WO2022050783A1 - 약물의 지속 방출을 위한 서방형 마이크로입자 - Google Patents

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microparticles
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sustained
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김주희
김동훈
김세연
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(주)인벤티지랩
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Definitions

  • the present invention relates to microparticles for sustained release of drugs. More specifically, the present invention relates to sustained-release microparticles that contain a drug in microparticles containing a biodegradable polymer, so that there is no over-release at the initial stage of administration when the drug is administered, and the effective amount of the drug can be continuously released for a certain period of time will be.
  • microparticles are one of the formulations of a drug administered parenterally, which is composed of a drug and a carrier used to control its delivery and release.
  • Microparticles encapsulate a drug in a biodegradable polymer carrier having a property of being slowly decomposed in a living body, and release the drug from the body as the polymer decomposes.
  • Aliphatic polyester which is currently developed and used as a polymer carrier for protein and peptide drugs, has already been recognized for its biocompatibility and has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA), and is used as a drug delivery carrier or surgical suture. It is widely used.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • aliphatic polyester examples include poly-L-lactic acid, polyglycolic acid, poly-D-lactic acid-co-glycolic acid, poly-L-lactic acid-co-glycolic acid, poly-D,L-lactic acid-co- glycolic acid (hereinafter referred to as 'PLGA'), poly-caprolactone, poly-valerolactone, poly-hydroxybutyrate and poly-hydroxyvalerate, and the like.
  • microspheres are prepared by any one of phase separation, spray-drying, and emulsion solvent evaporation, the particle size of the finally formed microspheres is variable. If this is large, the amount of drug released from microspheres of different sizes cannot but be constant.
  • the microspheres prepared by the emulsion solvent evaporation method are disclosed in KR Patent No. 10-2091114 that the particles of the microspheres are polydisperse with a wide variety of sizes (see FIGS. 1A to 1I ).
  • Particle size influences many properties of particulate matter and is a significant indicator of particle quality and performance.
  • the size and shape of the particles affects the fluidity and compressibility of the particles. Larger, more spherical particles will generally be more fluid than smaller or higher aspect ratio particles. Smaller particles will dissolve faster than larger particles and result in higher suspension viscosities [Sarlesh rajput, et al., A REVIEW ON MICROSPHERES: METHODS OF PREPARATION AND EVALUATION, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Volume 1, Issue 1 , 422-438].
  • the uniformity of particle size as well as particle size can more accurately predict the release rate of drug than polydisperse microspheres with non-uniform particle size and ensure sustained release for an accurate treatment period. Therefore, the uniform size of the particles is a problem to be solved for sustained-release drugs.
  • microparticulate drugs developed so far still have problems such as the problem of initial burst and incomplete control of the drug release rate during the treatment period, and one of the fundamental reasons for these problems will be the non-uniformity of the particle size. .
  • the present applicant has focused on completing sustained-release particles with guaranteed stability and reliability that can provide a drug with a controlled release pattern for a required period of time through the preparation of uniform particles, and intensively researched.
  • the present applicant is a microparticle for use in a sustained-release injection formulation of a drug, and even if the biodegradable polymer and the drug are mixed in various ratios, it is prepared in an appropriate particle size that does not cause foreign body sensation and pain when administered as an injection to a subject.
  • the purpose of this invention is to provide microparticles capable of exhibiting uniformity of drug release for a period necessary for variations in the type and mixing ratio of biodegradable polymers and drugs without the initial excessive release of the drug, as the manufactured particle sizes have high uniformity do it with
  • the present invention provides sustained-release microparticles comprising a biodegradable polymer and a drug, wherein the microparticles are perfectly spherical and the biodegradable polymer and the drug are evenly distributed throughout the particles, and the particle size analyzer
  • a sustained-release microfluidic composed of particles having a particle size distribution width of 35 microns or less and a specific surface area of the particles of 0.75x10 -1 to 2.0x10 -1 m 2 /g per unit mass, analyzed by provide particles.
  • the sustained-release microparticles do not exhibit an initial excessive release of the drug when analyzing the blood release pattern of the drug, but exhibit a sustained release pattern of the drug during the desired period for which drug administration is required.
  • the biodegradable polymer is characterized in that 60% by weight to 97% by weight based on the weight of the microparticle.
  • the sustained-release microparticles are characterized in that the mixing ratio of the drug and the biodegradable polymer is in the range of 1:1.5 to 1:30.
  • the drug contained in the microparticle is donepezil (Donepezil), aripiprazole (Aripiprazole), olanzapine (Olanzapine), palonosetron (Palonosetron), minocycline (Minocycline), memantine (Memantine), naltrexone ( Naltrexone), Alendronate, Deoxycholate, Risedronate, Ibandronate, Zoledronate, Liraglutide, Exenetide , Lanreotide, Octreotide, Deslorelin, Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, and Finasteride It is characterized in that it is selected from.
  • the biodegradable polymer is poly-L-lactic acid, polylactide, polyglycolic acid, poly-D-lactic acid-co-glycolic acid, poly-L-lactic acid-co-glycolic acid, poly-D, It is characterized in that at least one selected from the group consisting of L-lactic acid-co-glycolic acid, poly-caprolactone, poly-valerolactone, poly-hydroxybutyrate and poly-hydroxyvalerate.
  • the average diameter (D 50 ) of the microparticles is characterized in that the perfect spherical shape between 20 and 100 ⁇ m.
  • the sustained-release microparticles are characterized in that the ratio of the maximum blood concentration (C max ) to the initial blood concentration (C int ) of the drug released from the microparticles is 2 to 30.
  • the microparticle is characterized in that it exhibits sustained release of the drug for a period selected from 1 week to 12 months.
  • the microparticles of the present invention is composed of particles having a narrow particle size distribution width and specific surface area range showing a uniform particle size, and is included in an injectable composition to achieve control of the release rate of a drug upon injection into a patient By doing so, it provides the effect of continuously releasing the drug for a desired period without causing the initial excessive release of the drug. Since it is possible to provide a drug with a stable release pattern for a desired period of time from such sustained-release microparticles, it is possible to solve the inconvenience of taking the drug every day, and the problem of drug side effects or lack of efficacy due to initial excessive release or instability of release has the effect of minimizing
  • FIG. 1A shows a graph of particle size distribution of microparticles prepared according to Preparation Example 1A in which the drug is a one-month dose of Finasteride.
  • FIG. 1B shows a particle size distribution graph of microparticles prepared according to Preparation Example 1B, in which the drug is a 3-month dose of finasteride.
  • FIG. 2 shows a particle size distribution graph of the microparticles of the present invention prepared according to Preparation Example 2, in which the drug is a one-month dose of Donepezil.
  • FIG. 3 shows a particle size distribution graph of the microparticles of the present invention prepared according to Preparation Example 3, in which the drug is a one-month dose of naltrexone.
  • FIG. 4 shows a particle size distribution graph of the microparticles of the present invention prepared according to Preparation Example 4 in which the drug is Exenatide.
  • FIG. 5 shows a particle size distribution graph of the microparticles of the present invention prepared according to Preparation Example 5 in which the drug is leuprorelin.
  • FIG. 6 shows a particle size distribution graph of the microparticles of the present invention prepared according to Preparation Example 6 in which the drug is deslorelin.
  • Example 7 is a graph showing the particle size distribution graph of microparticles according to Comparative Example 1 using emulsion solvent evaporation, although the drug is finasteride.
  • FIG. 8 shows a particle size distribution graph of microparticles according to Comparative Example 2 in which the drug is donepezil but emulsion solvent evaporation was used.
  • Vivitrol ® (Alkermes plc), which is sold as a sustained-release injection of naltrexone, an alcoholism treatment.
  • FIG. 10 shows a particle size distribution graph of microparticles prepared according to Comparative Example 4 using emulsion solvent evaporation in which the drug is exenatide.
  • 11 is a graph showing the particle size distribution graph of microparticles prepared according to Comparative Example 5 using emulsion solvent evaporation with the drug being leuprorelin.
  • FIG. 12 is a graph showing the particle size distribution graph of microparticles prepared according to Comparative Example 6 using emulsion solvent evaporation with the drug being deslorrelin.
  • FIG. 13 is a SEM (scanning electron microscope, x500 magnification) photograph showing the microparticles containing finasteride prepared according to Preparation Example 1A.
  • FIG. 14 shows SEM images of microparticles containing donepezil prepared according to Preparation Example 2 at x100, x250, and x950 magnifications.
  • FIG. 15 is a SEM photograph of the microparticles (A) containing naltrexone prepared according to Preparation Example 3 at x550 magnification and Vivitrol ® (B), a commercial product of naltrexone, at x500 magnification.
  • the microparticles of the present invention exhibit a perfectly spherical shape, whereas the commercial product exhibits an irregular shape with depressions and dents.
  • FIG. 16 is a graph showing the drug release test results of microparticles containing finasteride prepared according to Preparation Example 1A of the present invention.
  • 17 is a table showing PK data for each period based on an animal experiment in which injection 1 was administered to a beagle dog and blood drug concentrations were measured for each period.
  • 19 is a graph showing the blood drug release test results for each period by administering Injection 2 to a beagle dog.
  • 20 is a table showing PK data for each period based on an animal experiment in which injection 2 was administered to a beagle dog and blood drug concentrations were measured for each period.
  • PK pharmacokinetic
  • PD pharmacodynamic
  • FIG. 22 is a graph showing the drug release graph of the microparticles containing donepezil prepared according to Preparation Example 2 in comparison with the drug release pattern of the control drug, which is an oral formulation.
  • FIG. 23 shows the drug release test results of microparticles containing naltrexone prepared according to Preparation Example 3.
  • a graph of the release of Vivitrol ® a commercially available naltrexone injection, was presented together.
  • the present invention provides sustained-release microparticles comprising a biodegradable polymer and a drug, wherein the biodegradable polymer and the drug are evenly distributed in the microparticles, the microparticles do not show an initial excessive release of the drug, and the particle size analyzer a desired particle size distribution width of 35 microns or less, the particle size distribution width analyzed by sustained release microparticles that exhibit a sustained release pattern of a drug over a period of time.
  • Microparticles containing biodegradable polymers are well known in the field of sustained release formulations as spheres in the form of particulates for use in sustained release of drugs.
  • the drug is encapsulated in microspheres made of biodegradable polymer, despite various attempts to continuously release the drug by encapsulating the drug in the polymer carrier, the initial excessive release of the drug or the inability to control the drug release due to the non-uniformity of the particle size The same problem still exists.
  • the present invention is a sustained-release injection formulation of a drug, wherein the drug is uniformly encapsulated and has controlled particle size characteristics, without being greatly influenced by variations in the type and content of the drug, the type and content of biodegradable polymer, and the selected release period As a result, microparticles with improved continuous release characteristics of the drug for a selected period are provided without the initial excessive release of the drug. Also contemplated is a sustained-release injection composition comprising sustained-release microparticles that can reduce foreign body sensation and pain upon injection into a subject by formulating uniformly and appropriately sized particles having a required drug concentration for a selected period of time into an injection.
  • the sustained-release microparticles of the present invention have a biodegradable polymer and a drug uniformly distributed in the particles, have a smooth surface, a perfect spherical shape, a particle size distribution width of 35 microns or less, and a specific surface area of 0.75x10 -1 to 2.0x10 -1 It is a monodisperse microsphere of m2/g.
  • the monodisperse microspheres have a perfectly spherical shape in which the biodegradable polymer and the drug are uniformly included, and the surface has an intact and smooth shape without flaws, depressions, protrusions, defects, or gaps.
  • the sustained-release microparticle of the present invention shows that the release pattern of the drug from the particle has a ratio of initial blood concentration (Cint) to maximum blood concentration (Cmax) of 1:2 to 30 without initial over-release.
  • “Cint” refers to an initial blood concentration measurement value, and is a maximum blood concentration value measured within 24 hours.
  • This difference between the initial blood concentration value and the maximum blood concentration value means that no initial overdischarge occurs, and due to the continuous release pattern, the maximum blood concentration value does not show a large difference with respect to the initial blood concentration value and is constant It also means keeping the range.
  • the sustained-release microparticles of the present invention show a sustained release pattern of drug release from the particles, and are composed of particles having substantially the same particle size with a particle size distribution width of 35 microns or less, so that the drug release content over time is reduced. It shows a uniform pattern.
  • the preferred particle size distribution width is 25 microns or less.
  • the sustained-release microparticles of the present invention have a particle size distribution width of 35 microns or less and a specific surface area satisfying a range of 0.75x10 -1 to 2.0x10 -1 m 2 /g. That is, even microparticles exhibiting particle size characteristics falling within the range of the specific surface area are not included in the scope of the microparticles of the present invention unless the particle size distribution width is less than 35 microns.
  • the biodegradable polymer is the polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, Polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate, poly It is selected from the group consisting of amino acids and combinations thereof, and is particularly preferably selected from polylactide, polylactide-co-glycolide (PLGA), and combinations thereof. However, it is not limited to these specific examples.
  • the biodegradable polymer is in the range of 60% to 97% by weight based on the weight of the microparticle, and the drug is in a ratio of 1:1.5 to 1:30 compared to the biodegradable polymer. will be included in the scope.
  • the preparation of the microparticles according to the present invention prepared using the biodegradable polymer and the drug may include 1) preparing a first mixture (S100); 2) preparing a second mixture (S200); 3) injecting the first mixture into the microchannel in a straight direction (S300); 4) injecting the second mixture into microchannels on both sides or on one side (S400); 5) collecting sustained-release particles (S500); 6) stirring the collected sustained-release particles (S600); and 7) washing and drying the sustained-release particles (S700).
  • step (S100) is a step of preparing a first mixture by dissolving a biodegradable polymer and a drug in an organic solvent, wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, polylactic acid -Co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydrides, polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids and combinations thereof, in particular polylactide, polylactide-co-glycol Ride (PLGA) and combinations thereof are preferred. However, it is not limited to these specific examples.
  • the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, polylactic acid -Co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), poly
  • the drug is donepezil (Donepezil), aripiprazole (Aripiprazole), olanzapine (Olanzapine), palonosetron (Palonosetron), minocycline (Minocycline), memantine (Memantine), naltrexone (Naltrexone), alendronate (Alendronate) ), Deoxycholate, Risedronate, Ibandronate, Zoledronate, Liraglutide, Exenatide, Lanreotide ), Octreotide, Deslorelin, Leuprorelin, Goserelin, Tryptorelin, and Finasteride, but only these drugs It is not particularly limited, and any drug that needs to be manufactured as a sustained release type in the art may be used in the present invention.
  • step 1) when the drug is a water-soluble drug, the drug may be dissolved in water and used, but it is preferable to use an organic solvent that dissolves as much as possible.
  • the drug and the biodegradable polymer may be dissolved in a separate organic solvent, and the two solutions may be combined to be used as the first mixture.
  • 1) preparing the first mixture in step (S100) may be prepared by dissolving the drug and the biodegradable polymer in different suitable organic solvents, respectively.
  • the drug and the biodegradable polymer can be prepared as a liquid or suspension using a medium capable of achieving an optimal dissolved or suspended state, the present invention is not significantly limited by the type of the solvent.
  • the biodegradable polymer and the drug in the first mixture may be adjusted in various ratios according to the effective release dose of the drug, the required sustained administration period of the drug, physicochemical properties of the drug, and the like.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer compared to the drug is too small, the drug is not evenly distributed in the spherical biodegradable polymer particles or the spherical particles are not formed, which is not preferable.
  • the lowest content ratio of drug to biodegradable polymer could be prepared up to 1:1.5, but the present invention is not limited by this content ratio.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer is too high compared to the drug, it is impossible to incorporate an effective amount of the drug into particles of a desired size, and there may be a problem that a large amount of microparticles must be administered to administer the required drug concentration. .
  • the content ratio of the drug and the biodegradable polymer can be appropriately selected in consideration of the required dosage of the drug and the size of microparticles.
  • the biodegradable polymer in the first mixture is included in about 10 to 30% by weight, preferably 10 to 20% by weight, particularly preferably 12 to 15% by weight, but is not limited thereto.
  • the organic solvent is an organic solvent capable of dissolving biodegradable polymers and drugs, and any organic solvent that can be easily selected by a person skilled in the art can be used.
