WO2024019439A1 - 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물 - Google Patents
두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물 Download PDFInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
Definitions
- the present invention relates to a sustained-release injectable composition containing dutasteride.
- Dutasteride (compound: 17 ⁇ -N-(2,5bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5 ⁇ -androst-1-en-3-one) represented by the following formula 1: is a dual 5-alpha reductase inhibitor that inhibits both types 1 and 2 of 5-alpha reductase, and is used in the treatment of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, and male pattern baldness by inhibiting the conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT).
- DHT dihydrotestosterone
- Dutasteride is currently marketed under the brand name AVODART, which consists of 0.5 mg of dutasteride and 349.5 mg of mono- and di-glyceride oils of caprylic/capric acid and butylated hydroxybutyrate. This product is dissolved in a mixture of toluene (BHT) and filled into a soft capsule.
- BHT toluene
- the amount of excipients that make up the product is relatively large compared to the active ingredient, so the volume of the soft capsule becomes large, making it inconvenient to take.
- Patent Document 1 KR 10-1833280 B1
- the purpose of the present invention is to provide a sustained-release injectable composition containing dutasteride.
- Another object of the present invention is that even if the administered dose of Dutasteride is taken the same or less than AVODART, which is conventionally taken once a day, it can show a continuous release effect of Dutasteride for more than 3 months, so it can be administered with a single injection. Therefore, the purpose of the present invention is to provide a sustained-release injectable composition containing dutasteride that can provide a long-term continuous drug administration effect.
- Another object of the present invention is to continuously exhibit a therapeutic effect for benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, and hair loss for more than 3 months, and the microparticles contained in the sustained-release injectable composition have a constant average diameter, controlling the release of the drug.
- the aim is to provide an injectable composition containing sustained-release particles that can maintain a constant effective drug concentration and reduce foreign body sensation and pain when administered as an injection to a patient.
- the present invention is a sustained-release injectable composition containing dutasteride, comprising 8 mg to 100 mg of dutasteride, the dutasteride is evenly distributed in the micro particles, and the micro particles After injection into the body, dutasteride is continuously released for 3 to 6 months, and the average diameter of the micro particles is 30 ⁇ m to 90 ⁇ m.
- the composition for injection may exhibit the maximum blood concentration (C max ) of dutasteride more than 1 week after injection into a beagle dog.
- the maximum blood concentration value (C max ) of dutasteride is 200 ng/mL to 1,100 ng/mL.
- the micro particles include polylactic acid, polylactide, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, It may contain two or more biodegradable polymers selected from the group consisting of polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate, and polyamino acids.
- the biodegradable polymer may include polylactic acid and polylactide-co-glycolide (PLGA) in a weight ratio of 1:1 to 1:4.
- PLGA polylactide-co-glycolide
- the micro particles may include dutasteride and biodegradable polymer in a weight ratio of 1:2 to 1:5.
- the micro particles were able to release less than 50% by weight of dutasteride after 24 hours:
- Dissolution test solution Water containing 1% sodium lauryl sulfate was used as the dissolution test solution, micro particles were mixed with the dissolution test solution, a shaking water bath was used as the dissolution tester, and the dissolution test container had an net capacity of 120 ml. A glass test container was used. It was shaken at 45°C and at a speed of 120 rpm.
- the micro particles may additionally include a coating layer on the outside.
- the standard deviation (SD) for the diameter of the micro particles is 2 to 7.
- the peak width was 5 to 15.
- the sustained-release injectable agent of the present invention can continuously exhibit therapeutic effects for benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, and hair loss for more than 3 months, and the microparticles contained in the sustained-release injectable composition have a constant average diameter,
- the effective drug concentration can be maintained at a constant level, and foreign body sensation and pain when administered as an injection to the patient can be reduced.
- Figure 1 shows the results of an accelerated release experiment of micro particles according to an embodiment of the present invention.
- Figure 2 shows the PK analysis results for a sustained-release injectable composition according to an embodiment of the present invention.
- Figure 3 shows the PK analysis results for a sustained-release injectable composition according to an embodiment of the present invention.
- Figure 4 shows the PK analysis results for a sustained-release injectable composition according to an embodiment of the present invention.
- Figure 5 is an SEM photograph of micro particles according to an embodiment of the present invention.
- Figure 6 is an SEM photograph of micro particles according to an embodiment of the present invention.
- Figure 7 is an SEM photograph of micro particles in which agglomeration occurred according to an embodiment of the present invention.
- the present invention includes 8 mg to 100 mg of Dutasteride, the Dutasteride is evenly distributed in microparticles, and the microparticles continuously release Dutasteride for 3 to 6 months after injection into the body, It relates to a sustained-release injectable composition containing dutasteride whose average diameter of the micro particles is 30 ⁇ m to 90 ⁇ m.
- the present invention relates to a sustained-release injectable composition containing dutasteride, and is characterized in that it can exhibit a sustained drug release effect for more than 3 months with a single injection.
- the sustained-release injectable composition containing dutasteride of the present invention includes 8 mg to 100 mg of dutasteride, and the dutasteride is evenly distributed in the micro particles, The micro particles continuously release dutasteride for 3 to 6 months after injection into the body, and the average diameter of the micro particles may be 30 to 90 ⁇ m.
- the sustained-release injectable composition of the present invention contains dutasteride, and is characterized in that 8 mg to 100 mg of dutasteride is contained in a single administration dose.
- AVODART® which is taken once a day, contains 0.5 mg of dutasteride in the once-administered formulation. If judged based on 84 days of use (3 months), a total of 42 mg will be administered.
- the drug can be released continuously for a long period of time even if dutasteride is included at an equivalent level or at a lower dose compared to AVODART.
- the sustained-release injectable composition of the present invention is characterized in that it continuously releases dutasteride for 3 to 6 months after being injected into the body.
- the sustained-release injectable composition is The composition may contain 8 mg to 42 mg of dutasteride, 15 mg to 42 mg, or 25 mg to 42 mg. Even when dutasteride is included within the above range, the release effect of dutasteride can be continuously shown for 3 months.
- dutasteride in the case of a 6-month formulation, it may contain 16 mg to 84 mg, 30 mg to 84 mg, and 50 mg to 84 mg. Even when dutasteride is included within the above range, the release effect of dutasteride can be continuously shown for 3 months.
- the sustained-release composition for injection includes micro particles containing dutasteride, and the micro particles are uniform circular particles and uniformly contain dutasteride.
- the microparticles of the present invention are circular particles with a uniform diameter, and a plurality of the particles are included in the sustained-release injectable composition, and the microparticles of the present invention include particles with a uniform diameter as described above. , After being injected into the body, it can exhibit a continuous release effect of dutasteride, and the release timing of dutasteride can be controlled.
- the release rate of dutasteride can be controlled by comprising only particles having a uniform diameter, and the release effect of dutasteride can be continuously exhibited for 3 to 6 months.
- the average diameter of the micro particles may be 30 ⁇ m to 90 ⁇ m, 35 ⁇ m to 85 ⁇ m, or 40 ⁇ m to 80 ⁇ m.
- the composition for injection shows the maximum blood concentration (C max ) of dutasteride more than 1 week after injection into a beagle dog, and specifically, the maximum blood concentration (C max ) within 2 to 5 weeks. can represent.
- the sustained-release injectable composition of the present invention continuously releases dutasteride after being injected into a beagle dog, and shows the maximum blood concentration (Cmax) of dutasteride after more than one week, Afterwards, the blood concentration of dutasteride decreases steadily and is released over a desired period of time.
- the concentration may be characterized as showing the maximum blood concentration (C max ) value after 1 week, within 2 to 5 weeks.
- the degree of release of Dutasteride is small within 1 day, that is, within 24 hours, but thereafter, Dutasteride is continuously released.
- the release amount of dutasteride increases, reaching a maximum value after 1 week, within 2 to 5 weeks, and then the release amount continues to decrease, with the release of dutasteride being completed in about 3, 4, 5, or 6 months. It is characterized by
- the concentration of dutasteride in the blood was measured.
- the maximum blood concentration of dutasteride was It may be 4ng/mL to 40ng/mL, 5ng/mL to 38ng/mL, 6ng/mL to 35ng/mL, and 8ng/mL to 32ng/mL.
- the maximum blood concentration (C max ) of dutasteride is 200 ng/mL to 2,500 ng/mL, 400 ng/mL to 2,500 ng/mL, and 500 ng/mL to 2,500 ng/mL. It may be ng/mL.
- the maximum blood concentration (C max ) of dutasteride may vary depending on whether the sustained-release injectable composition of the present invention is a 3-month formulation, 4-month formulation, 5-month formulation, or 6-month formulation. Specifically, For a 3-month formulation, the maximum blood concentration (C max ) of dutasteride may be 500 ng/mL to 1,100 ng/mL.
