. for 4 to 8 hours at a rate of 100 to 300 rpm.
  • the stirring speed is performed by varying the temperature conditions and the stirring time in the first and second stirring steps.
  • the temperature conditions are raised and stirred in the second stirring process compared to the first stirring process, and as the temperature is raised step by step, the evaporation rate of the organic solvent present on the surface of the microparticles can be controlled.
  • microparticles can be produced by gradually evaporating the organic solvent present on the surface of the microparticles.
  • the temperature at which the first mixture and the second mixture flow through the microchannel is also 15 to 20°C, preferably 17°C. That is, after flowing through the microchannel and forming an intersection to generate the microparticles, the collected microparticles are constantly maintained at a low temperature of 15 to 20°C until the first stirring. It is possible to manufacture and maintain spherical particles only when the low temperature is maintained during the manufacturing process of the microparticles. That is, in the case of non-low-temperature conditions, it is difficult to manufacture spherical particles.
  • the second stirring process and the third stirring process gradually increase the temperature and increase the stirring time so that the organic solvent present on the surface of the microparticles is gradually evaporated, and as the organic solvent evaporates from the surface, the microparticles The effect on the surface of the can be minimized. That is, when the organic solvent is rapidly evaporated, the surface of the microparticles may not be smooth and become rough due to the evaporation of the organic solvent.
  • the evaporation rate of the organic solvent can be controlled by gradually increasing the temperature condition and increasing the time for the stirring process as described above. Due to the control of the evaporation rate of the organic solvent, the micro The surface roughness of the particles can be controlled.
  • step 6) is a step of washing and drying the microparticles.
  • the organic solvents on the surface of the microparticles are washed several times with sterile filtered purified water by stirring to remove the surfactant remaining on the microparticles, then freeze-dried.
  • microparticles have a form in which deslorelin is evenly distributed in microparticles made of spherical biodegradable polymers, and contain deslorelin and biodegradable polymers in a weight ratio of 1:4 to 1:10.
  • the weight ratio of deslorelin and the biodegradable polymer contained in the microparticles is the same as the weight ratio in the first mixture, which is the same as the weight ratio in the first mixture. It is possible to prepare microparticles containing deslorelin and a biodegradable polymer in the same ratio as the weight ratio of
  • the prepared microparticles may be prepared as an injectable composition by mixing with a suspending agent.
  • the suspending solvent includes an isotonic agent, a suspending agent and a solvent.
  • the tonicity agent is selected from the group consisting of D-Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Lactitol, Xylitol, Sodium chloride, and mixtures thereof.
  • D-Mannitol Maltitol, Sorbitol, Lactitol, Xylitol, Sodium chloride, and mixtures thereof.
  • the suspending agent is sodium carboxymethylcellulose (Soduim Carboxymethylcellulose), polysorbate 80 (Polysorbate 80), starch, starch derivatives, polyhydric alcohols, chitosan, chitosan derivatives, cellulose, cellulose derivatives, collagen (collagen), gelatin, hyaluronic acid (HA), alginic acid, algin, pectin, carrageenan, chondroitin, chondroitin sulfate , dextran, dextran sulfate, polylysine, titin, fibrin, agarose, fluran, xanthan gum and It is selected from the group consisting of mixtures thereof, preferably sodium carboxymethylcellulose and polysorbate 80, but is not limited to the above examples.
  • injection water may be used, and all solvents usable as the injection water may be used without limitation.
  • An API mixture was prepared by dissolving deslorelin acetate in methanol.
  • a biodegradable polymer mixture was prepared by dissolving PLGA and PLA having a viscosity of 0.22 dl/g in dichloromethane.
  • the weight ratio of PLGA and PLA in the biodegradable polymer mixture was 1.7 to 18.3.
  • a first mixture was prepared by mixing the API mixture and the biodegradable polymer mixture. At this time, the weight ratio of deslorelin acetate and the biodegradable polymer in the first mixture is 1:6.6667.
  • Polyvinyl alcohol a surfactant, was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5% by weight of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into a microchannel formed on a silicon wafer and allowed to flow.
  • the first mixture starts with a pressure condition of 1000 mbar and flows under a condition of constantly increasing the pressure at a rising rate of 20 mbar per minute, and then when reaching 1200 mbar per minute It was run under conditions varying with a rise rate of 7 mbar, and the second mixture was run under pressure conditions of 3000 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C and the stirring speed was 300 rpm.
  • Microparticles generated at the junction where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet were collected in a water tank containing the second mixture.
  • the microparticles collected in the water bath were firstly stirred at 17° C. for 30 minutes at a rate of 300 rpm, the temperature was raised to 38° C., and the microparticles collected in the water bath were stirred secondly at a rate of 400 rpm for 1 hour, and then the temperature was raised to 45° C. and stirred for 3 hours at a rate of 500 rpm.
  • microparticles after stirring were washed several times with bacteria-filtered purified water, and freeze-dried to prepare microparticles.
  • a biodegradable polymer mixture was prepared by dissolving PLA having a viscosity of 0.37 dl/g in methanol as a biodegradable polymer, and microparticles were prepared in the same manner as in Preparation Example 1.
  • Microparticles were prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that a biodegradable polymer mixture was prepared by dissolving PLA having a viscosity of 0.57 dl/g in methanol as a biodegradable polymer.
  • a biodegradable polymer mixture was prepared by dissolving PLGA having a viscosity of 0.22 dl/g and PLA having a viscosity of 0.41 dl/g in methanol, except that the weight ratio of PLGA and PLA in the biodegradable polymer mixture was 1.7 to 18.3. , Microparticles were prepared in the same manner as in Preparation Example 1.
  • the microparticles of Preparation Example 1 were added to 2.0 ml of a suspending agent based on 1 vial, and then uniformly suspended to prepare a composition for subcutaneous injection.
  • the weight ratio of deslorelin acetate and biodegradable polymer in the composition for subcutaneous injection is 1:6.6667.
  • the suspension solvent was composed of the composition shown in Table 2 below.
  • Blending purpose ingredient name amount unit 2.0 mL isotonic agent D-mannitol (D-Mannitol) 100.0 mg suspending agent Sodium carboxymethylcellulose (Soduim Carboxymethylcellulose) 5.0 mg suspending agent Polysorbate 80 2.0 mg solvent Injection water remain
  • a composition for subcutaneous injection was prepared in the same manner as in Example 1, except that the microparticles of Preparation Example 1 and the microparticles of Preparation Example 2 were mixed in a weight ratio of 1:0.92.
  • a composition for subcutaneous injection was prepared in the same manner as in Example 1, except that the microparticles of Preparation Example 1 and the microparticles of Preparation Example 3 were mixed in a weight ratio of 1:0.92.
  • a composition for subcutaneous injection was prepared in the same manner as in Example 1, except that the microparticles of Preparation Example 4 were mixed and used instead of the microparticles of Preparation Example 1.
  • the average diameter (D50) was confirmed to be 80.09 ⁇ m, 95.45 ⁇ m, 68.62 ⁇ m and 83.38 ⁇ m. It was confirmed that the values according to the formula were also included in the range of 1 to 2 as 1.11, 1.06, 1.30 and 1.67, and included as particles having a very uniform diameter from D10 to D95.
  • Example 1 and Comparative Example 1 were administered to beagle dogs, and blood was collected to measure deslorelin blood concentration (PK) and testosterone blood concentration (PD).
  • PK deslorelin blood concentration
  • PD testosterone blood concentration
  • Example 1 and Comparative Example 1 were administered to 5 beagle dogs each, and a subcutaneous injection method was used as the administration route.
  • Table 3 shows the pK and PD values of Example 1, and relates to a sustained-release injectable composition capable of continuously releasing deslorelin for 6 months.
  • the maximum blood concentration of deslorelin for 1 to 28 days is 605 pg/ml
  • the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day is 68 pg/ml. It can be confirmed that the value of the formula is 8.9, which is included within the scope of the present invention.