  • it is at least one selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof, preferably dichloromethane, but is not limited thereto.
  • the 2) step (S200) is a step of preparing a second mixture, and a surfactant is dissolved in water to prepare a second mixture.
  • the surfactant is a component that forms an aqueous phase as opposed to the first mixture, which is an oil phase, and serves to break the oil phase solution in the form of droplets within the microchannel, and if it is one that can be used during solidification of the generated droplets, there is no limitation can be used without Specifically, it is at least one selected from the group consisting of nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and mixtures of two or more thereof.
  • methylcellulose More specifically, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, sodium lauryl sulfate, sodium stearate, ester amine, linear diamine, at least one selected from the group consisting of fathiamine and mixtures of two or more thereof.
  • polyvinyl alcohol PVA
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Steps 3) (S300) and (4) (S400) are steps of injecting the first mixture and the second mixture into the microchannels formed on the wafer, respectively, and flowing them.
  • the microchannel may be formed on a material selected from the group consisting of a silicon wafer or a polymer film, but examples of the material are not limited to the above example, and any material capable of forming a microchannel may be used. .
  • the polymer film is polyimide, polyethylene, fluorinated ethylene propylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polysulfone ( Polysulfone) and mixtures thereof may be selected from the group consisting of, but not limited to the above examples.
  • the microchannel aluminum is deposited on a silicon wafer using an e-beam evaporator, and photoresist is patterned on the aluminum using a photolithography technique. Thereafter, aluminum is etched using photoresist as a mask, the photoresist is removed, silicon is etched by DRIE (deep ion reactive etching) using aluminum as a mask, and after aluminum is removed, glass is anodized on the wafer. sealed and manufactured.
  • DRIE deep ion reactive etching
  • the average diameter of the microchannel is between 35 and 200 ⁇ m, preferably 50 ⁇ m to 100 ⁇ m, but is not limited thereto. If the average diameter of the microchannel is 35 ⁇ m or less, there is a possibility that excessively small particles with a diameter of 20 ⁇ m or less may be produced, which increases the possibility of being engulfed by macrophages after injection into the human body. It can affect the release and absorption of the drug in vivo. In addition, when the size of the prepared particles exceeds 100 ⁇ m, the injection needle can be blocked during injection, and in order to prevent this, a needle with a large inner diameter must be used. .
  • the average diameter of the microchannel is closely related to the average diameter of the particles, but is also closely related to the injection pressure of the first mixture and the second mixture, so it is not limited to the above example, and the average diameter of the particles to be prepared or when injected It can be changed according to the pressure conditions.
  • the cross-sectional width (w) and cross-sectional height (d) of the microchannel are closely related to the average diameter (d') of the micro-particles to be manufactured.
  • the width (w) of the microchannel cross-section is in the range of 0.7 to 2.3 with respect to the average diameter (d') of the micro-particles, and the height (d) of the micro-channel cross-section is 0.7 to 2.3 with respect to the average diameter (d') of the particles It is a ratio range of 2.3.
  • the length of the width (w) and height (d) of the microchannel cross section must be set in a ratio range of 0.7 to 2.3 of d'. of particles can be produced.
  • the first mixture flows along the microchannel in the linear direction
  • the second mixture flows along the microchannel forming an intersection with the microchannel in the linear direction on both sides or one side based on the linear microchannel, encounter with the flow of the first mixture.
  • the first mixture when the first mixture is injected into the microchannel in a straight direction, it is injected under a constant pressure condition and flows at a constant flow rate, and the injection pressure condition of the organic phase is in the range of 200 to 1700 mbar, preferably in the range of 500 to 800 mbar
  • the example is not limited thereto.
  • the second mixture when the second mixture is injected into the microchannels of both sides or one side, it is injected under a constant pressure condition to flow at a constant flow rate, and the pressure condition at this time is in the range of 800 to 3500 mbar, preferably 2000 to 2700 mbar scope, but the present invention is not limited to these examples.
  • the second mixture under higher pressure conditions such that the flow of the second mixture of the aqueous phase forming an intersection with the flow of the first mixture flows at a faster flow rate than the first mixture of the organic phase injected into the linear microchannels.
  • the flow of the first mixture and the second mixture are relatively more
  • the second mixture having a high flow rate compresses the first mixture, and at this time, due to the repulsive force of the first mixture and the second mixture, the biodegradable polymer and drug in the first mixture generate spherical microparticles, more specifically This forms micro-particles in which the drug is evenly distributed in a spherical biodegradable polymer.
  • step 5 (S500), the microparticles are collected in a water tank containing the second mixture to prevent aggregation between initially generated microparticles.
  • the 5) step (S500) is to use the second mixture prepared in the second step (S200), that is, a mixed solution of a surfactant and water, and after the second mixture is prepared in the 2) step (S200), some It is injected into the microchannel, and the other part is used to prevent aggregation between the collected microparticles by moving to step 5) (S500).
  • the concentration of the surfactant in the water bath may be the same as or different from the concentration in the second mixture.
  • the temperature in a water tank is a low temperature effective for particle
  • the temperature of the water bath may be 15 to 25 °C, preferably 17 °C.
  • Agitation may be performed to prevent agglomeration of particles collected in the water tank.
  • the stirring speed is preferably performed at about 150 to 650 rpm.
  • the step 6) is a step of stirring the microparticles collected in the water tank, and the microparticles are stirred at a constant temperature condition and stirring speed to evaporate and remove the organic solvent present on the surface of the particles.
  • the stirring conditions may be performed by adjusting the temperature conditions and stirring speed required for the removal of the organic solvent and the curing of the particles according to the type of drug and the type of polymer.
  • the stirring conditions include primary stirring at a rate of 150 to 650 rpm for 0.5 to 1.0 hours at 15 to 25°C; and second stirring at a rate of 200 to 1,000 rpm for 2.0 to 8.0 hours at 30 to 50° C. after the first stirring step; And after the second stirring step, it may proceed in the order of the third stirring step at a speed of 200 to 1,000 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 15 to 25 °C.
  • the stirring speed is performed by giving a difference to the stirring speed in the first and second stirring steps, and the stirring process is performed using a faster speed in the second stirring step than in the first stirring step.
  • the temperature conditions are also characterized by stirring by increasing the temperature in the secondary stirring process compared to the primary stirring process, and as the temperature is increased stepwise, evaporation of the organic solvent present on the surface of the particles You can adjust the speed. That is, microparticles having a smooth surface can be produced by gradually evaporating the organic solvent present on the surface of the sustained-release particles.
  • the temperature when the first mixture (oil phase) and the second mixture (water phase) flow through the microchannel is 15 to 25°C, preferably 17°C. That is, after flowing through the microchannel and forming an intersection to generate microparticles, the low temperature is constantly maintained at 15 to 25°C until the collected microparticles are first stirred. It is possible to manufacture and maintain spherical particles only by maintaining a low temperature during the production of microparticles. That is, when it is not a low-temperature condition, it is difficult to manufacture particles having a constant spherical shape.
  • the mixture of the oil phase and the aqueous phase including the microchannel formed at the intersection may be transferred into the tank containing the stock solution through a moving tubing having an inner diameter of 0.3 to 1.0 mm.
  • the stock solution may be an aqueous solution containing the same or the same type of surfactant as the surfactant used in the aqueous phase solution.
  • the content of the surfactant may be in the range of 0.2 to 1.0% by weight.
  • the amount of the stock solution may be about 25 to about 500 times the amount of the oily solution.
  • the surfactant can be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can form a stable emulsion.
  • step (S700) is a step of washing and drying the microparticles, and the microparticles from which all organic solvents on the surface are removed by stirring are washed several times with sterilized filtered purified water to remove the surfactant remaining in the microparticles. After removal, lyophilization, drying under reduced pressure at room temperature, or rotation drying at 35 to 45° C. for 2 to 8 hours at 300 to 1500 rpm.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and the drug contained in the finally produced particles is the same as the weight ratio in the first mixture, which is the same as the weight ratio in the first mixture. It is to prove that particles containing biodegradable polymer and drug in the same ratio as the weight ratio in Accordingly, the content of the biodegradable polymer present in the microparticles of the present invention is in the range of 60 wt% to 97 wt% based on the weight of the microparticles.
  • the content of the biodegradable polymer is less than 60% by weight, it is difficult to form microspheres, and when it is more than 97% by weight, it is not preferable because the release concentration of the drug is too small or it is difficult to increase the content of the drug without increasing the size of the particles.
  • the finally obtained microparticles exhibit a remarkably uniform particle distribution in which the size of the prepared particles is compared to the particle size prepared by solvent evaporation known in the art.
  • the microparticles prepared with the biodegradable polymer and the drug according to the present invention are not significantly affected by the type of biodegradable polymer, the content or type of the drug, the mixing ratio of the biodegradable polymer and the drug, and the size of the generated particles.
  • the particle size distribution width of the total particles is less than or equal to 35 microns. In particular, the particle size distribution width is preferably 30 microns or less. More preferably, the particle size distribution of the sustained release microparticles of the present invention is 25 microns or less.
  • the particle size distribution is at least 1.5 times, at most 2.5 times or more compared to the microparticles obtained through the biodegradable polymer and drug used in the present invention.
  • Microparticles with a width are produced.
  • Solvent evaporation is generally performed by dissolving the biodegradable polymer and drug in an organic solvent to form an oil phase, and adding the oil phase solution to an aqueous solution containing a surfactant and stirring to form a dispersed phase in the form of droplets, and the organic solvent It is to prepare microspheres by heating to a temperature below the boiling point temperature to remove the solvent.
  • the distribution width of the particle size of the microspheres produced by this method is at least 55 microns and at most 70 microns or more, indicating a problem that the uniformity of the particles is greatly deteriorated.
  • the release rate of the drug contained therein is bound to be different for each particle size. , and excessive release of these drugs may lead to drug risks.
  • the sustained-release microparticles of the present invention have a specific surface area of 0.75x10 -1 to 2.0x10 -1 m 2 /g.
  • the specific surface area of the particles of the present invention is between 0.8x10 -1 and 1.7x10 -1 m 2 /g.
  • the specific surface area refers to the total surface area per unit mass or unit volume of a particle, and appears differently depending on the size or shape of the particle.
  • the sustained-release microparticles of the present invention have a particle size distribution width of 35 microns or less, and are composed of particles having a very narrow particle size distribution width, that is, monodisperse particles having a very uniform particle size.
  • the microparticles of the present invention have a narrow particle size distribution width, a large specific surface area, and a high particle density per unit volume. Therefore, it can play a role not only in uniform drug release but also in lowering the dosage of the drug.
  • the monodisperse particles having a particle size distribution width and specific surface area represented by the microparticles according to the present invention have a uniform particle size compared to the microparticles prepared by solvent evaporation.
  • the release pattern of the drug is inevitably constant and continuous, so the problem of initial over-release of the drug does not appear.
  • the effect of inducing can be obtained.
  • it is possible to induce a sustained release of the drug so that even if the dose of the drug is lowered, drug release that maintains the drug effect for a desired period can be achieved.
  • a composition for injection of a drug can be prepared using the microparticles of the present invention.
  • the composition for injection containing the microparticles of the present invention may include microparticles containing a drug and a suspension solution.
  • the composition for injection is a form in which micro-particles are uniformly included in a suspension solution, and when the composition for injection is administered, the micro-particles themselves are injected into the body, thereby exhibiting the effect of long-term administration of the drug.
  • the particles of the present invention are in a form in which the biodegradable polymer and the drug are uniformly mixed, It can exhibit the effect of administering a drug at a constant concentration for a long time.
  • the composition for injection of the present invention when used for one injection, the drug is continuously released from the body for a desired release period selected for 1 week to 12 months, solving the problem of taking daily doses for user convenience can increase
  • the suspending agent includes an isotonic agent, a suspending agent and a solvent.
  • the isotonic agent from the group consisting of D-mannitol (D-Mannitol), maltitol (Maltitol), sorbitol (Sorbitol), lactitol (Lactitol), xylitol (Xylitol), sodium chloride (Sodium chloride) and mixtures thereof may be selected, and is preferably D-mannitol, but is not limited to the above examples.
  • the suspending agent is sodium carboxymethyl cellulose (Sodium Carboxymethylcellulose), polysorbate (Polysorbate 80), starch (Starch), starch derivatives, polyhydric alcohols, chitosan (chitosan), chitosan derivatives, cellulose (cellulose), cellulose derivatives, collagen ( collagen), gelatin, hyaluronic acid (HA), alginic acid, algin, pectin, carrageenan, chondroitin, chondroitin sulfate, Dextran, dextran sulfate, polylysin, titin, fibrin, agarose, fluran, xanthan gum and its It is selected from the group consisting of mixtures, preferably sodium carboxymethylcellulose and polysorbate 80, but is not limited to the above examples.
  • water for injection may be used, and any solvent that can be used as water for injection may be used without limitation.
  • a first mixture was prepared by dissolving 56.0 mg of polylactide-co-glycolide (PLGA) and 28.0 mg of finasteride in 317 mg of dichloromethane (NF).
  • polylactide-co-glycolide in the first mixture was included in a ratio of 12.5% (w/w), and a weight ratio of polylactide-co-glycolide and finasteride was used at 2:1.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used at this time was a 120/80 ⁇ m orifice 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 450 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,100 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm, and are collected in a water tank containing 0.25 wt % of polyvinyl alcohol aqueous solution, and collected in the water tank Formation of the particles was completed while maintaining the agitation of the microparticles at 17°C at 280 rpm.
  • the formed microparticles were first stirred at a rate of 200 to 400 rpm for 1 hour at 17° C., the temperature was raised to 43° C., and the second stirred at a speed of 300 to 800 rpm for 4 hours, and at 20° C. The particles were cured and the organic solvent was removed by third stirring at a speed of 200 to 1,000 rpm for 1 hour.
  • microparticles were washed several times with sterilized filtered purified water, and then freeze-dried to obtain sustained-release particles containing a one-month dose of finasteride.
  • the diameter of the microparticles containing finasteride obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 35.7 micrometers ( ⁇ m), and the diameter range is from D10 %Tile 32.12 ⁇ m to D90 %Tile 41.26 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 7.24 ⁇ m.
  • a first mixture was prepared by dissolving 84 mg of a polymer mixture of polylactide-co-glycolide (PLGA) and polylactide (PDL02A) in a 1:1 ratio and finasteride in dichloromethane.
  • the polymer mixture in the first mixture is included in a ratio of 12.5% (w/w), and the weight ratio of the polymer mixture finasteride is 2:1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used at this time was a 120/80 ⁇ m orifice 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 500 mbar and the second mixture flowed under a pressure condition of 2,100 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm, and are collected in a water tank containing 0.25 wt % of polyvinyl alcohol aqueous solution, and collected in the water tank Formation of the particles was completed while maintaining the agitation of the microparticles at 17°C at 280 rpm.
  • the formed microparticles were first stirred at a rate of 200 to 400 rpm for 1 hour at 17° C., the temperature was raised to 43° C., and the second stirred at a speed of 300 to 800 rpm for 5 hours, and at 25° C. The particles were cured and the organic solvent was removed by third stirring at a speed of 200 to 400 rpm for 1 hour.
  • micro-particles were washed several times with sterilized filtered purified water and freeze-dried to obtain sustained-release particles containing a 3-month dose of finasteride.
  • the diameter of the microparticles containing finasteride obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 36.42 micrometers ( ⁇ m), and the diameter range is from D10 %Tile 32.46 ⁇ m to D90 %Tile 41.76 ⁇ m, and the particle size distribution width is 7.60 ⁇ m.
  • a first mixture was prepared by dissolving a polymer mixture of 4.5 g of polylactide (PDL02A) and 1.5 g of polylactide-co-glycolide (PDLG7502A) in a 3:1 ratio and 1.34 g of donepezil in 34 g of dichloromethane. did In this case, the polymer mixture in the first mixture is included in a ratio of 15.0% (w/w), and the weight ratio of the polymer mixture and donepezil is 4.5:1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.25 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used was a 120/80 ⁇ m orifice 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 1000 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,800 mbar. Through this, the flow rate ratio of the first mixture and the second mixture was adjusted to be kept constant.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection point where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are collected in a water tank containing 0.25 wt% of an aqueous polyvinyl alcohol solution, and the microparticles collected in the water tank are stored at 17 ° C. was stirred at a speed of 300 rpm.