- Dutasteride Ride's maximum blood concentration C max
- the concentration of dutasteride in the blood after injecting the sustained-release injectable composition of the present invention into the beagle dog was small within 24 hours, and after more than 1 week had passed. It can be clearly confirmed that it represents the maximum blood concentration (C max ).
- C max maximum blood concentration
- the micro particles include polylactic acid, polylactide, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, It contains two or more biodegradable polymers selected from the group consisting of polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate, and polyamino acids, and may specifically include polylactic acid and polylactide-co-glycolide as biodegradable polymers. .
- microparticles including two or more types of biodegradable polymers as described above by using biodegradable polymers with different biodegradation periods, the effect can be achieved by decomposing over a desired period of time to release dutasteride.
- the dutasteride release effect can be exhibited only for a short period of time.
- the biodegradable polymer includes polylactic acid and polylactide-co-glycolide (PLGA) at a weight ratio of 1:1 to 1:4, and may include a weight ratio of 1:2 to 1:3.
- PLGA polylactide-co-glycolide
- the micro particles contain dutasteride and biodegradable polymer at a weight ratio of 1:2 to 1:5, 1:2 to 1:4, and 1:2 to 1:3. It can be included as . When mixed and used within the above range, dutasteride may be continuously released for a long time due to decomposition of the biodegradable polymer.
- the micro particles were able to release less than 50% by weight of dutasteride after 20 hours:
- Dissolution test solution Water containing 1% sodium lauryl sulfate was used as the dissolution test solution, micro particles were mixed with the dissolution test solution, a shaking water bath was used as the dissolution tester, and the dissolution test container had an net capacity of 120 ml. A glass test container was used. It was shaken at 45°C and at a speed of 120 rpm.
- the accelerated release experiment is an experiment to confirm the extent of drug release after manufacturing particles containing a drug using a biodegradable polymer. In other words, it is an experiment to indirectly check whether the drug can be released continuously over a long period of time.
- the present invention as a result of an accelerated release experiment conducted under the above conditions, it is characterized in that less than 50% by weight of dutasteride is released after 20 hours.
- the microparticles of the present invention maintain the release degree of dutasteride below 50% by weight after 20 hours as shown in the accelerated release test results, and continuously release dutasteride for 3 to 6 months. It can show an effect.
- the ability to control the release level of dutasteride as described above may be due to the inclusion of two or more types of biodegradable polymers to produce micro particles. As described later, when only one type of biodegradable polymer is used, it can be confirmed that more than 70% by weight of dutasteride is released after 20 hours. In other words, when producing microparticles containing Dutasteride using only one type of biodegradable polymer, a problem may arise in which a continuous Dootasteroid release effect cannot be achieved for 3 to 6 months as in the present invention. there is.
- the micro particles of the present invention can exhibit a continuous Dootasteride release effect for a long time in that 80% by weight of Dutasteride is released after 50 hours or more than 70 hours.
- the micro particles may additionally include a coating layer on the outside.
- the coating layer may be coated using mannitol.
- a coating layer is formed on the surface of micro particles using mannitol as described above, when filling for use as an injection, flowability can be improved and only the desired level of micro particles can be efficiently filled.
- the micro particles formed with a coating layer using mannitol as described above do not cause agglomeration between particles when freeze-dried.
- micro particles without a coating layer are freeze-dried, agglomeration may occur as shown in FIG. 7.
- the flowability is poor even during filling, so differences may appear in the degree of inclusion of micro particles.
- the micro particles of the present invention may have an average diameter of 30 ⁇ m to 90 ⁇ m, 35 ⁇ m to 85 ⁇ m, and 40 ⁇ m to 80 ⁇ m.
- the standard deviation (SD) of the average diameter of the micro particles may be 2 to 7.
- the standard deviation (SD) refers to the degree of distribution of the average diameter, and the standard deviation (SD) is very small, meaning that the particle size is uniform.
- the width of the peak may be 5 to 15.
- the micro particles produced by the production method of the present invention do not have multiple peaks confirmed in the PSA analysis. No. This means that the produced micro particles themselves are very uniform.
- dutasteride By containing uniform particles within the above range, excessive release of initial dutasteride injected into the body can be prevented, and the maximum blood concentration is shown according to the release of dutasteride after a certain point, 3
- the sustained release effect of dutasteride can be achieved for months to six months.
- a method for producing a sustained-release injectable composition containing dutasteride includes the steps of 1) mixing dutasteride and a biodegradable polymer to prepare an oily solution; 2) preparing an aqueous solution by dissolving a surfactant in a solvent; 3) generating micro particles at the intersection by injecting and flowing the oil phase solution and the aqueous phase solution into the first microchannel and the second microchannel where an intersection is formed; 4) collecting the micro particles in a water tank containing the aqueous solution; 5) removing the organic solvent present in the collected micro particles; 6) washing and drying the micro particles from which the organic solvent has been removed with purified water; and 7) mixing the dried micro particles with a suspension solution.
- Step 1) is a step of preparing an oily solution by dissolving dutasteride and a biodegradable polymer in an organic solvent, wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, polylactide- Consisting of co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate and polyamino acids.
- PLGA polylactide-co-glycolide
- PLA polylactide
- the organic solvent is immiscible with water, for example, at least one selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof, preferably dichloromethane, but examples include: It is not limited to organic solvents that can dissolve biodegradable polymers and dutasteride, and is not limited to the above examples, and any organic solvent that can be easily selected by a person skilled in the art can be used.
- step 1) an oily solution is prepared by dissolving dutasteride and a biodegradable polymer, and an organic solvent is used as the solvent, as described above. This utilizes the dissolution properties of dutasteride and biodegradable polymers to completely dissolve it using an organic solvent.
- the oil solution may have a weight ratio of dutasteride and biodegradable polymer of 1:2 to 1:5, 1:2 to 1:4, or 1:2 to 1:3.
- dutasteride may be continuously released for a long time due to decomposition of the biodegradable polymer.
- the weight ratio of the dutasteride and the biodegradable polymer is less than 1:1, that is, when the biodegradable polymer is included in an amount less than the above weight ratio, the weight ratio of the biodegradable polymer is less than the weight of the dutasteride, resulting in a spherical shape. It is difficult to manufacture sustained-release particles in which Dutasteride is evenly distributed and contained in the biodegradable polymer particles. If the weight ratio of the biodegradable polymer and Dutasteride exceeds 1:5, that is, biodegradation occurs. If the polymer is included in excess of the above weight ratio, the content of dutasteride in the sustained-release particles is small, which may cause the problem of having to administer a large amount of sustained-release particles to administer the drug at the desired concentration.
- the oily solution contains 15 to 25% by weight of biodegradable polymer, preferably 20% by weight, but is not limited to the above example.
- Step 2) is a step of preparing an aqueous solution, and the aqueous solution is prepared by dissolving the surfactant in water.
- the surfactant can be used without limitation as long as it can help form a stable emulsion in an oily solution containing biodegradable polymer and dutasteride. Specifically, it is one or more selected from the group consisting of nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and mixtures thereof, and more specifically, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, lecithin, gelatin, and polyvinyl alcohol.
- polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polyoxyethylene castor oil derivative, sodium lauryl sulfate, sodium stearate, ester amine, linear diamine, patty amine, and mixtures thereof, preferably at least one selected from the group consisting of Polyvinyl alcohol, but is not limited to this example.
- the surfactant included in the aqueous solution may be included in an amount of 0.1 to 1.0 wt%, 0.1 to 0.5 wt%, or 0.25 wt%. Everything else is water.
- Step 3) is a step of injecting and flowing the oil phase solution and the aqueous phase solution into the microchannel formed on the wafer.
- the microchannel may be formed in a material selected from the group consisting of a silicon wafer or a polymer film, but examples of the material are not limited to the above examples, and any material capable of forming a microchannel can be used.
- the polymer film is polyimide, polyethylene, fluorinated ethylene propylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polysulfone ( Polysulfone) and mixtures thereof, but is not limited to the above examples.
- aluminum is deposited on a silicon wafer using an e-beam evaporator, and photoresist is patterned on the aluminum using a photolithography technique. Afterwards, aluminum is etched using the photoresist as a mask, and after removing the photoresist, the silicon is etched using DRIE (deep ion reactive etching) using aluminum as a mask. After removing the aluminum, glass is anodized on the wafer to seal it. Thus, the above microchannel is manufactured.
- DRIE deep ion reactive etching
- the average diameter of the above microchannels varies depending on whether it is a 7-channel chip or a 140-channel chip.
- a 140-channel chip was used as a microchannel for manufacturing the microparticles of the present invention.
