BG106165A - Лекарствена форма, съдържаща киселинно неустойчиво активно съединение, и метод за получаването и - Google Patents

Лекарствена форма, съдържаща киселинно неустойчиво активно съединение, и метод за получаването и Download PDF

Info

Publication number
BG106165A
BG106165A BG06165A BG10616501A BG106165A BG 106165 A BG106165 A BG 106165A BG 06165 A BG06165 A BG 06165A BG 10616501 A BG10616501 A BG 10616501A BG 106165 A BG106165 A BG 106165A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
active ingredient
acid
unstable
solid paraffin
mixture
Prior art date
Application number
BG06165A
Other languages
English (en)
Inventor
Rango Dietrich
Rudolf Linder
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG106165A publication Critical patent/BG106165A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Abstract

Формите и препаратите на киселинно неустойчиви активни съединения съдържат части от активно съединение в матрица, направена от смес, съдържаща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин; в матрица, направена от триглицерид и поне един твърд парафин, или в матрица, направена от смес, съдържаща поне един мастно-киселинен естер и поне един твърд парафин. По-специално частите от активно съединение са микросфери, които могат да се получат чрез формуване.

Description

Изобретението се отнася до форма на киселинно-неустойчива активна съставка, по-специално на киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа, както и до метод за получаване на формата. То е приложимо във фармацевтичните технологии.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Добре позната е практиката перорални форми на приемане, например таблети или пелети, съдържащи киселинно-неустойчива активна съставка, да се изолират с киселинно-устойчива обвивка, която след преминаване през стомаха, бързо се разтваря в алкалната среда на червата. Примери за такива киселинно неустойчиви активни съставки са киселинно-неустойчиви инхибитори на протонна помпа (Н+/К+ АТФазни инхибитори), по-специално, пиридин-2илметилсулфинил-1Н-бензимидазоли, каквито са описани, например, в ЕР-А-0 005 129, ЕР-А-0 166 287, ЕР-А-0 174 726 и ЕР-А-0 268 956. Поради тяхното Н+/К+ АТФазно инхибиращо действие те са много важни при терапията на заболявания.
дължащи се на повишена секреция на стомашен сок. Примери за активни съставки от тази група, които вече са излезли на пазара, са 5-метокси-2-[(4 метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метилсулфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: омепразол),5-дифлуорометокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил) метилсулфинил] - 1 Н-бензимидазол (INN: панто-празол), 2-[3-метил-4-(2,2,2трифлуороетокси)-2пиридинил)метилсулфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: ланзопразол) и 2{[4-(3 метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)]метилсулфинил} -1 Н-бензимидазол (INN: рабепразол).
Тези съединения имат голяма склонност към разпадане в неутрална и особено в кисела среда, при което се получават силно оцветени продукти на разпад. Поради тази причина за перорални форми на приемане е необходимо активните съставки да се защитят от действието на киселини. В случая на силно неустойчивите към киселини пиридин-2-илметилсулфинил-1Н-бензимидазоли е необходима и обработката им в таблетно ядро или в пелети под формата на
алкалните им соли, например, натриеви соли, или заедно с алкални субстанции. Тъй като подходящите за киселинно-устойчиви обвивки вещества са тези със свободни карбоксилни групи, възниква проблем поради факта, че киселинноустойчивата обвивка се разтваря частично или се разтваря от вътрешността, където средата е алкална, и поради това, че свободните карбоксилни групи засилват разпадането на активната съставка. Следователно е необходимо да се осигури изолиращ междинен слой (междинна обвивка) между киселинноустойчивата обвивка и алкалното таблетно ядро или пелета. В ЕР-А-0 244 380 е предложено ядрата, които съдържат активната съставка заедно с алкалните съединения или под формата на алкална сол, да се обвиват с поне един слой некиселинни, инертни, фармацевтично приемливи субстанции, които са разтворими във вода или бързо се разграждат във вода преди нанасянето на киселинно-устойчивия слой. Междинният слой или междинните слоеве действат като pH-буферни зони, в които дифузиращите от вътре навън водородни йони могат да взаимодействат с хидроксилните йони, дифузиращи от алкалната сърцевина. За да се увеличи буферния капацитет на междинния слой, е предложено буферните субстанции да се включат в междинния слой/междинните слоеве. В практиката чрез тази обработка е възможно да се получат до някаква степен стабилни заготовки. Но са необходими относително дебели слоеве, за да се избегнат незабележимите обезцветявания, появяващи се дори при слабо разграждане. Освен това, се изискват сериозни усилия, за да се избегнат следи от влага в заготовката.
В ЕР-А-0 519 365 за активната съставка пантопразол е предложена формула на принципа на алкалното ядро, обвито с водоразтворим междинен слой и киселинно-устойчива обвивка, при което е постигната по-добра стабилност чрез mNi използването на поливинилпиролидон и/или хидроксипропилметилцелулоза като носители за алкалното ядро.
ЕР-А-0 342 522 описва формула за бензимидазоли, чувствителни към киселини, в която между алкалното ядро и киселинно-неустойчивата обвивка се поставя междинен слой от материал, който формира филм и е слабо водоразтворим, като етилцелулоза или поливинилацетат и слабо водоразтворим фино гранулиран суспендиран материал от органичен или неорганичен произход като, например, магнезиев оксид, силициев оксид или естери на мастни киселини и захароза.
ЕР-А-0 277 741 описва сферични гранули с ядро, обвито със спрей-пудра, което съдържа инертна хидроксипропилцелулоза и бензимидазолно съединение с противоязвено действие. Гранулите могат да бъдат обвити с киселинно-устойчив агент.
j WO 96/01623, WO 96/01624 и WO 96/01625 описват форма на приемане за киселинно-неустойчиви ЕГ/К+ АТФазни инхибитори, в която пелетите с активната съставка се компресират заедно с таблетни ексципиенти за получаването на таблета. Пелетите се състоят от ядра, които съдържат киселинно-неустойчивия Н/К+ АТФазен инхибитор заедно с алкални | съединения или под формата на алкална сол. Ядрата на пелетите са обвити с
¢) един или повече слоеве като поне един слой има качеството на киселинно1 устойчива обвивка. От техническа гледна точка, в този случай киселинноустойчивата обвивка трябва да е такава, че при компресиране за получаване на j таблети устойчивостта към киселини да не се повлиява негативно. Споменато е, че получаването на ядрата на пелетите може да се извърши чрез вихрово сушене.
WO 97/25030 описва обработката на гореспоменатите пелети до получаването на ефервесцентни таблети.
WO 98/52564 описва фармацевтична композиция под формата на пелета, която има инертно ядро, има бензимидазол върху или в ядрото, влагоустойчив слой около ядрото и киселинно-устойчива обвивка над влагоустойчивия слой.
Като формиращи влагоустойчивия слой се споменават хидрофобни материали като, например, цетилов алкохол.