  • the first stirring was carried out at a speed of 400 rpm at 17° C. for 1 hour, and the temperature was raised to 40° C. to completely remove the organic solvent used during manufacture for 3 hours.
  • the second stirring was carried out at a speed of 600 rpm.
  • microparticles were washed several times with sterilized filtered purified water, treated with 4% mannitol solution as a cryoprotectant, and dried after freezing to obtain microparticles containing a one-month dose of donepezil.
  • the diameter of the microparticles containing donepezil obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 49.22 micrometers. ( ⁇ m), the diameter range is from D10 %Tile 44.74 ⁇ m to D90 %Tile 56.16 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 8.69 ⁇ m.
  • naltrexone 1 g was dissolved in 2 g of benzyl alcohol and 2 g of polylactide-co-glycolide (PLGA 7504A) was dissolved in 16 g of dichloromethane, and then each solution was mixed to prepare a first mixture.
  • the polymer mixture in the first mixture was included in a ratio of 15.0% (w/w), and a weight ratio of the polymer and naltrexone was used at 2:1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used was a 100 ⁇ m 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 500 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,500 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm and collected in a water tank containing 0.5 wt% of an aqueous polyvinyl alcohol solution, and in the water tank Formation of the particles was completed while maintaining the agitation of the collected micro-particles at 160 rpm at 17°C.
  • the formed microparticles were first stirred at 15° C. for 1.5 hours at a speed of 1000 rpm, and the temperature was raised to 20° C., followed by second stirring at a speed of 1000 rpm for 1 hour, and then the temperature was increased to 25° C. It was raised and stirred a third time at a speed of 1000 rpm for 1 hour.
  • microparticles were washed several times with sterilized filtered purified water, and freeze-dried to obtain microparticles containing a one-month dose of naltrexone.
  • the diameter of the microparticles containing the 1-month dose of naltrexone obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer, a S3500 model of Microtac Corporation, as a dispersion in water in which a small amount of surfactant was dissolved.
  • the average diameter is 40.01 micrometers ( ⁇ m)
  • the diameter range is from D10 %Tile 33.73 ⁇ m to D90 %Tile 47.46 ⁇ m
  • the distribution width of the particle size is 10.38 ⁇ m.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 1,500 mbar
  • the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,700 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • micro particles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm and collected in a water tank containing 0.5 wt % of polyvinyl alcohol aqueous solution, and the collected micro Particle formation was completed by maintaining the agitation of the particles at a rate of 350 rpm at 17° C. for 1 hour.
  • the formed microparticles were first stirred at a rate of 200 to 400 rpm for 1 hour at 17° C., the temperature was raised to 40° C., and the second stirred at a speed of 300 to 800 rpm for 4 hours, and at 20° C. The particles were cured and the organic solvent was removed by third stirring at a speed of 200 to 1,000 rpm for 1 hour.
  • micro-particles were washed several times with sterilized filtered purified water, and then freeze-dried to obtain sustained-release particles containing a one-month dose of exenatide.
  • the diameter of the microparticles containing exenatide obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 48.08 micrometers.
  • Meter ( ⁇ m) the diameter range is from D10 %Tile 41.36 ⁇ m to D90 %Tile 55.36 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 10.23 ⁇ m.
  • 0.2 g of leuprorelin was dissolved in 1.0 g of dimethyl sulfoxide and 1.0 g of polylactide (PDL02A) was dissolved in 3.75 g of dichloromethane (DCM), and then the two solutions were mixed to prepare a first mixture.
  • polylactide in the first mixture was included in a ratio of 15.0% (w/w), and a weight ratio of polylactide and leuprorelin was 5:1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used was a 100 ⁇ m 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 1,500 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,700 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm and collected in a water tank containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol aqueous solution, and in the water tank Formation of the particles was completed while maintaining the agitation of the collected micro particles at a speed of 300 rpm at 17° C. for 1 hour.
  • the formed microparticles were first stirred at a rate of 200 to 400 rpm for 1 hour at 17° C., the temperature was raised to 43° C., and the second stirred at a speed of 300 to 800 rpm for 4 hours, and at 20° C. The particles were cured and the organic solvent was removed by third stirring at a speed of 200 to 1,000 rpm for 1 hour.
  • microparticles were washed several times with sterilized filtered purified water and freeze-dried to obtain microparticles containing a 3-month dose of leuprorelin.
  • the diameter of the microparticles containing leuprorelin obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 72.69 ⁇ m. and the diameter range is from D10 %Tile 64.87 ⁇ m to D90 %Tile 83.70 ⁇ m, and the particle size distribution width is 15.33 ⁇ m.
  • 0.3 g of deslorrelin was dissolved in 1.0 g of methyl alcohol and 2.0 g of polylactide (PDL02A) was dissolved in 4.6 g of dichloromethane, and then the two solutions were mixed to prepare a first mixture. At this time, the polymer mixture in the first mixture was included in a ratio of 15.0% (w/w), and the weight ratio of the polymer and deslorrelin was about 6.7:1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.5 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into microchannels formed on a silicon wafer to flow.
  • the microchannel used was a 100 ⁇ m 7-channel chip.
  • the first mixture was flowed under a pressure condition of 1,700 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 2,700 mbar.
  • the temperature condition was maintained at 17°C.
  • microparticles generated at the intersection where the flow of the first mixture and the flow of the second mixture meet are moved along a tubing having an inner diameter of 0.5 mm and collected in a water tank containing 0.5 wt% of an aqueous polyvinyl alcohol solution, and in the water tank Formation of the particles was completed by maintaining the agitation of the collected microparticles at a speed of 400 rpm at 17° C. for 1 hour.
  • the collected microparticles were first stirred at 17° C. at a rate of 200 to 400 rpm for 1 hour, the temperature was raised to 43° C., and the second stirred at a speed of 300 to 800 rpm for 4 hours, and 20° C. 3rd stirring at a speed of 200 to 1,000 rpm for 1 hour.
  • microparticles were washed several times with sterilized filtered purified water and freeze-dried to obtain microparticles containing a 6-month dose of deslorrelin.
  • the diameter of the microparticles containing deslorrelin obtained as described above was analyzed by a wet analysis method using a particle size analyzer of Microtac's S3500 model, in which a small amount of surfactant was dissolved in water as a dispersion, and the average diameter was 73.05 ⁇ m. , and the diameter range is from D10 %Tile 65.02 ⁇ m to D90 %Tile 85.87 ⁇ m, and the particle size distribution width is 15.27 ⁇ m.
  • microparticles of the present invention prepared in Preparation Examples 1A, 1B and 2 to 6 are largely dependent on the composition and content of various biodegradable polymers, the type and content of drugs, and the blending ratio of polymers and drugs. Regardless, it was confirmed that particles of uniform size were prepared.
  • the average diameter (D50) of the microparticles is 35.70 microns (Preparation Example 1A) to 73.05 microns (Preparation Example 6), and it can be seen that the particle diameter is distributed in the range of 20 to 100 microns, and the particle size distribution width ( width) is equal to or less than 35 microns, and has a specific surface area of 0.75x10 -1 to 2.0x10 -1 m 2 /g.
  • particles were prepared by solvent evaporation, which is one of the general methods for preparing sustained-release microspheres, and properties of the particles were confirmed and compared with those of the microparticles of the present invention.
  • Finasteride and biodegradable polymer were mixed in the same content and composition as in Preparation Example 1, and particles were prepared by injecting them into 0.5% polyvinyl alcohol aqueous solution using Syringe having a neele gauge of 16G (inner diameter 1.19mm). The injection rate was 0.15 ml/sec.
  • the stirring condition is 17°C and high-speed stirring under the conditions of 2,000 rpm to form a dispersed phase in the form of droplets, solidify at 20°C for 3 hours, and then remove the dichloromethane solvent while stirring at 35°C for 1 hour. to form microparticles.
  • the microparticles were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol.
  • the diameter of the microparticles containing finasteride obtained as described above was analyzed in the same manner using the same particle size analyzer as in the preparation example of the present invention, and as a result, the average diameter (D 50 ) was 103.1 micrometers ( ⁇ m), The diameter range is from D10 %Tile 50.68 ⁇ m to D90 %Tile 138.5 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 70.94 ⁇ m.
  • the content and blending ratio of donepezil and biodegradable polymer were mixed at the same content and composition ratio as in Preparation Example 2, and using Syringe having a needle gauge of 16G (inner diameter 1.19mm) was injected into 0.5% polyvinyl alcohol aqueous solution to prepare particles. .
  • the injection rate was 0.15 ml/sec.
  • the stirring condition is 17°C and high-speed stirring under the conditions of 2,000 rpm to form a dispersed phase in the form of droplets, solidify at 20°C for 3 hours, and then remove the dichloromethane solvent while stirring at 35°C for 1 hour. to form microparticles.
  • the microparticles were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol.
  • the diameter of the donepezil microparticles obtained by the solvent evaporation method as described above was analyzed in the same way using the same particle size analyzer as in the preparation example of the present invention, and as a result, the average diameter (D 50 ) was 120.2 micrometers ( ⁇ m), the diameter ranged from 59.48 ⁇ m D10 %Tile to 167.9 ⁇ m D90 %Tile, and the distribution width of the particle size was 120.2 ⁇ m.
  • the measurement results of the particle properties of the microparticles are shown in Table 2 and FIG. 8 below.
  • a sustained-release formulation containing naltrexone sold under the current trade name Vivitrol ® (manufacturer Alkermes plc) was purchased, and particle properties were analyzed using the same apparatus and method as in the preparation example of the present invention.
  • the average diameter is 77.05 micrometers ( ⁇ m)
  • the diameter range is from D10 %Tile 46.40 ⁇ m to D90 %Tile 122.2 ⁇ m
  • the distribution width of the particle size is 55.98 ⁇ m.
  • the content and blending ratio of exenatide and biodegradable polymer were mixed at the same content and composition ratio as in Preparation Example 4, and injecting into 0.5% polyvinyl alcohol aqueous solution using a syringe with a neele gauge of 16G (inner diameter 1.19mm) into 0.5% polyvinyl alcohol solution to prepare particles did
  • the injection rate was 0.15 ml/sec.
  • the stirring condition is 17°C and high-speed stirring under the conditions of 2,000 rpm to form a dispersed phase in the form of droplets, solidify at 20°C for 3 hours, and then remove the dichloromethane solvent while stirring at 35°C for 1 hour. to form microparticles.
  • the microparticles were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol.
  • the diameter of the naltrexone microparticles obtained by the solvent evaporation method as described above was analyzed in the same way using the same particle size analyzer as in the preparation example of the present invention, and as a result, the average diameter (D 50 ) was 120.2 ⁇ m, the diameter of The range is from D10 %Tile 62.92 ⁇ m to D90 %Tile 174.9 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 91.15 ⁇ m.
  • the measurement results of the particle properties of the microparticles are shown in Table 2 and FIG. 10 below.
  • the content and blending ratio of leuprorelin and biodegradable polymer were mixed at the same content and composition ratio as in Preparation Example 5, and using Syringe having a neele gauge of 16G (inner diameter 1.19mm) was injected into 0.5% polyvinyl alcohol aqueous solution to prepare particles did The injection rate was 0.15 ml/sec.
  • the stirring condition is 17°C and high-speed stirring under the conditions of 2,000 rpm to form a dispersed phase in the form of droplets, solidify at 20°C for 3 hours, and then remove the dichloromethane solvent while stirring at 35°C for 1 hour. to form microparticles.
  • the microparticles were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol.
  • the diameter of the leuprorelin microparticles obtained by the emulsion solvent evaporation method as described above was analyzed in the same way using the same particle size analyzer as in the Preparation Example of the present invention, and as a result, the average diameter (D 50 ) was 122.4 ⁇ m , the diameter range is from D10 %Tile 64.08 ⁇ m to D90 %Tile 176.3 ⁇ m, and the distribution width of the particle size is 91.61 ⁇ m.
  • the measurement results of the particle properties of the microparticles are shown in Table 2 and FIG. 11 below.
  • the average diameter (103.1 ⁇ m) of the microparticles of Comparative Example 1 prepared by solvent evaporation using finasteride was about 2.89 times larger than that of the present invention (35.70 ⁇ m). appear.
  • the particle size distribution width (70.94 ⁇ m) of Comparative Example 1 was about 10 times larger than the particle size distribution width (7.24 ⁇ m) of the present invention, and the Span value (D(0.9)- If D(0.1)/D(0.5)) is usually 0.5 or less, it can be determined that the particle size distribution is uniform. prove that you don't
  • the average diameter (120.2 ⁇ m) of the microparticles of Comparative Example 2 prepared by solvent evaporation using donepezil was about 2.44 times larger than that of the present invention (49.22 ⁇ m). appears to be
  • the particle size distribution width (89.9 ⁇ m) of Comparative Example 2 was in the range of about 10.35 times greater than the particle size distribution width (8.69 ⁇ m) of the present invention, and the Span value (D(0.9)- If D(0.1)/D(0.5)) is usually 0.5 or less, it can be determined that the particle size distribution is uniform. It proves that it is not very uniform.
  • microparticles of the drug of Comparative Examples 3 to 6 also exhibited significantly larger average particle diameter and particle size distribution width and Span values than the microparticles according to the present invention, suggesting the non-uniformity of the particles.
  • the commercial formulation of naltrexone of Comparative Example 3 had an average particle diameter of 77.05 ⁇ m and a particle size distribution width of 55.98 ⁇ m.
  • the commercial formulation of naltrexone has an average particle diameter of about 1.5 times or more compared to that of the naltrexone-containing microparticles of the present invention of 40.01 micrometers ( ⁇ m), and the distribution width of the particle size is also 10.38 ⁇ m of the present invention. It had a distribution width that was about five times larger than that of the In addition, Comparative Example 3 (0.87x10 -1 ) showed a large difference in specific surface area compared to the microparticles of the present invention (Preparation Example 3 (1.43x10 -1 )).
  • microparticles of the present invention composed of uniform particles having a small particle size and a small particle size distribution width
  • microparticles containing finasteride, donepezil and naltrexone were each prepared as an injectable composition and tested on animals. was performed.
  • a 1M injection formulation containing finasteride was prepared by uniformly suspending the microparticles of Preparation Example 1A containing 28 mg of finasteride for one month in 2 mL of a suspension solution.
  • the suspension solution used has a composition as shown in Table 3 below.
  • Microparticles containing donepezil of Preparation Example 2 were added to 2 mL of the suspension solution of Table 3 and uniformly suspended to prepare a 1M injection formulation containing donepezil.
  • Injection 4 Preparation of an injectable composition containing a monthly dose of naltrexone
  • microparticles containing naltrexone of Preparation Example 3 were added to 2 mL of the suspension solution of Table 3 and uniformly suspended to prepare a 1M injection formulation containing naltrexone.
  • the shape of the particles was confirmed by performing SEM photography of the sustained-release particles obtained according to Preparation Examples. As a result, all of them were able to confirm a perfect spherical shape.
  • the SEM picture of the finasteride microparticles is shown in FIG. 13, and the SEM picture of the microparticles containing donepezil is shown in FIG. 14.
  • FIG. 15 it is shown in FIG. 15 by comparing the naltrexone sustained-release particles prepared according to Preparation Example 3 and Vivitrol ® (Arkemes plc), a commercially available injection product of naltrexone as a comparison group, through an SEM photograph.
  • 15A is a photograph taken of the naltrexone microparticles of the present invention at x550 magnification, and it can be confirmed that perfectly spherical sustained-release particles without flaws on the surface were generated, while SEM photograph of Vivitrol ® particles for comparison. (x500), as shown in FIG. 15B, it was confirmed that there was a depression in the sphere.
  • Test Example 2 Release profile of microparticles (in vivo release experiment)
  • the degree of drug release for the prepared microparticles was evaluated. By evaluating the release pattern of the drug over time, it was confirmed whether it could be used as a sustained-release formulation.