- the average diameter of the channel is 300 ⁇ m to 500 ⁇ m, and the oil phase solution and the aqueous solution move through each channel and then move through the resistance channel. It will pass.
- the average diameter of the resistance channel is 10 ⁇ m to 50 ⁇ m. After passing through the resistance channel, the oil phase solution and the aqueous phase solution pass through a junction channel where they intersect, and the diameter of the junction channel may be 50 ⁇ m to 150 ⁇ m.
- the oil phase solution and the water phase solution intersect in the junction channel to form an emulsion, it immediately passes through a microchannel with a diameter of 70 ⁇ m to 90 ⁇ m, and then passes through a microchannel with a diameter of 200 ⁇ m to 300 ⁇ m.
- the average diameter of the junction channel is 50 ⁇ m or less, there is a possibility that small sustained-release particles may be produced with a diameter of less than 30 ⁇ m, which may affect the release and in vivo absorption of the effective drug.
- the average size of the manufactured sustained-release particles is greater than 100 ⁇ m, foreign body sensation and pain may increase when administered as an injection, and the particle size distribution of the manufactured particles increases, making it difficult to manufacture sustained-release particles of uniform particle size.
- the average diameter of the microchannel may change depending on the range of injection pressure.
- the average diameter of the microchannel is closely related to the average diameter of the particles, but is also closely related to the injection pressure of the oil phase solution and the aqueous phase solution.
- Step 3) is to flow the oil phase solution and the aqueous phase solution into the first micro channel and the second micro channel where the intersection point is formed under the injection pressure conditions.
- the oil phase solution flows along the first microchannel, and the water phase solution flows along the second microchannel formed to form an intersection with the first microchannel, meeting the flow of the oil phase solution.
- the pressure is injected under a pressure condition of 200 to 800 mbar, then the pressure is raised to a first condition of 1 to 5 mbar/min, and the injection pressure condition is 500 to 1,000 mbar.
- the pressure can be increased to a second condition of 1 to 5 mbar/min.
- the aqueous solution may be injected into the second microchannel under a pressure condition 4 to 12 times that of the pressure condition when the oily solution is injected into the first microchannel.
- the flow rates of the oil and aqueous solutions flowing inside the microchannel are set to a constant value using a flow meter and the pressure is measured through feedback control, the oil phase solution flows through the microchannel at a constant value. It was confirmed that the pressure required to flow at the flow rate gradually increased over time.
- the fluctuation of the flow rate is minimized by constantly increasing the pressure applied to the oil solution, and the oil solution gradually hardens inside the micro channel to prevent problems of uneven distribution of micro particles or channel closure, and the goal The manufacturing yield of micro particles can be increased.
- the pressure conditions when injecting the oil phase solution and the aqueous phase solution into the microchannel are to control the average diameter of the produced micro particles. If the above range is not specifically satisfied, the size of the produced particles is not uniform. Otherwise, the average diameter range of the micro particles of the present invention may not be satisfied, or the value of Equation 1 may not be satisfied.
- the aqueous solution is flowed under higher pressure conditions.
- the aqueous solution has a relatively faster flow rate at the point where the flow of the oil phase solution and the flow of the aqueous solution meet.
- This oil phase solution is compressed, and at this time, due to the repulsive force of the oil phase solution and the aqueous phase solution, the biodegradable polymer and Dutasteride in the oil phase solution generate spherical micro particles. More specifically, Dutasteride is added to the spherical biodegradable polymer. It forms micro particles in which sterides are evenly distributed.
- Step 4) is a step of collecting micro particles, and the micro particles are collected in a water tank containing an aqueous solution, thereby preventing aggregation between initially generated micro particles.
- Step 4) uses the aqueous solution prepared in step 2), that is, a mixed solution of surfactant and water. After the aqueous solution is prepared in step 2), part of it is injected into the microchannel, and the other part is injected into the microchannel. ) It is used to prevent agglomeration among the collected micro particles by moving them to the water tank of the stage.
- Step 5) is a step for removing the organic solvent present in the micro particles collected in the water tank.
- the organic solvent present on the surface of the sustained-release particles is evaporated and removed by stirring at a constant temperature condition and stirring speed.
- the stirring conditions are 5-1) primary stirring at a speed of 100 to 300 rpm for 20 to 40 minutes at 15 to 20 ° C.; 5-2) secondary stirring at a speed of 100 to 300 rpm for 60 to 120 minutes at 30 to 40°C; and 5-3) third stirring at 40 to 45°C for 4 to 8 hours at a speed of 100 to 300 rpm.
- the stirring speed is carried out by varying the temperature conditions and stirring time in the first and second stirring steps.
- the temperature conditions are increased in the secondary stirring process compared to the primary stirring process, and as the temperature is gradually increased, the evaporation rate of the organic solvent present on the surface of the micro particles can be adjusted.
- micro particles can be manufactured by gradually evaporating the organic solvent present on the surface of the micro particles.
- the temperature when the oil phase solution and the aqueous phase solution flow through the microchannel is also 15 to 20°C, preferably 17°C. That is, after flowing through the microchannel and forming an intersection to generate microparticles, the temperature is maintained at a constant low temperature of 15 to 20°C until the first stirring of the collected microparticles. It is possible to manufacture and maintain spherical particles only by maintaining low temperature during the manufacturing process of micro particles. In other words, in cases other than low temperature conditions, it is difficult to manufacture particles of a certain spherical shape.
- the temperature is gradually raised and the stirring time is increased to gradually evaporate the organic solvent present on the surface of the micro particles.
- the micro particles The impact on the surface can be minimized. That is, if the organic solvent is rapidly evaporated, the surface of the micro particles may become rough and not smooth due to the evaporation of the organic solvent.
- the evaporation rate of the organic solvent can be controlled by gradually increasing the temperature conditions as described above and increasing the time for the stirring process. Due to this control of the evaporation rate of the organic solvent, the manufactured micro The surface roughness of particles can be controlled.
- step 6) is a step of washing and drying the micro particles.
- the micro particles are stirred to remove all organic solvents on the surface and washed several times with sterilizing filtered purified water to remove the surfactant remaining in the micro particles. there is.
- the micro particles from which the remaining surfactant has been removed can form a coating layer using an aqueous mannitol solution.
- a mannitol aqueous solution can be added to the microparticles from which the surfactant has been removed to form a mannitol coating layer on the outside of the microparticles, and then freeze-dried.
- the final generated microparticles are spherical microparticles made of biodegradable polymers with Dutasteride evenly distributed, and may contain Dutasteride and biodegradable polymers in a weight ratio of 1:2 to 1:5. there is.
- the weight ratio of dutasteride and the biodegradable polymer contained in the microparticles is the same as the weight ratio in the oily solution, which means that as the microparticles are prepared and all organic solvents are evaporated and removed, the weight in the oily solution Micro particles containing dutasteride and biodegradable polymer can be manufactured in the same ratio.
- the prepared microparticles can be mixed with a suspension solvent to prepare an injectable composition.
- the suspending agent includes an isotonic agent, a suspending agent, and a solvent.
- the isotonic agent is selected from the group consisting of D-Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Lactitol, Xylitol, Sodium chloride, and mixtures thereof.
- D-Mannitol Maltitol, Sorbitol, Lactitol, Xylitol, Sodium chloride, and mixtures thereof.
- the suspending agent includes sodium carboxymethylcellulose, polysorbate 80, starch, starch derivatives, polyhydric alcohols, chitosan, chitosan derivatives, cellulose, cellulose derivatives, and collagen.
- the solvent can be injection water, and any solvent that can be used as water for injection can be used without limitation.
- Dutasteride, PLGA, and PLA were dissolved in dichloromethane to prepare an oily solution.
- the biodegradable polymer in the oil solution may include PLGA and PLA in a weight ratio of 2:1, and dutasteride and biodegradable polymer may be included in a weight ratio of 1:3.
- Polyvinyl alcohol a surfactant, was mixed with water to prepare an aqueous solution containing 0.25% by weight of polyvinyl alcohol.
- the oil phase solution and the aqueous phase solution were injected into a microchannel formed on a silicon wafer and allowed to flow.
- the oil phase solution started at a pressure condition of 650 mbar and flowed under the condition of constantly increasing the pressure at a rate of increase of 2 mbar per minute, and the aqueous phase solution flowed under a pressure condition of 2800 mbar. did.
- the temperature conditions were maintained at 17°C and the stirring speed was maintained at 300 rpm.
- Micro particles generated at the intersection where the flow of the oil phase solution and the flow of the aqueous phase solution meet were collected in a water tank containing the aqueous phase solution.
