SK18022001A3 - Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra - Google Patents

Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra Download PDF

Info

Publication number
SK18022001A3
SK18022001A3 SK1802-2001A SK18022001A SK18022001A3 SK 18022001 A3 SK18022001 A3 SK 18022001A3 SK 18022001 A SK18022001 A SK 18022001A SK 18022001 A3 SK18022001 A3 SK 18022001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
active compound
acid
labile
solid paraffin
dosage form
Prior art date
Application number
SK1802-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285247B6 (sk
Inventor
Rango Dietrich
Rudolf Linder
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of SK18022001A3 publication Critical patent/SK18022001A3/sk
Publication of SK285247B6 publication Critical patent/SK285247B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka oblasti farmaceutickej technológie a opisuje novú dávkovú formu s obsahom acidolabilnej účinnej zlúčeniny, presnejšie acidolabilného inhibítora protónovej pumpy. Okrem toho sa vynález týka aj spôsobov výroby dávkovej formy, prípravkov, ktoré možno použiť na výrobu dávkovej formy a spôsobu výroby týchto prípravkov.
Doterajší stav techniky
Je všeobecne známe o obaľovaných perorálnych dávkových formách, napr. o tabletách alebo peletách, ktoré obsahujú acidolabilnú účinnú zlúčeninu s enterálnym obalom, že táto sa po prechode žalúdkom rýchlo rozpúšťa v alkalickom prostredí čreva. Príkladmi takýchto zlúčenín sú acidolabilné inhibítory protónovej pumpy (H+/K+ inhibítory ATPázy), najmä pyridín-2-ylmetylsulfinyl-1W-benzimidazoly, ktoré sú opísané napr. v EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 a EP-A-0 268 956. Kvôli ich inhibičnému účinku na H+/K+ ATPázu sú tieto zlúčeniny dôležité pri liečbe ochorení, ktoré sú spôsobené zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny. Príkladmi takýchto účinných zlúčenín z tejto skupiny, ktoré sú už komerčne dostupné sú 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluórmetoxy-2-[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: lanzoprazol) a 2-{[4-(3metoxypropoxy)-3-metylpyridín-2-yl]metylsulfinyl}-1 H-benzimidazol (INN: rabeprazol).
Kvôli ich silnej tendencii k rozkladu v neutrálnom a najmä kyslom prostredí, kde sa tvoria aj silno sfarbené rozkladové produkty, je pre perorálne prípravky v tomto prípade potrebná aj ochrana účinných látok pred účinkom kyselín. V prípade silno acidolabilných pyridín-2-ylmetylsulfinyl-1H-benzimidazolov je okrem
-2toho potrebné vyrobiť ich vtabletovom jadre alebo vpeletách vo forme ich alkalických solí, napr. sodných solí alebo spolu s alkalickými zložkami. Keďže látkami vhodnými na enteroobaľovanie sú tie, ktoré majú voľné karboxylové skupiny, dochádza k problému, že enterálny obal sa čiastočne rozpúšťa alebo sa dokonca rozpúšťa zvnútra kvôli alkalickému médiu vo vnútri a voľné karboxylové skupiny podporujú rozklad účinných zlúčenín. Preto je potrebné poskytnúť izolačnú vrstvu (podobal) medzi enterálnym obalom a alkalickým jadrom tablety alebo pelety. V EP-A-0 244 380 sa navrhuje, aby sa jadrá, ktoré obsahujú účinnú látku spolu s alkalickými zlúčeninami alebo ako alkalickú soľ najmenej jednou vrstvou nie kyslých, inertných farmaceutický prijateľných látok, ktoré sa rozpúšťajú vo vode alebo sa vode rýchlo rozkladajú, obalili pred aplikovaním enterálnej vrstvy. Medzivrstva alebo medzivrstvy pôsobia ako pH pufračné zóny, v ktorých vodíkové ióny difundujúce zvonka môžu reagovať s hydroxylovými iónmi difundujúcimi z alkalického jadra. Kvôli zvýšeniu schopnosti medzivrstvy sa navrhuje inkorporovať pufrové substancie do medzivrstvy (medzivrstiev). V praxi sa takýmto postupom môžu získať o niečo stabilnejšie prípravky. Je však potrebné, aby medzivrstvy boli relatívne hrubé, kvôli zabráneniu neviditeľných zmien farby, ktoré sa vyskytujú dokonca i v prípade iba mierneho rozkladu. Okrem toho sa treba významne usilovať, aby sa zabránilo známkam vlhkosti.
V EP-A-0 519 365 sa navrhuje prípravok na báze alkalického jadra obaleného medzivrstvou rozpustnou vo vode a navrhuje sa enterálny obal pre účinnú látku pantoprazol, v ktorej sa zlepšená stabilita dosiahne použitím polyvinylchloridu a/alebo hydroxypropylmetylcelulózy ako väzbových látok pre alkalické jadro.
V EP-A-0 342 522 sa opisuje prípravok pre acidosenzitívne benzimidazoly, v ktorom sa medzi alkalické jadro a enterálny obal umiestni medzivrstva, ktorá je tvorená iba filmotvornou látkou mierne rozpustnou vo vode, ako je etylcelulóza a polyvinylacetát a do nej sa suspenduje mierne vo vode rozpustná jemná granulárna anorganická alebo organická látka, akou je napr. oxid horečnatý, oxid kremíka alebo cukrózové estery mastných kyselín.
EP-A-0 277 741 opisuje sférické granuly s jadrom obaleným sprejovým práškom, ktorý obsahuje nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu a benzr ·
-3imidazolovú zlúčeninu, ktorá má antiulcerózny účinok. Tieto granuly možno obaliť enteroobaľovacím činidlom.
WO 96/01623, WO 96/01624 a WO 96/01625 opisujú dávkovú formu pre acidolabilné inhibítory H+/K+ ATPázy, v ktorej sú pelety účinnej zlúčeniny skomprimované spolu s pomocnými látkami, aby vznikla tableta. Pelety sa skladajú z jadier, ktoré obsahujú acidolabilný inhibítor H+/K+ ATPázy spolu s alkalickými zlúčeninami alebo ako alkalickú soľ. Jadrá peliet sa obalia jednou alebo viacerými vrstvami s enterálnymi vlastnosťami. Z mechanického hľadiska musí byť enteroobal uspôsobený tak, aby po kompresii vznikli tablety, bez spätného vplyvu na acido-rezistenciu peliet. Je spomenuté, že výroba jadier peliet sa môže uskutočniť sprejovým sušením.
WO 97/25030 opisuje spôsob výroby vyššie spomenutých peliet na výrobu šumivých tabliet.
WO 98/52564 opisuje farmaceutický prostriedok vo forme peliet, ktorý má inertné jadro, v jadre alebo na ňom je benzimidazol, okolo jadra sa nachádza vrstva odolná voči vlhkosti a nad vrstvou odolnou voči vlhkosti je enterálny obal. Hydrofóbne látky, ako je napr. cetylalkohol, sú spomenuté ako zložky vrstvy rezistentnej voči vlhkosti.
EP-A-0 514 008 opisuje farmaceutické dávkové formy pre acidolabilné benzimidazoly založené na tuhej matrici esteru mastnej kyseliny s polyglycerolom alebo lipidu a na účinnej zlúčenine. Najmenej v blízkosti povrchu matrice je dispergovaná látka, ktorá po kontakte s vodou vyvinie viskozitu. Spomína sa, že takáto dávková forma sa môže usadiť v tráviacom trakte, zostáva tam po relatívne dlhý čas a biologická dostupnosť účinnej látky sa zvyšuje.