  • composition Preparation Example 1 After a single administration of the composition for injection of Composition Preparation Example 1 to a beagle dog, the concentration of finasteride in the blood was quantified using LC-MS/MS.
  • PKs analysis was performed using WinNonlin® software (vesion 8.0, Pharsight®, CertaraTM Company). Analysis methods and main instruments and devices used in the analysis can be analyzed using instruments conventional in the art, and those skilled in the art will fully understand.
  • a graph of drug release of microparticles containing finasteride is shown in FIG. 16 .
  • 5 drugs were administered according to the dosage ratio of microparticles (10% (Test01), 20% (Test02), 40% (Test03), 60% (Test04) and 100% (Test05))
  • As a release pattern it shows a uniform sustained release pattern without exhibiting an initial overdose regardless of the dosing rate.
  • the release pattern of the oral dosage form is indicated by a black line.
  • PK parameters of the test drug administration group were measured using 'WinNonlin® program (ver. 8.0, Pharsight®, a CertaraTM company)' to determine blood concentration time-area under the curve (AUC 0-t ), mean (Mean), SD ( standard deviation), and maximal blood concentration (Cmax) ( ⁇ g/L), mean and SD were calculated.
  • AUC 0-t is a value calculated by summing the area under the blood concentration-time curve calculated from the plasma concentration up to the last measurable blood sampling time (t) after administration. Cmax was calculated as the maximum value among the measured blood concentrations of each test subject. The test results are presented in FIG. 17 .
  • the plasma DHT concentration of beagle dogs was analyzed, and the mean blood finasteride concentration (left y-axis, upper line) according to time after administration of injection 1a and the rate of change of the DHT concentration from baseline ( The right y-axis, lower line) is shown in FIG. 18 .
  • finasteride in a one-month formulation also did not have a problem of initial excessive release of the drug, and it was found that there was a sustained drug release effect and an effect of inhibiting DHT production thereby.
  • the DHT production inhibitory effect is to prove the effect of preventing hair loss and treating benign prostatic hyperplasia due to the release of finasteride.
  • the drug release pattern of injection 1b prepared as a 3-month finasteride formulation is shown in FIG. 19 .
  • the pharmacokinetic parameters for each administration group of the 3-month finasteride formulation are presented in FIG. 20 .
  • the pharmacodynamics of the 3-month formulation of finasteride, injection 1b was calculated based on the average blood DHT concentration (left y-axis, blue line) and the average blood DHT concentration before drug administration according to time after administration (%) (Right y-axis, red line) is shown in FIG. 21 .
  • the 3-month finasteride injection showed sustained release of the drug for 3 months, and it was confirmed that the DHT production inhibitory effect appeared for 3 months by this continuous release.
  • Test Example 2-2 donepezil drug release
  • a drug release experiment of microparticles containing donepezil of Preparation Example 2 was also performed similarly to Test Example 2-1.
  • the concentration of donepezil in the blood was quantified using LC-MS/MS.
  • an oral formulation for 3 days, the concentration of donepezil in the blood was quantified in the same manner as in Preparation Example 2, and the blood concentration and pharmacokinetic parameters were compared with each other.
  • donepezil compared to the oral dosage form of Aricept 10mg (control group, donepezil hydrochloride), in the case of the injection dosage form, as the donepezil base, 63.84mg, which is a quarter of the 28-day supply, was used as microparticles, with a content of 351.12mg. administered.
  • PKs analysis was performed using WinNonlin® software (vesion 8.0, Pharsight®, CertaraTM Company).
  • the release pattern of the oral dosage form was simulated and indicated by a black line.
  • the analysis result of PK parameters for each test subject according to time was obtained by using 'WinNonlin® program (ver. 8.0, Pharsight®, a CertaraTM company)' to obtain blood concentration time-area under the curve (AUC last ) ( ⁇ g*h/L) , mean (Mean), SD (standard deviation), and maximum blood concentration (Cmax) ( ⁇ g/L), mean and SD were calculated.
  • AUC last blood concentration time-area under the curve
  • mean mean
  • SD standard deviation
  • Cmax maximum blood concentration
  • AUC last is a value calculated by summing the area under the blood concentration-time curve calculated from plasma concentrations from administration to the last measurable blood sampling time.
  • Cmax was calculated as the maximum value among the measured blood concentrations of each test subject.
  • the initial blood concentration (Cint) ( ⁇ g/L) was calculated from the blood donepezil concentration data measured after a single administration of the composition for injection of Preparation Example 2 to a beagle dog.
  • Cint is the measured initial blood concentration of each test subject, and is the maximum blood concentration value measured within 24 hours, which is considered to be an initial burst effect.
  • Initial burst is the initial drug release by the drug present on the surface of microparticles, and it is the initial excessive release concentration that appears before the maximum blood concentration (Cmax).
  • the drug release pattern for the injection formulation containing the microparticles of the present invention showed a uniform sustained release pattern without showing an initial excessive release.
  • the donepezil injection showed a Cmax close to that of the oral formulation on the release pattern of the drug. It also suggests that blood levels sufficient for drug efficacy can be achieved.
  • the injection group showed a similar rate of 118.57%. This indicates that when the injection according to Preparation Example 2 is administered once, it is pharmacokinetically equivalent to when the oral preparation is repeatedly administered for 28 days.
  • the donepezil injection of the present invention is an injection formulation that provides continuous release for a target period without initial excessive release, and is less than the conventional oral dosage form. Since the drug can be continuously provided with a dose, there is an effect of reducing the inconvenience of taking it every day and the occurrence of drug resistance problems.
  • FIG. 23 A drug release experiment of microparticles containing naltrexone of Preparation Example 3 was also performed similarly to Test Example 2-1.
  • the drug release test results of microparticles containing naltrexone are shown in FIG. 23 .
  • Vivitrol ® a commercially available injection of naltrexone, was also tested and a release graph was shown.
  • the naltrexone drug contained in the microparticles of the present invention exhibited a significantly lower drug release pattern up to 72 hours after injection compared to the existing long-acting injection product. This proves that the injection of the present invention does not have the problem of initial excessive release.
  • the microparticles of the present invention show a release pattern almost similar to the PK profile of the commercial Vivitrol ® after about 100 hours after injection, the small average particle diameter and narrow particle size distribution width of the microparticles of the present invention are the initial excessive release It was clearly seen that it plays a decisive role in eliminating the problem.
  • the microparticles of the present invention do not have an initial excessive release problem compared to microspheres prepared by a conventional process and exhibit a continuous release pattern for a desired period, thereby having a small average particle diameter, a high specific surface area, and a narrow particle distribution width. It confirms that the combination of particle properties can have a profound effect on the optimized release pattern of sustained-release drugs.
  • the microparticles of the present invention exhibit a sustained release pattern without initial excessive release, they can be sufficiently prepared as an injectable formulation that exhibits controlled release even during various release periods from 1 week to 12 months.
  • Control of this release period is, as exemplified in the above examples, an average particle diameter of 20 to 100 ⁇ m and a particle size distribution width of 35 ⁇ m or less, and a specific surface area of 0.75 to 0.75 per unit mass from the blending ratio of various drug and biodegradable polymer concentrations. From the sustained drug release for several periods such as 1 month, 3 months and 6 months with particles of 2.0 x 10-1 m 2 /g, it is demonstrated that this can be achieved with the microparticles of the present invention.
  • the microparticles prepared according to the present invention are much smaller in size than the particles prepared by the conventional solvent evaporation method and consist only of uniform particles with a narrow particle size distribution.
  • Injection formulations can be provided, various drugs can be formulated for injection, and a single injection without inducing foreign body sensation or pain shows a continuous effect of the drug, thereby increasing the convenience of administration for patients in need of long-term treatment. .
  • the present invention relates to microparticles for sustained release of drugs. More specifically, the present invention relates to sustained-release microparticles that contain a drug in microparticles containing a biodegradable polymer, so that there is no over-release at the initial stage of administration when the drug is administered, and the effective amount of the drug can be continuously released for a certain period of time will be.

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자와 약물을 포함하는 마이크로입자로서, 상기 생분해성 고분자와 약물이 입자 전체에 균일하게 분포되어 있고, 상기 마이크로입자는 약물의 초기 과다 방출을 나타내지 않으며, 입도분석기에 의해 분석되는 입자 크기의 분포 폭(width)이 35 미크론 이하이고, 상기 마이크로입자의 비표면적이 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 m2/g인 균일한 입자 크기로 구성되어, 약물의 지속적인 방출 패턴을 나타내는 서방형 마이크로입자를 제공한다. 이와 같은 마이크로입자에 포함된 약물을 포함하는 주사제 조성물은 주사 투여 시에, 선택된 기간 동안 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 방출시킬 수 있으며, 주사제로 제형화 시에 대상체에게 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있어 순응도가 높은 주사 제형을 제공할 수 있다.

Description

약물의 지속 방출을 위한 서방형 마이크로입자
본 발명은 약물의 지속 방출을 위한 마이크로입자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로입자 내에 약물이 포함되어, 약물의 투여 시에 투여 초기의 과다방출이 없고 약물 유효량을 일정 기간 지속적으로 방출할 수 있는 서방형 마이크로입자에 관한 것이다.
일반적으로, 마이크로 입자는 약물과 이의 운반 및 방출 제어에 사용되는 담체(carrier)로 구성되는 비경구 투여되는 약물의 제형 중 하나이다. 마이크로 입자는 생체 내에서 서서히 분해되는 성질을 가진 생분해성(biodegradable) 고분자 담체 내에 약물을 봉입하고, 고분자의 분해가 진행됨에 따라 체내에서 약물을 방출한다.
최근 고분자량의 펩타이드나 단백질 등이 새로운 치료 약물로 개발됨에 따라, 이들 약물을 고분자 담체 내에 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 노력이 다양하게 시도되고 있다. 현재 단백질 및 펩타이드 약물에 있어 고분자 담체로 개발되어 사용되는 지방족 폴리에스터는 이미 그 생체 적합성이 인정되어 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받았으며, 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사 등의 용도로 널리 사용되고 있다. 지방족 폴리에스터의 구체적인 예로는, 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산(이하, 'PLGA'라 함), 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시부티레이트 및 폴리-하이드록시발러레이트 등이 포함된다.
이러한 고분자 담체 내에 약물을 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 다양한 시도에도 불구하고, 상기한 지방족 폴리에스터로 이루어진 미립구에 단백질 약물을 봉입한 제형의 경우 약물이 초기에 과다방출(initial burst effect)되는 문제, 일정 기간 동안 약물의 방출율 속도가 일정하게 조절되지 않아 일정 기간 중 약효가 발휘되지 않는 문제, 봉입된 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출과 같은 문제가 예기치 않게 나타나 실제 주사제형으로 판매되기에는 어려움이 있다.
예를 들면, 소의 혈청알부민, 라이소자임 등의 모델 단백질 약물의 경우, 초기에 다량의 약물이 방출된 후 최종 방출량이 50% 전후이고[Crotts, G. and Park, T.G., J. Control Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L.H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712], 재조합 인간성장호르몬을 지방족 폴리에스테르를 담체로 이용하여 미립구에 봉입한 경우, 30 내지 50%의 단백질 약물이 초기에 과다방출되며, 이후 40 내지 60% 정도의 양이 방출되지 못하고 미립구 내에 남아 있다는 것이 보고되었다.
이러한 문제는 미립구의 제조가 상분리법(phase separation), 분무 건조법(spray-drying) 및 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation) 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되든지 간에, 최종 형성된 미립구의 입자 크기가 변동성이 크다면 크기가 다른 미립구로부터 방출되는 약물의 양은 일정하지 않을 수 밖에 없다.
일 예로서, 에멀젼 용매 증발법에 의해 제조되는 미립구는 KR 등록 특허 제10-2091114호에서 제조된 미립구의 입자들의 크기가 매우 다양한 다분산성인 것을 개시하고 있다(도 1a 내지 도 1i 참조).
따라서, 약물을 정확한 치료 기간 동안 지속적인 방출 속도로 제공하기 위해서는 입자의 크기의 균일성이 무엇보다 중요하다. 입자 크기는 미립자 물질의 많은 성질에 영향을 미치며, 입자의 품질과 성능에 중대한 지표인자이다. 입자의 크기와 모양은 입자의 유동성 및 압축성에 영향을 미친다. 더 크고, 더욱 구형인 입자는 더 작거나 높은 종횡비를 가진 입자보다 유동성이 일반적으로 더욱 용이할 것이다. 더 작은 입자는 더 입자보다 더욱 빠르게 용해하고 더욱 높은 현탁 점도를 초래할 것이다[Sarlesh rajput, et al., A REVIEW ON MICROSPHERES: METHODS OF PREPARATION AND EVALUATION, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Volume 1, Issue 1, 422-438].
입자의 크기뿐만 아니라, 입자 크기의 균일성은 입자의 크기가 불균일한 다분산성 미립구보다 약물의 방출 속도를 정확하게 예측할 수 있고 정확한 치료 기간 동안 방출 지속을 보장할 수 있다. 따라서, 입자의 균일한 크기는 지속 방출형 약물에 대해 해결되어야 할 과제이다.
지금까지 개발된 많은 마이크로입자형 약물은 여전히 초기 과다방출 (burst)의 문제 및 치료 기간 동안 약물 방출 속도의 불완전한 제어와 같은 문제를 갖고 있으며, 이러한 문제의 근본적인 이유 중 하나는 입자 크기의 불균일성일 것이다.
따라서, 본 출원인은 균일한 입자의 제조를 통해 약물을 필요한 기간 동안 제어된 방출 패턴으로 제공할 수 있는 안정성 및 신뢰성이 보장되는 서방형 입자를 완성하는 것에 대해 초점을 맞추어 예의 연구하였다.
이에, 본 출원인은 약물의 지속 방출형 주사 제형에 사용하기 위한 마이크로입자로서, 생분해성 고분자와 약물이 다양한 비율로 배합되어도 대상체에게 주사제로 투여 시에 이물감 및 통증을 주지 않는 적절한 입자 크기로 제조되고, 제조된 입자 크기들이 높은 균일도를 갖추어, 약물의 초기 과다방출이 없으면서 생분해성 고분자와 약물의 종류 및 배합 비율의 변동에도 필요한 기간 동안 약물 방출의 균일성을 나타낼 수 있는 마이크로입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생분해성 고분자와 약물을 포함하는 서방형 마이크로입자로서, 상기 마이크로입자는 완전한 구형이고 입자 전체에 상기 생분해성 고분자와 상기 약물이 고르게 분포해 있으며, 입도분석기에 의해 분석되는 입자 크기의 분포 폭(particle size distribution width)이 35 미크론 이하이고 입자의 비표면적은 단위 질량당 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 m2/g인 입자들로 구성되는, 서방형 마이크로입자를 제공한다.
일 실시예로서, 상기 서방형 마이크로입자는 약물의 혈중 방출 패턴 분석 시에 약물의 초기 과다 방출을 나타내지 않고 약물 투여가 필요한 목적 기간 동안 약물의 지속적인 방출 패턴을 나타내는 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 생분해성 고분자는 상기 마이크로입자의 중량을 기준으로 60 중량% 내지 97 중량% 범위인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 서방형 마이크로입자는 상기 약물과 상기 생분해성 고분자의 배합 비율이 1:1.5 내지 1:30 비율의 범위로 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 마이크로입자에 포함되는 약물은 도네페질(Donepezil), 아리피프라졸(Aripiprazole), 올란자핀(Olanzapine), 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 메만틴(Memantine), 날트렉손(Naltrexone), 알렌드로네이트(Alendronate), 데옥시콜레이트(Deoxycholate), 리세드로네이트(Risedronate), 이반드로네이트(Ibandronate), 졸레드로네이트(Zoledronate), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenetide), 란레오타이드(Lanreotide), 옥트레오타이드(Octreotide), 데스로렐린(Deslorelin), 류프로렐린(Leuprorelin), 고세렐린(Goserelin), 트립토렐린(Triptorelin), 및 피나스테라이드(Finasteride)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 생분해성 고분자는 폴리-L-락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시부티레이트 및 폴리-하이드록시발러레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 마이크로입자의 평균 직경(D50)은 20 내지 100 ㎛ 사이의 완전한 구형인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 서방형 마이크로입자는 상기 마이크로입자로부터 방출되는 약물의 최대 혈중 농도(Cmax) 대 초기 혈중 농도(Cint)의 비가 2 내지 30인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로서, 상기 마이크로입자는 1 주 내지 12 개월 중에서 선택되는 기간 동안 약물의 지속적인 방출을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 마이크로입자에 따르면, 균일한 입자 크기를 나타내는 좁은 입자 크기의 분포 폭 및 비표면적 범위를 갖는 입자로 구성되어, 주사용 조성물에 포함되어 환자에게 주사 시에 약물의 방출 속도의 제어가 달성됨으로써, 약물의 초기 과다방출이 일어나지 않으면서 약물을 원하는 기간 동안 지속적으로 방출시킬 수 있는 효과를 제공한다. 이와 같은 지속 방출형 마이크로입자로부터 원하는 선택 기간 동안 안정된 방출 패턴으로 약물을 제공할 수 있으므로, 매일 복용해야 하는 약물의 불편함을 해소하고 초기 과다방출 또는 방출의 불안정성으로 인한 약물 부작용이나 약효 부재의 문제를 최소화할 수 있는 효과가 있다.
