CN113727987A - 烟酰胺核苷、烟酸核苷、还原型烟酰基核苷化合物和烟酰基核苷化合物衍生物在制品的用途 - Google Patents

烟酰胺核苷、烟酸核苷、还原型烟酰基核苷化合物和烟酰基核苷化合物衍生物在制品的用途 Download PDF

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Abstract

提供了用于稳定或包封选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酸单核苷酸(NaMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的方法。还提供了组合物，其包含蜡颗粒，稳定或包封形式的选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物。

Description

烟酰胺核苷、烟酸核苷、还原型烟酰基核苷化合物和烟酰基核 苷化合物衍生物在制品的用途
技术领域
在某些实施例中，本发明涉及用于在液体中将蛋白质直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合并稳定该至少一种化合物的方法。在另外的实施例中，本发明涉及包含直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合的蛋白质的组合物。在另外的实施例中，本发明涉及包含直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合的蛋白质的组合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。在另外的实施例中，本发明涉及用于包封选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。在另外的实施例中，本发明涉及用于将选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物包封在海藻酸盐珠中的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。在另外的实施例中，本发明涉及包含包封珠的组合物，这些包封珠包含选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，其中与没有包封的添加到水中的该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物相比，当将这些包封珠添加到水中时，该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物水解更少。在另外的实施例中，本发明涉及包含包封海藻酸盐珠的组合物，这些包封海藻酸盐珠包含选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，其中与没有包封的添加到水中的该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物相比，当将这些包封海藻酸盐珠添加到水中时，该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物水解更少。在另外的实施例中，本发明涉及用于颗粒化选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，该至少一种化合物与熔融固体、浆料或溶液组合，以便产生凝固的液体组合物。在另外的实施例中，本发明涉及通过颗粒化选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物制备的组合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，该至少一种化合物与熔融固体、浆料或溶液组合。
背景技术
维生素B3和其他B-维生素(如硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)和吡哆醇(维生素B6))是以其辅酶形式从食物中提取的。在消化期间，辅酶被分解代谢成自由循环的维生素，然后将其被动地或主动地跨膜运输，并在细胞内捕获至它们各自的辅因子。哺乳动物完全依赖维生素B1的膳食来源，并且重度依赖维生素B2、B3和B6的膳食供应。值得注意的是，维生素B1和维生素B3的急性缺乏影响相同的器官，如果不治疗会产生相同的结果：痴呆和死亡。
在正常的健康发育期间，婴儿接受适当的必需营养素至关重要。只要母亲的饮食充足且人母乳供应充足，人母乳最适合递送这些必需营养素。因此，了解人母乳的成分加上健康年幼婴儿的营养摄入量，对于了解人类婴儿的营养需求是必要的。当人母乳未喂给婴儿时(无论不向婴儿喂食人母乳的原因如何)，这种了解对于生产适当的替代品(即，婴儿配方食品)也是关键的。