- the micro particles collected in the water tank were first stirred at 300 rpm for 30 minutes at 17°C, the temperature was raised to 35°C, and secondary stirred at 400 rpm for 1 hour, and then the temperature was raised to 43°C. and stirred a third time at a speed of 500 rpm for 5 hours.
- microparticles were washed several times with sterilizing filtered purified water and freeze-dried to prepare microparticles with an average diameter (D 50 ) of 40 ⁇ m.
- the biodegradable polymer in the oil solution included PLGA and PLA in a weight ratio of 1:1, and the micro particles were prepared in the same manner as Preparation Example 1, except that dutasteride and biodegradable polymer were included in a weight ratio of 1:2. was manufactured.
- Micro particles were manufactured in the same manner as Preparation Example 1, except that only PLGA was used as the biodegradable polymer.
- Dissolution test solution Water containing 1% sodium lauryl sulfate was used as the dissolution test solution, micro particles were mixed with the dissolution test solution, a shaking water bath was used as the dissolution tester, and the dissolution test container had an net capacity of 120 ml. A glass test container was used. It was shaken at 45°C and at a speed of 120 rpm.
- Example 1 Example 2, Example 5, and Example 6, as a result of the accelerated release experiment, it was confirmed that more than 90% was released only after 72 hours or close to 100 hours.
- Examples 1 and 5 and Examples 2 and 6 differed only in the average diameter of the particles, and it can be seen that as the diameter of the particles increases, the release rate of dutasteride is delayed.
- micro particles of Preparation Example 1 were added to 1.5 ml of suspension solution based on 1 vial and then uniformly suspended to prepare a composition for subcutaneous injection.
- the suspension solvent had the composition shown in Table 1 below.
- the weight of dutasteride contained in the composition for injection was prepared to contain 8.4 mg (G2), 25.2 mg (G3), and 42 mg (G4). did.
- G1 As a comparative example (G1), 0.5 mg of Avodart (GSK) soft capsule was used.
- the G1 to G5 were administered to each beagle dog, blood was collected, and the blood concentration (PK) of dutasteride was measured.
- the injectable compositions G2 to G5 were administered to five beagle dogs each, and the route of administration was subcutaneous injection. G1 was allowed to be consumed once by five beagle dogs at the same time every day.
- Figure 2 shows the average PK measurement results for G1
- Figure 3 shows the average PK measurement results for G2 to G5.
- Figure 4 is a log scale analysis result for G1 to G5.
- Preparation Examples 1 and 2 mannitol coating was performed, and the formation of the mannitol coating layer was confirmed. Specifically, the microparticles of Preparation Examples 1 and 2 were freeze-dried after removing the surfactant, adding mannitol aqueous solution to form a mannitol coating layer on the outside of the microparticles. It can be seen that the micro particles of Preparation Examples 1 and 2 have a mannitol coating layer formed as shown in FIGS. 5 and 6.
- the present invention relates to a sustained-release injectable composition containing dutasteride.
Abstract
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것으로, 종래 1일 1회 복용하는 아보다트®(AVODART) 대비 두타스테라이드의 투여 용량을 동일 또는 적게 복용하더라도, 3개월 이상 지속적인 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 있어, 1회 주사로 인해 장시간 지속적인 약물 복용 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 3개월 이상 지속적으로 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모의 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 상기 서방성 주사용 조성물 내에 포함된 마이크로 입자는 평균 직경이 일정하여, 약물의 방출을 조절하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있고, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.
Description
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표기되는 두타스테라이드(화합물: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 5-알파 환원효소의 1형과 2형을 모두 억제하는 이중 5-알파 환원효소 억제제로서, 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다:
[화학식 1]
두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트®(AVODART)로 시판되고 있으며, 아보다트®는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품이다.
그러나, 제품을 구성하는 부형제의 양이 활성성분에 비하여 상대적으로 많아 연질 캡슐의 부피가 커져 복용하기에 불편한 단점이 있다.
종래, 두타스테라이드를 포함하는 경구 제형의 경우, 부피를 작게하여 복용 편의성을 높이고, 용출 안정성을 높이는 방안에 대해서는 연구가 진행되었다.
즉, 종래와 같이, 부피를 작게하여 복용 편의성을 높이려는 시도는 있었으나, 복용 시기를 매일 복용해야 하는 점에서 복용 편의성이 낮은 문제가 있다.
이에, 종래 두타스테라이드를 포함하는 제형의 문제점을 개선하며, 한번 투여로 인해 3개월 이상 약효를 유지시킬 수 있고, 보관 및 취급이 간편한 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모증의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR 10-1833280 B1
본 발명의 목적은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 종래 1일 1회 복용하는 아보다트®(AVODART) 대비 두타스테라이드의 투여 용량을 동일 또는 적게 복용하더라도, 3개월 이상 지속적인 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 있어, 1회 주사로 인해 장시간 지속적인 약물 복용 효과를 나타낼 수 있는 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3개월 이상 지속적으로 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모의 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 상기 서방성 주사용 조성물 내에 포함된 마이크로 입자는 평균 직경이 일정하여, 약물의 방출을 조절하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있고, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있는 서방성 입자를 함유한 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물이며, 8mg 내지 100mg의 두타스테라이드를 포함하고, 상기 두타스테라이드는 마이크로 입자 내 고르게 분포되어 있으며, 상기 마이크로 입자는 체내 주입 후, 두타스테라이드를 3 내지 6개월 동안 지속적으로 방출하며, 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 30㎛ 내지 90㎛이다.
상기 주사용 조성물은 비글견에 주입 후 1주 이상이 경과된 후, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)를 나타낼 수 있다.
상기 두타스테라이드의 최대 혈중 농도 값(Cmax)이 200 ng/mL 내지 1,100 ng/mL이다.
상기 마이크로 입자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트 및 폴리아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산 및 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 1:1 내지 1:4의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 1:2 내지 1:5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자는 하기 조건 하에서 가속 방출 실험을 진행한 결과, 24시간 경과 시 두타스테라이드를 50 중량% 미만으로 방출할 수 있다:
[실험 조건]
용출 시험액은 1%의 소디움 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate)를 포함하는 물을 이용하였으며, 상기 용출 시험액에 마이크로 입자를 혼합하였으며, 용출 시험기로 Shaking water bath를 이용하였고, 용출실험 용기는 내용량 120ml의 유리시험용기를 이용하였으며. 45℃에서 120rpm의 속도로 진탕하였다.
상기 마이크로 입자는 외부에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자의 직경에 대한 표준 편차(SD)가 2 내지 7이다.
상기 마이크로 입자의 PSA 분석 결과 상 피크의 폭(Width)이 5 내지 15이다.
또한, 상기 본 발명의 서방성 주사제에 의해, 3개월 이상 지속적으로 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모의 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 상기 서방성 주사용 조성물 내에 포함된 마이크로 입자는 평균 직경이 일정하여, 약물의 방출을 조절하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있고, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 가속 방출 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 주사용 조성물에 대한 PK 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 주사용 조성물에 대한 PK 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 주사용 조성물에 대한 PK 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자에 대한 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자에 대한 SEM 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 뭉침 현상이 발생한 마이크로 입자에 대한 SEM 사진이다.
본 발명은 8mg 내지 100mg의 두타스테라이드를 포함하고, 상기 두타스테라이드는 마이크로 입자 내 고르게 분포되어 있으며, 상기 마이크로 입자는 체내 주입 후, 두타스테라이드를 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출하며, 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 30㎛ 내지 90㎛인 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것으로, 1회 주사로, 3개월 이상 지속적인 약물 방출 효과를 나타낼 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기와 같이 1회 주사를 통해, 3개월 이상 지속적인 약물 방출 효과를 나타냄에 따라, 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모의 치료 효과를 나타낼 수 있어, 종래 1일 1회 복용하던 종래 제품을 대체할 수 있어, 복용 편의성을 크게 향상시킬 수 있다.
상기와 같은 특징을 달성하기 위해, 구체적으로 본 발명의 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물은 8mg 내지 100mg의 두타스테라이드를 포함하고, 상기 두타스테라이드는 마이크로 입자 내 고르게 분포되어 있으며, 상기 마이크로 입자는 체내 주입 후, 두타스테라이드를 3 내지 6개월 동안 지속적으로 방출하며, 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 30 내지 90㎛일 수 있다.
상기 본 발명의 서방성 주사용 조성물은, 두타스테라이드를 포함하며, 1회 투여 용량 내 포함된 두타스테라이드가 8mg 내지 100mg로 포함되는 것을 특징으로 한다.
1일 1회 복용하던, 아보다트®(AVODART)의 경우 1회 투여되는 제형 내에 두타스테라이드를 0.5mg 포함하고 있다. 84일 복용 시(3개월)를 기준으로 판단하면, 총 42mg을 투약하게 된다.