도 1a는 약물이 피나스테라이드(Finasteride) 1개월 용량인 제조예 1A에 따라 제조된 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 1b는 약물이 피나스테라이드 3 개월 용량인 제조예 1B에 따라 제조된 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 2는 약물이 도네페질(Donepezil) 1개월 용량인 제조예 2에 따라 제조된 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 3은 약물이 날트렉손(Naltrexone) 1개월 용량인 제조예 3에 따라 제조된 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 4는 약물이 엑세나타이드(Exenatide)인 제조예 4에 따라 제조된 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 5는 약물이 류프로렐린(Leuprorelin)인 제조예 5에 따라 제조된 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 6은 약물이 데스로렐린(Deslorelin)인 제조예 6에 따라 제조된 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 7은 약물이 피나스테라이드이되, 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation)을 사용한 비교예 1에 따라 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 8은 약물이 도네페질이되, 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation)을 사용한 비교예 2에 따라 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 9는 알콜 중독 치료제인 날트렉손의 서방형 주사제로 판매되고 있는 Vivitrol®(Alkermes plc)의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 10은 약물이 엑세나타이드이되, 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation)을 사용한 비교예 4에 따라 제조된 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 11은 약물이 류프로렐린이되, 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation)을 사용한 비교예 5에 따라 제조된 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 12는 약물이 데스로렐린이되, 에멀젼 용매 증발법(emulsion solvent evaporation)을 사용한 비교예 6에 따라 제조된 마이크로입자의 입자 크기 분포 그래프를 나타낸다.
도 13은 제조예 1A에 따라 제조된 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자를 SEM(주사전자현미경, x500 배율) 촬영 사진을 도시한 것이다.
도 14는 제조예 2에 따라 제조된 도네페질을 함유하는 마이크로입자를 x100, x250, x950 배율로 SEM 촬영한 사진을 도시한 것이다.
도 15는 제조예 3에 따라 제조된 날트렉손을 함유하는 마이크로입자 (A)를 x550 배율로, 날트렉손의 시판 제품인 Vivitrol® (B)을 x500 배율로 SEM 촬영한 사진이다. 본 발명의 마이크로입자는 완전한 구형을 나타내는 반면, 상기 시판 제품은 함몰 및 찌그러진 부분을 갖는 부정형을 나타낸다.
도 16은 본 발명의 제조예 1A에 따라 제조된 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 17은 주사제 1을 비글견(beagle dog)에게 투여하여 기간별 혈중 약물 농도를 측정한 동물 실험에 의거한 기간별 PK 데이터를 나타내는 표이다.
도 18은 주사제 1을 비글견(beagle dog)에게 투여하여 기간별 혈중 약물 농도를 측정한 동물 실험에 의한 기간별 피나스테라이드의 평균 혈중 농도 프로파일 및 DHT의 변화율에 대한 PK 및 PD 측정 결과이다.
도 19는 주사제 2를 비글견(beagle dog)에게 투여하여 기간별 혈중 약물 방출 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 주사제 2를 비글견(beagle dog)에게 투여하여 기간별 혈중 약물 농도를 측정한 동물 실험에 의거한 기간별 PK 데이터를 나타내는 표이다.
도 21은 주사제 2의 약동학(PK) 및 약력학(PD) 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 22는 제조예 2에 따라 제조된 도네페질을 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 그래프를 경구 제형인 대조약의 약물 방출 패턴과 비교하여 도시한 것이다.
도 23은 제조예 3에 따라 제조된 날트렉손을 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 실험 결과를 제시한 것이다. 비교군으로서 날트렉손 시판 주사제인 Vivitrol®의 방출 그래프를 함께 제시하였다.
본 발명은 생분해성 고분자와 약물을 포함하는 서방형 마이크로입자로서, 상기 마이크로입자에는 상기 생분해성 고분자와 상기 약물이 고르게 분포해 있고, 상기 마이크로입자는 약물의 초기 과다 방출을 나타내지 않으며, 입도분석기에 의해 분석되는 입자 크기의 분포 폭(particle size distribution width)이 35 미크론 이하인 균일한 입자 크기로 구성되고 입자의 비표면적이 단위 질량당 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 m2/g인, 목적한 기간 동안 약물의 지속적인 방출 패턴을 나타내는, 서방형 마이크로입자에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
생분해성 고분자를 포함하는 마이크로입자는 약물의 지속 방출에 사용하기 위한 미립자 형태의 구체로서 서방형 제제 분야에 이미 잘 알려져 있다. 이러한 고분자 담체 내에 약물을 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 다양한 시도에도 불구하고, 생분해성 고분자로 이루어진 미립구에 약물을 봉입한 제형의 경우 약물의 초기 과다방출, 또는 입자 크기의 불균일성으로 인한 약물 방출의 제어 불능과 같은 문제가 여전히 존재한다.
본 발명은 약물의 지속 방출형 주사 제형으로서 약물의 종류 및 함량, 생분해성 중합체 종류 및 함량, 및 선택된 방출 기간의 변동에 크게 좌우됨이 없이, 약물이 균일하게 봉입되고 제어된 입자 크기 특성을 가짐으로써 약물의 초기 과다방출이 없으면서 선택된 기간 동안 약물의 지속적인 방출 특성의 완성도를 높인 마이크로입자를 제공한다. 또한, 선택된 기간 동안 필요한 약물 농도를 갖는 균일하고 적절한 크기의 입자를 주사제로 제형화함으로써 대상체에게 주사 시에 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있는 서방형 마이크로입자를 포함하는 서방형 주사제 조성물도 고려한다.
본 발명의 서방형 마이크로입자는 생분해성 고분자와 약물이 입자 내에 균일하게 분포해 있고, 표면이 매끄러운 완전한 구형이며 입자의 크기 분포 폭이 35 미크론 이하이고 비표면적이 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 ㎡/g인 단분산성 미립구인 것이다.
상기 단분산성 미립구는 생분해성 고분자와 약물이 균일하게 포함되어 있는 완전한 구형의 형상을 갖고, 표면이 흠 또는 함몰 또는 돌출 또는 결함 또는 간극이 없이 온전하고 매끄러운 형상을 갖는다.
상기 약물이 균일하게 포함되어 있다는 것은 제조된 마이크로입자로부터 약물의 방출이 초기 과방출 없이 지속적인 방출 패턴을 나타내는 것으로부터 알 수 있다.
본 발명의 서방형 마이크로입자는 이 입자로부터 약물의 방출 패턴이 초기 과방출이 없이 초기 혈중 농도(Cint) 대 최대 혈중 농도(Cmax)의 비율이 1:2 내지 30인 것을 나타낸다.
본 발명에서, “Cint”는 초기 혈중 농도 측정값을 의미하는 것으로, 24시간 이내 측정되는 최대 혈중 농도 값이다.
이러한 초기 혈중 농도 값과 최대 혈중 농도 값의 차이는 초기 과방출이 발생하지 않음을 의미한다 할 것이며, 지속적인 방출 패턴으로 인해, 초기 혈중 농도 값에 대해 최대 혈중 농도 값이 큰 차이를 나타내지 않고, 일정한 범위를 유지한다는 것을 의미하기도 한다.
또한, 본 발명의 서방형 마이크로입자는 이 입자로부터 약물의 방출 패턴이 지속적인 방출 패턴을 나타내는 것으로서, 입자의 크기 분포 폭이 35 미크론 이하인 거의 동일한 입경을 갖는 입자들로 구성되어 경시적인 약물 방출 함량이 균일한 패턴을 나타내는 것이다. 특히, 본 발명의 서방형 마이크로입자에서 바람직한 입자 크기 분포 폭은 25 미크론 이하인 것이다.
또한, 본 발명의 서방형 마이크로입자는 입자의 크기 분포 폭이 35 미크론 이하이면서, 비표면적이 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 ㎡/g 범위를 만족시키는 것이다. 즉, 상기 비표면적의 범위에 속하는 입도 특성을 나타내는 마이크로입자라도, 입자 크기 분포 폭이 35 미크론 미만이 아니라면 본 발명의 마이크로입자의 범위에 포함되지 않는다.
본 발명의 서방형 마이크로입자에서, 상기 생분해성 고분자는 상기 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 이의 조합 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 하지만, 이러한 특정 예시에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 서방형 마이크로입자에서 상기 생분해성 고분자는 상기 마이크로입자의 중량을 기준으로 60 중량% 내지 97 중량% 범위이고, 상기 약물은 상기 생분해성 고분자에 대비하여 1:1.5 내지 1:30 비율의 범위로 포함되는 것이다.
상기 생분해성 고분자와 약물을 이용하여 제조하는 본 발명에 따른 마이크로입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로채널로 주입하는 단계(S400); 5) 서방성 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 서방성 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 서방성 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순서로 진행된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 서방성 입자의 제조방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
상기 1) 단계(S100)에서 제1 혼합물을 제조하는 단계는 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 이의 조합 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 하지만, 이러한 특정 예시에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 약물은 도네페질(Donepezil), 아리피플라졸(Aripiprazole), 올란자핀(Olanzapine), 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 메만틴(Memantine), 날트렉손(Naltrexone), 알렌드로네이트(Alendronate), 데옥시콜레이트(Deoxycholate), 리세드로네이트(Risedronate), 이반드로네이트(Ibandronate), 졸레드로네이트(Zoledronate), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 란레오타이드(Lanreotide), 옥트레오타이드(Octreotide), 데스로렐린(Deslorelin), 류프로렐린(Leuprorelin), 고세렐린(Goserelin), 트립토렐린(Tryptorelin), 및 피나스테라이드(Finasteride)를 예로 들 수 있으나, 이러한 약물에만 특별히 한정되는 아니며, 본 기술분야에서 지속 방출형으로 제조가 필요한 약물이라면 본 발명에 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 치매 예방 및 치료를 위한 도네페닐 및 메만틴, 정신병의 예방 및 치료를 위한 올라자핀 및 아리피플라졸, 항구토제인 팔로노세트론, 항생제인 미노싸이클린, 알콜 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손, 골다공증 치료를 위한 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트, 지방 분해 용해 및 비만 치료를 위한 데옥시콜레이트, 리라글루타이드 및 엑세나타이드, 말단비대증 치료를 위한 란레오타이드 및 옥트레오타이드, 자궁내막증 치료를 위한 데스로렐린, 고세렐린, 트립토렐린, 항암 치료를 위한 류프로렐린, 및 전립선 비대증 또는 탈모 치료를 위한 피나스테라이드를 지속 방출형 마이크로입자의 제조를 위한 약물로 사용할 수 있다.
상기 1) 단계(S100)에서 제1 혼합물을 제조하는 단계는, 약물이 수용성 약물인 경우, 약물은 물에 용해시켜 사용할 수도 있으나, 최대한 용해되는 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 상기 약물과 상기 생분해성 고분자는 별도의 유기 용매에 용해시켜 두 용액을 합하여 제1 혼합물로 사용할 수 있다.
또한, 상기 1) 단계(S100)에서 제1 혼합물을 제조하는 단계는, 약물과 생분해성 고분자를 각각 다른 적합한 유기 용매에 용해시켜 제조할 수도 있다. 이와 같이 약물과 생분해성 고분자는 최적의 용해 상태 또는 현탁 상태를 달성할 수 있는 매질을 사용하여 액상 또는 현탁액으로 제조할 수 있는 것이라면, 상기 용매의 종류에 의해 본 발명이 크게 제한되지는 않는다.
상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자와 약물은 약물의 방출 유효 용량, 약물의 필요한 지속 투여 기간, 약물의 이화학적 특성 등에 따라 다양한 비율로 조절될 수 있다. 단, 약물에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 지나치게 적으면, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포하지 않거나, 구형 입자가 형성되지 않는 문제가 발생하여 바람직하지 않다. 대체로, 약물 대 생분해성 고분자의 최저 함량 비율은 1:1.5인 경우까지 제조할 수 있었지만, 이러한 함량 비율에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
또한, 약물에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 지나치게 많으면, 바람직한 크기의 입자 내에 약물의 유효량을 혼입시킬 수 없어, 필요한 약물 농도를 투여하기 위하여 많은 양의 마이크로입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 약물과 생분해성 고분자의 함량 비율은 필요한 약물의 투여량과 마이크로입자의 크기를 고려하여 적절하게 선택할 수 있다.
상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 약 10 내지 30 중량%로 포함되며, 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 특히 바람직하게는 12 내지 15 중량%이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 유기 용매는 생분해성 고분자 및 약물을 용해시킬 수 있는 유기 용매로서 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용가능하다고 할 것이다. 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 이러한 예시에 국한되는 것은 아니다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 유상인 제1 혼합물에 대비되는 수상을 형성하는 성분으로서, 마이크로채널 내에서 상기 유상 용액을 액적 형태로끊어 주는 역할을 하며, 이러한 생성된 액적의 응고 시에 사용될 수 있는 것이라면, 제한없이 사용가능하다. 구체적으로, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이의 2 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 더욱 구체적으로, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이의 2 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특히, 폴리비닐알콜(PVA)이 바람직하지만, 이러한 예시에 국한되는 것은 아니다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로채널로 각각 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로채널은 실리콘 웨이퍼, 또는 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 소재에 형성될 수 있으나, 상기 소재의 예시는 상기 예시에 국한되지 않고, 마이크로 채널의 형성이 가능한 소재라면 모두 사용 가능하다.
상기 고분자 필름은 폴리이미드(Polyimide), 폴리에틸렌(Polyethylene), 플루오르화에틸렌프로필렌(Fluorinated ethylene propylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌 나프탈레이트(Polyethylene naphthalate), 폴리술폰(Polysulfone) 및 이들의 혼합으로부터 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지는 않는다.
일 예시로, 상기 마이크로채널은 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후, 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여 제조한다.
또한, 상기 마이크로채널은 평균 직경이 35 내지 200 ㎛ 사이이며, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 100 ㎛이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 마이크로 채널의 평균 직경이 35 ㎛ 이하인 경우에는 제조되는 마이크로입자의 직경이 20 ㎛ 이하의 지나치게 작은 입자가 제조될 가능성이 있고, 이는 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며, 이를 통해 유효 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 제조된 입자의 크기가 100 ㎛ 초과인 경우에는 주사 투약 시 주사바늘을 막을 수 있고, 이를 예방하기 위해서는 주사바늘의 내경이 큰 것을 사용해야 하지만, 이러한 경우 주사 시 통증이 커지게 되어 바람직하지 않다.
상기 마이크로 채널의 평균 직경은 입자의 평균 직경과 밀접하게 관련되지만, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 주입 압력과도 밀접한 관련이 있어, 상기 예시에 국한되지 않고, 제조되는 입자의 평균 직경 또는 주입 시 압력 조건에 따라 변경될 수 있다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 2.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 2.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 2.3의 비율 범위로 설정해야만 원하는 크기의 입자 제조가 가능하다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로채널과 교차점을 형성하는 마이크로채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이 유기 상의 주입 압력 조건은 200 내지 1700 mbar 범위이며, 바람직하게는 500 내지 800 mbar 범위이지만, 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 800 내지 3500 mbar 범위이며, 바람직하게는 2000 내지 2700 mbar 범위이지만, 이러한 예시에 본 발명이 국한되는 것은 아니다.