水溶性维生素是人乳的重要成分。然而，人乳的维生素含量可以受到许多因素的影响，其中主要是母亲的营养状况。一般来说，当母亲维生素摄入量低时，这相当于母乳中维生素含量低。参见例如M.F.Picciano,Human Milk:Nutritional Aspects of a DynamicFood[人乳：动态食品的营养方面],74 NEONATOLOGY[新生儿学]84(1998)，将其以其全文通过引用结合在此。因此，这些妇女和婴儿将成为补充维生素和/或婴儿配方食品的候选者。维生素B3是人母乳中天然存在的必需水溶性维生素之一。参见Picciano，1998。维生素B3与必需氨基酸色氨酸一起在生物学中作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)前体发挥重要作用。
膳食维生素B3(其涵盖烟酰胺(“Nam”或“NM”)、烟酸(“NA”)和烟酰胺核苷(“NR”))是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、其磷酸化母体(“NADP+”或“NAD(P)+”)、及其各自的还原形式(分别为“NADH”和“NADPH”)的前体。
真核生物可以经由犬尿氨酸途径从色氨酸从头开始合成NAD+。参见例如W.A.Krehl等人，Growth-retarding Effect of Corn in Nicotinic Acid-Low Rationsand its Counteraction by Tryptophane[玉米在烟酸低配比下的生长迟缓效应及其通过色氨酸的拮抗作用]，101 SCIENCE[科学]489(1945)；Gunther Schutz和PhilipFeigelson，Purification and Properties of Rat Liver Tryptophan Oxygenase[大鼠肝脏色氨酸加氧酶的纯化及性质]，247 J.BIOL.CHEM.[生物化学杂志]5327(1972)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。犬尿氨酸途径是从色氨酸起源的从头途径。通过色氨酸2,3-加双氧酶(“TDO”)、吲哚胺2,3-加双氧酶(“IDO”)、犬尿氨酸甲酰胺酶(“KF酶”)、犬尿氨酸3-羟化酶(“K3H”)、犬尿氨酸酶和3-羟基蒽基酯3,4-加双氧酶(3-hydroxyanthranylate 3,4-dioxygenase)(“3HAO”)的顺序酶促作用，色氨酸(“Trp”)被转化为喹啉酸(“QA”)。参见例如Javed A.Khan等人，Nicotinamide adenine dinucleotidemetabolism as an attractive target for drug discovery[烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢作为药物发现的有吸引力的目标]，11 EXPERT OPIN.THER.TARGETS[关于治疗目标的专家意见]695(2007)，将其以其全文通过引用结合在此。通过喹啉酸磷酸核糖基转移酶(“QAPRT酶”)的作用将喹啉酸(QA)转化为烟酸单核苷酸(“NaMN”)。参见Khan等人，2007。
从头犬尿氨酸酶途径(其从喹啉酸(QA)产生烟酸单核苷酸(NaMN))进入已确立的Preiss-Handler途径，其中烟酸单核苷酸(NaMN)是中间体。Preiss-Handler途径是补救途径，其从将烟酸(NA)转化为烟酸单核苷酸(NaMN)(通过酶烟酸磷酸核糖基转移酶(“NAPRT”或“NAPRT酶”)催化)开始。然后将烟酸单核苷酸(NaMN)腺苷酸化以形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(“NaAD”)，这通过酶烟酸/烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(“NMNAT”)催化。进而将烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)酰胺化以形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，这通过酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶(“NADS”)催化。可以将烟酰胺(Nam或NM)(其是NAD+的分解产物)转化为烟酸(NA)，这通过酶烟酰胺脱酰胺酶(“NM脱酰胺酶”)催化。参见例如Jack Preiss和PhilipHandler，Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide[二磷酸吡啶核苷酸的生物合成]，233 J.BIOL.CHEM.[生物化学杂志]493(1958)，将其以其全文通过引用结合在此。还参见Khan等人，2007。