ЕР-А-0 514 008 описва фармацевтични форми на приемане за киселиннонеустойчиви бензимидазоли базирани на твърда среда от полиглицеролен естер на мастни киселини или липид и активната съставка. Най-малко в непосредствена близост с повърхността на ядрото е диспергирана субстанция, която подобрява вискозността си при контакт с вода. Споменава се, че такава форма на приемане може да се разположи в храносмилателния тракт, да остане там за относително дълго време и бионаличността на активната съставка се
увеличава.
Както показва предшестващото състояние на техниката, производството на перорални форми на приемане за киселинно-неустойчиви активни съставки изисква технически сложни процеси.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задача на настоящото изобретение е да осигури нова форма на приемане за киселинно-неустойчиви активни съставки, която може да се получи без сериозни технически усилия и показва добра възможност за контрол на отделянето на активната съставка. Друга задача на изобретението е осигуряването на форма на приемане, в която не е необходимо киселинно-неустойчивата активна съставка да бъде защитена с киселинно-устойчива обвивка.
Изненадващо бе установено, че тази задача може да се реши с форма на приемане, която съдържа многобройни индивидуални единици с активна съставка, като киселинно-неустойчивата активна съставка е представена под формата на индивидуални единици с активна съставка в среда от смес от поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин, или е представена в среда от смес от поне един триглицерид и поне един твърд парафин, или е представена в среда от смес от поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин.
Следователно, един от обектите на настоящото изобретение е форма на приемане за киселинно-неустойчиви активни съставки, включваща фармацевтични ексципиенти и многобройни индивидуални единици с активна съставка, където киселинно-неустойчивата активна съставка е представена под
формата на индивидуални единици с активна съставка в среда от смес, включваща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин.
Друг обект на настоящото изобретение е форма на приемане за киселиннонеустойчиви активни съставки, включваща фармацевтични ексципиенти и многобройни индивидуални единици с активна съставка, където киселиннонеустойчивата активна съставка е представена под формата на индивидуални единици с активна съставка в среда от смес, включваща поне един триглицерид и поне един твърд парафин.
Също така изобретението се отнася до форма на приемане за киселиннонеустойчиви активни съставки, включваща фармацевтични ексципиенти и многобройни индивидуални единици с активна съставка, където киселиннонеустойчивата активна съставка е представена под формата на индивидуални единици с активна съставка в среда от смес, включваща поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин.
Други обекти на изобретението произтичат от патентните претенции.
В контекста на изобретението многобройните индивидуални единици с активна съставка (описани по-надолу като заготовки) представляват многобройни индивидуални единици, в които поне една частица с активна съставка е представена в среда от смес, включваща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин, или е представена в среда от смес, включваща поне един триглицерид и поне един твърд парафин или е представена в среда от смес, включваща поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин. За предпочитане, единиците с активната съставка представляват микросфери.
Съгласно изобретението единиците с активната съставка се отличават с добра стабилност, освобождаване на активната съставка, което може да се контролира чрез размера на частиците, добро втечняване, добра компресивност и с постоянно (определено от постоянната повърхност) освобождаване на активната съставка.
За предпочитане е размерът на частиците на индивидуалните единици да е по-малък или равен на 2 пил, за предпочитане от 50-800 pm, по-специално, за предпочитане, от 50-700 pm, а още по-препоръчително, от 50-600 pm. За предпочитане е те да са микросфери с размери на частиците от 50-500 pm, попрепоръчително, от 50-400 pm. Изключително препоръчително е те да представляват мономодални микросфери с размер на частиците от 50-400 pm, още по-препоръчително, от 50-200 pm.
В контекста на настоящото изобретение киселинно-неустойчивите активни съставки представляват, например, киселинно-неустойчиви инхибитори на протонна помпа.
В контекста на настоящото изобретение киселинно-неустойчиви инхибитори на протонна помпа (Н+/К+ АТФазни инхибитори), които могат да бъдат споменати, са, по-специално, заместен пиридин-2-ил-метилсулфинил-1Нбензимидазоли, каквито са описани, например, в ЕР-А-0 005 129, ЕР-А-0 166 287, ЕР-А-0 174 726, ЕР-А-0 261 478 и ЕР-А-0 268 956. Тук, по-специално, могат да се споменат 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метилсулфинил]1Н-бензимидазол (INN: омепразол), 5-дифлуорометокси-2-[(3,4-диметокси-2пиридинил)метилсулфинил]-1Н-бензимидазол (INN: панто-празол), 2-[3-метил 4-(2,2,2трифлуороетокси)-2-пиридинил)метилсулфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: ланзопразол) и 2{[4-(3-метоксипропоксй)-3-метилпиридин-2ил)]метилсулфинил}-1 Н-бензимидазол (INN: рабепразол).
Други киселинно-неустойчиви инхибитори на протонна помпа, например, заместени фенилметилсулфинил-1Н-бензимидазоли, циклохепта-пиридин-9илсулфинил-Ш-бензимидазоли или пиридин-2-илметилсулфинилтиеноимидазоли са описани в DE-A-35 31 487, ЕР-А-0 434 999 и ЕР-А-0 234 485.
Примери, които могат да бъдат споменати, са 2-[2-(№изобутил-№ метиламино)бензилсулфинил]бензимидазол (INN: леминопразол) и 2-(4-метокси7
6,7,8,9-тетрахидро-5Н-циклохепта[Ь]пиридин-9-илсулфинил)-1Н-бензимидазол (INN: непапразол).
Киселинно-неустойчивите инхибитори на протонна помпа са хирални съединения. Също така терминът киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа включва чистите енантиомери на киселинно-неустойчивите инхибитори
на протонна помпа и техните смеси във всяко едно съотношение на смесване. Чисти енантиомери, които могат да бъдат споменати като примери, са 5-метокси2-[($)-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сулфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: езомепразол) и (-)-пантопразол.
Киселинно-неустойчивите инхибитори на протонна помпа са представени тук като такива или под формата на техните соли с основи. Примери на соли с основи, които могат да бъдат споменати, са натриеви, калиеви, магнезиеви и калциеви соли. Също така, по желание, солите на киселинно-неустойчивите инхибитори на протонна помпа с основи могат да бъдат представени под формата на хидрати. Такъв хидрат на сол на киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа с основа е описан, например, в WO 91/19710.
Изключително предпочитани киселинно-неустойчиви инхибитори на протонна помпа, които могат да бъдат споменати, са натриев сескихидрат на пантопразол (= натриев пантопразол х 1.5 Н2О), натриев сескихидрат на (-)пантопразол, магнезиев омепразол, омепразол, магнезиев езомепразол и езомепразол.
За предпочитане е мастният алкохол да е линеен, наситен или ненаситен първичен алкохол с 10-30 въглеродни атома. Също така е за предпочитане да е първичен алкохол с 10 до 18 въглеродни атома в линейни вериги. Мастни алкохоли, които могат да бъдат споменати като примери, са цетилов алкохол, миристилов алкохол, лаурилов алкохол или стеарилов алкохол като цетиловият алкохол е предпочитан. По желание, могат да се използват смеси на мастни алкохоли.