이와 같이, 직선 방향의 마이크로채널로 주입되는 유기 상의 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 수성 상의 제2 혼합물의 흐름이 더 빠른 유속으로 흐르도록, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 약물이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로 구형의 생분해성 고분자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)로 이동시켜, 수집된 마이크로입자들 간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
이 단계에서, 상기 수조 내의 계면활성제의 농도는 제2 혼합물에서의 농도와 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 또한, 수조 내의 온도는 입자 형성에 효과적인 저온인 것이 바람직하다. 일 예로, 수조의 온도는 15 내지 25 ℃일 수 있고, 17℃인 것이 바람직하다. 수조 내에 수집된 입자들의 뭉침 현상을 방지하기 위해 교반을 수행할 수 있다. 교반 속도는 150 내지 650 rpm 정도로 수행하는 것이 좋다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 약물의 종류 및 고분자의 종류에 따라 유기 용매의 제거 및 입자의 경화를 위해 필요한 온도 조건 및 교반 속도를 조절하여 진행할 수 있다.
일 예로, 교반 조건은 15 내지 25℃에서 0.5 내지 1.0 시간 동안 150 내지 650 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 및 상기 1차 교반 단계 이후, 30 내지 50℃에서 2.0 내지 8.0 시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 15 내지 25℃에서 0.5 내지 1.5 시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행할 수 있다.
상기 교반 속도는 1차 및 2차 교반 단계에서 교반 속도에 차이를 주어 교반을 진행하여, 1차 교반 공정보다 2차 교반 공정에서 보다 빠른 속도를 이용하여 교반 공정을 진행한다.
교반 속도뿐 아니라, 온도 조건 역시, 1차 교반 공정에 비해 2차 교반 공정에서 온도를 상승시켜 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 서방성 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
제1 혼합물(유상) 및 제2 혼합물(수상)이 마이크로채널을 통해 흐를 때의 온도는 15 내지 25℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로입자를 1차 교반할 때까지는 일정하게 15 내지 25℃로 저온을 유지한다. 마이크로입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
상기 교차점에서 형성된 마이크로채널을 포함하는 유상 및 수상의 혼합물은 0.3 내지 1.0 mm 내경의 이동 튜빙을 통해 저장 용액 함유 조 내로 이송될 수 있다.
상기 저장 용액은 상기 수성상 용액에 사용된 계면활성제와 동일하거나 동일한 종류의 계면활성제를 포함하는 수용액일 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 0.2 내지 1.0 중량% 범위일 수 있다. 저장 용액의 양은 상기 유상 용액량의 약 25 배 내지 약 500 배일 수 있다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 할 수 있는 것이라면 제한 없이 사용가능하다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결건조하거나, 실온에서 감압건조하거나, 또는 35 내지 45℃에서 2 내지 8 시간 동안 300 내지 1500 rpm 하에 회전 건조한다.
최종적으로 생성된 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율은 상기 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 약물을 함유한 입자가 제조된다는 것을 입증하는 것이다. 따라서, 본 발명의 마이크로입자 내에 존재하는 생분해성 고분자의 함량은 상기 마이크로입자의 중량을 기준으로 60 중량% 내지 97 중량% 범위인 것이다. 상기 생분해성 고분자의 함량이 60 중량% 미만인 경우에는 미립구의 형성이 어렵고, 97 중량% 초과인 경우에는 약물의 방출 농도가 지나치게 적어지거나 입자의 크기 증가 없이 약물의 함량 증가가 어려우므로 바람직하지 않다.
최종적으로 수득된 마이크로입자는 제조된 입자의 크기가 본 기술분야에 공지된 용매 증발법(solvent evaporation)에 의해 제조된 입자 크기에 비해 현저히 균일한 입자 분포를 나타낸다. 본 발명에 따른 생분해성 고분자와 약물로 제조된 마이크로입자는 생분해성 고분자의 종류, 약물의 함량 또는 종류, 생분해성 고분자와 약물의 혼합 비율, 생성된 입자의 크기 등에 크게 좌우됨이 없이, 생성된 총 입자의 입자 크기 분포 폭(particle size distribution width)은 35 미크론 이하인 것이다. 특히, 상기 입자 크기 분포 폭은 30 미크론 이하인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 서방형 마이크로입자의 입자 크기 분포는 25 미크론 이하인 것이다.
공지된 마이크로입자 제조 방법 중 하나인 용매 증발법을 사용하여 제조하는 경우에는 본 발명에 사용된 생분해성 고분자와 약물을 통해 수득되는 마이크로입자와 비교하여 적게는 1.5 배, 많게는 2.5 배 이상의 입자 크기 분포 폭을 갖는 마이크로입자가 생성된다. 용매증발법은 일반적으로 상기 생분해성 고분자와 약물을 유기용매에 용해하여 유상으로 만들고, 이 유상 용액을 계면활성제를 함유하는 수상 용액에 넣어 교반하여 액적(droplet) 형태의 분산상을 만들고, 유기용매의 비등점 온도 미만의 온도로 가열하여 용매를 제거하여 미립구를 제조하는 것이다. 이 방법에 의해 제조된 미립구의 입자 크기의 분포 폭은 적게는 55 미크론 이상, 많게는 70 미크론 이상으로서, 입자의 균일성이 크게 떨어지는 문제를 나타낸다. 입자의 크기가 균일하지 못한 다분산성 미립구는 내포하고 있는 약물의 방출 속도가 입자의 크기마다 차이가 날 수 밖에 없고, 보다 미세한 입자 크기의 형성이 많다면 투여 후 초기 과다방출의 문제가 발생할 수 있고, 이러한 약물의 과다 방출은 약물의 위험성을 초래할 수 있다.
또한, 본 발명의 서방형 마이크로입자는 비표면적이 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 ㎡/g 사이인 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 입자의 비표면적은 0.8x10-1 내지 1.7x10-1 ㎡/g 사이인 것이다. 일반적으로, 비표면적은 입자의 단위 질량 또는 단위 부피당 전 표면적을 의미하는 것으로서, 입자의 크기나 모양에 따라 각각 다르게 나타난다. 따라서, 본 발명의 서방형 마이크로입자는 입자 크기의 분포 폭이 35 미크론 이하로서, 입자 크기의 분포 폭이 매우 좁은 입자, 즉 입자 크기가 매우 균일한 단분산형 입자로 구성된 것이다. 따라서, 평균 입경(D50)이 동일하더라도 입자 크기 분포 폭이 35 미크론을 초과하는 입자들에 비하여, 본 발명의 마이크로입자는 입자 크기 분포 폭이 좁아 비표면적이 크고, 단위 부피당 입자의 밀도가 높아지므로, 균일한 약물 방출은 물론 약물의 투여량을 저하시키는 데에도 역할을 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 마이크로입자가 나타내는 입자 크기 분포 폭과 비표면적을 갖는 단분산형 입자는 용매증발법에 의해 제조된 마이크로입자에 비해 입자의 크기가 균일하므로 환자에게 주사 시에 생분해성 고분자의 용해 속도 및 약물 방출 속도의 균일성 및 지속성이 달성됨으로써, 약물의 방출 패턴이 일정하고 지속적일 수 밖에 없으므로 약물의 초기 과다방출 문제가 나타나지 않고, 입자의 함량 조절을 통해 원하는 기간 동안 약물의 지속적인 방출을 유도하는 효과를 획득할 수 있다. 또한, 약물의 지속적인 방출을 유도할 수 있어, 약물의 용량을 저하시켜도 목적한 기간 동안 약효를 유지하는 약물 방출을 달성할 수 있다.
상기 본 발명의 마이크로입자를 사용하여 약물의 주사용 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 마이크로입자를 함유한 주사용 조성물은 약물을 포함하는 마이크로입자 및 현탁 용제를 포함할 수 있다.
상기 주사용 조성물은 현탁 용제에 마이크로 입자가 균일하게 포함된 형태로서, 주사용 조성물을 투여 시, 체내에 마이크로 입자 자체를 주입하여, 약물의 장기간 투여 효과를 나타낼 수 있다.
보다 구체적으로, 체내에 본 발명의 마이크로입자가 주입되면, 생분해성 고분자의 분해에 의해 약물이 방출되는 효과가 나타나게 되고, 이때 본 발명의 입자는 생분해성 고분자 및 약물이 균일하게 혼합된 형태이므로, 장시간 일정한 농도의 약물을 투여하는 효과를 나타낼 수 있다.
즉, 본 발명의 주사용 조성물을 이용하여 1회 주사 시, 1주 내지 12 개월 동안 선택되는 원하는 방출 기간 동안 체내에서 약물이 지속적으로 방출시킴에 따라, 매일 복용해야 되는 문제를 해결하여 사용자의 편의성을 높일 수 있다.
상기 현탁용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨(Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 D-만니톨이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 현탁화제는 카복시메틸셀룰로스나트륨(Sodium Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트(Polysorbate 80), 녹말(Starch), 녹말 유도체, 다가알콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysin), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스(agarose), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 카복시메틸셀룰로스나트륨 및 폴리소르베이트 80이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있으며, 주사용수로 사용가능한 용제는 제한없이 모두 사용 가능하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 하지만, 이 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
[실시예]
제조예: 마이크로입자의 제조
제조예 1A
피나스테라이드 1개월 용량을 포함하는 마이크로입자의 제조
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 56.0mg 및 피나스테라이드 28.0mg을 디클로로메탄(NF) 317mg에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 12.5%(w/w)의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 2:1로 사용하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜 48mg을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때 사용된 마이크로채널은 120/80㎛ 오리피스 7 채널 칩을 사용하였다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 각각 다른 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 450 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,100 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시켜 0.25 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에 수집하고, 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 280 rpm으로 교반을 유지하며 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 형성된 마이크로입자를 17℃에서 1시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 43℃로 온도를 상승시켜 4 시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 3차 교반하여 입자를 경화시키고 유기 용매를 제거하였다
교반 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 피나스테라이드 1개월 용량을 함유하는 서방성 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 35.7 마이크로미터(㎛)이며, 직경의 범위는 D10 %Tile 32.12 ㎛ 내지 D90 %Tile 41.26 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 7.24 ㎛이다.
그 결과는 이하 표 1 및 도 1a과 같다.
제조예 1B
피나스테라이드 3개월 용량을 포함하는 마이크로입자의 제조
생분해성 고분자 화합물로서 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)와 폴리락타이드(PDL02A)를 1:1의 비율로 혼합한 고분자 혼합물 및 피나스테라이드 84mg을 디클로로메탄에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 고분자 혼합물은 12.5 %(w/w)의 비율로 포함하며, 고분자 혼합물 피나스테라이드의 중량 비율은 2:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때 사용된 마이크로채널은 120/80㎛ 오리피스 7 채널 칩을 사용하였다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 각각 다른 유속으로 일정하게 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 500 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,100 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시켜 0.25 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에 수집하고, 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 280 rpm으로 교반을 유지하며 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 형성된 마이크로입자를 17℃에서 1시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 43℃로 온도를 상승시켜 5 시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하고, 25℃에서 1시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 3차 교반하여 입자를 경화시키고 유기 용매를 제거하였다
교반 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 피나스테라이드 3개월 용량을 함유하는 서방성 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 36.42 마이크로미터(㎛)이며, 직경의 범위는 D10 %Tile 32.46 ㎛ 내지 D90 %Tile 41.76 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 7.60 ㎛이다.
그 결과는 이하 표 1 및 도 1b와 같다.
제조예 2
도네페질을 포함하는 마이크로입자의 제조
폴리락타이드(PDL02A) 4.5g과 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PDLG7502A) 1.5g을 3:1의 비율로 혼합한 고분자 혼합물 및 도네페질 1.34g을 디클로로메탄 34g에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 고분자 혼합물은 15.0 %(w/w)의 비율로 포함하며, 고분자 혼합물 및 도네페질의 중량 비율은 4.5:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 사용된 마이크로채널은 120/80㎛ 오리피스 7 채널 칩을 사용하였다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 각각 다른 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1000 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,800 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 이를 통해 제1 혼합물과 제2 혼합물의 유속 비가 일정하게 유지되도록 조절하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 0.25 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에 수집하고, 제조가 이루어지는 동안 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 300 rpm의 속도로 교반하였다.
그 다음, 수집된 마이크로입자를 안정화 및 경화시키기 위하여 17℃에서 1 시간 동안 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 제조 중 사용된 유기용매를 완전히 제거하기 위하여 40℃로 온도를 상승시켜 3 시간 동안 600 rpm의 속도로 2차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 방지제로서 4% 만니톨 용액을 처리한 뒤 동결 후 건조하여 도네페질 1개월 용량을 포함하는 마이크로 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 도네페질을 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 49.22 마이크로미터(㎛), 직경의 범위는 D10 %Tile 44.74 ㎛ 내지 D90 %Tile 56.16 ㎛ 범위이고, 입자 크기의 분포 폭(width)은 8.69 ㎛이다.
그 결과는 이하 표 1 및 도 2와 같다.
제조예 3
날트렉손을 포함하는 마이크로입자의 제조
날트렉손 1g을 벤질 알콜 2g에 용해하고 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA 7504A) 2g을 디클로로메탄 16g에 용해한 후, 각 용액을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 고분자 혼합물은 15.0 %(w/w)의 비율로 포함하며, 고분자 및 날트렉손의 중량 비율은 2:1로 사용하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 사용된 마이크로채널은 100㎛ 7 채널 칩을 사용하였다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 500 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,500 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시켜 0.5 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에서 수집하고, 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 160 rpm으로 교반을 유지하며 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 형성된 마이크로입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000 rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000 rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1 시간 동안 1000 rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 날트렉손 1개월 용량을 포함하는 마이크로 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 날트렉손 1개월 용량을 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 그 결과 평균 직경은 40.01 마이크로미터(㎛)이고, 직경의 범위는 D10 %Tile 33.73 ㎛ 내지 D90 %Tile 47.46 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 10.38 ㎛이다.
그 결과는 이하 표 1 및 도 3과 같다.
제조예 4
엑세나타이드를 포함하는 마이크로입자의 제조
엑세나타이드 0.1g을 다이메틸 설폭사이드 8g에 용해하고 폴리락타이드:폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 3:1의 고분자 혼합물 2.4g을 디클로로메탄 13.6g에 용해한 후, 두 용액을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 고분자 혼합물은 15.0 %(w/w)의 비율로 포함하며, 고분자 혼합물 및 엑세나타이드의 중량 비율은 24:1로 사용하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1,500 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,700 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시키고 0.5 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에서 수집하고, 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 350 rpm의 속도로 교반을 유지하여 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 형성된 마이크로입자를 17℃에서 1 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 40℃로 온도를 상승시켜 4 시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 3차 교반하여 입자를 경화시키고 유기 용매를 제거하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 엑세나타이드 1개월 용량을 포함하는 서방성 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 엑세나타이드를 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 48.08 마이크로미터(㎛)이며, 직경의 범위는 D10 %Tile 41.36 ㎛ 내지 D90 %Tile 55.36 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 10.23 ㎛이다.
그 결과는 이하 표 1 및 도 4와 같다.
제조예 5
류프로렐린 3개월 용량을 포함하는 마이크로입자의 제조
류프로렐린 0.2g을 다이메틸 설폭사이드 1.0g에 용해하고 폴리락타이드(PDL02A) 1.0g은 디클로로메탄(DCM) 3.75g에 용해한 후, 두 용액을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드는 15.0 %(w/w)의 비율로 포함하며, 폴리락타이드 및 류프로렐린의 중량 비율은 5:1로 사용하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 사용된 마이크로채널은 100㎛ 7 채널 칩을 사용하였다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 각각 다른 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1,500 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,700 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시켜 0.5 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에서 수집하여, 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 300 rpm의 속도로 교반을 유지하며 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 형성된 마이크로입자를 17℃에서 1 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 43℃로 온도를 상승시켜 4 시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 3차 교반하여 입자를 경화시키고 유기 용매를 제거하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 류프로렐린 3개월 용량을 포함하는 마이크로 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 류프로렐린을 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 72.69 ㎛이고, 직경의 범위는 D10 %Tile 64.87 ㎛ 내지 D90 %Tile 83.70 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 15.33 ㎛이다.