  • Table 4 shows the pK and PD values of Comparative Example 1, and deslorelin can be continuously released for 6 months.
  • the maximum blood concentration of deslorelin for 1 to 28 days is 697 pg/ml
  • the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day is 17,624 pg/ml. It can be seen that the value of the formula is 0.04, which is not included within the scope of the present invention.
  • the testosterone suppression effect appeared at the PD value of 0.4ng/ml or less after 2 weeks, but the testosterone value increased again after 26 weeks, and the testosterone suppression effect continued compared to Example 1. confirmed that it does not appear.
  • Example 1 The results of dynamic characterization of Example 1 and Comparative Example 1 are summarized as follows.
  • Example 1 Comparative Example 1 Cmax (pg/ml) 605 17624 AUC last (day*pg/ml) 42,210.905 41,459.765 AUC_ 1 week (day*pg/ml) 856.905 6,666.265
  • Example 1 the maximum blood concentration of deslorelin was confirmed at 2 weeks after injection, and in Comparative Example 1, after 1 hour after injection. That is, it can be confirmed that Comparative Example 1 shows an initial over-release of deslorelin, whereas Example 1 suppresses an initial over-release of deslorelin.
  • the total AUC was confirmed to be at the same level, but in the case of the AUC within 1 week, Example 1 compared to Comparative Example 1 was confirmed to be about 12.9%, and the degree of exposure to deslorelin within 1 week after injection was confirmed to be large. It was confirmed that a difference appeared.
  • Example 2 and Comparative Example 2 were administered to beagle dogs, and blood was collected to measure deslorelin blood concentration (PK) and testosterone blood concentration (PD).
  • PK deslorelin blood concentration
  • PD testosterone blood concentration
  • Example 2 and Comparative Example 2 were administered to 5 beagle dogs each, and a subcutaneous injection method was used as the administration route.
  • Table 6 shows the pK and PD values of Example 2, and relates to a sustained-release injectable composition capable of continuously releasing deslorelin for 12 months.
  • the maximum blood concentration of deslorelin for 1 to 28 days is 1,213 pg/ml
  • the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day is 146 pg/ml. It can be confirmed that the value of the equation is 8.31 and is included within the scope of the present invention.
  • Table 7 shows the pK and PD values for Comparative Example 2, and deslorelin can be continuously released for 12 months.
  • the maximum blood concentration of deslorelin for 1 to 28 days is 1,922 pg/ml
  • the maximum blood concentration of deslorelin within 1 day is 51,975 pg/ml. It can be seen that the value of the formula is 0.04, which is not included within the scope of the present invention.
  • Example 2 of the present invention is different from Comparative Example 2, which is a conventional product, in that, despite the absence of initial over-release, the release of deslorelin is controlled and the testosterone suppression effect is shown for a long time.
  • Example 2 The dynamic characterization results of Example 2 and Comparative Example 2 are summarized as follows.
  • Example 1 Comparative Example 1 Cmax (pg/ml) 1,213 51,975 AUC last (day*pg/ml) 50,105.12 90,005.34 AUC_ 1 week (day*pg/ml) 993.12 15,179.34
  • Example 2 the maximum blood concentration of deslorelin was confirmed at 3 weeks after injection, and in Comparative Example 2, at 1 hour after injection. That is, it can be confirmed that Comparative Example 2 shows an initial over-release of deslorelin, whereas Example 2 suppresses an initial over-release of deslorelin.
  • Example 2 compared to Comparative Example 2 was confirmed at about 56% level, and in the case of AUC within 1 week, Example 2 compared to Comparative Example 2 was confirmed at about 12.9% level, It was confirmed that a large difference appeared in the degree of exposure to slorelin.
  • the dissolution test solution was prepared by mixing 4 g of PVA and 1 g of tween80 in 1,000 ml of water.
  • a shaking water bath was used as a dissolution tester, and a glass test container with a net weight of 120ml was used as a dissolution test vessel.
  • the operating conditions were shaken horizontally in the vertical direction to the bottom of the container as shown in FIG. 7, and shaken 150 times (reciprocating) at 55 ° C.
  • Example 1 and Comparative Example 1 are both 6-month dosage forms
  • Example 2 and Comparative Example 2 are 12-month dosage forms.
  • the present invention relates to a sustained-release injectable composition containing deslorelin, and more particularly, to a sustained-release injectable composition containing microparticles uniformly distributing deslorelin.

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Abstract

본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물로, 표적 부위에서 데슬로렐린의 방출 속도를 조절하여, 초기 과방출을 방지하고, 데슬로렐린의 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 노출하여, 상기 데슬로렐린에 의한 효과를 1개월 이상 나타낼 수 있다. 또한, 상기 마이크로 입자는 입자의 크기가 균일하고, 장시간 지속적으로 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.

Description

데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물
본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 데슬로렐린을 균일하게 분포하는 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다.
수컷 반추동물의 고환절제술(고환의 제거) 또는 거세는 여러 이유로 필요하며, 주로 공격성을 감소시키고, 인간 및 다른 동물에게 해를 끼칠 위험성을 감소시키고 용이하게 다루기 위함이다.
또한, 체중을 늘리는 보다 전용적인 사육시, 유전적으로 낮은 잠재적 수컷에 의해 원치않는 잡종화의 위험을 피하기 위함이거나, 동물 완전체에 비해 최상의 육질의 비율을 증가시키고 지방을 축적시키는 것으로 인한, 사체의 보다 양호한 질을 제공하기 위해 필요하게 된다.
거세방법으로는 외과적인 수술로 좌절식, 정계 결사식, 염전식, 피고결사식, 결단식, 부분거세, 무혈거세식 등이 있으며, 이외에 생식선에 민감한 방사선을 일정량 이상 조사하여 그 능력을 상실하게 하는 방법도 있다.
그러나 물리적 거세는 동물에게 매우 심각한 고통 및 스트레스를 발생시키기 때문에 동물복지 차원에서 문제가 되고 있고, 스위스, 노르웨이, 벨기에, 네덜란드 등의 유럽국가의 경우 약 2009년 정도에 동물의 물리적 거세를 금지하기로 결정하였으며, 우리나라에서도 이와 유사한 조치를 검토하고 있다(Thun R et al., Castration in male pigs: Techniques and animal welfare issues. Journal of Physiology and Pharmacology, 57, pp.189- 194, 2006).
불임화 및 리비도의 제거를 수행하는데 적합한 또다른 방법은 화학적 방법이다. 1960년대, 고환 또는 정삭의 기능(정자 및 안드로겐 호르몬 생산)의 전체적 손실을 촉진하기 위한 목적으로 고환 또는 정삭으로 직접 주입되는 경화성 물질을 사용하기 위한 연구가 시작되었다.
화학적 불임화는 하기와 같은 몇몇 작용 제의 고환 내 투여에 의해 원숭이, 햄스터, 토끼, 쥐 및 개에서 시도되었다: 염화제1철 (Kar et al. 1965), 다나졸 (Dixit et al., 1975), BCG (Das et al. 1982), 탄닌 아연 (Fahim et al., 1982), 글리세롤 (Weinbauer et al., 1985, Immegart 2000), 글루코스, NaCl (Heath et al., 1987, Russell et al. 1987) DBCP (Shemi et al. 1988), 락트산 (Fordyce et al. 1989), 아연 아르기닌 (Fahim et al. 1993), 불화나트륨 (Sprando et al. 1996), 포르말린 (Balar et al. 2002) 및 염화칼슘 (Samanta 1998, Jana et al. 2002), 빙초산 칼륨 과망간산염 (Giri et al. 2002). 반추동물에서, 락트산 (Hill et al. 1985), 탄닌산, 아연술페이트 (Feher et al. 1985) 알파히드록시프로피온산 (Cohen et al. 1995), 포르말린 (Ijaz et al. 2000) CastrateQuin 14 (Soerensen et al. 2001)을 수컷 고환 내 주입하는 방법을 사용하였다.