另一种补救途径可以将烟酰胺(Nam或NM)(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的分解产物)转化为烟酰胺单核苷酸(“NMN”)，这是通过辅酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NMPRT”或“NMPRT酶”)的作用。然后通过烟酸/烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)可以将烟酰胺单核苷酸(NMN)直接转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。
可替代地，烟酰胺(Nam或NM)可以脱去酰胺基以形成烟酸(NA)，其然后可以进入Preiss-Handler途径。对基因组序列的分析表明，以上两种补救途径通常是相互排斥的；许多生物体含有NM脱酰胺酶或NMPRT酶。参见Khan等人，2007。
烟酰胺核苷(NR)还可以用作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成的前体，且烟酰胺核苷激酶(“NRK”)催化烟酰胺核苷(NR)的磷酸化以产生烟酰胺单核苷酸(NMN)。参见Khan等人，2007。
值得注意的是，烟酰胺核苷(NR)被认为是经由Preiss-Handler补救途径得到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体。相反，已知烟酸核苷(NAR)的生物合成途径直接进行得到烟酸单核苷酸(NaMN)、然后得到烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)，并最终形成NAD+。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是酶辅因子和中心还原-氧化辅酶，它对于与还原-氧化反应和细胞能量代谢相关的若干种酶的功能是必需的。参见例如Peter Belenky等人，NAD+metabolism in health and disease[健康和疾病中的NAD+代谢]，32TRENDS INBIOCHEMICAL SCIS.[生物化学科学中的趋势]12(2007)；Katrina L.Bogan和CharlesBrenner，Nicotinic Acid,Nicotinamide,and Nicotinamide Riboside:A MolecularEvaluation of NAD+Precursor Vitamins in Human Nutrition[烟酸、烟酰胺和烟酰胺核苷：人类营养中NAD+前体维生素的分子评价]，28ANNUAL REV.OF NUTRITION[营养学年度评论]115(2008)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)在细胞代谢中作为电子载体或氢化物基团受体起作用，形成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，伴随着源自碳水化合物、氨基酸和脂肪的代谢物的氧化。参见Bogan和Brenner，2008。NAD+/NADH比率控制此类反应在氧化方向和还原方向上进行的程度。尽管燃料氧化反应需要NAD+作为氢化物受体，但是糖异生、氧化磷酸化、酮生成、活性氧物质的解毒和脂肪生成的过程需要还原型辅因子(NADH和NADPH)作为氢化物供体。
除了其作为辅酶的作用外，NAD+还是消耗的底物，并且因此是以下酶的活化剂，如：聚-ADP-核糖聚合酶(“PARP”)；沉默信息调节因子(sirtuin)(蛋白质脱乙酰酶的家族，与低等生物体的代谢功能和延长的寿命有关)；和环状ADP-核糖合成酶。参见例如LaurentMouchiroud等人，The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevity throughActivation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling[NAD+/沉默信息调节因子途径通过激活线粒体UPR和FOXO信号调节寿命]，154 CELL[细胞]430(2013)，将其以其全文通过引用结合在此。还参见Belenky等人，2006。NAD+的辅酶活性与其生物合成和生物利用度的严格调控使其成为重要的代谢监测系统，其明显在衰老过程中涉及。
一旦在细胞内转化为NADP+，维生素B3被用作两种类型的细胞内修饰的共底物，其控制许多必需的信号传导事件(腺苷二磷酸核糖基化和脱乙酰化)，并且是超过400种还原-氧化酶的辅因子，从而控制代谢。这通过一系列代谢终点来表明，这些代谢终点包括关键调节蛋白的脱乙酰化、增加的线粒体活性、以及氧消耗。重要的是，如果以次优的细胞内浓度存在，则NADPH-辅因子家族可能促进线粒体功能障碍和细胞损伤。维生素B3缺乏由于NAD+消耗产生明显的细胞活性受损，并且通过烟酸(NA)、烟酰胺(Nam或NM)和烟酰胺核苷(NR)补充剂的另外的NAD+生物利用度的有益效果主要在代谢和线粒体功能受损的细胞和组织中观察到。