Ako ukazuje vyššie spomenutý doterajší stav, výroba perorálnych dávkových foriem pre acidolabilné účinné zlúčeniny si vyžaduje technicky náročné postupy.
Cieľom vynálezu je poskytnúť dávkovú formu pre acidolabilné účinné zlúčeniny, ktorú možno vyrobiť bez veľkého technického úsilia a ktorá umožňuje dobrú kontrolovateľnosť uvoľňovania účinnej zlúčeniny. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť dávkovú formu, v ktorej acidolabilné účinná zlúčenina nemusí byť chránená enteroobaľovaním.
-4Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, ktorá obsahuje mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná účinná zlúčenina je v jednotlivých jednotkách účinnej zlúčeniny v matrici vyrobenej zo zmesi najmenej jedného mastného alkoholu a najmenej jedného tuhého parafínu, je v matrici vyrobenej zo zmesi aspoň jedného triglyceridu a aspoň jedného tuhého parafínu alebo je prítomná v matrici vyrobenej zo zmesi aspoň jedného esteru mastnej kyseliny a aspoň jedného tuhého parafínu.
Ďalej vynález poskytuje dávkovú formu acidolabilnej účinnej zlúčeniny, ktorá obsahuje farmaceutické pomocné látky a mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná účinná zlúčenina je prítomná v jednotlivých jednotkách účinnej zlúčeniny v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden mastný alkohol a aspoň jeden tuhý parafín.
Ďalej sa vynález týka dávkovej formy acidolabilnej účinnej zlúčeniny, ktorá obsahuje farmaceutické pomocné látky a mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná účinná zlúčenina je prítomná v jednotlivých jednotkách účinnej zlúčeniny v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden triglycerid a aspoň jeden tuhý parafín.
Vynález sa ďalej týka dávkovej formy acidolabilnej účinnej zlúčeniny, ktorá obsahuje farmaceutické pomocné látky a mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná účinná zlúčenina je prítomná v jednotlivých jednotkách účinnej zlúčeniny v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden ester mastnej kyseliny a aspoň jeden tuhý parafín.
Ďalšie predmety vynálezu vyplývajú z patentových nárokov.
Mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej látky (opísané nižšie aj ako prípravky) v zmysle vynálezu sú mnohopočetnými jednotlivými jednotkami, v ktorých aspoň jedna častica účinnej látky je prítomná v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden mastný alkohol a aspoň jeden tuhý parafín, v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden triglycerid a aspoň jeden tuhý parafín alebo látky v matrici vyrobenej zo zmesi obsahujúcej aspoň jeden ester
-5mastnej kyseliny a aspoň jeden tuhý parafín. Výhodne sú jednotkami účinnej látky mikrosféry.
Jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa odlišujú najmä dobrou stabilitou, uvoľňovaním účinnej látky, ktoré môže byť kontrolované pomocou veľkosti častíc, dobrými vlastnosťami toku, dobrou lisovateľnosťou a konštantným uvoľňovaním (určeným jednotným povrchom) účinnej látky .
Veľkosť častíc jednotlivých jednotiek je výhodne menšia alebo sa rovná 2 mm, výhodne od 50 až 800 pm, zvlášť výhodne 50 až 700 pm a najvýhodnejšie 50 až 600 pm. Výhodne sú mikrosférami s veľkosťou častíc 50 až 500 pm, zvlášť výhodne 50 až 400 pm. Zvlášť výhodne sú monomodálnymi mikrosférami s veľkosťou častíc 50 až 400 pm, zvlášť výhodne 50 až 200 pm.
Acidolabilnými zlúčeninami spadajúcimi do významu predkladaného vynálezu sú napr. acidolabilné inhibítory protónovej pumpy.
Acidolabilnými inhibítormi protónovej pumpy (inhibítory H+/K+ ATPázy) v zmysle predkladaného vynálezu, ktoré možno spomenúť, sú najmä substituované pyridín-2-ylmetylsulfinyl-1H-benzimidazoly, ktoré sú opísané napr. v EP-A0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 a EP-A-0 268 956. Možno spomenúť najmä 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2pyridinyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluórmetoxy-2-[(3,4dimetoxy-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metyl4-2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1A7-benzimidazol (INN: lanzoprazol) a
2-[4-(3-metoxypropoxy)-3-metylpyridín-2-yl)]metylsulfinyl-1/-/-benzimidazol (INN: rabeprazol).
Ďalšie acidolabilné inhibítory protónovej pumpy, napr. substituované fenylmetylsulfi nyl-1 H-benzimidazoly, cykloheptapyrid ín-9-ylsulfiny 1-1 H-benzimidazoly alebo pyridín-2-ylmetylsulfinyltienoimidazoly sú opísané v DE-A-35 31 487, EP-A-0 439 999 a EP-A-0 234 485. Príkladmi, ktoré možno spomenúť sú 2-[2-(N-izobutyl/V-metylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (INN: leminoprazol) a 2-(4-metoxy6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrídin-9-ylsulfinyl)-1 H-benzimidazol (INN: nepaprazol).
Acidolabilné inhibítory protónovej pumpy sú chirálnymi zlúčeninami. Výraz acidolabilný inhibítor protónovej pumpy zahŕňa čisté enantioméry acidolabilných
-6inhibítorov protónovej pumpy a ich zmesi v akomkoľvek zmesnom pomere. Čistými enantiomérmi, ktoré možno spomenúť ako príklad sú 5-metoxy-2[(S)-[(4-metoxy3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: ezomeprazol) a (-) pantoprazol.
Acidolabilné inhibítory protónovej pumpy sú tu prítomné ako také alebo sú vo forme svojich solí s bázami. Príkladmi solí s bázami, ktoré možno spomenúť, sú sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli. Ak sa to požaduje, môžu byť soli acidolabilných inhibítorov protónovej pumpy prítomné aj ako hytratovaná forma. Takýto hydrát soli acidolabilného inhibítora protónovej pumpy s bázou je opísaný napr. vo WO 91/19710.
Zvlášť výhodnými acidolabilnými inhibítormi protónovej pumpy, ktoré možno spomenúť, sú seskvihydrát sodnej soli pantoprazolu (= sodná soľ pantoprazolu x
1,5 H2O), seskvihydrát sodnej soli (-)pantoprazolu, horečnatá soľ omeprazolu, omeprazol, horečnatá soľ ezomeprazolu a ezomeprazol.
Mastným alkoholom je výhodne lineárny, nasýtený alebo nenasýtený primárny alkohol s 10 až 30 atómami uhlíka. Je to výhodne primárny alkohol s 10 až 18 atómami uhlíka v lineárnych reťazcoch. Mastnými alkoholmi, ktoré možno spomenúť ako príklad sú cetylalkohol, myristylalkohol, laurylalkohol alebo stearylalkohol, výhodný je cetylalkohol. Ak sa to požaduje, môžu byť prítomné aj zmesi mastných alkoholov.
Triglycerid je glycerol, ktorého hydroxylové skupiny sú esterifikované karboxylovými kyselinami. Výhodne sú karboxylové kyseliny monobazickými karboxylovými kyselinami s 8 až 22 atómami uhlíka, výhodne sú to prirodzene sa vyskytujúce karboxylové kyseliny. Príkladmi, ktoré možno spomenúť, sú tristearan, tripalmitan a zvlášť výhodne trimyristan (tieto triglyceridy sú komerčne dostupné pod názvom Dynasan 118,116 alebo 114). Ak sa to požaduje, môžu byť prítomné aj zmesi triglyceridov.