Триглицеридът е глицерол, чиито три хидроксилни групи са естерифицирани с карбоксилни киселини. За предпочитане е карбоксилните киселини да са едноосновни карбоксилни киселини с 8 до 22 въглеродни атома, за предпочитане, естествени карбоксилни киселини. В този контекст, те могат да бъдат различни или, за предпочитане, идентични карбоксилни киселини. Примери, които могат да бъдат споменати, са тристеарат, трипалмитат и особено предпочитания тримиристат (тези триглицериди са пуснати на пазара под името Dynasan 118, 116 или 114). По желание, могат да се използват смеси от триглицериди.
Естерът на мастна киселина представлява естер на алкохол с мастна киселина. В този случай е за предпочитане алкохолът да е линеен, наситен или ненаситен първичен алкохол с 10-30 въглеродни атома, за предпочитане с 12 до 18 въглеродни атома. Мастната киселина е, за предпочитане, едноосновна карбоксилна киселина с 8 до 22 въглеродни атома, за предпочитане, с 12 до 18 въглеродни атома, за предпочитане, естествени карбоксилни киселини. Съгласно изобретението предпочитани естери на мастни киселини са тези с точка на топене по-висока от 30°С. Естер на мастна киселина, който може да бъде споменат като пример, е цетиловият палмитат, който е пуснат на пазара, например, под името Cutina® СР. По желание, могат да се използват смеси на естери на мастни киселини.
Твърдият парафин е, за предпочитане, натриева сол на парафин (восъчен парафин). Като алтернатива може да се използва, например, озоцерит. По желание, могат да се използват смеси.
По желание, смесите в индивидуалните единици с активна съставка могат да имат един или повече допълнителни фармацевтично приемливи ексципиенти.
Примери за допълнителни фармацевтично приемливи ексципиенти, които могат да бъдат споменати, са полимери, стироли и основни компоненти.
Примери за полимери, които могат да бъдат споменати, са повидон (напимер, Kollidon® 17, 30 и 90 от BASF), винилпиролидон/винилацетат кополимер и поливинилацетат. Могат да се споменат и целулозни етери [например, метилцелулоза, етилцелулоза (Ethocel®) и хидроксипропилметилцелулоза], целулозни естери [например, целулозен ацетат фталат (CAP), целулозен ацетат/тримелитат (CAT), хидроксипропилметилцелулозен фталат (НР50 и НР55) или хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат (HPMCAS)], метакрилова киселина/метилметакрилат кополимер или метакрилова киселина/етилметакрилат кополимер (Eudragit® L). За предпочитане е полимерът да бъде повидон или етилцелулоза. По желание, могат да се използват и смеси от полимери. Чрез добавяне на подходящи полимери е
възможно, например, фармацевтично да се повлияят свойствата на индивидуалните единици с активна съставка (например освобождаването на активната съставка). Чрез добавяне на подходящи полимери като целулозен ацетат фталат и хидроксипропилметилцелулозен фталат (НР50 и НР55) може да се постигне резистентност на индивидуалните единици с активна съставка към стомашния сок (забавяне на освобождаването съгласно дефиницията на United States Pharmacopeia). За получаването на единица с активна съставка с контролирано освобождаване (постепенно освобождаването съгласно дефиницията на United States Pharmacopeia) е възможно да се добавят подходящи полимери като етилцелулоза и целулозен ацетат.
За предпочитане е стиролът да е фитостирол или зоостирол. Примери за фитостироли, които могат да се споменат, са ергостирол, стигмастирол, брасикастирол и кампестирол. Примери за зоостироли, които могат да бъдат споменати, са холестерол и ланостерол. По желание, могат да се използват също и смеси на стироли.
Подходящи основни компоненти са, например, неорганични основни соли като амониев карбонат и натриев карбонат, амини като меглумин, ди- или триетиламин и TRIS (2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) или мастни амини като стеариламин. Стеариламинът може да се спомене като предпочитан.
Чрез добавяне на основни компоненти към смесите в индивидуалните единици се получават особено стабилни препарати и се избягват възможни обезцветявания.
Количеството (в тегловни проценти) на активната съставка в
индивидуалните единици с активна съставка е добре да бъде 1-90 %. За предпочитане е количеството на активната съставка да бъде 2-70 %, попрепоръчително е да бъде 5-40 %, а по-специално 10-20 %. Количеството на мастния алкохол в индивидуалната единица с активна съставка е добре да бъде 10-70 %, препоръчително е да бъде 20-70 %, още по-препоръчително е да бъде 20-60 %, а по-специално 30-60 %. Количеството на триглицерида в индивидуалната единица с активна съставка е добре да бъде 10-70 %, препоръчително е да бъде 20-70 %, още по-препоръчително е да бъде 20-60 %, а по-специално 30-60 %. Количеството на естера на мастна киселина в индивидуалната единица с активна съставка е добре да бъде 10-70 %, препоръчително е да бъде 20-70 %, още по-препоръчително е да бъде 20-60 %, а по-специално 30-60 %. Количеството на твърдия парафин в индивидуалната единица с активна съставка е добре да бъде 10-70 %, препоръчително е да бъде ΐ 20-60 %, а по-специално 30-60 %. Ако се използва полимер, количеството му в * индивидуалната единица с активна съставка е добре да бъде 1-25 %,
II препоръчително е да бъде 1-10 %, а по-специално 5-10 %. Ако се използва О стирол, количеството му е добре да бъде 1-10 % и е препоръчително да бъде 1-5
%. Ако се използва основен компонент, количеството му е добре да бъде 0.05-5 % и е препоръчително да бъде 0.1-1 %.
Предпочитани индивидуални единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 2-70 % активна съставка, 10-60 % мастен алкохол, 10-60
I % твърд парафин, 1-15 % полимер и 0.1-2 % основен компонент. Други I!
предпочитани индивидуални единици с активна съставка съгласно изобрете| нието съдържат 2-70 % активна съставка, 10-60 % триглицерид, 10-60 % твърд | парафин, 1-15 % полимер и 0.1-2 % основен компонент. Други предпочитани | индивидуални единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 2!
% активна съставка, 10-60 % естер на мастна киселина, 10-60 % твърд парафин, 1-15 % полимер и 0.1-2 % основен компонент.
Особено предпочитани индивидуални единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 5-40 % активна съставка, 20-60 % мастен алкохол, 10-60 % твърд парафин, 1-15 % полимер и 0.1-1 % основен компонент. Други особено предпочитани индивидуални единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 5-40 % активна съставка, 20-60 % триглицерид, 10-60 % твърд парафин, 1-15 % полимер и 0.1-1 % основен компонент. Други особено предпочитани индивидуални единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 5-40 % активна съставка, 20-60 % естер на мастна киселина, 10-60 % твърд парафин, 1-15 % полимер и 0.1-1 % основен компонент.