최근 GnRH(성선자극호르몬방출호르몬)의 합성 유사체인 데슬로렐린(Deslorelin)을 이용하여 수컷 동물의 화학적 거세 및 개의 양성 전립선 비대증의 치료에 활용하였다.
다만, 상기 데슬로렐린은 임플란트 삽입형으로 동물 체내에 주입되어, 투약 시 동물에게 큰 통증을 수반하는 문제가 있었다.
이에, 화학적 거세제로 데슬로렐린을 이용 시, 동물에게 큰 통증을 수반하지 않고 임시 불임제로 효과를 장시간 유지할 수 있는 제품에 대한 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR 10-2012-0052355 A1
본 발명의 목적은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 표적 부위에서 데슬로렐린의 방출 속도를 조절하여, 초기 과방출을 방지하고, 데슬로렐린의 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 노출하여, 상기 데슬로렐린에 의한 효과를 1개월 이상 나타낼 수 있고, 균일한 마이크로 입자를 포함하는 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 마이크로 입자는 입자의 크기가 균일하고, 장시간 지속적으로 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있는 마이크로 입자를 제조할 수 있는 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물로, 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 포함하며, 하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10일 수 있다:
[식 1]
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
여기서,
데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
상기 마이크로 입자는 하기 식 2에 의한 값이 1 내지 2일 수 있다:
[식 2]
Figure PCTKR2023002240-appb-img-000001
여기서,
D10은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 10%에 해당하는 입자의 직경이며,
D50은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 50%에 해당하는 입자의 직경이며,
D90은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 90%에 해당하는 입자의 직경이다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 점도는 0.1 내지 1.0 dl/g일 수 있다.
상기 데슬로렐린 및 생분해성 고분자는 1:4 내지 1:10의 중량 비율로 포함할 수 있다.
주사제로 투여 시, 표적 부위에서 데슬로렐린의 방출 속도가 조절되며, 상기 데슬로렐린에 의한 테스토스테론의 억제 효과가 1개월 이상 지속될 수 있다.
주사제가 투여되고, 10일 이후 테스토스테론이 0.4 ng/ml 이하로 유지할 수 있다.
상기 주사용 조성물은 현탁 용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법은 1) 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 용매에 계면활성제를 용해하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널에 각 주입하여 흐르게 하여 상기 교차점에서 마이크로 입자를 생성하는 단계; 4) 상기 마이크로 입자를 상기 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 수집하는 단계; 5) 상기 수집한 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 6) 상기 유기 용매가 제거된 마이크로 입자를 정제수로 세척 및 건조하는 단계; 및 7) 상기 건조된 마이크로 입자를 현탁 용액와 혼합하는 단계를 포함하며, 하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10일 수 있다:
[식 1]
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
여기서,
데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널에 주입 시, 700 내지 1,500mbar의 압력 조건으로 주입 후, 10 내지 30mbar/min의 제1 조건으로 압력을 상승시키고,
상기 주입 압력 조건이 900 내지 1,700mbar에 도달 시, 2 내지 8mbar/min의 제2 조건으로 압력을 상승시킬 수 있다.
상기 제2 혼합물은 상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널의 주입할 때, 압력 조건 대비 2 내지 4배의 압력 조건으로 제2 마이크로 채널로 주입될 수 있다.
상기 5) 단계는, 5-1) 15 내지 20℃에서 20 내지 40분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 5-2) 30내지 40℃에서 60 내지 120 분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 5-3) 40 내지 45℃에서 4 내지 8시간 동안 100 내지 300rpm의 속도로 3차 교반할 수 있다.
본 발명은 표적 부위에서 데슬로렐린의 방출 속도를 조절하여, 초기 과방출을 방지하고, 데슬로렐린의 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 노출하여, 상기 데슬로렐린에 의한 효과를 1개월 이상 나타낼 수 있고, 균일한 마이크로 입자를 포함한다.
또한, 상기 마이크로 입자는 입자의 크기가 균일하고, 장시간 지속적으로 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1의 pK 및 PD 값 측정 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교예 1의 pK 및 PD 값 측정 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 1 및 비교예 1의 PD 값 비교 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 2의 pK 및 PD 값 측정 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 비교예 2의 pK 및 PD 값 측정 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예 2 및 비교예 2의 PD 값 비교 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 용출 실험에 대한 진탕 방향에 대한 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 실시예의 용출률에 대한 실험 결과이다.
본 발명은 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 포함하며, 하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10인 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다:
[식 1]
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
여기서,
데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에서 '데슬로렐린(Deslorelin)'은 L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-proline ethylamide 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 모두 포함하는 할 수 있다.
본 발명에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 '약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 의미한다. 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥 살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물은 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 포함하며, 하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10일 수 있다:
[식 1]
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
여기서,
데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
상기 데슬로렐린은 성선자극호르몬-분비호르몬작용제(GnRH 작용제)이다.
성선자극호르몬-분비호르몬(GnRH)은 뇌하수체에서 수용체와 상호작용하여 황체형성 호르몬(LH)의 생산을 자극하는, 시상하부에 의해 생산되는, 천연 호르몬이다.
LH 생산을 줄이기 위해, 류프롤라이드 및 고세렐린 등의 GnRH 수용체(GnRH-R)의 작용제들이 개발되었다. 이들 GnRH 작용제들은 통상적으로 GnRH의 작용제, 데카펩타이드 pyroGlu-His-Trp-SerTyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2이다. 예컨대, 6번에 Gly 대신 D-이성체를 가지는 GnRH 작용제가 천연 호르몬 보다 생물학적 효능이 우수하고 수용체에 대한 결합 친화성/강도가 더 높다.
상기 GnRH 작용제는 화학적 거세제로 사용될 수 있으며, 상기 용도에 제한되지 않고, GnRH 작용제의 효과에 의해 활용될 수 있는 용도는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
상기 데슬로렐린은 앞서 설명한 바와 같이, 동물의 화학적 거세를 위한 용도로 이용되고 있다. 상기 데슬로렐린에 의한 화학적 거세 효과가 나타나기 위해선, 테스토스테론의 수치가 0.4 ng/ml 이하로 유지되어야 한다. 즉, 데슬로렐린은 GnGH 작용제로, 테스토스테론의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
다만, 상기와 같은 효과를 나타내기 위해선, 주사제 등의 방식으로 체내로 데슬로렐린을 투여하는 경우, 주사 즉시 과도한 정도로 데슬로렐린에 노출시켜야 그 효과를 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다.
구체적으로, 데슬로렐린과 같은 GnRH 작용제는 초기에는 뇌하수체에 작용하여 성선호르몬 분비를 촉진시키지만 지속적으로 투여하게 되면 GnRH 수용체에 변형이 일어나 성선호르몬 분비가 억제되고 결국 테스토스테론의 생성도 억제되어, 1 내지 3주가 지나야 데슬로렐린에 의한 거세수준(혈장 테스토스테론 ＜0.4ng/ml)으로 감소하게 된다.
상기와 같은 특징으로 인해, 데슬로렐린에 의한 거세 효과를 빠르게 나타내기 위해서는, 주사 초기 약물의 과방출을 필요한 것으로 인식되었다.
반면, 본 발명의 서방성 주사용 조성물은 1개월 동안, 3개월 동안, 6개월 동안, 12개월 동안 또는 24개월 동안 화학적 거세 효과를 나타낼 수 있는 것으로, 기존에 알려진 내용과 상이하게 주사 초기, 데슬로렐린의 과다 방출을 방지함에도 우수한 거세 효과를 나타낼 수 있다.
상기 식 1은 본 발명의 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 투약한 후, 비글견의 데슬로렐린 혈중 농도(pK)를 측정한 결과를 이용한 것이다.