상기 마이크로입자의 입자 측정 결과는 이하 표 1 및 도 5와 같다.
제조예 6
데스로렐린 6개월 용량을 포함하는 마이크로입자의 제조
데스로렐린 0.3g을 메틸알콜 1.0g에 용해하고 폴리락타이드(PDL02A) 2.0g을 디클로로메탄 4.6g에 용해한 후, 두 용액을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 고분자 혼합물은 15.0 %(w/w)의 비율로 포함하며, 고분자 및 데스로렐린의 중량 비율은 약 6.7:1이었다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여 폴리비닐알콜을 0.5 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 사용된 마이크로채널은 100 ㎛ 7 채널 칩이었다. 또한, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 각각 다른 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 1,700 mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 2,700 mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 내경이 0.5mm인 tubing을 따라 이동시켜 0.5 중량%의 폴리비닐알콜 수용액이 담긴 수조 내에서 수집하고, 상기 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 400 rpm의 속도로 교반을 유지하여 입자의 형성을 완성하였다.
그 다음, 수집된 마이크로입자는 17℃에서 1 시간 동안 200 내지 400 rpm의 속도로 1차 교반하고, 43℃로 온도를 상승시켜 4 시간 동안 300 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 200 내지 1,000 rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수차례 세척하고, 동결 건조하여 데스로렐린 6 개월 용량을 포함하는 마이크로 입자를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 데스로렐린을 함유하는 마이크로입자의 직경은 Microtac 사의 S3500 모델인 입도분석기를 사용하여 소량의 계면활성제를 용해시킨 물을 분산액으로 하여 습식 분석 방법으로 분석하였고, 평균 직경은 73.05 ㎛이고, 직경의 범위는 D10 %Tile 65.02 ㎛ 내지 D90 %Tile 85.87 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 15.27 ㎛이다.
상기 마이크로입자의 입자 측정 결과는 이하 표 1 및 도 6과 같다.
제조예(본 발명)
제조예 1A
피나스테라이드(1M)		 제조예 1B
피나스테라이드(3M)		 제조예 2
도네페질 (1M)		 제조예 3
날트렉손
(1M)		 제조예 4
엑세나타이드(1M)		 제조예 5
류프로렐린
(3M)		 제조예 6
데스로렐린
(6M)
약물 함량(mg) 28 84 63.84 100 100 200 300
고분자 함량(mg) 56 168 287.28 200 2400 1,000 2,200
약물:고분자 1:2 1:2 1:4.5 1:2 1:24 1:5 1:6.7
%Tile 입자 크기(㎛)
10.00 32.12 32.46 44.74 33.73 41.36 64.87 65.02
20.00 33.09 33.50 46.05 35.86 44.13 66.92 67.13
30.00 33.98 34.48 47.10 37.47 45.56 68.85 69.12
40.00 34.83 35.43 48.16 38.78 46.85 70.71 71.04
50.00 35.70 36.42 49.22 40.01 48.08 72.69 73.05
60.00 36.66 37.49 50.31 41.30 49.36 74.82 75.22
70.00 37.84 38.68 51.59 42.70 50.75 77.23 77.58
80.00 39.30 40.06 53.31 44.46 52.32 80.12 80.29
90.00 41.26 41.76 56.16 47.46 55.36 83.70 83.63
95.00 42.59 42.90 58.57 50.03 57.88 86.18 85.87
입자 크기 분포폭(width) 7.24 7.6 8.69 10.38 10.23 15.33 15.27
Span 값 0.256 0.255 0.232 0.343 0.291 0.259 0.255
비표면적(㎡/g) 1.67x10-1 - 1.21x10-1 1.43x10-1 1.28x10-1 0.82x10-1 0.82x10-1
상기 제조예 1A, 1B 및 2 내지 6에서 제조된 본 발명의 마이크로 입자들은 입자 분석 결과로부터 알 수 있듯이, 다양한 생분해성 고분자의 조성 및 함량, 약물의 종류 및 함량, 고분자와 약물의 배합 비율에 크게 상관없이, 균일한 크기의 입자로 제조되었음을 확인하였다. 구체적으로, 마이크로 입자의 평균 직경(D50)은 35.70 미크론(제조예 1A) 내지 73.05 미크론(제조예 6)으로, 20 내지 100 미크론 범위에서 입자 직경이 분포함을 확인할 수 있고, 입자 크기 분포 폭(width)이 35 미크론 이하로 균일한 크기의 마이크로 입자이며, 비표면적은 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 m2/g 이다.
이하 비교예에서는 서방형 미립구를 제조하는 일반적인 방법 중 하나인 용매증발법을 사용하여 입자를 제조하고 그 입자의 특성을 확인하여 본 발명의 마이크로입자의 특성과 비교하였다.
비교예 1
용매증발법을 이용한 피나스테라이드를 포함하는 마이크로입자의 제조
피나스테라이드 및 생분해성 고분자는 제조예 1과 동일한 함량과 조성으로 혼합하고 neele gauge가 16G(내경 1.19mm)인 Syringe를 이용하여 0.5% 폴리비닐알콜 수용액 내로 주입하여 입자를 제조하였다. 주입 속도는 0.15 ml/sec를 사용하였다. 이 때, 교반 조건은 17℃, 및 2,000 rpm의 조건하에 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3 시간 동안 고형화한 후 35℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하였다. 상기 마이크로입자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알콜을 제거하였다.
상기와 같이 수득한 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자의 직경은 상기 본 발명의 제조예에서와 동일한 입도분석기를 사용하여 동일한 방법으로 분석하였고, 그 결과 평균 직경(D50)은 103.1 마이크로미터(㎛), 직경의 범위는 D10 %Tile 50.68 ㎛ 내지 D90 %Tile 138.5 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 70.94 ㎛ 이다.
상기 마이크로입자의 입자 특성의 측정 결과는 이하 표 2 및 도 7과 같다.
비교예 2
용매증발법을 이용한 도네페질을 포함하는 마이크로입자의 제조
도네페질 및 생분해성 고분자의 함량 및 배합 비율은 제조예 2와 동일한 함량 및 조성비로 혼합하고 needle gauge가 16G(내경 1.19mm)인 Syringe를 이용하여 0.5% 폴리비닐알콜 수용액 내로 주입하여 입자를 제조하였다. 주입 속도는 0.15 ml/sec를 사용하였다. 이 때, 교반 조건은 17℃, 및 2,000 rpm의 조건하에 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3 시간 동안 고형화한 후 35℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성시켰다. 상기 마이크로입자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알콜을 제거하였다.
상기와 같이 용매증발법에 의해 수득한 도네페질 마이크로입자의 직경은 상기 본 발명의 제조예에서와 동일한 입도분석기를 사용하여 동일한 방법으로 분석하였고, 그 결과 평균 직경(D50)은 120.2 마이크로미터(㎛), 직경의 범위는 D10 %Tile 59.48 ㎛ 내지 D90 %Tile 167.9 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 120.2 ㎛ 였다. 상기 마이크로입자의 입자 특성의 측정 결과는 이하 표 2 및 도 8과 같다.
비교예 3
날트렉손의 시판 장기 지속 방출 제형인 Vivitrol 마이크로입자의 제조
현재 상품명 Vivitrol®(제조사 Alkermes plc)로 판매되고 있는 날트렉손을 함유한 서방형 제제를 구입하여 입자 특성을 본 발명의 제조예에서와 동일한 장치와 방법을 사용하여 분석하였다. 그 결과, 평균 직경은 77.05 마이크로미터(㎛), 직경의 범위는 D10 %Tile 46.40 ㎛ 내지 D90 %Tile 122.2 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭은 55.98 ㎛이다.
상기 마이크로입자의 입자 특성의 측정 결과는 이하 표 2 및 도 9와 같다.
비교예 4
용매증발법을 이용한 엑세나타이드를 포함하는 마이크로입자의 제조
엑세나타이드 및 생분해성 고분자의 함량 및 배합 비율은 제조예 4와 동일한 함량 및 조성비로 혼합하고 neele gauge가 16G(내경 1.19mm)인 Syringe를 이용하여 0.5% 폴리비닐알콜 수용액 내로 주입하여 입자를 제조하였다. 주입 속도는 0.15 ml/sec를 사용하였다. 이 때, 교반 조건은 17℃, 및 2,000 rpm의 조건하에 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3 시간 동안 고형화한 후 35℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성시켰다. 상기 마이크로입자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알콜을 제거하였다.
상기와 같이 용매증발법에 의해 수득한 날트렉손 마이크로입자의 직경은 상기 본 발명의 제조예에서와 동일한 입도분석기를 사용하여 동일한 방법으로 분석하였고, 그 결과 평균 직경(D50)은 120.2 ㎛, 직경의 범위는 D10 %Tile 62.92 ㎛ 내지 D90 %Tile 174.9 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 91.15 ㎛ 이다. 상기 마이크로입자의 입자 특성의 측정 결과는 이하 표 2 및 도 10과 같다.
비교예 5
에멀젼 용매증발법을 이용한 류프로렐린을 포함하는 마이크로입자의 제조
류프로렐린 및 생분해성 고분자의 함량 및 배합 비율은 제조예 5와 동일한 함량 및 조성비로 혼합하고 neele gauge가 16G(내경 1.19mm)인 Syringe를 이용하여 0.5% 폴리비닐알콜 수용액 내로 주입하여 입자를 제조하였다. 주입 속도는 0.15 ml/sec를 사용하였다. 이 때, 교반 조건은 17℃, 및 2,000 rpm의 조건하에 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3 시간 동안 고형화한 후 35℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성시켰다. 상기 마이크로입자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알콜을 제거하였다.
상기와 같이 에멀젼 용매증발법에 의해 수득한 류프로렐린 마이크로입자의 직경은 상기 본 발명의 제조예에서와 동일한 입도분석기를 사용하여 동일한 방법으로 분석하였고, 그 결과 평균 직경(D50)은 122.4 ㎛, 직경의 범위는 D10 %Tile 64.08 ㎛ 내지 D90 %Tile 176.3 ㎛ 범위이며, 입자 크기의 분포 폭(width)은 91.61 ㎛ 이다. 상기 마이크로입자의 입자 특성의 측정 결과는 이하 표 2 및 도 11과 같다.
%Tile 비교예 1
(피나스테라이드)
(㎛)		 비교예 2
(도네페질)
(㎛)		 비교예 3
(Vivitrol®)
(㎛)		 비교예 4
(엑세나타이드)
(㎛)		 비교예 5
(류프로렐린)
(㎛)		 비교예 6
(데스로렐린)
10.00 50.68 59.48 46.40 62.92 84.63 64.08
20.00 67.14 74.50 56.61 78.66 101.7 79.94
30.00 83.10 90.86 63.94 93.21 115.1 94.81
40.00 94.30 106.8 70.52 107.2 127.1 109.1
50.00 103.1 120.2 77.05 120.2 138.6 122.4
60.00 110.8 131.1 84.01 132.3 150.3 134.3
70.00 118.3 141.3 92.24 144.3 162.6 146.4
80.00 126.9 152.9 103.2 157.7 176.7 159.5
90.00 138.5 167.9 122.2 174.9 196.0 176.3
95.00 147.1 180.2 205.6 189.6 210.8 190.7
입자크기분포폭(width) (㎛) 70.94 89.9 55.98 91.15 87.75 91.61
Span 값 0.852 0.902 0.984 0.932 0.804 0.917
비표면적 0.7x10-1 0.6x10-1 0.87x10-1 0.59x10-1 0.49x10-1 0.58x10-1
표 2에 제시된 바와 같이, 피나스테라이드를 사용하여 용매 증발법에 의해 제조된 비교예 1의 마이크로입자의 평균 직경(103.1㎛)은 본 발명(35.70㎛)에 비해 약 2.89 배에 달하는 크기로 제조되는 것으로 나타난다. 뿐만 아니라, 비교예 1의 입자 크기 분포 폭(70.94 ㎛)도 본 발명의 입자 크기 분포 폭(7.24 ㎛)보다 약 10 배의 범위였고, 입도분포도의 폭을 의미하는 Span 값(D(0.9)-D(0.1)/D(0.5))은 보통 0.5 이하이면 입도 분포가 균일하다고 판단할 수 있는데 비교예 1은 0.852이고 본 발명의 피나스테라이드 입자는 0.256으로서 이는 비교예 1에서 제조된 입자 크기가 매우 균일하지 않다는 것을 입증한다.
또한, 표 2에 따르면, 도네페질을 사용하여 용매증발법에 의해 제조된 비교예 2의 마이크로입자의 평균 직경(120.2㎛)은 본 발명 (49.22 ㎛)에 비해 약 2.44 배에 달하는 크기로 제조되는 것으로 나타난다. 뿐만 아니라, 비교예 2의 입자 크기 분포 폭(89.9 ㎛)도 본 발명의 입자 크기 분포 폭(8.69 ㎛)보다 약 10.35 배의 범위였고, 입도분포도의 폭을 의미하는 Span 값(D(0.9)-D(0.1)/D(0.5))은 보통 0.5 이하이면 입도 분포가 균일하다고 판단할 수 있는데 비교예 2는 0.902이고 본 발명의 도네페질 마이크로입자는 0.255로서 이는 비교예 2에서 제조된 입자 크기가 매우 균일하지 않다는 것을 입증한다.
비교예 3 내지 6의 약물의 마이크로입자도 역시 본 발명에 의한 마이크로입자보다 현저히 큰 평균 입경과 입자 크기 분포 폭 및 Span 값을 나타내었으며, 이는 입자의 불균일도를 암시한다. 특히, 비교예 3의 날트렉손의 시판 제형은 평균 입경이 77.05 ㎛이고 입자 크기 분포 폭은 55.98 ㎛인 것으로 나타났다.
즉, 날트렉손 시판 제형은 본 발명의 날트렉손 함유 마이크로입자의 평균 입경이 40.01 마이크로미터(㎛)인 것에 비해 평균 입경도 약 1.5 배 이상 크고, 입자 크기의 분포 폭(width)도 본 발명의 10.38 ㎛에 비해 약 5 배 이상 큰 분포 폭을 갖고 있었다. 또한, 비교예 3(0.87x10-1)은 비표면적도 본 발명의 마이크로입자(제조예 3(1.43x10-1))와 비교하여 큰 차이를 나타냈다.
이와 같이 입경이 작고 입자 크기 분포 폭이 작은 균일한 입자로 이루어진 본 발명의 마이크로입자에 대한 약물 방출 패턴을 확인하기 위해, 피나스테라이드, 도네페질 및 날트렉손 함유 마이크로입자를 각각 주사용 조성물로 제조하여 동물 실험을 수행하였다.
주사용 조성물의 제조
주사제 1: 피나스테라이드 1개월 용량을 함유하는 1M 주사용 조성물의 제조
피나스테라이드 1개월 분량 28mg을 함유하는 제조예 1A의 마이크로입자를 현탁 용제 2 mL에 첨가하여 균일하게 현탁시켜 피나스테라이드를 함유한 1M 주사 제형을 제조하였다.
사용된 현탁용제는 하기 표 3와 같은 조성으로 이루어진다.
함량기준 배합목적 성분명 분량 단위
2.0 mL 등장화제 D-만니톨
(D-Mannitol)		 100.0 mg
현탁화제 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
(Sodium Carboxymethylcellulose)		 10.0 mg
현탁화제 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) 2.0 mg
용제 주사용수
(Water for injection)		 적량
주사제 2: 피나스테라이드 3개월 용량을 함유하는 3M 주사용 조성물의 제조
피나스테라이드 3개월 분량 84mg을 함유하는 제조예 1B의 마이크로입자를 현탁 용제 2 mL에 첨가하여 균일하게 현탁시켜 피나스테라이드를 함유한 3M 주사 제형을 제조하였다.
주사제 3: 도네페질 1개월 용량을 함유하는 주사용 조성물의 제조
제조예 2의 도네페질을 함유하는 마이크로입자를 상기 표 3의 현탁 용제 2 mL에 첨가하여 균일하게 현탁시켜 도네페질을 함유하는 1M 주사 제형을 제조하였다.