Примери на единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 5-40 % сескихидрат на натриев пантопразол, 10-40 % цетилов алкохол, 5-60 % твърд парафин, 1-5 % полимер и 0.1-0.2 % основен компонент. Други примери на единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 5-40 % сескихидрат на натриев пантопразол, 10-40 % глицерилтрипалмитати, 5-60 % твърд парафин, 1-5 % полимер и 0.1-0.2 % основен компонент. Други примери на единици с активна съставка съгласно изобретението съдържат 10-20 % сескихидрат на натриев пантопразол, 20-40 % триглицерид, 40-70 % твърд парафин, 1-5 % стирол и 0.05-0.1 % основен компонент.
Индивидуалните единици с активна съставка могат да се получат, например, чрез вихрово сушене или, за предпочитане чрез вихрово втвърдяване, а още попрепоръчително, чрез вихрово гранулиране. Особено препоръчително е получаването да се извърши чрез гранулиране и по-специално - чрез вибрационно гранулиране. Вихровото сушене се извършва от подходящ разтворител. Подходящи разтворители за вихровото сушене са тези, в които мастният алкохол, триглицеридът или естерът на мастна киселина, а също и твърдия парафин са разтворими, докато активната съставка е неразтворима. Подходящи разтворители могат да бъдат и смеси на разтворители.
ϊ
I
I
Й
I
I
Ако използваната активна съставка е киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа, а по-специално - заместен пиридин-2-илметилсулфинил-1Нбензимидазол, подходящи разтворители са, например, въглеводороди, хлорирани въглеводороди и етилацетат. Въглеводороди, които могат да бъдат споменати като примери, са линейни или разклонени алкани или циклоалкани. Примери за линейни алкани са пентан, хексан и хептан. Примери за разклонени алкани, които могат да бъдат споменати, са 2-метилпентан и 3-метилпентан. Примери за циклоалкани, които могат да бъдат споменати, са циклохексан и циклопентан. По желание, могат да се използват въглеводороди като петролеев етер, например. Хлорирани въглеводороди, които могат да бъдат споменати, са хлороформ или, за предпочитане, дихлорометан.
При вихровото сушене мастният алкохол, триглицеридът или естерът на мастна киселина, а също и твърдият парафин и, по желание, допълнителните фармацевтични добавки се разтварят в подходящия разтворител и активната съставка се суспендира в получения разтвор. По желание, може първо активната съставка да се суспендира, а след това се разтварят мастният алкохол, триглицеридът или естерът на мастна киселина, а също и твърдият парафин. За предпочитане е размерът на използваните в случая частици да е по-малък от 40 pm. След това получената суспензия се разпръсква във вихровата сушилня.
Вихровото сушене се извършва по познат метод. Подобно представяне на тази техника е направено в К. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991 и J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuti-cals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Основният принцип на вихровото сушене се състои в разделяне на разтвор или суспензия на продукта, който ще се изсушава, на фини капчици и изсушаването им със струя горещ газ. Твърдият компонент, който остава след изпаряването на разтворителя, се отстранява от газовата струя с циклон и/или филтър и се събира.
Подходящи изсушаващи газове са, по-специално, въздух и, за предпочитане, азот. Входящата температура на газа зависи от разтворителя.
Също така изобретението се отнася до заготовка, включваща киселиннонеустойчива активна съставка, поне един мастен алкохол, или поне един триглицерид, или поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин, която заготовка може да се получи чрез вихрово сушене на суспензия на киселинно-неустойчивата активна съставка в разтвор на мастния алкохол, триглицерида или естера на мастна киселина, а също и твърдия парафин в подходящ разтворител.
За предпочитане е получаването на индивидуалните единици с активна
съставка да се извършва чрез вихрово втвърдяване или чрез гранулиране като получаването чрез вибрационно гранулиране е особено предпочитано.
При вихровото втвърдяване или гранулиране мастният алкохол, триглицеридът или естерът на мастна киселина се втечнява заедно с твърдия парафин и, по желание, допълнителни ексципиенти до получаването на чиста стопилка. Активната съставка се разтваря или диспергира в гореописания разтвор и така получения разтвор или дисперсия се разстила или гранулира в подходящо устройство. За предпочитане е да се използва дисперсия на активната съставка в стопилка на ексципиентите.
Вихровото втвърдяване се извършва по познат метод. Подробно представяне на тази техника е направено в Р. В. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
Особено препоръчително е получаването на индивидуалните единици с активна съставка да се извършва като се извършва втвърдяване от течната фаза чрез получаване на капчици с вибриращи дюзи и чрез втвърдяване на капчиците, формирани след стабилизацията им чрез изсушаване или охлаждане в подходяща среда (за предпочитане газообразна или течна). Подходящата среда може да бъде, например, охладен газ като въздух или азот. Такъв процес е описан, например, в DE 27 25 924. Особено предпочитано е фазата, вливаща се в дюзата, да се поддържа с постоянна температура. За предпочитане е втвърдяването да се извърши чрез рязко охлаждане в подходяща охлаждаща среда. При
гранулирането е препоръчително температурата на течната фаза, вливаща се в дюзата, вибриращата дюза и капките, формирани при гранулирането и преди стабилизирането на сферичната им форма, да се поддържа постоянна от 1 °C до 10°С над температурата на топене на течната фаза, а втвърдяването на капките след стабилизирането им се извършва рязко чрез охлаждане като за целта се използва газообразна или течна охлаждаща среда, чиято работна температура е поне 30°С под температурата на топене на течната фаза. Такъв процес и устройство, подходящо за извършване на процеса, са описани, например, в ЕР 0 467 221 В1. При гранулиране с вибриращи дюзи са произведени подходящи единици, например, от Brace GmbH, Alzenau, Германия. С помощта на гранулиране с вибриращи дюзи могат да се получат индивидуалните единици с активна съставка под формата на микросфери с тесен спектър на мономодалните частици като размерът на частиците е в границите между 50 pm до 2 mm. Поради тесния спектър на мономодалните частици и еднородната сферична форма на така получените микросфери, а също и еднородната им гладка повърхност предполагат равномерно разпределение на активната съставка и поведение на разтвор, като се има предвид преминаването през стомаха в случаите на перорално приемане (определено от малките частици). По този начин индивидуалните единици с активна съставка съгласно изобретението се различават от пелетите, съдържащи активна съставка, получени чрез пресоване.
В друг аспект изобретението се отнася до микросфери, включващи киселинно-неустойчива активна съставка и фармацевтично приемливи ексципиенти. За предпочитане е микросферите да представляват мономодални микросфери с размер на частиците в границите 50-800 pm, за предпочитане 50
500 pm, още по-препоръчително 50-400 pm и по-специално 50-200 pm.
Препоръчително е микросферите да съдържат киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа.