상기 식 1에 의한 값은 1 내지 10이며, 3 내지 10이며, 6 내지 10이며, 7 내지 10이며, 7.5 내지 9.5이며, 7.5 내지 9일 수 있다. 상기 범위 내에서 초기 과방출을 방지하고, 원하는 기간 동안 지속적으로 데슬로렐린에 의한 화학적 거세 효과를 달성할 수 있다.
구체적으로, 식 1은 하기와 같다:
[식 1]
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
여기서,
데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
상기 Cmax 1d-28d는 본 발명의 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고, Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
상기 식 1에 의한 값이 1보다 큰 값을 나타내는 것은, 본 발명의 주사용 조성물을 비글견에 투약한 후, 데슬로렐린의 혈중 농도가 1일 이후에 더 높은 수치를 나타냄을 의미한다.
초기 과방출은 주사제 등을 통해 약물을 체내에 투약한 후, 24시간 이내 최대 혈중 농도를 나타내는 것이다.
일반적인 주사제는 약물 자체를 투약하기 때문에 주사 즉시 최대 혈중 농도를 나타내게 된다.
또한, 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사용 조성물의 경우에도 제조 공정 상 상기 마이크로 입자의 표면에 약물이 묻거나, 입자의 크기가 균일하지 않거나, 입자의 표면이 고르지 않거나, 약물과 생분해성 고분자의 조합에 의한 차이로 인해 주사 즉시 최대 혈중 농도를 나타낼 수 있다.
반면, 본 발명의 서방성 주사용 조성물은 데슬로렐린을 포함하는 마이크로 입자를 포함하나, 주사 후, 1일 내에 최대 혈중 농도를 나타내지 않아 초기 과방출을 억제한 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 종래에는 GnRH 수용체에 변형이 일어나 성선호르몬 분비가 억제되고 결국 테스토스테론의 생성도 억제하기 위해 초기에 데슬로렐린을 과다 노출시켰다.
다만, 후술하는 바와 같이 현재 시판 중인 제품을 이용하여 테스토스테론의 억제 효과를 확인한 결과에 의하면, 주사 초기 데슬로렐린의 과다 노출이 있더라도, 우수한 테스토스테론의 억제 효과가 나타나지 않음을 확인하였다.
이는 종래 알려진 바와 같이 테스토스테론의 억제를 위해 데슬로렐린을 초기에 과다 방출할 필요가 없음을 의미한다고 할 것이다.
본 발명은 초기 과방출을 억제하고, 4주 내 최대 혈중 농도를 나타낼 수 있는 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사용 조성물로, 초기에 데슬로렐린의 과다 방출은 억제하면서도, 원하는 기간 동안 지속적으로 데슬로렐린이 방출되도록 하여, 지속적인 테스토스테론 억제 효과를 나타낼 수 있다.
상기 식 1에 의한 범위 값을 만족하는 경우는, 데슬로렐린의 초기 과방출을 방지하면서도, 지속적인 테스토스테론 억제 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다. 상기 식 1에 의한 값이 1보다 큰 것은 1일 내지 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도가 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도보다 큰 값을 나타내는 것을 의미하는 것이다.
앞서 설명한 바와 같이 실험적인 결과에 의하면, 테스토스테론을 효과적으로 억제하기 위해선, 주사 초기 데슬로렐린의 과방출은 불필요하다. 또한, 장시간 지속적인 테스토스테론 억제 효과를 나타내기 위해선, 주사 후, 1일 내지 28일 동안 일정 수준 이상으로 테스토스테론에 노출되어야 한다. 이는 GnRH 수용체의 변형에 의해서, 테스토스테론의 억제 효과가 나타남에 따른 것으로, GnRH 수용체의 변형 및 유지를 위해선 일정기간 지속적인 데슬로렐린의 방출이 필요하다.
본 발명의 서방성 주사용 조성물은, 상기 비글견에 주사 후 1 주 내 AUC를 측정한 결과, 500day*pg/ml 내지 1,500day*pg/ml이며, 700day*pg/ml 내지 1,300day*pg/ml이며, 750day*pg/ml 내지 1,100day*pg/ml일 수 있다. 이는 종래 제품과 비교하여 약 12.9% 수준으로 초기 과방출이 없음을 보다 명확하게 확인할 수 있다.
이에 본 발명에서는 상기 식 1에 의한 값이 1 내지 10인 것을 특징으로 하며, 상기 범위 내에서, 1개월 동안, 3개월 동안, 6개월 동안, 12개월 동안 또는 24개월 동안 테스토스테론의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
상기 마이크로 입자는 하기 식 2에 의한 값이 1 내지 2일 수 있다:
[식 2]
Figure PCTKR2023002240-appb-img-000002
여기서,
D10은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 10%에 해당하는 입자의 직경이며,
D50은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 50%에 해당하는 입자의 직경이며,
D90은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 90%에 해당하는 입자의 직경이다.
상기 D10, D50 및 D90은 마이크로 입자에 대한 직경을 측정하고, 이에 대해 누적 분포 상에서 최대값에 대하여, 10%, 50% 및 90%에 해당되는 값을 의미하는 것이다.
상기 식 2는 (D90-D50) 과 (D50-D10)의 비율을 한정하는 것으로, 평균 입자 분포 내에서, 입자의 누적 분포 상 최대값에 대하여 90%에 해당되는 입자의 직경과 50%에 해당되는 입자의 직경 차와 50%에 해당되는 입자의 직경과 10%에 해당되는 입자의 직경 차이를 비율로 확인하여, 균일한 입자 분포 정도를 확인하는 것으로, 그 값이 1에 가까울수록 균일한 분포 폭을 의미하는 것입니다.
본 발명의 식 2는 마이크로 입자의 크기 분포를 보다 명확하게 확인하기 위한 것으로, 식 2에 의한 값이 1 내지 2이며, 1.1 내지 1.9이며, 1.2 내지 1.8이며, 1.3 내지 1.7일 수 있다. 상기 식 2에 의한 값을 만족함과 동시에, 마이크로 입자의 평균 직경이 65 내지 100㎛인 경우, 마이크로 입자의 크기가 평균 직경 값에 근접하여 분포하는 것을 의미한다. 이는 균일한 크기의 마이크로 입자가 주사를 통해 체내로 주입되고, 균일한 크기를 갖는 마이크로 입자가 유사한 정도로 생분해되며, 상기 마이크로 입자의 생분해에 의해 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
즉, 데슬로렐린을 포함하는 마이크로 입자는, 체내에서 데슬로렐린의 방출 정도가 입자의 크기 및 비표면적과 연관성이 높고, 비표면적을 크게 하기 위해선 균일한 직경을 갖는 마이크로 입자를 이용하는 것이 필수적이다. 상기와 같이 입자의 크기가 매우 균일한 마이크로 입자를 이용함에 따라, 체내 주입 시, 초기 과방출을 방지할 수 있고, 장시간 지속적으로 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있어, 데슬로렐린에 의한 거세 효과를 1개월 이상 발휘할 수 있다.
상기 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 1:4 내지 1:10이며, 1:5 내지 1:8이며, 1:6 내지 1:7이며, 1:6.6667일 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 생분해성 고분자의 분해에 의해 데슬로렐린이 장시간 지속적으로 방출될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 또는 폴리락타이드(PLA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 생분해성 고분자의 점도는 0.1 내지 1.0 dl/g일 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 데슬로렐린의 지속적인 방출은 마이크로 입자의 평균 직경, 크기 분포, 표면 상태에도 영향을 받지만, 상기 요소 이외에 생분해성 고분자 및 약물의 조합에 의해서도 큰 차이를 나타낼 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 체내 주입이 가능한 제품으로, 점도 범위가 0.1 내지 1.0 dl/g이며, 0.1 내지 0.9 dl/g이며, 0.15 내지 0.8 dl/g이며, 0.15 내지 0.7 dl/g이며, 0.2 내지 0.65 dl/g일 수 있다. 상기 범위 내에서 사용 시, 데슬로렐린과의 조합에 의해 초기 과방출이 억제되나, 주사 초기에도 적절한 정도의 데슬로렐린 방출이 나타나며, 1개월 동안, 3개월 동안, 6개월 동안, 12개월 동안 또는 24개월 동안 지속적으로 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 입자는 1종의 생분해성 고분자를 이용하거나, 2종 이상의 생분해성 고분자를 이용하여 제조될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 서방성 주사용 조성물 내 포함되는 마이크로 입자는 1종의 생분해성 고분자만 포함하거나, 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 마이크로 입자는 서방성 주사용 조성물 내 다수 포함되며, 상기 마이크로 입자는 개별적으로 별도의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
즉, 1종의 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 주사용 조성물에 포함할 수 있고, 서로 다른 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 주사용 조성물에 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 0.1 내지 0.3 dl/g 또는 0.3 내지 0.7 dl/g의 점도 범위를 나타내는 고분자를 포함할 수 있다.