Esterom mastnej kyseliny je ester alkoholu s mastnou kyselinou. V tomto prípade je alkoholom výhodne lineárny, nasýtený alebo nenasýtený primárny alkohol s 10 až 30, výhodne 12 až 18 atómami uhlíka. Mastnou kyselinou je výhodne monobázická karboxylová kyselina s 8 až 22, najmä 12 až 18 atómami uhlíka, výhodná je prirodzene sa vyskytujúca karboxylová kyselina. Podľa vynálezu r r - f e f
-7sú výhodnými estermi mastných kyselín tie, ktoré majú teplotu topenia vyššiu ako 30 °C. Esterom mastnej kyseliny, ktorý možno spomenúť ako príklad je cetylpalmitan, ktorý je komerčne dostupný napr. pod názvom CutinaR CP. Ak sa to požaduje, môžu byť prítomné aj zmesi esterov mastných kyselín.
Tuhý parafín výhodne predstavuje paraffinum solidum (parafínový vosk). Alternatívne možno použiť napr. ozocerit. Ak sa to požaduje, môžu byť použité aj zmesi.
Ak sa to požaduje, môžu mať jednotlivé jednotky s účinnou látkou jednu alebo viac farmaceutický vhodných pomocných látok. Príkladmi ďalších vhodných pomocných látok, ktoré možno spomenúť, sú polyméry, steroly a zásadité zlúčeniny.
Príkladmi polymérov, ktoré možno spomenúť, sú povidón (napr. Kolidon® 17, 30 a 90 od BASF), vinylpyrolidón/vinylacetát kopolymér a polyvinylacetát. Ďalej možno spomenúť estery celulózy (ako je napr. metylcelulóza, etylcelulóza (Ethocel®) a hydroxypropylmetylcelulóza), estery celulózy (ako napr. acetátftalát celulózy (CAP), acetáttrimelitát celulózy (CAT), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP50 alebo HP55) alebo sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCAS), kopolymér kyselina metakrylová/metylmetakrylát alebo kopolymér kyselina metakrylová/etylmetakrylát (EudragitR L). Polymérom je výhodne povidón alebo etylcelulóza. Ak sa to požaduje, môžu byť prítomné aj zmesi polymérov. Pridaním vhodných polymérov je možno napr. farmaceutický ovplyvniť vlastnosti jednotlivých jednotiek s účinnou látkou (napr. uvoľňovanie účinnej látky). Pridaním vhodných polymérov, ako sú napr. acetátftalát celulózy a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP50 a HP55) možno dosiahnuť rezistenciu voči žalúdočnej kyseline (oneskorené uvoľňovanie podľa definície US liekopisu) u jednotlivých jednotiek účinnej látky. Na výrobu jednotky účinnej zlúčeniny s regulovaným uvoľňovaním (rozšírené uvoľňovanie podľa definície US liekopisu) účinnej látky možno pridať vhodné polyméry, ako sú napr. etylcelulóza a acetát celulózy.
Sterolom je výhodne fytosterol alebo zoosterol. Príkladmi fytosterolov, ktoré možno spomenúť, sú ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brasikasterol a kampesterol. Príkladmi zoosterolov, ktoré možno spomenúť, sú cholesterol a lanosterol. Ak sa to požaduje, môžu byť prítomné aj zmesi sterolov.
r '
-8Vhodnými zásaditými zlúčeninami sú napr. zásadité anorganické soli, ako je napr. uhličitan amónny a uhličitan sodný, amíny, ako je napr. meglumín, di- alebo trietylamin a TRIS (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propándiol) alebo mastné amíny, ako je napr. stearylamín. Výhodne možno spomenúť stearylamín. Pridaním zásaditých zlúčenín do zmesí v jednotlivých jednotkách sa získajú zvlášť stabilné prípravky a zabráni sa možným zmenám sfarbenia.
Podiel (v percentách hmotnostných) účinnej látky v jednotlivej jednotke účinnej látky je výhodne 1 až 90 % hmotn.. Podiel účinnej zlúčeniny je výhodne 2 až 70 %, zvlášť výhodne 5 až 40 %, najmä 10 až 20 %. Podiel mastného alkoholu v jednotlivej jednotke účinnej látky je výhodne 10 až 70 %, výhodne 20 až 70 %, zvlášť výhodne 20 až 60 % a najmä 30 až 60 %. Podiel triglyceridu v jednotlivej jednotke účinnej zlúčeniny je výhodne 10 až 70 %, výhodne 20 až 70 %, zvlášť výhodne 20 až 60 % a najmä 30 až 60 %. Podiel esteru mastnej kyseliny v jednotlivej jednotke účinnej látky je výhodne 10 až 70 %, výhodne 20 až 70 %, zvlášť výhodne 20 až 60 % a najmä 30 až 60 %. Podiel tuhého parafínu je výhodne 10 až 70 %, výhodne 20 až 60 % a zvlášť 30 až 60 %. V prípade prítomnosti polyméru v jednotlivej jednotke účinnej látky je polymér vhodne prítomný v 1 až 25 %, výhodne 1 až 10 %, zvlášť výhodne 5 až 10 %. Ak je prítomný sterol, je prítomný vhodne v 1 až 10 %, výhodne 1 až 5 %. V prípade prítomnosti bázickej zlúčeniny, je táto prítomná v 0,05 až 5 %, výhodne 0,1 až 1 %.
Výhodne jednotlivé jednotky s účinnou látkou sa podľa vynálezu skladajú z 2 až 70 % účinnej zlúčeniny, 10 až 60 % mastného alkoholu, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 2 % zásaditej zlúčeniny. Ďalšie výhodné jednotlivé jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa skladajú z 2 až 70 % účinnej zlúčeniny, 10 až 60 % triglyceridu, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 2 % zásaditej zlúčeniny. Ďalšie výhodné jednotlivé jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa skladajú z 2 až 70 % účinnej zlúčeniny, 10 až 60 % esteru mastnej kyseliny, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 2 % zásaditej zlúčeniny.
Zvlášť výhodné sa jednotlivé jednotky s účinnou látkou podľa vynálezu skladajú z 5 až 40 % účinnej zlúčeniny, 20 až 60 % mastného alkoholu, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 1 % zásaditej zlúčeniny. Ďalšie
-9výhodné jednotlivé jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa skladajú z 5 až 40 % účinnej zlúčeniny, 20 až 60 % triglyceridu, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 1 % zásaditej zlúčeniny. Ďalšie zvlášť výhodné jednotlivé jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa skladajú z 5 až 40 % účinnej zlúčeniny, 20 až 60 % esteru mastnej kyseliny, 10 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 15 % polyméru a 0,1 až 1 % zásaditej zlúčeniny.
Príklady jednotiek účinnej látky podľa vynálezu obsahujú 5 až 40 % seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu, 10 až 40 % cetylalkoholu, 5 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 5 % polyméru a 0,1 až 0,2 % zásaditej zlúčeniny. Ďalšie príklady jednotiek účinnej látky podľa vynálezu obsahujú 5 až 40 % seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu, 10 až 40 % glyceryltripalmitanu, 5 až 60 % tuhého parafínu, 1 až 5 % polyméru a 0,1 až 0,2 % zásaditej zlúčeniny. Ešte ďalšie príklady jednotiek účinnej látky podľa vynálezu obsahujú 10 až 20 % seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu, 20 až 40 % triglyceridu, 40 až 70 % tuhého parafínu, 1 až 5 % sterolu a 0,05 až 0,1 % zásaditej zlúčeniny.
Jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny možno vyrobiť napr. sprejovým sušením alebo výhodne sprejovou solidifikáciou, najmä tiež sprejovou kryštalizáciou. Výroba sa výhodne uskutočňuje najmä kryštalizáciou, hlavne vibračnou kryštalizáciou. Sprejové sušenie sa uskutočňuje z vhodného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami na sprejové sušenie sú najmä tie, v ktorých je mastný alkohol, triglycerid alebo ester mastnej kyseliny a tuhý parafín rozpustný, zatiaľ čo účinná zlúčenina je nerozpustná. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť aj zmesi rozpúšťadiel.
Ak je účinnou zlúčeninou, ktorá sa použije, inhibítor protónovej pumpy, najmä substituovaný pyridín-2-ylmetylsulfinyl-1 H-benzimidazol, vhodnými rozpúšťadlami sú napr. uhľovodíky, chlórované uhľovodíky a etylacetát. Uhľovodíkmi, ktoré možno spomenúť, sú najmä lineárne alebo rozvetvené alkány alebo prípadne cykloalkány. Príkladmi lineárnych alkánov sú pentán, hexán a heptán. Príkladmi rozvetvených alkánov, ktoré možno spomenúť, sú 2-metylpentán a 3-metylpentán. Príkladmi cykloalkánov, ktoré možno spomenúť sú cyklohexán a cykloheptán. Ak sa to požaduje, možno použiť aj zmesi uhľovodíkov, ako je napr. petroléter.
-10Chlórovaným uhľovodíkom, ktorý možno spomenúť, je chloroform alebo výhodne dichlórmetán.
Na sprejové sušenie sa mastný alkohol, triglycerid alebo ester mastnej kyseliny a tuhý parafín a ak sa to požaduje, aj ďalšie farmaceutické zložky, rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a suspenduje sa tam účinná látka. Ak sa to požaduje, možno suspendovať účinnú látku a mastný alkohol, triglycerid alebo ester mastnej kyseliny a tuhý parafín sa môžu potom rozpustiť. Veľkosť častíc použitej účinnej látky by mala v tomto prípade výhodne byť menej ako 40 pm. Vzniknutá suspenzia sa potom rozprašuje zo sprejového sušiča.
Sušenie sprejovaním sa uskutočňuje známym spôsobom. Podrobný návod tejto techniky možno nájsť v K. Masters, Spray Drying Handbook, 5. vyd., 1991 a J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm., 18, 1169 (1992). Princíp sprejového sušenia sa skladá z rozdelenia roztoku alebo suspenzie produktu, ktorý sa má vysušiť na jemné kvapôčky a tieto sa potom vysušia horúcim prúdom plynu. Tuhá zložka, ktorá ostane po odparení rozpúšťadla sa odstráni z prúdu plynu pomocou cyklónu a/alebo filtračnej jednotky a zozbiera sa. Vhodnými sušiacimi plynmi sú hlavne vzduch a dusík. Teplota náplne vzduchu závisí od rozpúšťadla.
Vynález sa ďalej týka prípravku s obsahom acidolabilnej účinnej látky, najmenej jedného mastného alkoholu alebo aspoň jedného triglyceridu alebo aspoň jedného esteru mastnej kyseliny a aspoň jedného tuhého parafínu, ktorý možno získať sprejovým sušením suspenzie acidolabilnej účinnej zlúčeniny v roztoku mastného alkoholu, triglyceridu alebo esteru mastnej kyseliny a tuhého parafínu vo vhodnom rozpúšťadle.
Výroba jednotlivých jednotiek účinnej látky sa výhodne uskutočňuje sprejovou solidifikáciou alebo kryštalizáciou, prípravok je zvlášť výhodne vyrobený pomocou vibračnej kryštalizácie.
Na sprejovú solidifikáciu alebo kryštalizáciu je mastný alkohol, triglycerid alebo ester mastnej kyseliny výhodne skvapalnený, aby vznikla číra tavenina spolu s tuhým parafínom a ak sa to požaduje, s ďalšími pomocnými látkami. Účinná látka sa rozpustí alebo disperguje v tomto roztoku a vzniknutý roztok alebo disperzia sa r i* p · 9 p r t· r rP r r
-11 rozprašuje alebo kryštalizuje vo vhodnom zariadení. Výhodne sa používa disperzia účinnej zlúčeniny v tavenine s pomocnými látkami.
Sprejová solidifikácia sa uskutočňuje známym spôsobom. Podrobný opis tejto techniky možno nájsť v P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
Výroba jednotlivých jednotiek účinnej zlúčeniny sa zvlášť výhodne uskutočňuje solidifikáciou z tekutej fázy vytvorením kvapôčok pomocou vibračných trysiek a solidifikáciou kvapôčok vytvorených po ich stabilizácii sušením alebo chladením vo vhodnom médiu (výhodne plynnom alebo tekutom). Vhodným médiom môže byť napr. chladený plyn, ako je napr. vzduch alebo dusík. Takýto postup je opísaný napr. v DE 27 25 924. Fáza tečúca do trysky sa nechá zvlášť stáť pri konštantnej teplote. Solidifikácia sa výhodne uskutočňuje náhlym zhášaním vo vhodnom chladiacom médiu. Pri kryštalizácii sa fáza tečúca do trysky, vibračná tryská a kvapôčky vytvorené kryštalizáciou nechajú výhodne stáť kým stabilizujú do svojej okrúhlej formy, pri konštantnej teplote, ktorá je 1 °C až 10 °C nad teplotou tuhnutia tekutej fázy a solidifikácia kvapôčok po stabilizácii sa uskutočňuje náhle zhášaním za použitia plynného alebo tekutého média, ktorého pracovná teplota je najmenej 30 °C pod teplotou tuhnutia tekutej fázy. Takýto postup a zariadenie vhodné na jeho uskutočnenie sú opísané napr. v EP 0 467 221 B1. Na kryštalizáciu pomocou vibračných trysiek sú na trhu vhodné jednotky, napr. vyrábané firmou Brače GmbH, Alzenau, Nemecko. Pomocou kryštalizácie vibračnými tryskami možno získať jednotlivé jednotky účinnej látky vo forme mikrosfér, ktorých úzke monomodálne spektrum častíc je v rozmedzí od 50 pm do 2 mm. Kvôli úzkemu monomodálnemu spektru častíc a jednotnej okrúhlej forme takto vzniknutých mikrosfér, jednotne hladkému povrchu, jednotnému, definovanému uvoľňovaniu účinnej látky a vzhľadom na pasáž cez žalúdok v prípade perorálneho podávania (určovaného malými časticami) treba očakávať správanie podobné roztoku. Jednotlivé jednotky účinnej látky podľa vynálezu sa preto odlišujú od peliet s obsahom účinnej látky, ktoré sa získavajú extrúziou.
V ďalšom aspekte sa preto vynález týka mikrosfér obsahujúcich acidolabilnú účinnú látku a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Mikrosférami sú výhodne monomodálne mikrosféry, ktoré majú veľkosť častíc v rozmedzí 50 až 800 pm, r -12výhodne 50 až 500 pm, zvlášť výhodne 50 až 400 pm, najmä 50 až 200 pm. Mikrosféry výhodne obsahujú acidolabilný inhibítor protónovej pumpy.