주사제 4: 날트렉손 1개월 용량을 함유하는 주사용 조성물의 제조
제조예 3의 날트렉손을 함유하는 마이크로입자를 상기 표 3의 현탁 용제 2 mL에 첨가하여 균일하게 현탁시켜 날트렉손을 함유하는 1M 주사 제형을 제조하였다.
마이크로입자의 외관 및 방출 특성 평가
시험예 1 : 서방성 입자의 성상 검토
마이크로 입자의 성상을 확인하기 위하여, 제조예들에 따라 수득한 서방성 입자의 SEM 사진 촬영을 실시하여 입자의 형상을 확인하였다. 그 결과 모두 완전한 구형을 확인할 수 있었다. 피나스테라이드 마이크로입자의 SEM 사진은 도 13에 제시하였고, 도네페질을 함유하는 마이크로입자의 SEM 사진은 도 14에 제시하였다.
또한, 제조예 3에 따라 제조된 날트렉손 서방성 입자와 비교군으로 날트렉손 시판 주사제 제품인 Vivitrol®(Arkemes plc)의 SEM 사진을 통해 비교하여 도 15에 제시하였다. 도 15의 A는 본 발명의 날트렉손 마이크로입자를 x550 배율로 촬영한 사진을 제시하였고, 표면에 흠이 없는 완전 구형의 서방성 입자가 생성된 것을 확인할 수 있는 반면, 비교용인 Vivitrol® 입자의 SEM 사진(x500)은 도 15 B에 제시한 바와 같이, 구형에 함몰부가 존재하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 마이크로입자의 방출 프로파일(in vivo 방출 실험)
시험예 2-1. 피나스테라이드 약물 방출
제조된 마이크로입자에 대한 약물 방출 정도를 평가하였다. 시간의 경과에 따라 약물의 방출 양상을 평가하여 서방형 제형으로 이용가능 여부를 확인하였다.
상기 조성물 제조예 1의 주사용 조성물을 비글견에 단회 투여 후 혈중 피나스테라이드의 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 정량화하였다.
약동학(Pharmacokinetics, PKs) 분석은 WinNonlin® 소프트웨어(vesion 8.0, Pharsight®, Certara™ Company)를 이용하여 진행하였다. 분석 방법 및 분석에 사용된 주요 기기 및 장치는 본 기술분야에 통상적인 기기를 사용하여 분석할 수 있으며, 당업자라면 충분히 이해할 수 있을 것이다.
채취한 용출 시료는 HPLC를 이용하여 각 약물의 함량을 분석하였고, 용출률을 계산하였다. 피나스테라이드를 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 그래프는 도 16에 도시한다. 도 16에 도시된 그래프에서, 5개의 약물은 마이크로입자의 투약 비율(10%(Test01), 20%(Test02), 40%(Test03), 60%(Test04) 및 100%(Test05))에 따른 방출 패턴으로서, 투약 비율에 상관없이 초기 과다 방출을 나타냄이 없이 균일한 지속 방출 패턴을 보여준다. 대조군으로서, 경구 투약 제형의 방출 패턴은 검은 선으로 표시하였다.
또한, 시험약 투여군의 PK 파라미터는 'WinNonlin® program(ver. 8.0, Pharsight®, a CertaraTM company)'를 이용하여 혈중 농도 시간-곡선하 면적(AUC0-t), 평균(Mean), SD(표준편차), 및 최대 혈중 농도(Cmax)(㎍/L), 평균 및 SD를 산출하였다.
AUC0-t는 투여 후 측정 가능한 마지막 채혈 시점(t)까지의 혈장 농도로부터 산출한 혈중 농도-시간 곡선하 면적을 합하여 계산한 값이다. Cmax는 각 시험개체의 혈중 농도 측정값 중 최대값으로 산출하였다. 시험 결과는 도 17에 제시하였다.
또한, 방출된 약물의 효과를 확인하기 위해, 비글견의 혈장 중 DHT 농도를 분석하였고, 주사제 1a의 투여후 시간에 따른 혈중 평균 피나스테라이드 농도(왼쪽 y축, 상위선) 및 기저치 대비 DHT 농도 변화율(오른쪽 y축, 하위선)은 도 18에 제시하였다.
도 18의 그래프로부터 알 수 있듯이, 1개월 제형의 피나스테라이드 역시 약물이 초기 과다 방출 문제가 없고 지속적인 약물 방출 효과와 이로 인한 DHT 생성 억제 효과가 있는 것으로 나타났다. 상기 DHT 생성 억제 효과는 피나스테라이드의 방출로 인한 탈모 방지 및 양성 전립선 비대증의 치료 효과를 입증하는 것이다.
또한, 피나스테라이드 3개월 제형으로 제조된 주사제 1b의 약물 방출 패턴은 도 19에 도시하였다. 피나스테라이드 3개월 제제의 투여군별 약동학 파라미터는 도 20에 제시하였다. 또한, 주사제 1b인 피나스테라이드 3개월 제형의 약력학은 투여 후 시간에 따른 혈중 평균 피나스테라이드 농도(왼쪽 y축, 청색선) 및 약물 투여 전의 평균 혈중 DHT 농도를 100% 기준으로 구한 혈중 DHT 농도 변화율(%)(오른쪽 y축, 적색선)로 도 21에 제시하였다.
도 21에 도시된 바와 같이, 피나스테라이드 3개월 주사제는 3개월 간 약물의 지속적인 방출을 보여주었고, 이러한 지속적인 방출에 의하여 3개월 동안 DHT 생성 억제 효과가 나타난다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2-2. 도네페질 약물 방출
제조예 2의 도네페질을 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 실험도 상기 시험예 2-1과 유사하게 수행하였다. 상기 조성물 제조예 2의 주사용 조성물을 비글견에 단회 투여 후 혈중 도네페질의 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 정량화하였다. 또한 경구제제인 아리셉트 10mg을 3일 간 반복 투여한 후 혈중 도네페질 농도를 제조예 2와 동일하게 정량화하여 혈중농도와 약동학적 파라미터를 서로 비교하였다. 단, 도네페질은 경구 제형인 아리셉트정 10mg(대조군, 도네페질 염산염)에 대비하여 주사 제형의 경우에는 도네페질 베이스로서 28일 분량의 1/4 분량인 63.84mg을 마이크로 입자로서 351.12mg의 함량으로 투여하였다.
약동학(Pharmacokinetics, PKs) 분석은 WinNonlin® 소프트웨어(vesion 8.0, Pharsight®, Certara™ Company)를 이용하여 진행하였다.
대조군으로서 경구 제형의 방출패턴은 검은 선으로 시뮬레이션하여 표시하였다.
시간에 따른 시험 개체별 PK 파라미터의 분석 결과는 'WinNonlin® program(ver. 8.0, Pharsight®, a CertaraTM company)'를 이용하여 혈중 농도 시간-곡선하 면적(AUClast)(㎍*h/L), 평균(Mean), SD(표준편차), 및 최대 혈중 농도(Cmax)(㎍/L), 평균 및 SD를 산출하였다.
AUClast는 투여 후 측정 가능한 마지막 채혈 시점까지의 혈장 농도로부터 산출한 혈중 농도-시간 곡선하 면적을 합하여 계산한 값이다. Cmax는 각 시험개체의 혈중 농도 측정값 중 최대값으로 산출하였다.
제조예 2의 주사용 조성물을 비글견에 단회 투여 후 측정된 혈중 도네페질 농도 데이터를 통해 초기 혈중 농도(Cint)(㎍/L)를 산출하였다.
Cint는 각 시험개체의 초기 혈중 농도 측정값으로서 초기 과다방출(initial burst effect)이라고 여겨지는 24시간 이내 측정되는 최대 혈중 농도 값이다. Initial burst란 마이크로입자 표면에 존재하고 있는 약물에 의한 초기 약물 방출로서 최대 혈중농도(Cmax) 이전에 나타나는 초반 과다방출 농도이다.
대조군인 경구 제형과 함께 이하 표 4 및 도 22와 같다.
그룹 ID AUClast(㎍*h/L) Cmax(㎍/L)
대조군
(경구제제 투여군)		 1 118.44 4.59
2 81.64 1.83
3 158.19 12.59
평균 119.42 6.34
SD 38.28 5.59
그룹 ID AUClast(㎍*h/L) Cint(㎍/L) Cmax(㎍/L) Cint/Cmax
시험군
(주사제 투여군)		 4 1551.69 1.85 4.34 0.43
5 1408.78 1.48 3.28 0.45
6 1004.10 1.13 4.74 0.24
평균 1321.52 1.49 4.12 0.36
SD 284.03 0.36 0.75 -
도 22는 시간에 따른 혈중 도네페질의 방출 패턴에 관한 것으로 본 발명의 마이크로 입자를 포함하는 주사제형에 대한 약물 방출 패턴은 초기 과다 방출을 나타냄 없이 균일한 지속 방출패턴을 보였다.
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 도네페질 주사제는 약물의 방출 패턴 상 경구 제형에 근접한 Cmax를 나타내었고, 이것은 주사제의 용량이 경구제제 한달 용량의 1/4 용량이라는 점을 감안할 때, 적은 주사제 용량으로도 약효에 충분한 혈중 농도를 달성할 수 있음을 시사한다.
또한 경구제제를 반복투여 하였을 때 28일간의 AUC값(1114.59 ㎍*h/L)과 주사제 투여군의 AUC값(1321.52 ㎍*h/L)을 비교하였을 때 주사제 투여군이 118.57%로 유사하게 나타났다. 이는 제조예 2에 따른 주사제를 단회 투여하면 경구제제를 28일간 반복 투여하였을 때와 약동학적으로 동등함을 나타낸다.
그리고 약물의 초기 혈중농도(Cint) 대 최대 혈중 농도(Cmax)의 비를 구하였을 때 평균 0.36으로 초기 과다 방출없이 일정한 약물농도를 유지하고 있음을 나타낸다.
이와 같이, 도 22의 약물 방출 패턴을 보여주는 약동학 실험 결과 및 상기 표 4에 제시된 파라미터로부터 본 발명의 도네페질 주사제는 초기 과다 방출 없이 목표 기간 동안 지속적인 방출을 제공하는 주사 제형으로서, 기존 경구 제형보다 적은 용량으로 약효를 지속적으로 제공할 수 있으므로, 매일 복용해야 하는 번거로움 및 약물 내성 문제의 발생도 저하시키는 효과가 있다.
시험예 2-3. 날트렉손 약물 방출
제조예 3의 날트렉손을 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 실험도 상기 시험예 2-1과 유사하게 수행하였다. 날트렉손을 함유하는 마이크로입자의 약물 방출 실험 결과는 도 23에 제시한다. 도 23에는 비교군으로서 날트렉손 시판 주사제인 Vivitrol®도 함께 실험하여 방출 그래프를 함께 도시하였다.
도 23의 그래프로부터 확인되는 것처럼, 본 발명의 마이크로입자에 담겨 있는 날트렉손 약물은 기존 장기 지속형 주사제 제품에 비해 주사 후 72 시간까지 현저히 낮은 약물 방출 패턴을 나타내었다. 이는 본 발명의 주사제가 초기 과다 방출의 문제가 없다는 것을 입증하는 것이다.
물론, 주사 후 약 100 시간 이후에는 본 발명의 마이크로입자가 시판 Vivitrol®의 PK 프로파일과 거의 유사한 방출 패턴을 나타내는 것으로부터, 본 발명의 마이크로입자의 작은 평균 입경 및 좁은 입자 크기 분포 폭은 초기 과다 방출 문제를 제거하는데 결정적인 역할을 한다는 것을 분명하게 알 수 있었다.
이상과 같이 본 발명의 마이크로입자는 종래 공정에 의해 제조된 미립구에 비해 초기 과다 방출 문제가 없고 목적한 기간 동안 지속적인 방출 패턴을 나타냄을 통해, 작은 평균 입경, 높은 비표면적 및 좁은 입자 분포 폭을 갖는 입자 특성의 조합이 서방형 약물의 최적화된 방출 패턴에 지대한 영향을 미칠 수 있음을 확인시켜준다.
따라서, 본 발명의 마이크로입자는 초기 과다 방출 없이 지속적인 방출 패턴을 나타내므로 1주 내지 12 개월 중 다양한 방출 기간 동안에도 조절된 방출을 나타내는 주사 제형으로 충분히 제조될 수 있다. 이러한 방출 기간의 제어는 상기 실시예에 예시된 바와 같이 다양한 약물 및 생분해성 중합체 농도의 배합 비율로부터 모두 평균 입경 20 내지 100 ㎛ 이내 및 입자 크기 분포 폭 35 ㎛ 이하이면서 비표면적이 단위 질량당 0.75 내지 2.0 x 10-1 ㎡/g인 입자들에 의해 1 개월, 3 개월 및 6 개월과 같은 여러 기간 동안 약물 방출이 지속되는 것으로부터 본 발명의 마이크로입자를 통해 달성될 수 있는 것임이 입증된다.
특히 상기 제조예와 비교예를 통해 예시된 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 마이크로입자는 종래 용매 증발법에 의해 제조된 입자들에 비해 크기가 훨씬 작고 입자 크기 분포 폭이 좁은 균일한 입자들로만 구성된 주사제형을 제공할 수 있고, 다양한 약물을 주사제형화할 수 있으며, 이물감 또는 통증 유발 없이 1회의 주사제로 약물의 지속적인 효과를 나타내어 장기적인 치료를 필요로 하는 환자에게 투약의 편의성을 높일 수 있는 효과가 있다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하였고, 본 발명의 권리범위는 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 이하 청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 구성요소에 다양한 변형 및 수정이 당업자에 의해 가능하며, 당업자라면 이러한 변형 및 수정도 본 발명의 범위에 속한다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
본 발명은 약물의 지속 방출을 위한 마이크로입자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로입자 내에 약물이 포함되어, 약물의 투여 시에 투여 초기의 과다방출이 없고 약물 유효량을 일정 기간 지속적으로 방출할 수 있는 서방형 마이크로입자에 관한 것이다.

Claims (8)

  1. 생분해성 고분자와 약물을 포함하는 서방형 마이크로입자로서,
    상기 마이크로입자에는 상기 생분해성 고분자와 상기 약물이 고르게 분포해 있고, 상기 마이크로입자는 약물의 초기 과다 방출을 나타내지 않으며, 입도분석기에 의해 분석되는 입자 크기의 분포 폭(particle size distribution width)이 35 미크론 이하인 균일한 입자 크기로 구성되고 입자의 비표면적이 단위 질량당 0.75x10-1 내지 2.0x10-1 m2/g인, 목적한 기간 동안 약물의 지속적인 방출 패턴을 나타내는,
    서방형 마이크로입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 상기 마이크로입자의 중량을 기준으로 60 중량% 내지 97 중량% 범위인 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물은 상기 생분해성 고분자에 대비하여, 고분자:약물의 비율이 30:1 내지 1.5:1 비율의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자에 포함되는 약물은 도네페질(Donepezil), 아리피프라졸(Aripiprazole), 올란자핀(Olanzapine), 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 메만틴(Memantine), 날트렉손(Naltrexone), 알렌드로네이트(Alendronate), 데옥시콜레이트(Deoxycholate), 리세드로네이트(Risedronate), 이반드로네이트(Ibandronate), 졸레드로네이트(Zoledronate), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenetide), 란레오타이드(Lanreotide), 옥트레오타이드(Octreotide), 데스로렐린(Deslorelin), 류프로렐린(Leuprorelin), 고세렐린(Goserelin), 트립토렐린(Triptorelin), 및 피나스테라이드(Finasteride)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리-L-락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시부티레이트 및 폴리-하이드록시발러레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자의 평균 직경(D50)은 20 내지 100 ㎛ 사이이며, 표면이 매끄러운 구형인 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자로부터 방출되는 약물의 초기 혈중 농도(Cint) 대 최대 혈중 농도(Cmax)의 비가 1:2 내지 1:30인 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
  8. 제1항에 있어서, 상기 목적한 기간은 1 주 내지 12 개월 중에서 선택되는 기간을 포함하는 것을 특징으로 하는, 서방형 마이크로입자.
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