구체적으로, 점도가 0.1 내지 0.3 dl/g인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자, 점도가 0.3 내지 0.7 dl/g인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이크로 입자를 서방성 주사용 조성물에 포함할 수 있다.
상기 점도가 0.1 내지 0.3 dl/g인 생분해성 고분자는 구체적으로 0.13 내지 0.28dl/g이며, 0.15 내지 0.25dl/g이며, 0.22 dl/g일 수 있다. 상기 범위의 점도를 나타내는 생분해성 고분자를 포함함에 따라, 데슬로렐린의 초기 과방출을 방지하고, 1개월 동안, 3개월 동안, 6개월 동안, 12개월 동안 또는 24개월 동안 지속적인 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 점도가 0.3 내지 0.7 dl/g인 생분해성 고분자는 구체적으로 0.45 내지 0.65dl/g이며, 0.5 내지 0.6dl/g이며, 0.57 dl/g일 수 있다. 상기 범위의 점도를 나타내는 생분해성 고분자를 포함함에 따라, 데슬로렐린의 초기 과방출을 방지하고, 1개월 동안, 3개월 동안, 6개월 동안, 12개월 동안 또는 24개월 동안 지속적인 데슬로렐린의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 점도가 작은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자는 상대적으로 체내에서 빠르게 분해되어 데슬로렐린의 방출이 종료될 수 있고, 상기 점도가 큰 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자는 상대적으로 체내에서 분해가 늦어, 초기 데슬로렐린의 방출이 나타나지 않을 수 있다.
이에, 점도가 상이한 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 각각 제조하고, 이를 모두 포함하여, 초기에도 데슬로렐린의 방출을 나타낼 수 있고, 장시간 지속적인 데슬로렐린 방출 효과를 나타낼 수 있다.
이는 후술하는 바와 같이 본 발명의 제조 방법에 의해서 서로 다른 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 주사용 조성물 내 포함할 수 있다. 즉, 종래 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 제조하는 방법은 입자의 크기를 조절할 수 없어 크기가 균일한 입자로의 제조가 불가하여, 각기 다른 생분해성 고분자를 이용하여 마이크로 입자로 제조하고, 이를 혼합하여 서방성 주사용 조성물로 제공하는 것이 불가하였다.
다만, 본 발명은 후술하는 바와 같이 입자의 크기를 조절할 수 있고, 제조된 입자의 크기가 매우 균일하고 표면이 고른 형상으로 제조가 가능한 제조 방법을 이용함에 따라, 2종 이상의 생분해성 고분자를 이용하여 각각 데슬로렐린을 포함하는 마이크로 입자로 제조하고, 이를 혼합하여 서방성 주사용 조성물로 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법은 1) 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 용매에 계면활성제를 용해하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널에 각 주입하여 흐르게 하여 상기 교차점에서 마이크로 입자를 생성하는 단계; 4) 상기 마이크로 입자를 상기 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 수집하는 단계; 5) 상기 수집한 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 6) 상기 유기 용매가 제거된 마이크로 입자를 정제수로 세척 및 건조하는 단계; 및 7) 상기 건조된 마이크로 입자를 현탁 용액와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 1) 단계는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 또는 폴리락타이드(PLA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 데슬로렐린을 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다.
보다 구체적으로 데슬로렐린 아세테이트를 제1 용매에 용해시키고, 생분해성 고분자를 제2 용매에 용해시킨다. 이후, 상기 제1 용매에 용해된 데슬로렐린 아세테이트 혼합물 및 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여, 제1 혼합물로 제조하였다.
상기 제1 혼합물은 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 1:4 내지 1:10이며, 1:5 내지 1:8이며, 1:6 내지 1:7이며, 1:6.6667일 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 생분해성 고분자의 분해에 의해 데슬로렐린이 장시간 지속적으로 방출될 수 있다.
상기 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 중량 비율이 1:4 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 데슬로렐린의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 데슬로렐린이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 서방성 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 데슬로렐린의 중량 비율이 1:10을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 서방성 입자 내 데슬로렐린 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 서방성 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 15 내지 25 중량% 포함하며, 바람직하게는 20 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 제2 혼합물에 포함되는 계면활성제는 0.1 내지 1.0 중량%, 0.3 내지 0.7 중량% 또는 0.5 중량%로 포함될 수 있다. 나머지는 모두 물이다.
상기 3) 단계는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 마이크로 채널은 실리콘 웨이퍼, 또는 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 소재에 형성될 수 있으나, 상기 소재의 예시는 상기 예시에 국한되지 않고, 마이크로 채널의 형성이 가능한 소재는 모두 사용 가능하다.
상기 고분자 필름은 폴리이미드(Polyimide), 폴리에틸렌(Polyethylene), 플루오르화에틸렌프로필렌(Fluorinated ethylene propylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌 나프탈레이트(Polyethylene naphthalate), 폴리술폰(Polysulfone) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다.
일 예시로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 80 내지 120㎛이며, 바람직하게는 100㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 80㎛ 이하인 경우 제조되는 서방성 입자의 직경이 40㎛ 미만으로 작은 서방성 입자가 제조될 가능성이 있어 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 제조된 서방성 입자의 평균 크기가 100㎛ 초과인 경우, 주사제로 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 서방성 입자를 제조하기 어렵다.
다만, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 주입압력의 범위에 따라 변경될 수 있다. 또한, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 입자의 평균 직경과 밀접하게 관련되지만, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 주입 압력과도 밀접한 관련이 있다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 서방성 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 서방성 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 서방성 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 서방성 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 서방성 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계는 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널로 상기 주입 압력 조건 하에서, 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 제1 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 제1 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 성형된 제2 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널에 주입 시, 700 내지 1,500mbar의 압력 조건으로 주입 후, 10 내지 30mbar/min의 제1 조건으로 압력을 상승시키고, 상기 주입 압력 조건이 900 내지 1,700mbar에 도달 시, 2 내지 8mbar/min의 제2 조건으로 압력을 상승시킬 수 있다.
또한, 상기 제2 혼합물은 상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널의 주입할 때, 압력 조건 대비 2 내지 4배의 압력 조건으로 제2 마이크로 채널로 주입시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로 채널을 이용한 제조 방법에서 플로우미터를 이용해 마이크로 채널 내부를 흐르는 제1 혼합물, 제2 혼합물의 유속을 일정한 값으로 설정하고 피드백 제어를 통해 압력을 측정하였을 때, 제1 혼합물이 마이크로 채널을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해 요구되는 압력이 시간에 따라 점차 상승함을 확인하였다.
따라서 상기 제1 혼합물에 가하는 압력을 일정하게 상승시키는 방법을 이용하여 유속의 변동성을 최소화하고, 상기 제1 혼합물이 마이크로 채널 내부에서 서서히 경화됨으로 인해 마이크로 입자 분포의 불균일 또는 채널 폐쇄의 문제를 방지하며, 목표로 하는 마이크로 입자의 제조 수율을 높일 수 있다.