Vynález sa ďalej týka aj mikrosfér obsahujúcich acidolabilnú účinnú zlúčeninu a aspoň jeden mastný alkohol ako farmaceutický prijateľnú látku. Okrem mastného alkoholu môžu mikrosféry obsahovať jednu alebo viac ďalších farmaceutický vhodných pomocných látok. Príklady ďalších vhodných pomocných látok, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú polyméry, steroly a zásadité zlúčeniny, výrazy polyméry, steroly a zásadité zlúčeniny majú významy, ako je uvedené vyššie. V tomto prípade je podiel (v % hmotnostných) účinnej látky v jednotlivej jednotke účinnej látky výhodne 1 až 90 %. Podiel účinnej látky je výhodne 2 až 70 %, zvlášť výhodne 5 až 40 %, najmä 10 až 20 %. Podiel mastného alkoholu v jednotlivej jednotke účinnej látky je výhodne 10 až 90 %, výhodne 30 až 85 %, zvlášť výhodne 60 až 80 %. Ak je prítomný polymér, jeho podiel v jednotlivej jednotke účinnej látky je vhodne 1 až 25 %, výhodne 1 až 10 %, zvlášť výhodne 5 až 10 %. Ak je prítomný sterol, jeho podiel je vhodne 1 až 10 %, výhodne 1 až 5 %. Ak je prítomná zásaditá zlúčenina, jej podiel je výhodne 0,05 až 5 %, výhodne 0,1 až 1 %.
Zvlášť výhodné sú tie mikrosféry, ktoré možno získať z kvapôčok z roztoku alebo disperzie acidolabilnej účinnej zlúčeniny v aspoň jednom mastnom alkohole pomocou vibračných trysiek a solidifikáciou kvapôčok vytvorených po ich stabilizácii vo vhodnom médiu. Výhodne sa roztok alebo disperzia tečúca do trysky udržiava na štandardnej teplote.
Vynález sa ďalej týka mikrosfér, ktoré možno získať z kvapôčok z roztoku alebo disperzie acidolabilnej účinnej zlúčeniny v aspoň jednom mastnom alkohole, triglyceride alebo esteri mastnej kyseliny spolu s aspoň jedným tuhým parafínom pomocou vibračných trysiek a solidifikáciou kvapôčok vytvorených po ich stabilizácii vo vhodnom médiu. Výhodne sa roztok alebo disperzia tečúca do trysky udržiava na štandardnej teplote.
Veľkosť častíc použitej účinnej zlúčeniny pri sprejovom sušení alebo sprejovej solidifikácii, kryštalizácii alebo vibračnej kryštalizácii je výhodne menšia alebo sa rovná 100 pm, zvlášť menšia ako 40 pm. Veľkosť častíc je výhodne
-13v rozmedzí 1 až 20 μπι, zvlášť výhodne v rozmedzí 3 až 15 pm. Takéto častice možno získať, napr. rozdrobením účinnej látky vo vhodnom mlynčeku.
Jednotlivé jednotky účinnej látky (prípravky) podľa vynálezu možno potom použiť ako základ na výrobu dávkových foriem podľa vynálezu. Dávkovými formami podľa vynálezu, ktoré možno spomenúť, ku ktorým patria vyrobené prípravky sú napr. suspenzie, gély, tablety, obaľované tablety, mnohozložkové tablety, šumivé tablety, rýchlo rozpadavé tablety, prášky v sáčkoch, cukrom obalené tablety, kapsuly alebo prípadne čapíky. Výhodnými dávkovými formami sú perorálne dávkové formy. Zvlášť výhodné sú rýchlo rozpadavé tablety a šumivé tablety. Pomocné látky, ktoré sú vhodné u požadovaných dávkových foriem sú odborníkovi dobre známe na základe jeho vedomostí. V prípade perorálnych dávkových foriem je prekvapujúco možné ich dodávanie s enterálnym obalom.
Dávkové formy podľa vynálezu obsahujú acidolabilnú zlúčeninu v dávke vhodnej na liečbu indikovaného ochorenia. Acidolabilné inhibítory protónovej pumpy podľa vynálezu možno použiť na liečbu a prevenciu všetkých ochorení, o ktorých sa usudzuje, že sú liečiteľné alebo preventabilné použitím pyridín-2ylmetylsulfinyl-1H-benzoimidazolov. Takéto dávkové formy podľa vynálezu možno použiť najmä na liečbu ochorení žalúdka. Takéto dávkové formy podľa vynálezu obsahujú medzi 1 až 500 mg, výhodne medzi 5 až 60 mg acidolabilného inhibítora protónovej pumpy. Príkladmi, ktoré možno spomenúť sú tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú 10, 20, 40 alebo 50 mg pantoprazolu. Podávanie dennej dávky (napr. 40 mg účinnej zlúčeniny) možno uskutočniť napr. vo forme jednotlivej dávky alebo vo forme viacerých dávok dávkových foriem podľa vynálezu (napr. 2 x 20 mg účinnej látky).
Dávkové formy podľa vynálezu možno kombinovať s inými liekmi, v rôznych kombináciách alebo vo fixnej kombinácii. V súvislosti dávkovými formami podľa vynálezu stoja za zmienku kombinácie s antimikrobiálnymi látkami a kombinácie s NSAID (nesteroidné protizápalové liečivá). Zvlášť možno spomenúť kombináciu s antimikrobiálnymi látkami, ktorá sa ako taká používa na kontrolu mikroorganizmu Helicobacter pylori (H. pylori).
Príklady vhodných antimikrobiálnych účinných látok (účinných proti
Helicobacter pylori) sú opísané v EP-A-0 282 131. Príklady antimikrobiálnych
-14látok, ktoré sú vhodné na kontrolu mikroorganizmu Helicobacter pylorí, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú soli bizmutu (napr. subcitrát bizmutu, subsalicylát bizmutu, amóniumbizmut(lll)nátriumcitrátdihydroxid, oxidodusičnan bizmutitý, dibizmuttris(tetraoxodialuminát), ale najmä β-laktámové antibiotiká, napr. penicilíny (napr. benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín, propicilín, azidocilín, dikloxacilín, flukloxacilín, oxacilín, amoxicilín, bakampicilín, ampicilín, mezlocilín, piperacilín alebo azlocilín), cefalosporíny (napr. cefadroxil, cefaklor, cefalexín, cefixim, cefuroxim, cefetamet, cefadroxil, ceftibutén, cefpodoxim, cefotetan, cefazolín, cefoperazon, ceftizoxim, cefotaxim, ceftazidim, cefamandol, cefepim, cefoxotín, cefodizim, cefsulodín, ceftriaxon, cefotiam alebo cefmenoxim) alebo iné βlaktámové antibiotiká (napr. aztreonam, lorakarbef alebo meropenem); inhibítory enzýmov, napr. sulbaktam; tetracyklíny napr. tetracyklín, oxytetracyklín, minocyklín alebo doxycyklín; aminoglykozidy, napr. tobramycín, gentamycín, neomycín, streptomycín, amikacín, netilmicín, paromomycín alebo spektinomycín; amfenikoly, napr. chloramfenikol alebo tiamfenikol; linkomycíny a makrolidové antibiotiká, napr. klindamycín, linkomycín, erytromycín, klaritromycín, spiramycín, roxitromycín alebo azitromycín; polypeptidové antibiotiká, napr. kolistín, polymyxín B, teikaplanín alebo vankomycín; inhibítory gyrázy, napr. norfloxacin, cinoxacín, ciprofloxacín, kyselina pipemidová, enoxacín, kyselina nalidixová, pefloxacín, fleroxacín alebo ofloxacín; nitroimidazoly, napr. metronidazol; alebo iné antibiotiká, napr. fosfomycín alebo kyselina fusidová. Zvlášť stojí za zmienku v tejto súvislosti s podávaním acido-labilného inhibítora protónovej pumpy s kombináciou viacerých antimikrobiálnych zlúčenín, napr. s kombináciou soli bizmutu a/alebo tetracyklínov s metronidazolom alebo s kombináciou amoxicilínu alebo klaritromycínu s metronidazolom a amoxicilínu s klaritrimycínom.