Освен това изобретението се отнася до микросфери, включващи киселиннонеустойчива активна съставка и поне един мастен алкохол като фармацевтично мм приемлив ексципиент. Допълнително към мастния алкохол микросферата може да съдържа един или повече допълнителни фармацевтично подходящи ексципиенти. Примери за допълнителни фармацевтично подходящи ексципиенти, които могат да бъдат споменати, са полимери, стирол и основни компоненти като термините са полимери, стирол и основни компоненти имат гореспоменатите значения. В този случай количеството (в тегловни проценти) на активната съставка в индивидуалните единици с активна съставка е добре да бъде 1-90 %. Препоръчително е количеството на активната съставка да бъде 2-70 %, по-препоръчително е да бъде 5-40 %, а по-специално 10-20 %. Количеството
на мастния алкохол в индивидуалната единица с активна съставка е препоръчително да бъде 10-90 %, по-препоръчително е да бъде 30-85 %, а поспециално 60-80 %. Ако е използван полимер, препоръчителното му количество в индивидуалната единица с активна съставка е 1-25 %, по-препоръчително е да бъде 1-10 %, а по-специално 5-10 %. Ако е използван стирол, препоръчителното му количество е 1-10 %, по-препоръчително е да бъде 1-5 %. Ако е използвано основен компонент, препоръчителното му количество е 0.05-5 %, попрепоръчително е да бъде 0.1-1 %.
Особено предпочитани са микросфери, които могат да се приготвят чрез получаване на капки от разтвор или дисперсия на киселинно-неустойчивата активна съставка в поне един мастен алкохол чрез вибриращи дюзи и чрез втвърдяване на капките, формирани след стабилизирането им в подходяща среда. За предпочитане е разтворът или дисперсията, вливаща се в дюзата, да се поддържа с постоянна температура.
Освен това изобретението се отнася до микросфери, които могат да се получат чрез получаване на капки от разтвор или дисперсия на киселиннонеустойчивата активна съставка в поне един мастен алкохол, триглицерид или естер на мастен алкохол заедно с поне един твърд парафин чрез вибриращи дюзи и чрез втвърдяване на капките, формирани след стабилизирането им чрез охлаждане в подходяща среда. За предпочитане е разтворът или дисперсията, вливаща се в дюзата, да се поддържа с постоянна температура.
Размерът на частиците на активната съставка, използвана в вихровото сушене или вихровото втвърдяване, гранулиране или вибрационно гранулиране е препоръчително да бъде по-малък или равен на 100 pm, по-специално по-малък от 40 pm. Размерът на частиците е препоръчително да бъде в границите от 1-20 pm, а по-специално в границите от 3-15 pm. Такъв размер на частиците може да се постигне, например, чрез смилане на активната съставка в подходяща мелница.
Индивидуалните единици с активна съставка (заготовки) съгласно изобретението могат да бъдат използвани като основа за производството на форми на приемане съгласно изобретението. Форми на приемане съгласно изобретението, които могат да бъдат споменати, и за които заготовките могат да се използват, са, например, суспензии, гелове, таблети, обвити таблети, мултикомпонентни таблети, ефервесцентни таблети, бързо дезинтегриращи се таблети, прахове в пакетчета, глазирани таблети, капсули или като алтернатива суппозитории. Тук предпочитани форми на таблети са пероралните форми на приемане. Особено предпочитани са бързо дезинтегриращи се таблети и ефервесцентни таблети. Ексципиентите, които са подходящи за желаните форми на приемане, са познати на специалистите в областта на базата на експертното им познание. В случай на перорални форми на приемане киселинно-устойчивата обвивка може и да не е необходима.
Формите на приемане съгласно изобретението съдържат киселиннонеустойчивата активна съставка в дозировка, обичайна за лечението на съответното заболяване. Киселинно-неустойчивите инхибитори на протонна помпа съгласно изобретението могат да се използват за лечението и превен-цията на всички заболявания, които могат да се третират и предотвратяват чрез използването на пиридин-2-илметилсулфинил-1Н-бензимидазоли. Такива форми на приемане съгласно изобретението могат да се използват при лечението на
стомашни заболявания. Такива форми на приемане съгласно изобретението съдържат между 1 и 500 mg, за предпочитане между 5 и 60 mg киселиннонеустойчив инхибитор на протонна помпа. Примери, които могат да бъдат споменати, са таблети или капсули, които съдържат 10, 20, 40 или 50 mg пантопразол. Приемането на дневната доза (например, 40 mg активна съставка), може да се извърши, например, под формата на индивидуална доза или чрез определен брой дози форми на приемане съгласно изобретението (например, 2 пъти по 20 mg активна съставка).
Формите на приемане съгласно изобретението могат да се комбинират с други медикаменти, в разнообразни или във фиксирани комбинации. Във връзка с формите на приемане съгласно изобретението, които съдържат киселиннонеустойчиви инхибитори на протонна помпа като активна съставка си струва да се споменат комбинации с антимикробни активни съставки и комбинации с нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs). Специално могат да се споменат комбинации с антимикробни агенти, каквито се използват за контрол на микроорганизма Helicobacter pylori (Н. pylori).
Примери за подходящи антимикробни активни съставки (активни срещу Helicobacter pylori) са описани в ЕР-А-0 282 131. Примери за антимикробни агенти, подходящи за контрол на микроорганизма Helicobacter pylori, са, например, бисмутови соли [например, бисмутен субцитрат, бисмутен субсалицилат, амониев бисмут(Ш)дихидроксид на калиев цитрат, бисмут нитратен оксид, дибисмут трис(тетраоксодиалуминат)], а по-специално βлактамни антибиотици, например, пеницилини (като бензилпеницилин, феноксиметилпеницилин, пропицилин, азидоцилин, диклоксацилин, флуклоксацин, оксацилин, амоксицилин, бекампицилин, ампицилин, мезлоцилин, пиперацилин или азлоцилин), цефалоспорини (като цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефиксим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил, цефтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепим, цефокситин, цефодизим,
цефсулодин, цефтриаксон, цефотиам или цефменоксим) или други β-лактамни антибиотици (например, азтреонам, лоракарбеф или меропенем); ензимни инхибитори, например, сулбактам; тетрациклини, например, тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиди, например, тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амфениколи, например, хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомицини и макролидни антибиотици, например, клиндамицин, линкомицин, еритромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидни антибиотици, например, колистин, полимиксин В, тейкопланин или ванкомицин; гиразни инхибитори, например, норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидимова киселина, еноксацин, нелидиксова киселина, перфлоксацин, флероксацин или офлоксацин; нитроимидазоли, например метронидазол; или други антибиотици, например, фосфомицин или фусидинова киселина. В тази връзка специално трябва да се спомене приемането на киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа в комбинация с многобройни антимикробни активни съставки, например, в комбинация с бисмутова сол и/или тетрациклин с метронидазол или комбинацията на амоксицилин или кларитромицин с метронидазол и амоксицилин с кларитромицин.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Получаването на форми на приемане и заготовки съгласно изобретението е описано по-долу чрез примери. Следващите примери описват изобретението с по-големи подробности, без да го ограничават.
Получаване на заготовки
Пример 1: 50 g твърд парафин, 34.9 g цетилов алкохол и 0.1 g стеариламин се стапят до получаването на чиста смес. В чистата стопилка се разтварят 5.0 g повидон. Прибавят се 10.0 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес при температура 56-60°С.