또한, 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 마이크로 채널에 주입할 때의 압력 조건은 제조된 마이크로 입자의 평균 직경을 조절하기 위한 것으로, 상기 범위를 구체적으로 만족하지 못하는 경우, 제조된 입자의 크기가 균일하지 않거나, 상기 본 발명의 마이크로 입자의 평균 직경 범위를 만족시키지 못하거나, 상기 식 1의 값을 충족시키지 못하는 문제가 발생할 수 있다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 데슬로렐린이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 데슬로렐린이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 4) 단계는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 4) 단계는 상기 2) 단계에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 4) 단계의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 5) 단계는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하기 위한 단계로, 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 서방성 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 5-1) 15 내지 20℃에서 20 내지 40분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 5-2) 30 내지 40℃에서 60 내지 120 분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 5-3) 40 내지 45℃에서 4 내지 8시간 동안 100 내지 300rpm의 속도로 3차 교반하는 것이다.
상기 교반 속도는 1차 및 2차 교반 단계는 온도 조건 및 교반 진행 시간을 달리하여, 교반 공정을 진행한다.
상기와 같이, 온도 조건을 1차 교반 공정에 비해 2차 교반 공정에서 상승시켜 교반하는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 15 내지 20℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 15 내지 20℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
이후, 2차 교반 공정 및 3차 교반 공정은 온도를 점진적으로 상승시키고, 교반 시간을 늘려, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매가 서서히 증발되도록 하여, 표면에서 유기 용매가 증발됨에 따라, 마이크로 입자의 표면에 미치는 영향을 최소화할 수 있다. 즉, 급격하게 유기 용매가 증발되는 경우, 유기 용매의 증발에 의해 마이크로 입자의 표면이 매끈하지 못하고, 거칠어지는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 문제를 방지하고자, 상기와 같이 온도 조건을 점진적으로 상승시키고, 교반 공정을 진행하는 시간 또한 증가시켜, 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있고, 이러한 유기 용매의 증발 속도 조절로 인해, 제조된 마이크로 입자의 표면 거칠기를 제어할 수 있다.
마지막으로 상기 6) 단계는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자로 이루어진 마이크로 입자에 데슬로렐린이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 1:4 내지 1:10의 중량 비율로 포함한다.
상기 마이크로 입자 내에 포함된 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 제조된 마이크로 입자는 현탁 용제와 혼합하여 주사용 조성물로 제조될 수 있다.
상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨(Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 D-만니톨이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 폴리소르베이트 80이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있으며, 주사용수로 사용가능한 용제는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
제조예 1
데슬로렐린를 포함하는 마이크로 입자의 제조
데슬로렐린 아세테이트를 메탄올(Methanol)에 용해하여 API 혼합물을 제조하였다. 점도가 0.22dl/g인 PLGA 및 PLA를 디클로로메탄(Dichloromethane)에 용해시켜 생분해성 고분자 혼합물을 제조하였다. 상기 생분해성 고분자 혼합물 내 PLGA 및 PLA의 중량 비율은 1.7 대 18.3이다.
상기 API 혼합물 및 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 데슬로렐린 아세테이트 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 1:6.6667이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다.
이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1000mbar의 압력 조건으로 시작하여 분당 20mbar의 상승률로 일정하게 압력을 상승시키는 조건 하에 흐르게 한 후 1200mbar에 도달하였을 때 분당 7mbar의 상승률로 변경한 조건 하에서 흐르게 하였고, 제2 혼합물은 3000mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃, 교반 속도는 300rpm을 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 30분 동안 300rpm의 속도로 1차 교반하고, 38℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 400rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 45℃로 온도를 상승시켜, 3시간 동안 500rpm의 속도로 3차 교반 하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 2
생분해성 고분자로 점도가 0.37dl/g 인 PLA를 메탄올에 용해하여 생분해성 고분자 혼합물을 제조하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 3
생분해성 고분자로 점도가 0.57dl/g인 PLA를 메탄올에 용해하여 생분해성 고분자 혼합물을 제조한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 4
점도가 0.22dl/g인 PLGA 및 점도가 0.41dl/g인 PLA를 메탄올에 용해시켜 생분해성 고분자 혼합물을 제조하며, 상기 생분해성 고분자 혼합물 내 PLGA 및 PLA의 중량 비율은 1.7 대 18.3인 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 1
상기 제조예 1의 마이크로 입자는 1 바이알을 기준으로, 2.0ml의 현탁 용제에 가한 후, 균일하게 현탁시켜 피하 주사용 조성물로 제조하였다. 상기 피하 주사용 조성물 내 데슬로렐린 아세테이트 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 1:6.6667이다.
상기 현탁 용제는 하기 표 2와 같은 조성으로 구성하였다.
함량기준 배합목적 성분명 분량 단위
2.0 mL 등장화제 D-만니톨
(D-Mannitol)		 100.0 mg
현탁화제 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
(Soduim Carboxymethylcellulose)		 5.0 mg
현탁화제 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) 2.0 mg
용제 주사용수(Injection water) 나머지
실시예 2
제조예 1의 마이크로 입자 및 제조예 2의 마이크로 입자를 1:0.92의 중량비율로 혼합하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 피하 주사용 조성물을 제조하였다.
실시예 3
제조예 1의 마이크로 입자 및 제조예 3의 마이크로 입자를 1:0.92의 중량비율로 혼합하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 피하 주사용 조성물을 제조하였다.
실시예 4
제조예 1의 마이크로 입자 대신 제조예 4의 마이크로 입자를 혼합하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 피하 주사용 조성물을 제조하였다.
비교예 1
비교예로 시중에 판매 중인 Suprelorin 4.7mg Implant (데슬로렐린을 4.7mg 포함)을 이용하였다.
비교예 2
비교예로 시중에 판매 중인 Suprelorin 9.4mg Implant (데슬로렐린을 9.4mg 포함)을 이용하였다.
실험예 1
마이크로 입자의 성상 검토
마이크로 입자의 직경을 구체적으로 확인하기 위해, Microtrac 입도분석기를 이용하여 분석을 진행하였다.
%Tile 제조예1 제조예2 제조예3 제조예4
10.00 69.65 88.23 63.14 74.21
20.00 73.49 90.24 64.74 76.84
30.00 75.91 92.18 66.06 79.08
40.00 78.07 93.82 67.33 81.24
50.00 80.09 95.45 68.62 83.38
60.00 82.19 97.15 69.92 85.75
70.00 84.34 98.87 71.33 88.41
80.00 87.07 100.7 73.01 92.44
90.00 91.63 103.1 75.76 98.69
95.00 96.43 104.3 78.49 103.7
Figure PCTKR2023002240-appb-img-000003
 1.11 1.06 1.30 1.67
(단위 ㎛)
상기 표 2에 나타낸 바와 같이 제조예들에 대한 입도 분석 결과로, 평균 직경(D50)이 80.09㎛, 95.45㎛, 68.62㎛ 및 83.38㎛로 확인되었다. 식에 의한 값도 모두 1.11, 1.06, 1.30 및 1.67로 1 내지 2의 범위 내에 포함되는 것으로 D10 내지 D95까지 매우 균일한 직경을 갖는 입자들로 포함됨을 확인하였다.
실험예 2
약동학 특성 평가 1
본 발명의 실시예 1 및 비교예 1에 대한 약동학 평가를 확인하였다.
평가는 실시예 1 및 비교예 1을 비글견에 투여하고, 채혈하여 데슬로렐린의 혈중 농도(PK) 및 테스토스테론의 혈중 농도(PD)를 측정하였다.
상기 6개월 이상 지속방출 제형으로 이용한 제조예 1의 마이크로 입자를 포함하는 주사제는 데슬로렐린을 6.11mg 포함하였다.
실험을 위해, 실시예 1 및 비교예 1을 각 비글견 5마리에 투여하였으며, 투여 경로는 피하 주사 방식을 이용하였다.