Výroba dávkových foriem a prípravkov podľa vynálezu je opísaná príkladmi uvedenými nižšie. Nasledovné príklady podrobnejšie ilustrujú vynález, bez toho, aby ho limitovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba prípravkov r r r r r r
-15Príklad 1 g tuhého parafínu, 34,9 g cetylalkoholu a 0,1 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. 5,0 g povidónu sa rozpustí na číru taveninu. Pridá sa 10,0 g pantoprazolu a homogénne sa suspenduje pri teplote 56 až 60 °C. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 2 g tuhého parafínu, 30,9 g cetylalkoholu a 0,1 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. 4,0 g povidónu sa rozpustí na číru taveninu. Pridá sa 10,0 g pantoprazolu a homogénne sa suspenduje pri teplote 56 až 60 °C. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 3
45,0 g tuhého parafínu, 33,8 g cetylakloholu, 1,0 g β-sitosterolu a 0,2 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikol číry roztok. 1,0 g povidónu a 4,0 g etylcelulózy sa rozpustí na číru taveninu. Pridá sa 15,0 g pantoprazolu a homogénne sa suspenduje pri teplote 56 až 60 °C. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 4
52,00 g tuhého parafínu, 30,3 g cetylalkoholu a 0,2 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. 5,0 g povidónu sa rozpusti na číru taveninu. Pridá sa 12,5 g pantoprazolu a homogénne sa suspenduje pri teplote 56 až 60 °C. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 5
77,2 g cetylalkoholu a 0,3 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. 10,0 g povidónu sa rozpustí na číru taveninu. Pridá sa 12,5 g pantoprazolu a
-16homogénne sa suspenduje pri teplote 56 až 60 °C. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 6 g tuhého parafínu, 40 g glyceryltripalmitanu (Dynasan 116, Huls) sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri 100 °C a ochladí sa na 55 až 60 °C. Pridá sa 10 g pantoprazolu a homogénne sa suspenduje. Suspenzia sa vloží do zásobníka kryštalizačnej jednotky (Brače) a kryštalizuje pri približne 0,01 MPa (0,1 bar) z 200 pm trysky. Periodická oscilácia s frekvenciou približne 390 Hz sa prenesie do hlavice trysky. Vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne za použitia vzduchu pri teplote -30 °C.
Príklad 7 g glyceryltimyristátu (Dynasan 114), 15 g glyceryltripalmitanu (Dynasan 116), 50 g tuhého parafínu a 5 g cholesterolu sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri približne 100 °C. Číra tavenina sa ochladí na približne 55 až 65 °C. Pridá sa 15 g rabeprazolu, zlúčenina sa rovnomerne rozdelí a homogénna suspenzia kryštalizuje ako v príklade 6.
Príklad 8 g glyceryltripalmitanu (Dynasan 116,), 15 g glyceryltimyristátu (Dynasan 114), 52 g tuhého parafínu a 3 g sitosterolu sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri 100 °C. Číra tavenina sa ochladí na 55 až 60 °C. Pridá sa 15 g omeprazolu Mg a homogénne sa suspenduje. Suspenzia sa vloží do zásobníka kryštalizačnej jednotky (Brače) a kryštalizuje pri približne 0,9 kPa (90 mbar) z 200 pm trysky. Periodická oscilácia s frekvenciou približne 400 Hz sa prenesie do hlavice trysky. Vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne za použitia vzduchu pri teplote -30 °C.
Príklad 9 g tristearanu, 60 g tuhého parafínu a 5 g cholesterolu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 10 g
-17seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými tryskami a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 10 g cetylpalmitanu, 40 g tuhého parafínu a 5 g cholesterolu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 10 g seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými tryskami a kvapôčky takto vzniknuté sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 11 g tuhého parafínu a 40 g cetylpalmitanu (Cutina®) sa zmieša, aby vznikla číra zmes. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 10 g seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými tryskami (200 pm tryská) a vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 12 g tuhého parafínu a 40 g cetylpalmitanu sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri 100 °C. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 10 g seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými tryskami (200 pm tryská) a vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 13 g tuhého parafínu a 40 g glyceryltrimyristanu sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri 100 °C. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 10 g seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými
-18tryskami (200 pm tryská) a vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Príklad 14 g tuhého parafínu, 40g glyceryltripalmitanu (Dynasan 116,), a 3 g sitosterolu sa zmieša, aby vznikla číra zmes pri 100 °C a ochladí sa na 55 až 60 °C. Pridá sa 10 g lanzoprazolu a homogénne sa suspenduje. Suspenzia sa vloží do zásobníka kryštalizačnej jednotky (Brače) a kryštalizuje pri približne 0,9 kPa (90 mbar) z 200 pm trysky. Periodická oscilácia s frekvenciou približne 400 Hz sa prenesie do hlavice trysky. Vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne za použitia vzduchu pri teplote -30 °C.
Príklad 15 g tristearanu, 60 g tuhého parafínu, 4 g sitosterolu a 0,07 g stearylamínu sa zmieša, aby vznikla číra zmes. Číra tavenina sa ochladí na teplotu 56 až 60 °C. Pridá sa 15 g seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu a homogénne sa disperguje. Suspenzia sa skryštalizuje do štádia taveniny v kryštalizačnej jednotke (Brače) s vibračnými tryskami a vzniknuté kvapôčky sa nechajú stuhnúť v chladiacej zóne.
Prípravky takto vzniknuté podľa príkladov 1 až 15 majú veľkosť častíc v rozmedzí 50 až 700 pm. Zmenou podmienok postupu je možné napr. získať častice väčšej veľkosti.
Výroba dávkových foriem
Príklad A
134,7 g manitolu, 30 g Kollidonu® a 20 g xantánu sa zmieša za sucha. Zmes sa granuluje vo fluidizačnom granulátore za použitia vody. Vzniknú granuly s veľkosťou častíc 0,8 až 1,5 mm, ktoré sa zmiešajú s prípravkom (125 g) vzniknutým v príklade 1. Takto vzniknutá zmes sa rozdelí do sáčkov alebo sa lisuje do tabliet, ak sa to požaduje spolu s ďalšími pomocnými látkami pre tablety, spôsobom známym odborníkovi v danej oblasti techniky.
r r r <*
-19Príklad B
Množstvo prípravku vzniknutého podľa príkladu 2, čo zodpovedá 22,6 mg horečnatej soli pantoprazolu sa zmieša s 500 mg laktózy a 100 mg xantánu. V závislosti od individuálnych chuťových požiadaviek sa zmes opätovne zmieša s ochucovadlami (sladidlá, aromatické látky) a potom sa rozdelí do sáčkov. Rozpustením obsahov sáčkov v pohári s vodou za miešania vznikne suspenzia na perorálne podávanie.
Príklad C
Množstvo prípravku vzniknutého podľa príkladu 3, čo zodpovedá 45,2 mg seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu sa zmieša so zodpovedajúcim množstvom laktózy. Táto zmes sa zmieša so zmesou kyseliny citrónovej a uhličitanu sodného. Po pridaní vhodného zvlhčovadla (napr. stearylfumaranu sodného) a po pridaní jedného alebo viacerých vhodných ochucovadiel je vzniknutá zmes lisovaná priamo (bez ďalšej granulácie), aby vznikli šumivé tablety. Rozpustením tablety v v pohári s vodou za miešania vznikne suspenzia na perorálne podávanie.
Príklad D
Množstvo prípravku vzniknutého podľa príkladu 4, čo zodpovedá 45,2 mg seskvihydrátu sodnej soli pantoprazolu sa zmieša s laktózou, aby sa zlepšili tokové vlastnosti. Zmes sa rozdelí do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej veľkosti spolu s ďalšími vhodnými účinnými zlúčeninami (napr. amoxicilínom alebo NSAID vo zvyčajných dávkových formách).