Суспензията се гранулира в стопено състояние и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 2: 55 g твърд парафин, 30.9 g цетилов алкохол и 0.1 g стеариламин се стапят до получаването на чиста смес. В чистата стопилка се разтварят 4.0 g повидон. Прибавят се 10.0 g магнезиев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес при температура 56-60°С. Суспензията се гранулира в стопено състояние и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 3: 45.0 g твърд парафин, 33.8 g цетилов алкохол, 1.0 g β-ситостерол
и 0.2 g стеариламин се стапят до получаването на чиста смес. В чистата стопилка се разтварят 1.0 g повидон и 4.0 g етилцелулоза. Прибавят се 15.0 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес при температура 56-60°С. Суспензията се гранулира в стопено състояние и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 4: 52.0 g твърд парафин, 30.3 g цетилов алкохол и 0.2 g стеариламин се стапят до получаването на чиста смес. В чистата стопилка се разтварят 5.0 g повидон. Прибавят се 12.5 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес при температура 56-60°С. Суспензията се гранулира в стопено състояние и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 5: 77.2 g цетилов алкохол и 0.3 g стеариламин се стапят до получаването на чиста смес. В чистата стопилка се разтварят 10.0 g повидон. Прибавят се 12.5 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес при температура 56-60°С. Суспензията се гранулира в стопено състояние и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 6: 47 g твърд парафин, 40 g глицерилтрипалмитат (Dynasan 116, Huis) и 3 g ситостерол се стапят до получаването на чиста смес при 100°С и се
j ί
ί ί
S j
I
охлажда до 56-60°С. Прибавят се 10 g лансопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес. Суспензията се прибавя към захранващия контейнер на гранулираща машина (Brace) и се гранулира на около 0.1 bar от дюза 200 pm. По време на процеса при около 390 Hz главата на дюзата периодично осцилира. Така получените капки се втвърдяват в хладилна камера като се използва въздух с температура -30°С.
Пример 7: 15 g глицерилтримиристат (Dynasan 114), 15 грама глицерилтрипалмитат (Dynasan 116), 50 грама твърд парафин и 5 g холестерол се стапят до получаването чиста смес при около 100°С. Чистата стопилка се охлажда до около 56-60°С. Прибавят се 15 g рабепразол, съединението се разнася равномерно и хомогенната суспензия се гранулира, както в Пример 6.
Пример 8: 10 g глицерилтрипалмитат (Dynasan 116), 20 g глицерилтримиристат (Dynasan 114), 52 g твърд парафин и 3 g ситостерол се стапят до получаването чиста смес при около 100°С. Чистата стопилка се охлажда до около 56-60°С. Добавят се 15 g Mg омепразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес. Суспензията се прибавя към захранващия контейнер на гранулираща машина (Brace) и се гранулира на около 90 mbar от дюза 200 pm. По време на процеса при около 400 Hz се главата на дюзата периодично осцилира. Така получените капки се втвърдяват в хладилна камера като се използва въздух с температура -30°С.
Пример 9: 18 g тристеарат, 60 g твърд парафин и 5 g холестерол се стапят до получаването чиста смес. Чистата стопилка се охлажда до около 56-60°С. Добавят се 10 g сескихидрат на натриев пантопразол и се дисперигират до получаването на хомогенна смес. Суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 10: 18 g цетилпалмитат, 40 g твърд парафин и 2 g холестерол се стапят до получаванетб чиста смес. Чистата стопилка се охлажда до около 56-
60°С. Добавят се 10 g сескихидрат на натриев пантопразол и се хомогенизира до получаването на еднородна смес. Течната суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи и така получените
капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 11: 50 g твърд парафин и 40 g цетилпалмитат (Cutina® СР) се стапят до получаването чиста смес при 100°С. Чистата стопилка се охлажда до около 56-60°С. Добавят се 10 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспенди-рат до получаването на хомогенна смес. Течната суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи (200 pm дюза) и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 12: 50 g твърд парафин и 40 g цетилов алкохол се стапят до получаването чиста смес при 100°С. Чистата стопилка се охлажда до около 5660°С. Добавят се 10 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес. Течната суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи (200 pm дюза) и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 13: 50 g твърд парафин и 40 g глицерилтримиристат се стапят до получаването чиста смес при 100°С. Чистата стопилка се охлажда до около 5660°С. Добавят се 10 g сескихидрат на натриев пантопразол и се суспенди-рат до получаването на хомогенна смес. Течната суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи (200 pm дюза) и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Пример 14: 47 g твърд парафин, 40 g глицерилтрипалмитат (Dynasan 116, Hiils) и 3 g ситостерол се стапят до получаването на чиста смес при 100°С и се охлажда до 56-60°С. Прибавят се 10 g лансопразол и се суспендират до получаването на хомогенна смес. Суспензията се прибавя към захранващ контейнер на гранулираща машина (Brace) и се гранулира на около 0.1 bar от дюза 200 pm. По време на процеса при около 390 Hz главата на дюзата периодично осцилира. Така получените капки се втвърдяват в хладилна камера като се използва въздух с температура -ЗО°С.
Пример 15: 30 g тристеарат, 60 g твърд парафин, 4 g ситостерол и 0.07 g
стеариламин се стапят до получаването чиста смес. Чистата стопилка се охлажда до около 56-60°С. Добавят се 15 g сескихидрат на натриев пантопразол и се диспергират до получаването на хомогенна смес. Суспензията се гранулира в стопено състояние в гранулираща машина (Brace) с вибриращи дюзи и така получените капки се втвърдяват в хладилна камера.
Заготовките, получени съгласно Примери 1-15, са с размер на частиците в границите между 50-700 pm. В зависимост от промени в условията на процеса, могат да се получат и по-големи частици.
Получаване на форми на приемане:
Пример А: 134.7 g манитол, 30 g Kollidon® 30 и 20 g ксантан се смесват в сух вид. Сместа се гранулира във гранулатор като се използва вода. Получават се гранули с размер на частиците от 0.8-1.5 mm, които след това се смесват със заготовката (125 g), получена съгласно Пример 1. Така получената смес се разпределя в пакетчета или се компресира до получаването на таблети - по желание, заедно с допълнителни таблетни ексципиенти - по метод, известен на специалистите в областта.
Пример Б: Количество от заготовката, получена съгласно Пример 2, отговарящо на 22.6 mg магнезиев пантопразол, се смесва с 500 mg лактоза и 100 mg ксантан. В зависимост от индивидуалното чувство за вкус, сместа се допълва с ароматизатори и подсладители, след което се разпределят в пакетчета. При разтваряне на съдържанието на едно пакетче в чаша вода и разбъркването му, се получава суспензия за перорално приемане.
Пример В: Количество от заготовката от Пример 3, отговарящо на 45.2 mg сескихидрат на натриев пантопразол, се смесва със съответно количество лактоза. Сместа се прибавя към смес на лимонена киселина и натриев карбонат.
След добавянето на подходящ лубрикант (например, натриев стеарилфумарат) и добавяне на един или повече подходящи ароматизатори, получената смес се компресира директно (без допълнителна гранулация) до получаване на ефервесцентна таблета. При разтварянето на таблетата в чаша вода се получава суспензия за перорално приемане.