본 발명에서는, 상기 아보타드®(AVODART)에 대비하여 두타스테라이드를 동등한 수준으로 포함하거나, 그 이하의 용량으로 포함하더라도, 장기간 지속적으로 약물이 방출될 수 있도록 하는 것을 특징으로 한다.
이에, 본 발명의 서방성 주사용 조성물은 체내 주입된 후, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 두타스테라이드를 방출하는 것을 특징으로 하는 바, 예를 들어, 3개월 제형의 경우 전체 서방성 주사용 조성물 내에 두타스테라이드를 8mg 내지 42mg으로 포함할 수 있고, 15mg 내지 42mg으로 포함하며, 25mg 내지 42mg으로 포함할 수 있다. 상기와 같은 범위 내에서 두타스테라이드를 포함하는 경우에도 3개월 동안 지속적으로 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 6개월 제형의 경우, 16mg 내지 84mg으로 포함하며, 30mg 내지 84mg으로 포함하며, 50mg 내지 84mg으로 포함할 수 있다. 상기와 같은 범위 내에서 두타스테라이드를 포함하는 경우에도 3개월 동안 지속적으로 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 서방성 주사용 조성물은, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는, 균일한 원형의 입자이며, 두타스테라이드가 균일하게 포함되어 있다.
후술하는 바와 같이, 본 발명의 마이크로 입자는, 균일한 직경을 갖는 원형의 입자이며, 상기 입자들이 복수로 서방성 주사용 조성물 내 포함되는 것으로, 상기와 같이 균일한 직경을 갖는 입자를 포함함에 따라, 체내 주입된 후, 두타스테라이드의 지속적인 방출 효과를 나타낼 수 있으며, 두타스테라이드의 방출 시점 등을 조절할 수 있다.
즉, 입자의 크기가 균일하지 않는 경우, 입자가 체내에서 분해되는 속도가 차이가 나타날 수 있고, 이로 인해 상기 입자 내 포함된 두타스테라이드의 방출 속도를 제어하지 못하는 문제가 발생할 수 있다. 이에 본 발명에서는 균일한 직경을 갖는 입자만을 포함하는 것을 특징으로 하여 두타스테라이드의 방출 속도를 조절할 수 있어, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 마이크로 입자의 평균 직경은 30㎛ 내지 90㎛이며, 35㎛ 내지 85㎛이며, 40㎛ 내지 80㎛일 수 있다. 상기 범위 내에서 균일한 입자를 포함함에 따라, 체내에 주입된 초기 두타스테라이드의 과방출을 방지할 수 있고, 일정 시점이 경과된 후에 두타스테라이드의 방출에 따라, 최대 혈중 농도를 나타내어, 3개월 내지 6개월 동안 지속적인 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
구체적으로, 상기 주사용 조성물은 비글견에 주입 후 1주 이상이 경과된 후, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)를 나타내며, 구체적으로 2주 내지 5주 내 최대 혈중 농도(Cmax)를 나타낼 수 있다.
상기와 같이 본 발명의 서방성 주사용 조성물은, 비글견에 주입된 후, 지속적으로 두타스테라이드가 방출되며, 1주 이상이 경과된 후 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax) 값을 나타내고, 이후 두타스테라이드의 혈중 농도가 일정하게 감소하여 원하는 기간 동안 방출되는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명과 같이, 서방성 주사용 조성물로 제공되어 두타스테라이드를 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출 효과를 내기 위해서는, 상기 주사용 조성물을 비글견에 주입한 후, 두타스테라이드의 혈중 농도가 1주 이후, 2주 내지 5주 내에 최대 혈중 농도(Cmax) 값을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기와 같은 두타스테라이드의 방출 결과에 의하면, 본 발명의 주사용 조성물을 비글견에 주입한 후, 1일 이내, 즉 24시간 이내에는 두타스테라이드의 방출 정도가 적게 나타나지만, 이후 지속적으로 두타스테라이드의 방출량이 증가하며, 1주 이후, 2주 내지 5주 내에 최대 값을 나타내고 이후 방출량이 지속적으로 감소하여 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 정도에 두타스테라이드의 방출이 완료되는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로 본 발명의 서방성 주사용 조성물을 비글견에 주입한 후, 혈중 두타스테라이드의 농도를 측정한 결과, 24시간이 경과된 시점에서, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(C24h)가 4ng/mL 내지 40ng/mL이며, 5ng/mL 내지 38ng/mL이며, 6ng/mL 내지 35ng/mL이며, 8ng/mL 내지 32ng/mL일 수 있다.
또한, 1주 이상이 경과된 후, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)는 200 ng/mL 내지 2,500 ng/mL이며, 400 ng/mL 내지 2,500 ng/mL이며, 500 ng/mL 내지 2,500 ng/mL일 수 있다. 상기 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)는 본 발명의 서방성 주사용 조성물이 3개월 제형, 4개월 제형, 5개월 제형 또는 6개월 제형인지 여부에 따라 차이가 나타날 수 있는 것으로, 구체적으로 3개월 제형의 경우, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)는 500ng/mL 내지 1,100 ng/mL일 수 있다. 즉, 보다 장시간 지속적으로 두타스테라이드를 방출하는 제형으로 제공되기 위해선, 주사용 조성물 내에 포함되는 두타스테라이드의 함량이 증가하게 되고, 이로 인해 상기 주사용 조성물을 비글견에 투여할 경우, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)도 변화될 수 있다.
본 발명의 서방성 주사용 조성물을 상기 비글견에 주입한 후, 혈중 두타스테라이드의 농도를 분석한 결과에 의하면, 24시간 내에는 두타스테라이드의 방출량이 적게 나타나며, 1주 이상이 경과된 시점에서 최대 혈중 농도(Cmax)를 나타냄을 명확하게 확인이 가능하다. 상기와 같은 혈중 두타스테라이드의 농도 값을 나타낼 때, 3개월 이상, 3개월 내지 6개월 동안 지속적인 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 마이크로 입자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트 및 폴리아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함하며, 구체적으로 폴리락트산 및 폴리락타이드-코-글리콜라이드를 생분해성 고분자로 포함할 수 있다.
상기와 같이 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함하여 마이크로 입자를 제조하는 경우, 서로 생분해 기간이 상이한 생분해성 고분자를 이용함에 따라, 원하는 기간 동안 분해되어 두타스테라이드를 방출하는 효과를 나타낼 수 있다.
즉, 1종의 생분해성 고분자를 이용하는 경우, 생분해 기간이 짧은 생분해성 고분자만 이용하는 경우는, 짧은 기간 동안에만 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 생분해 기간이 긴 생분해성 고분자를 이용하는 경우는, 보다 장시간 동안 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 있기는 하나, 주사제로 투여된 초기 두타스테라이드의 방출 정도가 너무 미비하여 두타스테라이드에 의한 약효가 발효되기 어려운 문제가 있다. 즉, 체내에서 두타스테라이드에 의한 약효를 나타내기 위해선, 일정 수준 이상으로 혈중 두타스테라이드의 농도 값을 나타내야 하나, 생분해 기간이 긴 생분해성 고분자를 이용하는 경우는, 주사제로 체내에 투입된 초기에 분해 정도가 미비하여 두타스테라이드에 의한 약효가 발휘되기 어려운 문제가 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산 및 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 1:1 내지 1:4의 중량비로 포함하며, 1:2 내지 1:3의 중량비로 포함할 수 있다. 상기와 같은 중량 비율로 혼합하여 사용하는 경우, 상술한 바와 같이 원하는 기간 동안 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 마이크로 입자는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 1:2 내지 1:5의 중량 비율로 포함하며, 1:2 내지 1:4의 중량 비율로 포함하며, 1:2 내지 1:3의 중량 비율로 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 생분해성 고분자의 분해에 의해 두타스테라이드가 장시간 지속적으로 방출될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 하기 조건 하에서 가속 방출 실험을 진행한 결과, 20시간 경과 시 두타스테라이드를 50 중량% 미만으로 방출할 수 있다:
[실험 조건]
용출 시험액은 1%의 소디움 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate)를 포함하는 물을 이용하였으며, 상기 용출 시험액에 마이크로 입자를 혼합하였으며, 용출 시험기로 Shaking water bath를 이용하였고, 용출실험 용기는 내용량 120ml의 유리시험용기를 이용하였으며. 45℃에서 120rpm의 속도로 진탕하였다.
상기 가속 방출 실험은, 생분해성 고분자를 이용하여 약물을 포함하는 입자를 제조한 후, 약물의 방출 지속 정도를 확인하기 위한 실험이다. 즉, 장시간 동안 약물이 지속적으로 방출할 수 있는지 여부를 간접적으로 확인하기 위한 실험이다.