Príklad E
300 mg laktózy sa pridá k množstvu prípravku podľa príkladu 6, ktorý obsahuje 30 mg lanzoprazolu. Tieto dve zložky sa zmiešajú s kyselinou citrónovou a uhličitanom sodným a po pridaní vhodného zvlhčovadla (napr. stearylfumaranu sodného) a po pridaní vhodných ochucovadiel sa lisuje do tablety.
Príklad F
450 mg cukrózy a 300 mg xantánu sa pridá k množstvu prípravku podľa
-20príkladu 7, čo zodpovedá 30 mg rabeprazolu. Zložky sa zmiešajú a opracujú sa korigenciami chuti. Granuly sa naplnia do sáčkov. Obsahy sáčkov možno pridať do pohára s vodou a po premiešaní sú pripravené na použitie.
Príklad G g prípravku podľa príkladu 8 sa zmieša v suchej forme so 140 g manitolu, 30 g Kollidonu 30 a 20 g xantánu. Táto zmes sa granuluje vodou vo fluidizačnom granulátore. Vzniknú granuly s veľkosťou častíc 0,8 až 1,5 mm. Takto vzniknutá zmes sa rozdelí do sáčkov.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dávková forma acidolabilných zlúčenín, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pomocné látky a mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná zlúčenina je prítomná v jednotlivých jednotkách účinnej látky v matrici vyrobenej zo zmesi aspoň jedného mastného alkoholu a aspoň jedného tuhého parafínu.
  2. 2. Dávková forma acidolabilných zlúčenín, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pomocné látky a mnohopočetné jednotlivé jednotky účinnej zlúčeniny, kde acidolabilná zlúčenina je prítomná v jednotlivých jednotkách účinnej látky v matrici vyrobenej zo zmesi aspoň jedného esteru mastnej kyseliny a aspoň jedného tuhého parafínu.
  3. 3. Dávková forma podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že jednotlivými jednotkami účinnej látky sú mikrosféry.
  4. 4. Dávková forma podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že prítomnou účinnou zlúčeninou je acidolabilný inhibítor protónovej pumpy.
  5. 5. Dávková forma podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že prítomným acidolabilným inhibítorom protónovej pumpy je pantoprazol.
  6. 6. Dávková forma podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že v zmesi jedna alebo viac ďalších pomocných látok vybraných zo skupiny tvorenej polymérmi, sterolmi a zásaditými zlúčeninami, je/sú prítomné v jednotlivých jednotkách účinnej zlúčeniny.
  7. 7. Dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že polymér je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí povidón, vinylpyrolidón/vinylacetátový kopolymér a polyvinylacetát, étery celulózy, estery celulózy, kopolymér kyselina metakrylová/metylmetakrylát alebo kopolymér kyselina metakrylová/metakrylát alebo kde polymér je zmesou týchto látok.
  8. 8. Dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že sterol je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brasikasterol, kampesterol, cholesterol a lanosterol alebo, kde sterol je zmesou týchto látok.
  9. 9. Dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že zásadité zlúčeniny sú anorganickými zásaditými soľami, ako je napríklad uhličitan amónny a uhličitan sodný, amíny, ako je napríklad meglumín, di- alebo trietylamín a TRIS (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propándiol) alebo mastné amíny, ako je napr. stearylamín.
  10. 10. Dávková forma podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ju tvoria suspenzie, gély, tablety, obaľované tablety, mnohozložkové tablety, šumivé tablety, rýchlo rozpadavé tablety, prášky vsáčkoch, cukrom obalené tablety, kapsuly alebo čapíky.
  11. 11. Jednotka účinnej zlúčeniny, vyznačujúca sa tým, že obsahuje acidolabilnú účinnú zlúčeninu, kde acidolabilná účinná zlúčenina v jednotke účinnej zlúčeniny je prítomná v matrici vyrobenej zo zmesi, ktorá obsahuje aspoň jeden mastný alkohol a aspoň jeden tuhý parafín.
  12. 12. Jednotka účinnej zlúčeniny, vyznačujúca sa tým, že obsahuje acidolabilnú účinnú zlúčeninu, kde acidolabilná účinná zlúčenina v jednotke účinnej zlúčeniny je prítomná v matrici vyrobenej zo zmesi, ktorá obsahuje aspoň jeden ester mastnej kyseliny a aspoň jeden tuhý parafín alebo v matrici vyrobenej zo zmesi, ktorá obsahuje aspoň jeden triglycerid a aspoň jeden tuhý parafín.
  13. 13. Jednotka účinnej zlúčeniny podľa nárokov 11 alebo 12, vyznačujúca sa tým, že sa v matrici nachádza jedna alebo viac pomocných látok, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria polyméry, steroly a zásadité zlúčeniny.
    • f f · ŕ *
  14. 14. Jednotka účinnej zlúčeniny podľa nárokov 11 až 13, vyznačujúca sa t ý m, že prítomnou účinnou zlúčeninou je acidolabilný inhibltor protónovej pumpy.
  15. 15. Jednotka účinnej zlúčeniny podľa nárokov 11 až 14, vyznačujúca sa t ý m, že ju tvoria mikrosféry s veľkosťou častíc v rozmedzí 50 až 800 pm.
  16. 16. Spôsob výroby jednotky účinnej zlúčeniny vo forme mikrosféry, ktorá obsahuje acidolabilnú účinnú zlúčeninu, kde acidolabilná účinná zlúčenina je prítomná v mikrosfére v matrici, ktorú tvorí aspoň jeden mastný alkohol, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa prípravu kvapôčok roztoku alebo disperzie acidolabilnej účinnej zlúčeniny v aspoň jednom mastnom alkohole pomocou vibračných trysiek a solidifikáciu kvapôčok vytvorených vo vhodnom médiu.
  17. 17. Mikrosféra, pripraviteľná spôsobom podľa nároku 16.
  18. 18. Spôsob výroby jednotky účinnej zlúčeniny vo forme mikrosféry, ktorá obsahuje acidolabilnú účinnú zlúčeninu, kde acidolabilná účinná zlúčenina je prítomná v mikrosfére v matrici, ktorú tvorí aspoň jeden mastný alkohol a aspoň jeden tuhý parafín, aspoň jeden triglycerid a aspoň jeden tuhý parafín alebo aspoň jeden ester mastnej kyseliny s aspoň jedným tuhým parafínom, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa nasledovné kroky: (a) prípravu roztoku alebo disperzie acidolabilnej účinnej zlúčeniny v mastnom alkohole a parafíne; (b) kryštalizáciu kvapalnej fázy z (a); a (c) solidifikáciu kvapôčok vytvorených vo vhodnom médiu.
  19. 19. Spôsob výroby podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje pomocou vibračných trysiek, kvapalná fáza pritekajúca do trysky sa udržiava na konštantnej teplote a solidifikácia kvapôčok sa uskutočňuje vo vhodnom chladiacom médiu po ich stabilizácii náhlym zhášaním.
  20. 20. Mikrosféra, pripraviteľná spôsobom podľa nárokov 18 alebo 19.