Пример Г: Количество от заготовката, получена съгласно Пример 4, отговарящо на 45.2 mg сескихидрат на натриев пантопразол, се смесва с лактоза за подобряване на течните свойства. Сместа се разпределя в капсули от твърд желатин с подходящ размер заедно с други подходящи активни съставки (например, амоксицилин или нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID) в обичайните дозировки).
Пример Д: 300 mg лактоза се добавя към количество от заготовката съгласно Пример 6, включваща 30 mg лансопразол. Двата компонента се смесват с лимонена киселина и натриев карбонат, а след това се добавят допълнителен лубрикант (например, натриев стеарилфумарат) и допълнителни ароматизатори, се компресира до получаване на таблета.
Пример Е: 450 mg захароза и 300 mg ксантан се добавят към количество от заготовката съгласно Пример 7, отговарящо на 30 mg рабепразол. Компонентите се смесват и се обработват с ароматни подобрители. Гранулите се разпределят в пакетчета. Съдържанието на едно пакетче може да се добави към чаша вода и след разбъркване, е готово за употреба.
Пример Ж: 60 грама от заготовката, получена съгласно Пример 8, се смесват в суха форма с 140 грама манитол, 30 грама Kollidon 30 и 20 грама ксантан. Сместа се гранулира с вода във гранулатор. Получените гранули са с размер на частиците от 0.8-1.5 mm. Така получената смес се разпределя в пакетчета.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Форма на приемане на киселинно-неустойчиви активни съставки, представена от фармацевтични ексципиенти и многобройни индивидуални единици с активна съставка, характеризираща се с това, че киселиннонеустойчивата активна съставка е представена в индивидуалните единици с активна съставка в среда от смес, включваща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин.
  2. 2. Форма на приемане на киселинно-неустойчиви активни съставки, представена от фармацевтични ексципиенти и многобройни индивидуални единици с активна съставка, характеризираща се с това, че киселиннонеустойчивата активна съставка е представена в индивидуалните единици с активна съставка в среда от смес, включваща поне един триглицерид и поне един твърд парафин или в среда от смес, включваща поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин.
  3. 3. Форма на приемане съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че индивидуалните единици с активна съставка представляват микросфери.
  4. 4. Форма на приемане съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че представената активна съставка представлява киселинно-неустойчив ф инхибитор на протонна помпа.
    |
  5. 5. Форма на приемане съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че ί представеният киселинно-неустойчив инхибитор на протонна помпа
    Ι представлява пантопразол.
    ΐ
  6. 6. Форма на приемане съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че в сместа е/са представени в индивидуалните единици с активна съставка един или повече допълнителни ексципиенти, селектирани от група, състояща се
    I от полимери, стироли и основни компоненти.
  7. 7. Форма на приемане съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че полимерът е селектиран от група, състояща се от повидон, винилпиролидон/винилацетат кополимер, поливинилацетат, целулозни етери, целулозни естери, метакрилова киселина/метилметакрилат кополимер или метакрилова киселина/метакрилат кополимер или че полимерът е тяхна съответна смес.
  8. 8. Форма на приемане съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че стиролът е селектиран от група, състояща се от ергостирол, стигмастирол, ситостирол, брасикастирол, кампестирол, холестерол и ланостирол или че стиролът е тяхна съответна смес.
  9. 9. Форма на приемане съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че основните компоненти представляват неорганични основни соли като амониев карбонат и натриев карбонат, амини като меглумин, ди- или триетиламин и ТРИС (2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) или мастни амини като стеариламин.
  10. 10. Форма на приемане съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че се състои от суспензии, гелове, таблети, обвити таблети, мултикомпонентни таблети, ефервесцентни таблети, бързо дезинтегриращи се таблети, прахове в пакетчета, глазирани таблети, капсули или суппозитории.
  11. 11. Единица с активна съставка, включваща киселинно-неустойчива активна съставка, характеризираща се с това, че киселинно-неустойчивата активна съставка в единицата с активна съставка е представена в среда от смес, включваща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин.
  12. 12. Единица с активна съставка, включваща киселинно-неустойчива активна съставка, характеризираща се с това, че киселинно-неустойчивата активна съставка в единицата с активна съставка е представена в среда от смес, включваща поне един естер на мастна киселина и поне един твърд парафин или в среда от смес, включваща поне един триглицерид и поне един твърд парафин.
  13. 13. Единица с активна съставка съгласно претенция 11 или 12, характеризираща се с това, че един или повече допълнителни ексципиенти, селектирани от група, състояща се от полимери стироли и основни компоненти, е/са представени в основата.
  14. 14. Единица с активна съставка съгласно претенции от 11 до 13, характеризираща се с това, че активната съставка представлява киселиннонеустойчив инхибитор на протонна помпа.
  15. 15. Единица с активна съставка съгласно претенции от 11 до 14, характеризираща се с това, че се състои от микросфери с размер на частиците в границите от 50-800 pm.
  16. 16. Метод за получаване на единица с активна съставка под формата на микросфера, включваща киселинно-неустойчива активна съставка, характеризиращ се с това, че киселинно-неустойчивата активна съставка е представена в микросферата в среда, включваща поне един мастен алкохол, чрез получаване на капки от разтвор или дисперсия на киселинно-неустойчивата активна съставка в поне един мастен алкохол посредством вибриращи дюзи и втвърдяване на капките, формирани в подходяща среда.
  17. 17. Микросфера, характеризираща се с това, че може да се получи съгласно претенция 16.
  18. 18. Метод за получаване на единица с активна съставка под формата на микросфера, включваща киселинно-неустойчива активна съставка, характеризиращ се с това, че киселинно-неустойчивата активна съставка е представена в микросферата в среда от смес, включваща поне един мастен алкохол и поне един твърд парафин, поне един триглицерид и поне един твърд парафин или поне един естер на мастна киселина с поне един твърд парафин, и включващ следните етапи: (а) получаване на разтвор или дисперсия на киселинно-неустойчива активна съставка в мастен алкохол и парафин, триглицерид и парафин или естер на мастна киселина и парафин; (Ь) гранулиране на течната фаза от (а); и (с) втвърдяване на капките, формирани в подходяща среда.
  19. 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че гранулирането се извършва чрез вибриращи дюзи, течната фаза, изтичаща от дюзата се поддържа с постоянна температура, а втвърдяването на капките се извършва в подходяща охлаждаща среда след стабилизирането им чрез рязко охлаждане.
  20. 20. Микросфери, характеризиращи се с това, че могат да се получат съгласно претенция 18 или 19.