본 발명에서는, 상기 조건 하에서 가속 방출 실험을 진행한 결과, 20시간이 경과된 시점에서, 두타스테라이드를 50 중량% 미만으로 방출하는 것을 특징으로 한다.
상기와 같이 본 발명의 마이크로 입자는 가속 방출 실험 결과 상 20시간이 경과된 시점에서, 두타스테라이드의 방출 정도가 50 중량% 미만으로 유지하여, 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기와 같은 두타스테라이드의 방출 정도를 조절할 수 있는 것은, 마이크로 입자를 제조하기 위해, 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함함에 따른 것일 수 있다. 후술하는 바와 같이, 1종의 생분해성 고분자 만을 이용하는 경우, 20시간이 경과된 시점에서 70 중량% 이상의 두타스테라이드 방출 효과를 나타냄을 확인할 수 있다. 즉, 1종의 생분해성 고분자만을 이용하여 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 제조하는 경우는, 본 발명에서와 같이 3개월 내지 6개월 동안 지속적인 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 없는 문제가 발생할 수 있다.
이에 반해, 본 발명의 마이크로 입자는, 두타스테라이드를 80 중량% 방출하는 시점이, 50시간 경과 또는 70시간 이상이 경과된 후인 점에서 장시간 동안 지속적인 두타스테라이드 방출 효과를 나타낼 수 있다.
상기 마이크로 입자는 외부에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 만니톨을 이용하여 코팅하는 것일 수 있다. 상기와 같이 마이크로 입자의 표면을 만니톨을 이용하여 코팅층을 형성하는 경우, 주사제로 이용하기 위해 충진 시, 흐름성을 개선하여 원하는 정도의 마이크로 입자만을 효율적으로 충진할 수 있다. 또한, 상기와 같이 만니톨을 이용하여 코팅층을 형성한 마이크로 입자는, 동결 건조 시, 입자 간에 뭉침 현상이 발생하지 않는다,
이에 반해 코팅층을 형성하지 않은 마이크로 입자는, 동결 건조 시, 도 7과 같이 뭉침 현상이 발생할 수 있다. 또한, 충진 시에도 흐름성이 나빠, 마이크로 입자의 포함 정도에서 차이가 나타날 수 있다.
상기 본 발명의 마이크로 입자는, 앞서 설명한 바와 같이 평균 직경은 30㎛ 내지 90㎛이며, 35㎛ 내지 85㎛이며, 40㎛ 내지 80㎛일 수 있다. 또한, 상기 마이크로 입자의 평균 직경에 대한 표준 편차(SD)는 2 내지 7일 수 있다. 상기 표준 편차(SD)는 평균 직경의 분포 정도를 의미하는 것으로, 표준 편차(SD)가 매우 작아 균일한 입자 크기를 갖음을 의미한다고 할 것이다.
또한, PSA 분석 결과 상 피크의 폭(Width)이 5 내지 15일 수 있다. 상기 피크의 폭은, 각 피크의 폭(=16~84%까지의 폭)을 의미하는 것으로, 후술하는 바와 같이 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 마이크로 입자는 PSA 분석 상에서 다수의 피크가 확인되지 않는다. 생산된 마이크로 입자 자체가 매우 균일함을 의미한다고 할 것이다.
상기 범위 내에서 균일한 입자를 포함함에 따라, 체내에 주입된 초기 두타스테라이드의 과방출을 방지할 수 있고, 일정 시점이 경과된 후에 두타스테라이드의 방출에 따라, 최대 혈중 농도를 나타내어, 3개월 내지 6개월 동안 지속적인 두타스테라이드의 방출 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물의 제조 방법은 1) 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 혼합하여 유상 용액을 제조하는 단계; 2) 용매에 계면활성제를 용해하여 수상 용액을 제조하는 단계; 3) 상기 유상 용액 및 수상 용액은 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널에 각 주입하여 흐르게 하여 상기 교차점에서 마이크로 입자를 생성하는 단계; 4) 상기 마이크로 입자를 상기 수상 용액이 담긴 수조 내에 수집하는 단계; 5) 상기 수집한 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 6) 상기 유기 용매가 제거된 마이크로 입자를 정제수로 세척 및 건조하는 단계; 및 7) 상기 건조된 마이크로 입자를 현탁 용액와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 1) 단계는 유상 용액을 제조하는 단계로, 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 유상 용액을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트 및 폴리아미노산으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 폴리락타이드(PLA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 용해시킨 유상 용액을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다.
상기 유상 용액은 두타스테라이드 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 1:2 내지 1:5이며, 1:2 내지 1:4이며, 1:2 내지 1:3일 수 있다. 상기 범위 내에서 혼합하여 사용 시, 생분해성 고분자의 분해에 의해 두타스테라이드가 장시간 지속적으로 방출될 수 있다.
상기 두타스테라이드 및 생분해성 고분자의 중량 비율이 1:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 두타스테라이드의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 두타스테라이드가 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 서방성 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 중량 비율이 1:5를 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 서방성 입자 내 두타스테라이드 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 서방성 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 유상 용액 내의 생분해성 고분자는 15 내지 25 중량% 포함하며, 바람직하게는 20 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계는 수상 용액을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 수상 용액을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 및 두타스테라이드가 용해된 유상 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 수상 용액에 포함되는 계면활성제는 0.1 내지 1.0 중량%, 0.1 내지 0.5 중량% 또는 0.25 중량%로 포함될 수 있다. 나머지는 모두 물이다.
상기 3) 단계는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 유상 용액 및 수상 용액을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 마이크로 채널은 실리콘 웨이퍼, 또는 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 소재에 형성될 수 있으나, 상기 소재의 예시는 상기 예시에 국한되지 않고, 마이크로 채널의 형성이 가능한 소재는 모두 사용 가능하다.
상기 고분자 필름은 폴리이미드(Polyimide), 폴리에틸렌(Polyethylene), 플루오르화에틸렌프로필렌(Fluorinated ethylene propylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Polyethylene terephthalate), 폴리에틸렌 나프탈레이트(Polyethylene naphthalate), 폴리술폰(Polysulfone) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다.
일 예시로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
상기의 마이크로 채널은 7 채널 칩인 경우와 140 채널 칩인 경우에 따라 평균 직경이 달라진다. 본 발명의 마이크로 입자를 제조하기 위한 마이크로 채널은 140 채널 칩을 이용하였다. 상기 140 채널 칩의 경우, 유상 용액 및 수상 용액이 마이크로 채널에 주입될 때의 상기 채널의 평균 직경은 300㎛ 내지 500㎛이며, 상기 유상 용액 및 수상 용액은 각 채널을 이동한 후, 저항 채널을 통과하게 된다. 상기 저항 채널의 평균 직경은 10㎛ 내지 50㎛이다. 상기 저항 채널을 통과한 후, 상기 유상 용액과 수상 용액이 교차하는 접합 채널(Junction channel)을 통과하게 되며, 상기 접합 채널의 직경이 50㎛ 내지 150㎛일 수 있다. 상기 접합 채널 내에서 유상 용액과 수상 용액이 교차하며 에멀전을 형성한 후, 바로 직경이 70㎛ 내지 90㎛인 마이크로 채널을 통과한 후, 직경이 200㎛ 내지 300㎛인 마이크로 채널을 통과하게 된다. 상기 접합 채널의 평균 직경이 50㎛ 이하인 경우 제조되는 서방성 입자의 직경이 30㎛ 미만으로 작은 서방성 입자가 제조될 가능성이 있어 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 제조된 서방성 입자의 평균 크기가 100㎛ 초과인 경우, 주사제로 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 서방성 입자를 제조하기 어렵다.
다만, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 주입압력의 범위에 따라 변경될 수 있다. 또한, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 입자의 평균 직경과 밀접하게 관련되지만, 유상 용액 및 수상 용액의 주입 압력과도 밀접한 관련이 있다.
상기 3) 단계는 유상 용액 및 수상 용액을 교차점이 형성된 제1 마이크로 채널 및 제2 마이크로 채널로 상기 주입 압력 조건 하에서, 흐르게 하는 것이다.
즉, 유상 용액은 제1 마이크로 채널을 따라 흐르며, 수상 용액은 상기 제1 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 성형된 제2 마이크로 채널을 따라 흘러, 유상 용액의 흐름과 만나게 된다.
보다 구체적으로, 상기 유상 용액을 제1 마이크로 채널에 주입 시, 200 내지 800mbar의 압력 조건으로 주입 후, 1 내지 5mbar/min의 제1 조건으로 압력을 상승시키고, 상기 주입 압력 조건이 500 내지 1,000mbar에 도달 시, 1 내지 5mbar/min의 제2 조건으로 압력을 상승시킬 수 있다.