채혈 후 5마리 비글견에 대한 PK 및 PD의 평균 값을 계산하였다. 실험 결과는 하기 표 3, 표 4 및 도 1 내지 도 3과 같다.
PK Time (w) Time (d) Time (h) pk
(pg/ml) 		PD
(ng/ml)
실시예 1 0.000 0 0 0 0.510
0.001 0.01 0.25 19 1.417
0.003 0.02 0.5 53 1.718
0.006 0.04 1 68 3.896
0.012 0.08 2 24 4.680
0.018 0.13 3 31 5.399
0.036 0.25 6 9 3.058
0.071 0.5 12 18 1.634
0.143 1 24 29 1.734
0.286 2 48 25 0.720
0.429 3 72 34 3.127
0.571 4 96 162 3.965
0.714 5 120 196 5.390
1 7 168 305 2.547
1.4 10 240 569 2.214
2 14 336 605 0.443
3 21 504 570 0.155
4 28 672 327 0.078
5 35 840 148 0.024
6 42 1008 210 0.020
7 49 1176 159 0.005
8 56 1344 147 0.005
9 63 1512 169 0.014
10 70 1680 173 0.012
11 77 1848 222 0.019
12 84 2016 171 0.021
14 98 2352 116 0.005
16 112 2688 216 0.000
18 126 3024 114 0.000
20 140 3360 143 0.005
24 168 4032 189 0.010
28 196 4704 127 0.138
32 224 5376 58 0.691
식 1
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d 		8.9 -
상기 표 3은 실시예 1에 대한 pK 및 PD 값에 대한 것으로, 6개월 동안 데슬로렐린을 지속적으로 방출할 수 있는 서방성 주사제 조성물에 관한 것이다. 상기 식 1에 의한 값을 도출하기 위해, 1일 내지 28일 동안 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 605pg/ml이며, 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 68pg/ml이다. 식의 값은 8.9로 본 발명의 범위 내에 포함됨을 확인할 수 있다. 또한, PD 값이 0.4ng/ml 이하로 테스토스테론 억제 효과가 나타나는 시점은 2주가 경과한 시점에서부터 나타나는 것을 확인하였다.
　 Time (w) Time (d) Time (h) pk
(pg/ml) 		PD
(ng/ml)
비교예 1 0.000 0 0 0 2.456
0.001 0.01 0.25 7681 2.856
0.003 0.02 0.5 14959 5.447
0.006 0.04 1 17624 6.278
0.012 0.08 2 16941 7.925
0.018 0.13 3 14588 7.997
0.036 0.25 6 5115 4.823
0.071 0.5 12 1452 3.614
0.143 1 24 697 3.132
0.286 2 48 285 6.336
0.429 3 72 325 4.630
0.571 4 96 318 4.364
0.714 5 120 355 2.588
1 7 168 360 1.041
2 14 336 353 0.060
3 21 504 291 0.011
4 28 672 313 0.016
5 35 840 276 0.005
6 42 1008 298 0.000
7 49 1176 213 0.000
8 56 1344 208 0.005
9 63 1512 178 0.000
10 70 1680 242 0.005
11 77 1848 205 0.000
12 84 2016 157 0.000
14 98 2352 148 0.000
16 112 2688 182 0.005
18 126 3024 72 0.000
20 140 3360 211 0.000
22 154 3696 43 0.030
26 182 4368 42 0.792
식 1
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d 		0.04 -
상기 표 4은 비교예 1에 대한 pK 및 PD 값에 대한 것으로, 6개월 동안 데슬로렐린을 지속적으로 방출할 수 있다. 상기 식 1에 의한 값을 도출하기 위해, 1일 내지 28일 동안 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 697pg/ml이며, 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 17,624pg/ml이다. 식의 값은 0.04로 본 발명의 범위 내에 포함되지 않음을 확인할 수 있다. 또한, PD 값이 0.4ng/ml 이하로 테스토스테론 억제 효과가 나타나는 시점은 2주가 경과한 시점에서부터 나타나는 것을 확인하였으나, 26주 이후 다시 테스토스테론 값이 증가하는 것으로, 실시예 1과 비교하여 지속적인 테스토스테론 억제 효과가 나타나지 않음을 확인하였다.
상기 실시예 1 및 비교예 1에 대한 약동한 특성 분석 결과를 종합하면 하기와 같다.
실시예 1 비교예 1
Cmax(pg/ml) 605 17624
AUClast(day*pg/ml) 42,210.905 41,459.765
AUC_1week(day*pg/ml) 856.905 6,666.265
상기 실험 결과에 의하면, 실시예 1의 경우 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 주사 후 2주 시점으로 확인되었으며, 비교예 1은 주사 후 1시간 경과 후로 확인되었다. 즉, 비교예 1은 데슬로렐린의 초기 과방출이 나타나는 반면, 실시예 1은 초기 과방출이 억제됨을 확인할 수 있다. 또한, 총 AUC는 동등한 수준으로 확인되었으나, 1주 내 AUC의 경우는 비교예 1 대비 실시예 1이 약 12.9% 수준으로 확인되어, 주사 후 1주 내 데슬로렐린에 노출되는 양의 정도에서 큰 차이가 나타남을 확인하였다.
실험예 3
약동학 특성 평가 2
본 발명의 실시예 2 및 비교예 2에 대한 약동학 평가를 확인하였다.
평가는 실시예 2 및 비교예 2를 비글견에 투여하고, 채혈하여 데슬로렐린의 혈중 농도(PK) 및 테스토스테론의 혈중 농도(PD)를 측정하였다.
상기 12개월 이상 지속방출 제형으로 이용한 제조예 1 및 제조예 2의 마이크로 입자를 포함하는 주사제는 데슬로렐린을 11.75mg 포함하였다.
실험을 위해, 실시예 2 및 비교예 2를 각 비글견 5마리에 투여하였으며, 투여 경로는 피하 주사 방식을 이용하였다.
채혈 후 5마리 비글견에 대한 PK 및 PD의 평균 값을 계산하였다. 실험 결과는 하기 표 6, 표 7 및 도 4 내지 도 6과 같다.
　 Time (w) Time (d) Time (h) pk
(pg/ml) 		PD
(ng/ml)
실시예 2 0.000 0 0 0 2.044
0.001 0.01 0.25 9 1.643
0.003 0.02 0.5 41 1.685
0.006 0.04 1 138 4.264
0.012 0.08 2 146 4.841
0.018 0.13 3 99 4.957
0.036 0.25 6 34 3.504
0.071 0.5 12 0 2.291
0.143 1 24 0 2.171
0.286 2 48 53 4.112
0.429 3 72 142 4.572
0.571 4 96 221 4.399
0.714 5 120 106 3.708
1 7 168 392 1.425
2 14 336 777 0.080
3 21 504 1213 0.000
4 28 672 553 0.000
5 35 840 466 0.000
6 42 1008 326 0.000
7 49 1176 309 0.000
8 56 1344 280 0.000
9 63 1512 268 0.000
10 70 1680 237 0.000
11 77 1848 224 0.000
12 84 2016 354 0.000
14 98 2352 167 0.000
16 112 2688 152 0.000
18 126 3024 115 0.000
20 140 3360 50 0.000
24 168 4032 76 0.000
28 196 4704 44 0.053
32 224 5376 69 0.176
식 1
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d 		8.31 -
상기 표 6은 실시예 2에 대한 pK 및 PD 값에 대한 것으로, 12개월 동안 데슬로렐린을 지속적으로 방출할 수 있는 서방성 주사제 조성물에 관한 것이다. 상기 식 1에 의한 값을 도출하기 위해, 1일 내지 28일 동안 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 1,213pg/ml이며, 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 146pg/ml이다. 식의 값은 8.31로 본 발명의 범위 내에 포함됨을 확인할 수 있다. 또한, PD 값이 0.4ng/ml 이하로 테스토스테론 억제 효과가 나타나는 시점은 1주가 경과한 시점에서부터 나타나는 것을 확인하였다.