BG06165A 1999-06-07 2001-12-03 Лекарствена форма, съдържаща киселинно неустойчиво активно съединение, и метод за получаването и BG106165A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110865 1999-06-07
PCT/EP2000/004958 WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-05-31 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106165A true BG106165A (bg) 2002-09-30

Family

ID=8238296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG06165A BG106165A (bg) 1999-06-07 2001-12-03 Лекарствена форма, съдържаща киселинно неустойчиво активно съединение, и метод за получаването и

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7794752B1 (bg)
EP (2) EP1187601B1 (bg)
JP (1) JP4980527B2 (bg)
KR (1) KR100833633B1 (bg)
CN (1) CN1361683A (bg)
AT (1) ATE300285T1 (bg)
AU (1) AU775995B2 (bg)
BG (1) BG106165A (bg)
BR (1) BR0011347A (bg)
CA (1) CA2376202C (bg)
CZ (1) CZ20014405A3 (bg)
DE (1) DE60021570T2 (bg)
DK (1) DK1187601T3 (bg)
EA (2) EA005803B1 (bg)
EE (1) EE200100660A (bg)
ES (1) ES2246238T3 (bg)
HK (1) HK1046643A1 (bg)
HR (1) HRP20020006A2 (bg)
HU (1) HUP0201637A3 (bg)
IL (2) IL146504A0 (bg)
MX (1) MXPA01012659A (bg)
NO (1) NO20015980L (bg)
PL (1) PL352882A1 (bg)
PT (1) PT1187601E (bg)
SI (1) SI1187601T1 (bg)
SK (1) SK285247B6 (bg)
TR (1) TR200103527T2 (bg)
UA (1) UA74339C2 (bg)
WO (1) WO2000074654A1 (bg)
YU (1) YU86001A (bg)
ZA (1) ZA200110000B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
WO2002045694A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
KR101440982B1 (ko) 2005-10-19 2014-09-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법
ES2377149T3 (es) 2006-06-12 2012-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited Preparaciones de laquinimod estables
AU2007279442A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Prosensa Technologies B.V. Antibiotic composition
US8106040B2 (en) * 2006-09-26 2012-01-31 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
EP2977049A1 (en) 2007-12-20 2016-01-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
KR101094231B1 (ko) 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
CN104311486A (zh) 2008-09-03 2015-01-28 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
KR101107609B1 (ko) * 2009-09-21 2012-01-25 주식회사 한양비이에스티교육 태양에너지 발전 및 응용 교육을 위한 보트형 학습교재
EP2338477A1 (en) 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
JP2013535437A (ja) 2010-07-09 2013-09-12 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 重水素化されたｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド、その塩および使用
WO2012171540A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
MX2014009889A (es) 2012-02-16 2014-11-13 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos.
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
AU2013341506A1 (en) 2012-11-07 2015-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of Laquinimod
CR20160263A (es) * 2013-11-13 2017-04-05 Tillotts Pharma Ag Sistema multiparticulado para administrar drogas
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN107007561B (zh) * 2017-04-21 2019-12-03 湖南赛隆药业有限公司 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
EP3752236B1 (en) 2018-02-15 2023-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Introducer with expandable capabilities
EP3927715A4 (en) * 2019-02-21 2023-03-01 Chromadex, Inc. USE OF NICOTINAMIDE RIBOSIDE, NICOTINOIC ACID RIBOSIDE, REDUCED NICOTINYL RIBOSIDE COMPOUNDS AND NICOTINYL RIBOSIDE COMPOUNDS IN FORMULATIONS

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE27C (de) * 1877-08-02 GRAHL und HÖHL zu Dresden Akkumulator zum Betriebe von Hutpressen
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US3800038A (en) * 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
DE2725924C3 (de) * 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DE3068629D1 (en) 1979-12-19 1984-08-23 Goudsche Machinefabriek Bv Continuously working crystallizer
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4637966A (en) * 1983-10-21 1987-01-20 Gates Energy Products, Inc. Sealed lead-acid cell
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
DE3777855D1 (de) * 1986-02-20 1992-05-07 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer.
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
CA1256109A (en) 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US5149702A (en) 1989-11-29 1992-09-22 Toa Eiyo Ltd. Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4018642C2 (de) 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
DE4022648C2 (de) 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
TW209174B (bg) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
KR0141909B1 (ko) * 1991-11-08 1998-06-15 보조 다꾸로 액정 표시 디바이스 제조 방법
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
TW272942B (bg) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
NL9400618A (nl) * 1994-04-18 1995-12-01 Goudsche Machinefabriek Bv Inrichting voor het koelen en verwerken van een gesmolten produkt tot een granulaatprodukt.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JP3350054B2 (ja) 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2754177B1 (fr) * 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
AU728754B2 (en) * 1996-11-12 2001-01-18 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (PCMs), method of manufacturing and use thereof
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ID20812A (id) * 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
EP1003476B1 (en) * 1997-08-11 2004-12-22 ALZA Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
PL195266B1 (pl) * 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
NL1007904C2 (nl) 1997-12-24 1999-06-25 Goudsche Machinefabriek Bv Werkwijze en inrichting voor het vormen van granulaat uit een smelt van chemische producten.
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
YU51300A (sh) * 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
JP4370429B2 (ja) 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Also Published As

Publication number Publication date
ATE300285T1 (de) 2005-08-15
HUP0201637A3 (en) 2004-05-28
BR0011347A (pt) 2002-03-19
PL352882A1 (en) 2003-09-22
NO20015980L (no) 2002-01-23
SK18022001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0201637A2 (hu) 2002-11-28
JP4980527B2 (ja) 2012-07-18
AU5074100A (en) 2000-12-28
KR100833633B1 (ko) 2008-05-30
DE60021570D1 (de) 2005-09-01
EP1187601A1 (en) 2002-03-20
EA005803B1 (ru) 2005-06-30
US20060127477A1 (en) 2006-06-15
CN1361683A (zh) 2002-07-31
US7790198B2 (en) 2010-09-07
EA006899B1 (ru) 2006-04-28
EA200401241A1 (ru) 2005-02-24
CA2376202C (en) 2008-11-18
EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
PT1187601E (pt) 2005-11-30
IL146504A (en) 2007-02-11
ZA200110000B (en) 2002-12-24
TR200103527T2 (tr) 2002-04-22
ES2246238T3 (es) 2006-02-16
NO20015980D0 (no) 2001-12-06
SI1187601T1 (sl) 2005-12-31
DK1187601T3 (da) 2005-11-21
US20080069882A1 (en) 2008-03-20
DE60021570T2 (de) 2006-05-24
EE200100660A (et) 2003-04-15
EP1187601B1 (en) 2005-07-27
US7794752B1 (en) 2010-09-14
EP1616562A1 (en) 2006-01-18
YU86001A (sh) 2004-07-15
IL146504A0 (en) 2002-07-25
CZ20014405A3 (cs) 2002-04-17
CA2376202A1 (en) 2000-12-14
US7785630B2 (en) 2010-08-31
HRP20020006A2 (en) 2003-04-30
MXPA01012659A (es) 2003-09-04
SK285247B6 (sk) 2006-09-07
KR20020011997A (ko) 2002-02-09
AU775995B2 (en) 2004-08-19
HK1046643A1 (zh) 2003-01-24
UA74339C2 (uk) 2005-12-15
WO2000074654A1 (en) 2000-12-14
JP2003501377A (ja) 2003-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7785630B2 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
AU751066B2 (en) Novel administration form comprising an acid-labile active compound
JP4241041B2 (ja) 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
JP2004514737A (ja) 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