또한, 상기 수상 용액은 상기 유상 용액을 제1 마이크로 채널의 주입할 때, 압력 조건 대비 4 내지 12배의 압력 조건으로 제2 마이크로 채널로 주입시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로 채널을 이용한 제조 방법에서 플로우미터를 이용해 마이크로 채널 내부를 흐르는 유상 용액, 수상 용액의 유속을 일정한 값으로 설정하고 피드백 제어를 통해 압력을 측정하였을 때, 유상 용액이 마이크로 채널을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해 요구되는 압력이 시간에 따라 점차 상승함을 확인하였다.
따라서 상기 유상 용액에 가하는 압력을 일정하게 상승시키는 방법을 이용하여 유속의 변동성을 최소화하고, 상기 유상 용액이 마이크로 채널 내부에서 서서히 경화됨으로 인해 마이크로 입자 분포의 불균일 또는 채널 폐쇄의 문제를 방지하며, 목표로 하는 마이크로 입자의 제조 수율을 높일 수 있다.
또한, 상기 유상 용액 및 수상 용액을 마이크로 채널에 주입할 때의 압력 조건은 제조된 마이크로 입자의 평균 직경을 조절하기 위한 것으로, 상기 범위를 구체적으로 만족하지 못하는 경우, 제조된 입자의 크기가 균일하지 않거나, 상기 본 발명의 마이크로 입자의 평균 직경 범위를 만족시키지 못하거나, 상기 식 1의 값을 충족시키지 못하는 문제가 발생할 수 있다.
즉, 마이크로 채널로 주입되는 유상 용액보다 유상 용액의 흐름과 교차점을 형성하는 수상 용액의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 수상 용액을 흐르게 한다.
상기와 같이, 유상 용액 및 수상 용액의 유속을 다르게 하고, 수상 용액의 유속을 유상 용액의 유속보다 빠르게 함으로써, 유상 용액의 흐름과 수상 용액의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 수상 용액이 유상 용액을 압축하게 되고, 이때 유상 용액 및 수상 용액의 반발력으로 인해 유상 용액 내의 생분해성 고분자 및 두타스테라이드가 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 두타스테라이드가 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 4) 단계는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 수상 용액이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 4) 단계는 상기 2) 단계에서 제조한 수상 용액, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 수상 용액을 상기 2) 단계에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 4) 단계의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 5) 단계는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 제거하기 위한 단계로, 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 서방성 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 5-1) 15 내지 20℃에서 20 내지 40분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 5-2) 30 내지 40℃에서 60 내지 120 분 동안 100 내지 300rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 5-3) 40 내지 45℃에서 4 내지 8시간 동안 100 내지 300rpm의 속도로 3차 교반하는 것이다.
상기 교반 속도는 1차 및 2차 교반 단계는 온도 조건 및 교반 진행 시간을 달리하여, 교반 공정을 진행한다.
상기와 같이, 온도 조건을 1차 교반 공정에 비해 2차 교반 공정에서 상승시켜 교반하는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
유상 용액 및 수상 용액이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 15 내지 20℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 15 내지 20℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
이후, 2차 교반 공정 및 3차 교반 공정은 온도를 점진적으로 상승시키고, 교반 시간을 늘려, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매가 서서히 증발되도록 하여, 표면에서 유기 용매가 증발됨에 따라, 마이크로 입자의 표면에 미치는 영향을 최소화할 수 있다. 즉, 급격하게 유기 용매가 증발되는 경우, 유기 용매의 증발에 의해 마이크로 입자의 표면이 매끈하지 못하고, 거칠어지는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 문제를 방지하고자, 상기와 같이 온도 조건을 점진적으로 상승시키고, 교반 공정을 진행하는 시간 또한 증가시켜, 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있고, 이러한 유기 용매의 증발 속도 조절로 인해, 제조된 마이크로 입자의 표면 거칠기를 제어할 수 있다.
마지막으로 상기 6) 단계는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거할 수 있다.
상기 잔존하는 계면활성제가 제거된 마이크로 입자는, 만니톨 수용액을 이용하여 코팅층을 형성할 수 있다. 구체적으로, 계면활성제를 제거한 마이크로 입자에 만니톨 수용액을 첨가하여, 마이크로 입자의 외부에 만니톨 코팅층을 형성한 후, 동결 건조할 수 있다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자로 이루어진 마이크로 입자에 두타스테라이드가 고르게 분포되어 있는 형태이며, 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 1:2 내지 1:5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자 내에 포함된 두타스테라이드 및 생분해성 고분자의 중량 비율은 유상 용액에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 유상 용액 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 제조된 마이크로 입자는 현탁 용제와 혼합하여 주사용 조성물로 제조될 수 있다.
상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 등장화제는 D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨(Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol), 염화나트륨(Sodium chloride) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 D-만니톨이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 폴리소르베이트 80이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있으며, 주사용수로 사용가능한 용제는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
제조예 1
두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
두타스테라이드, PLGA 및 PLA를 디클로로메탄(Dichloromethane)에 용해시켜 유상 용액을 제조하였다. 상기 유상 용액 내 생분해성 고분자는 PLGA 및 PLA가 2:1의 중량 비율로 포함되며, 두타스테라이드 및 생분해성 고분자는 1:3의 중량 비율로 포함될 수 있다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 수상 용액을 제조하였다.
상기 유상 용액 및 수상 용액을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다.
이때, 유상 용액 및 수상 용액을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 유상 용액은 650mbar의 압력 조건으로 시작하여 분당 2mbar의 상승률로 일정하게 압력을 상승시키는 조건 하에 흐르게 하였고, 수상 용액은 2800mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃, 교반 속도는 300rpm을 유지하였다.
상기 유상 용액의 흐름 및 수상 용액의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수상 용액이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 30분 동안 300rpm의 속도로 1차 교반하고, 35℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 400rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 43℃로 온도를 상승시켜, 5시간 동안 500rpm의 속도로 3차 교반 하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 평균 직경(D50)이 40㎛인 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 2
유상 용액 내 생분해성 고분자는 PLGA 및 PLA가 1:1의 중량 비율로 포함되며, 두타스테라이드 및 생분해성 고분자는 1:2의 중량 비율로 포함한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 3
생분해성 고분자로 PLGA만 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 4
마이크로 입자의 평균 직경이 80㎛인 것을 제외하고 제조예 3과 동일하게 제조하였다.
제조예 5
마이크로 입자의 평균 직경이 80㎛인 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 6
마이크로 입자의 평균 직경이 80㎛인 것을 제외하고 제조예 2와 동일하게 제조하였다.
실험예 1
가속 방출 실험
용출 시험액은 1%의 소디움 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate)를 포함하는 물을 이용하였으며, 상기 용출 시험액에 마이크로 입자를 혼합하였으며, 용출 시험기로 Shaking water bath를 이용하였고, 용출실험 용기는 내용량 120ml의 유리시험용기를 이용하였으며. 45℃에서 120rpm의 속도로 진탕하였다.
상기 제조예 1 내지 6의 마이크로 입자를 각 실시예 1 내지 6으로 가속 방출 실험을 진행한 결과는 도 1과 같다.
상기 실험에 의하면, 1종의 생분해성 고분자인 PLGA만 사용한 경우, 24시간이 경과된 시점에 이미 두타스테라이드의 방출 정도가 50%를 넘는 것으로 확인되었다. 상기와 같은 결과에 비추어 보면, 실시예 3 및 실시예 4의 경우는 PLGA만 포함하는 마이크로 입자로, 이를 이용하는 경우 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출 효과를 나타내기 어려운 문제가 있다.
반면, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6은 가속 방출 실험 결과 90% 이상 방출되는 시점이 72 시간을 경과하거나, 100시간에 가까운 시간이 되야 방출되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 실시예 1 및 실시예 5와 실시예 2 및 실시예 6은 입자의 평균 직경만 달리한 것으로, 입자의 직경이 커질수록 두타스테라이드의 방출 속도가 지연되는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2
약동학 특성 평가
상기 제조예 1의 마이크로 입자는 1 바이알을 기준으로, 1.5ml의 현탁 용제에 가한 후, 균일하게 현탁시켜 피하 주사용 조성물로 제조하였다.
상기 현탁 용제는 하기 표 1과 같은 조성으로 구성하였다.
| 함량기준 | 배합목적 | 성분명 | 분량 | 단위 |
| 1.5 mL | 등장화제 | D-만니톨 (D-Mannitol) |
75.0 | mg |
| 현탁화제 | 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (Soduim Carboxymethylcellulose) |
3.75 | mg | |
| 현탁화제 | 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) | 1.5 | mg | |
| 용제 | 주사용수(Injection water) | 나머지 |
상기 제조예 1의 마이크로 입자를 이용하여 피하 주사용 조성물로 제조 시, 주사용 조성물 내 포함되는 두타스테라이드의 중량을, 8.4mg(G2), 25.2mg(G3) 및 42mg(G4) 포함되도록 제조하였다.