　 Time (w) Time (d) Time (h) pk
(pg/ml) 		PD
(ng/ml)
비교예 2 0.000 0 0 0 1.006
0.001 0.01 0.25 31740 0.660
0.003 0.02 0.5 43592 1.658
0.006 0.04 1 51975 2.050
0.012 0.08 2 44417 2.017
0.018 0.13 3 31674 2.437
0.036 0.25 6 11323 1.610
0.071 0.5 12 3170 1.247
0.143 1 24 1339 0.807
0.286 2 48 837 2.030
0.429 3 72 632 2.271
0.571 4 96 855 1.917
0.714 5 120 580 0.942
1 7 168 476 0.255
1.4 10 240 1922 0.087
2 14 336 418 0.053
3 21 504 557 0.005
4 28 672 392 0.006
5 35 840 595 0.006
6 42 1008 482 0.005
7 49 1176 403 0.004
8 56 1344 418 0.006
9 63 1512 283 0.000
10 70 1680 401 0.010
11 77 1848 350 0.000
12 84 2016 396 0.000
14 98 2352 385 0.005
16 112 2688 429 0.007
18 126 3024 339 0.000
20 140 3360 325 0.005
24 168 4032 245 0.000
28 196 4704 281 0.004
식 1
Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d 		0.04
상기 표 7은 비교예 2에 대한 pK 및 PD 값에 대한 것으로, 12개월 동안 데슬로렐린을 지속적으로 방출할 수 있다. 상기 식 1에 의한 값을 도출하기 위해, 1일 내지 28일 동안 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 1,922pg/ml이며, 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 51,975pg/ml이다. 식의 값은 0.04로 본 발명의 범위 내에 포함되지 않음을 확인할 수 있다. 또한, PD 값이 0.4ng/ml 이하로 테스토스테론 억제 효과가 나타나는 시점은 1주가 경과한 시점에서부터 나타나는 것을 확인하였다.
*앞서 실시예 2와 비교예 2를 비교하면, 28주 이상 테스토스테론 억제 효과가 동일하게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 다만, 본 발명의 실시예 2는 초기 과방출이 없음에도 불구하고, 데슬로렐린의 방출을 제어하여, 장시간 지속적인 테스토스테론의 억제 효과가 나타난 점에서 기존 제품인 비교예 2와 차이가 있다.
상기 실시예 2 및 비교예 2에 대한 약동한 특성 분석 결과를 종합하면 하기와 같다.
실시예 1 비교예 1
Cmax(pg/ml) 1,213 51,975
AUClast(day*pg/ml) 50,105.12 90,005.34
AUC_1week(day*pg/ml) 993.12 15,179.34
상기 실험 결과에 의하면, 실시예 2의 경우 데슬로렐린의 최대 혈중 농도는 주사 후 3주 시점으로 확인되었으며, 비교예 2는 주사 후 1시간 경과 후로 확인되었다. 즉, 비교예 2는 데슬로렐린의 초기 과방출이 나타나는 반면, 실시예 2는 초기 과방출이 억제됨을 확인할 수 있다. 또한, 총 AUC의 경우도, 비교예 2 대비 실시예 2가 약 56% 수준으로 확인되었으며, 1주 내 AUC의 경우도 비교예 2 대비 실시예 2가 약 12.9% 수준으로 확인되어, 주사 후 데슬로렐린에 노출되는 양의 정도에서 큰 차이가 나타남을 확인하였다.
실험예 4
약물 용출 실험
실시예 1 내지 4, 비교예 1 및 비교예 2에 대해 약물 용출 실험을 진행하였다.
용출 시험액은 PVA 4g 및 tween80 1g을 물 1,000ml에 혼합하여 제조하였다.
용출 시험기로 Shaking water bath를 이용하였고, 용출실험 용기는 내용량 120ml의 유리시험용기를 이용하였다. 조작 조건은 도 7과 같이 용기 밑면에 대한 수직 방향에 수평하게 진탕하였으며, 55℃에서 150회(왕복)로 진탕하였다.
실험 결과는 도 8 및 표 9와 같다.
구분 용출률(%) / hour
0 1 3 6 10 24 48 72 96
실시예 4 0 15.9 51.4 89.2 98.3 　- - - -
실시예 1 0 5.4 32.9 48.1 69.4 95.7 - - -
실시예 2 0 0.7 20.7 31.2 48.3 78.2 98.7 - -
실시예 3 0 0.3 5.1 13.9 19.8 35.7 51.5 80.4 95.6
비교예 1 0 30.9 53.7 68.0 88.9 100.2 - - -
비교예 2 0 22.2 40.6 59.4 78.4 95.2 100.5 - -
상기 실시예 1 및 비교예 1은 모두 6개월 제형이고, 실시예 2 및 비교예 2는 12개월 제형으로, 용출률을 비교한 결과에서 비교예에 비해 실시예들이 더 장시간 지속적으로 데슬로렐린을 방출하는 것을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 데슬로렐린을 균일하게 분포하는 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다.

Claims (12)

  1. 마이크로 입자를 포함하며,
    상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 포함하며,
    하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10인
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물:
    [식 1]
    Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
    여기서,
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
    Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
    Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 하기 식 2에 의한 값이 1 내지 2인
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물:
    [식 2]
    Figure PCTKR2023002240-appb-img-000004
    여기서,
    D10은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 10%에 해당하는 입자의 직경이며,
    D50은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 50%에 해당하는 입자의 직경이며,
    D90은 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 90%에 해당하는 입자의 직경이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자의 점도는 0.1 내지 1.0 dl/g인
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 데슬로렐린 및 생분해성 고분자는 1:4 내지 1:10의 중량 비율로 포함하는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    주사제로 투여 시, 표적 부위에서 데슬로렐린의 방출 속도가 조절되며,
    상기 데슬로렐린에 의한 테스토스테론의 억제 효과가 1개월 이상 지속되는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    주사제가 투여되고, 10일 이후 테스토스테론이 0.4 ng/ml 이하로 유지되는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 주사용 조성물은 현탁 용제를 포함하며,
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물.
  9. 1) 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 용매에 계면활성제를 용해하여 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물은 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널에 각 주입하여 흐르게 하여 상기 교차점에서 마이크로 입자를 생성하는 단계;
    4) 상기 마이크로 입자를 상기 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 수집하는 단계;
    5) 상기 수집한 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계;
    6) 상기 유기 용매가 제거된 마이크로 입자를 정제수로 세척 및 건조하는 단계; 및
    7) 상기 건조된 마이크로 입자를 현탁 용제와 혼합하는 단계를 포함하며,
    하기 식 1에 따른 값이 1 내지 10인
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법:
    [식 1]
    Cmax 1d-28d/Cmax 0-1d
    여기서,
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주사제로 투여하고, 데슬로렐린의 혈중 농도를 측정한 것으로,
    Cmax 1d-28d는 주사제를 투입하고 1일부터 28일 내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이고,
    Cmax 0-1d 주사제를 투입하고 1일 이내 데슬로렐린의 최대 혈중 농도이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널에 주입 시, 700 내지 1,500mbar의 압력 조건으로 주입 후, 10 내지 30mbar/min의 제1 조건으로 압력을 상승시키고,
    상기 주입 압력 조건이 900 내지 1,700mbar에 도달 시, 2 내지 8mbar/min의 제2 조건으로 압력을 상승시키는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 제2 혼합물은 상기 제1 혼합물을 제1 마이크로 채널의 주입할 때, 압력 조건 대비 2 내지 4배의 압력 조건으로 제2 마이크로 채널로 주입되는
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 5) 단계는,
    5-1) 15 내지 20℃에서 20 내지 40분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    5-2) 30내지 40℃에서 60 내지 120 분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    5-3) 40 내지 45℃에서 4 내지 8시간 동안 100 내지 300rpm의 속도로 3차 교반하는 것인
    데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법.
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