SK1802-2001A 1999-06-07 2000-05-31 Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra SK285247B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110865 1999-06-07
PCT/EP2000/004958 WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-05-31 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18022001A3 true SK18022001A3 (sk) 2002-04-04
SK285247B6 SK285247B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=8238296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1802-2001A SK285247B6 (sk) 1999-06-07 2000-05-31 Dávková forma acidolabilných účinných zlúčenín, jednotka účinnej zlúčeniny, spôsob jej výroby a mikrosféra

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7794752B1 (sk)
EP (2) EP1187601B1 (sk)
JP (1) JP4980527B2 (sk)
KR (1) KR100833633B1 (sk)
CN (1) CN1361683A (sk)
AT (1) ATE300285T1 (sk)
AU (1) AU775995B2 (sk)
BG (1) BG106165A (sk)
BR (1) BR0011347A (sk)
CA (1) CA2376202C (sk)
CZ (1) CZ20014405A3 (sk)
DE (1) DE60021570T2 (sk)
DK (1) DK1187601T3 (sk)
EA (2) EA005803B1 (sk)
EE (1) EE200100660A (sk)
ES (1) ES2246238T3 (sk)
HK (1) HK1046643A1 (sk)
HR (1) HRP20020006A2 (sk)
HU (1) HUP0201637A3 (sk)
IL (2) IL146504A0 (sk)
MX (1) MXPA01012659A (sk)
NO (1) NO20015980L (sk)
PL (1) PL352882A1 (sk)
PT (1) PT1187601E (sk)
SI (1) SI1187601T1 (sk)
SK (1) SK285247B6 (sk)
TR (1) TR200103527T2 (sk)
UA (1) UA74339C2 (sk)
WO (1) WO2000074654A1 (sk)
YU (1) YU86001A (sk)
ZA (1) ZA200110000B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
AU2002221939A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
ES2403238T3 (es) * 2000-12-07 2013-05-16 Takeda Gmbh Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
JP4310605B2 (ja) * 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
EP1937642B1 (en) 2005-10-19 2014-09-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
KR101495327B1 (ko) 2006-06-12 2015-02-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 라퀴니모드 제제
EP2046452A2 (en) * 2006-08-03 2009-04-15 Prosensa Technologies B.V. Antibiotic composition
WO2008039472A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
ES2445451T3 (es) 2007-12-20 2014-03-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparaciones estables de laquinimod
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
CN103550214A (zh) * 2008-03-26 2014-02-05 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
AU2009288108B2 (en) 2008-09-03 2013-10-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR101107609B1 (ko) * 2009-09-21 2012-01-25 주식회사 한양비이에스티교육 태양에너지 발전 및 응용 교육을 위한 보트형 학습교재
EP2338477A1 (en) 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
KR20130092558A (ko) 2010-07-09 2013-08-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소화된 n-에틸-n-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복스아마이드, 그의 염 및 용도
WO2012171540A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
AR090073A1 (es) 2012-02-16 2014-10-15 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida, su preparacion y usos
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
EP2916915A4 (en) 2012-11-07 2016-06-22 Teva Pharma LAQUINIMOD AMINE SALTS
TN2016000160A1 (en) * 2013-11-13 2017-10-06 Tillotts Pharma Ag Multi-particulate drug delivery system.
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN107007561B (zh) * 2017-04-21 2019-12-03 湖南赛隆药业有限公司 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
US11129959B2 (en) 2018-02-15 2021-09-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Introducer with expandable capabilities
CN113727987A (zh) * 2019-02-21 2021-11-30 可劳迈戴斯有限公司 烟酰胺核苷、烟酸核苷、还原型烟酰基核苷化合物和烟酰基核苷化合物衍生物在制品的用途

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE27C (de) * 1877-08-02 GRAHL und HÖHL zu Dresden Akkumulator zum Betriebe von Hutpressen
US3065142A (en) * 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US3800038A (en) 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
DE2725924C3 (de) 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
EP0031134B1 (en) 1979-12-19 1984-07-18 Goudsche Machinefabriek B.V. Continuously working crystallizer
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4637966A (en) * 1983-10-21 1987-01-20 Gates Energy Products, Inc. Sealed lead-acid cell
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DE3524572A1 (de) 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
ES2032394T3 (es) 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
CA1256109A (en) 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
ATE110069T1 (de) 1989-11-29 1994-09-15 Toa Eiyo Ltd Cycloheptenopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antiulkusmitteln.
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4018642C2 (de) 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
DE4022648C2 (de) 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
TW209174B (sk) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
KR0141909B1 (ko) * 1991-11-08 1998-06-15 보조 다꾸로 액정 표시 디바이스 제조 방법
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
TW272942B (sk) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
NL9400618A (nl) 1994-04-18 1995-12-01 Goudsche Machinefabriek Bv Inrichting voor het koelen en verwerken van een gesmolten produkt tot een granulaatprodukt.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
KR100384960B1 (ko) 1994-07-08 2003-08-21 아스트라제네카 악티에볼라그 다단위정제투여형i
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2754177B1 (fr) 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
NZ335737A (en) * 1996-11-12 2000-09-29 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices (PCMs)
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ID20812A (id) * 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
ATE285226T1 (de) * 1997-08-11 2005-01-15 Alza Corp Gastrische zurückhalteform zur verlängerten freisetzung eines wirkstoffs
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CA2310585C (en) * 1997-12-08 2005-08-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
NL1007904C2 (nl) 1997-12-24 1999-06-25 Goudsche Machinefabriek Bv Werkwijze en inrichting voor het vormen van granulaat uit een smelt van chemische producten.
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CN1293576A (zh) * 1998-03-20 2001-05-02 兴和株式会社 胃和/或十二指肠粘附性药物组合物
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
JP4370429B2 (ja) 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Also Published As

Publication number Publication date
EP1187601B1 (en) 2005-07-27
CZ20014405A3 (cs) 2002-04-17
ATE300285T1 (de) 2005-08-15
EP1616562A1 (en) 2006-01-18
EA006899B1 (ru) 2006-04-28
AU5074100A (en) 2000-12-28
DK1187601T3 (da) 2005-11-21
PT1187601E (pt) 2005-11-30
HUP0201637A2 (hu) 2002-11-28
HRP20020006A2 (en) 2003-04-30
CN1361683A (zh) 2002-07-31
IL146504A0 (en) 2002-07-25
YU86001A (sh) 2004-07-15
BG106165A (bg) 2002-09-30
EA005803B1 (ru) 2005-06-30
DE60021570T2 (de) 2006-05-24
EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
EE200100660A (et) 2003-04-15
US20080069882A1 (en) 2008-03-20
NO20015980D0 (no) 2001-12-06
KR100833633B1 (ko) 2008-05-30
SI1187601T1 (sl) 2005-12-31
US7790198B2 (en) 2010-09-07
ES2246238T3 (es) 2006-02-16
NO20015980L (no) 2002-01-23
IL146504A (en) 2007-02-11
DE60021570D1 (de) 2005-09-01
EP1187601A1 (en) 2002-03-20
UA74339C2 (uk) 2005-12-15
JP2003501377A (ja) 2003-01-14
AU775995B2 (en) 2004-08-19
EA200401241A1 (ru) 2005-02-24
JP4980527B2 (ja) 2012-07-18
ZA200110000B (en) 2002-12-24
CA2376202A1 (en) 2000-12-14
HUP0201637A3 (en) 2004-05-28
PL352882A1 (en) 2003-09-22
SK285247B6 (sk) 2006-09-07
MXPA01012659A (es) 2003-09-04
KR20020011997A (ko) 2002-02-09
BR0011347A (pt) 2002-03-19
TR200103527T2 (tr) 2002-04-22
US7794752B1 (en) 2010-09-14
CA2376202C (en) 2008-11-18
US7785630B2 (en) 2010-08-31
HK1046643A1 (zh) 2003-01-24
US20060127477A1 (en) 2006-06-15
WO2000074654A1 (en) 2000-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7790198B2 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
JP4612184B2 (ja) 酸不安定な活性化合物を含有する新規の投与形
US7988999B2 (en) Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
JP2004514737A (ja) 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
CZ20002122A3 (cs) Léková forma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090531