상기 제조예 2의 마이크로 입자를 상기와 같이 현탁 용제에 가하여 피하 주사용 조성물(G5)을 제조하였다.
비교예(G1)로 Avodart(GSK) 연질캡슐 0.5 mg를 이용하였다.
상기 G1 내지 G5를 각 비글견에 투여하고 채혈하여 두타스테라이드의 혈중 농도(PK)를 측정하였다. 실험을 위해, G2 내지 G5의 주사용 조성물을 각 비글견 5마리에 투여하였으며, 투여 경로는 피하 주사 방식을 이용하였다. G1은 매일 동일한 시간에 비글견 5마리가 1회 섭취할 수 있도록 하였다.
채혈 후 5마리 비글견에 대한 PK의 평균 값을 계산하였다. 실험 결과는 도 2 내지 4와 같다.
도 2는 G1에 대판 평균 PK 측정 결과이며, 도 3은 G2 내지 G5에 대한 평균 PK 측정 결과이다. 도 4는 G1 내지 G5에 대한 로그 스케일의 분석 결과이다.
G1의 경우 매일 복용하는 방식인 점에서 7일 경과된 이후, 지속적으로 일정한 PK 값을 나타냄을 확인할 수 있다.
G3 내지 G5의 경우는 지속적으로 두타스테라이드의 혈중 농도가 증가하며, 1주 이후에 최대 혈중 농도를 나타낸 후, 농도가 감소하는 것을 확인할 수 있다. 다만, G2의 경우는, 투여된 두타스테라이드의 함량이 너무 적어 3개월 동안 두타스테라이드의 방출 효과가 나타나지 않는 것을 확인할 수 있다.
상기 G2 내지 G5에 대한 PK 측정 결과는 하기 표 2와 같다:
| Time (w) | Time (d) | Time (h) | G2 | G3 | G4 | G5 |
| 0.0 | 0.0 | 0 | No Peak | No Peak | No Peak | No Peak |
| 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.32325 | 0.3898 | 1.9858 | 0.36525 |
| 0.0 | 0.0 | 1 | 0.4186 | 0.9806 | 2.4434 | 0.5878 |
| 0.0 | 0.1 | 1.5 | 0.4966 | 0.685 | 2.6084 | 0.6906 |
| 0.0 | 0.1 | 2 | 0.588 | 0.8786 | 3.916 | 0.943 |
| 0.0 | 0.1 | 3 | 1.0458 | 1.875 | 5.2272 | 1.446 |
| 0.0 | 0.2 | 4 | 1.2242 | 2.1 | 6.1504 | 1.9622 |
| 0.0 | 0.3 | 6 | 2.1212 | 4.7562 | 9.9178 | 3.0732 |
| 0.0 | 0.3 | 8 | 2.0642 | 4.1252 | 11.5584 | 3.7702 |
| 0.1 | 0.4 | 10 | 2.0522 | 4.591 | 13.339 | 4.3352 |
| 0.1 | 0.5 | 12 | 2.1884 | 6.985 | 14.305 | 4.4168 |
| 0.1 | 0.8 | 18 | 2.9676 | 8.0476 | 21.5142 | 6.4272 |
| 0.1 | 1 | 24 | 4.0082 | 11.6678 | 30.1276 | 8.0218 |
| 0.3 | 2 | 48 | 6.7666 | 21.1678 | 53.6748 | 16.6622 |
| 0.4 | 3 | 72 | 9.8386 | 29.5632 | 64.0236 | 24.078 |
| 0.6 | 4 | 96 | 14.3968 | 40.6086 | 97.0532 | 27.0472 |
| 0.9 | 6 | 144 | 28.7132 | 64.3884 | 189.0906 | 64.633 |
| 1.1 | 8 | 192 | 64.3268 | 166.5396 | 333.4002 | 228.6784 |
| 1.6 | 11 | 264 | 85.1528 | 383.203 | 428.6358 | 438.0872 |
| 2 | 14 | 336 | 159.9186 | 637.5282 | 589.4112 | 700.6906 |
| 3 | 21 | 504 | 213.7886 | 770.474 | 836.1794 | 688.7982 |
| 4 | 28 | 672 | 209.102 | 617.7678 | 936.663 | 447.7378 |
| 5 | 35 | 840 | 202.3858 | 686.4664 | 1050.591 | 463.2668 |
| 6 | 42 | 1008 | 119.6382 | 446.0882 | 733.6584 | 542.6508 |
| 7 | 49 | 1176 | 64.9644 | 293.663 | 490.3916 | 541.1552 |
| 8 | 56 | 1344 | 31.7436 | 228.8524 | 414.9682 | 473.937 |
| 9 | 63 | 1512 | 23.5696 | 188.089 | 354.3624 | 351.9552 |
| 10 | 70 | 1680 | 10.7034 | 154.5424 | 259.0024 | 340.6144 |
| 11 | 77 | 1848 | 9.1374 | 134.1624 | 265.6142 | 303.364 |
| 12 | 84 | 2016 | 5.96525 | 95.9516 | 186.5662 | 246.6816 |
| 14 | 98 | 2352 | 0.199667 | 50.8484 | 127.0994 | 191.2418 |
| 16 | 112 | 2688 | 0.171 | 20.0644 | 63.4776 | 157.2748 |
상기 측정 결과에 의하면, 2주 내지 5주 사이에 두타스테라이드의 최대 혈중 농도를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3
마이크로 입자의 성상 검토
제조예 1 및 2는 만니톨 코팅을 진행하였으며, 상기 만니톨 코팅층의 형성 여부를 확인하였다. 구체적으로 상기 제조예 1 및 제조예 2의 마이크로 입자는, 계면활성제를 제거한 후, 만니톨 수용액을 첨가하여, 마이크로 입자의 외부에 만니톨 코팅층을 형성한 후, 동결 건조하였다. 상기 제조예 1 및 2의 마이크로 입자는 도 5 및 6과 같이 만니톨 코팅층이 형성되어 있는 것을 확인할 수 있다.
반면, 만니톨 코팅을 하지 않은 제조예 1의 마이크로 입자는 도 7과 같이 뭉침 현상이 발생하였다.
상기 제조예 1 내지 제조예 6에서 제조된 마이크로 입자에 대한 PSA 분석 결과는 하기 표 3과 같다:
| D50 | SD | Width | |
| 제조예 1 | 40.66 | 2.648 | 5.3 |
| 제조예 2 | 40.91 | 2.714 | 5.43 |
| 제조예 3 | 40.71 | 2.785 | 5.57 |
| 제조예 4 | 81.06 | 5.29 | 10.57 |
| 제조예 5 | 80.64 | 5.29 | 10.57 |
| 제조예 6 | 82.77 | 6.58 | 13.16 |
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물에 관한 것이다.
Claims (10)
- 8mg 내지 100mg의 두타스테라이드를 포함하고,상기 두타스테라이드는 마이크로 입자 내 고르게 분포되어 있으며, 상기 마이크로 입자는 체내 주입 후, 두타스테라이드를 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출하며,상기 마이크로 입자의 평균 직경이 30㎛ 내지 90㎛인두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 주사용 조성물은 비글견에 주입 후 1주 이상이 경과된 후, 두타스테라이드의 최대 혈중 농도(Cmax)를 나타내는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제2항에 있어서,상기 두타스테라이드의 최대 혈중 농도 값(Cmax)이 200 ng/mL 내지 2,500 ng/mL인두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트 및 폴리아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함하는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제4항에 있어서,상기 생분해성 고분자는 폴리락트산 및 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 1:1 내지 1:4의 중량비로 포함하는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 1:2 내지 1:5의 중량 비율로 포함하는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자는 하기 조건 하에서 가속 방출 실험을 진행한 결과, 24시간 경과 시 두타스테라이드를 50 중량% 미만으로 방출하는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물:[실험 조건]용출 시험액은 1%의 소디움 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate)를 포함하는 물을 이용하였으며, 상기 용출 시험액에 마이크로 입자를 혼합하였으며, 용출 시험기로 Shaking water bath를 이용하였고, 용출실험 용기는 내용량 120ml의 유리시험용기를 이용하였으며. 45℃에서 120rpm의 속도로 진탕하였다.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자의 직경에 대한 표준 편차(SD)가 2 내지 7인두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 마이크로 입자의 PSA 분석 결과 상 피크의 폭(Width)이 5 내지 15인두타스테라이드를 포함하는 서방성 주사용 조성물.
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-
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| Title |
|---|
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