在还原-氧化反应中，保留了NAD+、NADH、NADP+和NADPH的核苷酸结构。相反，PARP、沉默信息调节因子和环状ADP-核糖合成酶活性水解烟酰胺(Nam或NM)与NAD+的ADP-核糖基部分之间的糖苷键以指示DNA损伤、改变基因表达、控制翻译后修饰、并调节钙信号。
在动物中，NAD+消耗活动和细胞分裂需要持续的NAD+合成，通过源自色氨酸的从头途径，或经由来自NAD+-前体维生素烟酰胺(Nam或NM)、烟酸(NA)和烟酰胺核苷(NR)的补救途径。参见Bogan和Brenner，2008。膳食NAD+前体(其包括色氨酸和三种NAD+-前体维生素)预防糙皮病(特征在于皮炎、腹泻和痴呆的疾病)。通过烟酰胺(Nam或NM)、烟酸(NA)和烟酰胺核苷(NR)补充剂的另外的NAD+生物利用度的有益效果主要在代谢和线粒体功能受损的细胞和组织中观察到。
有趣的是，补充烟酸(NA)和/或烟酰胺(Nam或NM)虽然在急性维生素B3缺乏中是关键的，但与烟酰胺核苷(NR)补充剂相比，并未表现出相同的生理结果，即使在细胞水平上，所有三种代谢物都负责NAD+生物合成。这强调了B3-维生素成分的药代动力学和生物分布的复杂性。据信大部分细胞内NAD+经由烟酰胺(Nam或NM)的有效补救而再生，而从头NAD+是从色氨酸获得。参见例如Anthony Rongvaux等人，Reconstructing eukaryotic NADmetabolism[重建真核NAD代谢]，25BIOESSAYS[生物测定]683(2003)，将其以其全文通过引用结合在此。这些补救和从头途径取决于维生素B1、B2和B6的功能形式，以经由磷酸核糖苷焦磷酸盐中间体产生NAD+。烟酰胺核苷(NR)是维生素B3的唯一形式，其中NAD+可以独立于维生素B1、B2和B6的方式产生，并且使用NR产生NAD+的补救途径在大多数真核生物中表达。
硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)从食物中获取并在细胞内转化回其各自的生物活性形式：硫胺素二磷酸盐(“ThDP”)；黄素腺嘌呤二核苷酸(“FAD”)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)；和吡哆醛磷酸盐(“PLP”)。维生素B1、B2和B6分别转化为ThDP、FAD和PLP是ATP依赖性的。将维生素B3转化为NAD+的三种补救途径中的两种依赖于ThDP(B1)，从色氨酸从头产生NAD+依赖于维生素B1、B2和B6的生物活性形式。维生素B1依赖性来自以下事实：ThDP(B1)是参与磷酸核糖苷焦磷酸盐(其是这些上述NAD+补救和从头途径中的必需底物)的生物合成的转酮酶的辅因子。最近确认的，但迄今为止认为多余的第三NAD+补救途径(烟酰胺核苷(NR)依赖性NAD+生物合成途径)不需要磷酸核糖苷焦磷酸盐并且不依赖于维生素B1、B2和B6。
虽然奶中存在烟酰胺核苷(NR)，但NAD+、NADH、NADP+和NADPH的细胞浓度远高于任何其他NAD+代谢物，因此膳食NAD+前体维生素主要来源于NAD+的酶促分解。参见例如PawelBieganowski和Charles Brenner，Discoveries of Nicotinamide Riboside as aNutrient and Conserved NRK Genes Establish a Preiss-Handler Independent Routeto NAD+in Fungi and Humans[发现作为营养素的烟酰胺核苷和保守NRK基因在真菌和人类中建立了NAD+的Preiss-Handler独立途径]，117 CELL[细胞]495(2002)；Charles Evans等人，NAD+metabolite levels as a function of vitamins and calorie restriction:evidence for different mechanisms of longevity[NAD+代谢物水平与维生素和热量限制的函数关系：不同长寿机制的证据]，10BMC CHEM.BIOL.[BMC化学生物学]2(2010)；Samuel A.J.Trammell和Charles Brenner，Targeted,LCMS-Based Metabolomics forQuantitative Measurement of NAD+Metabolites[靶向的、基于LCMS的代谢组学用于定量测量NAD+代谢物]，4 COMPUTATIONAL&STRUCTURAL BIOTECH.J.[计算与结构生物技术期刊]1(2013)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。换句话说，尽管奶是烟酰胺核苷(NR)的来源，但烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺(Nam或NM)和烟酸(NA)的更丰富来源是细胞NAD+分解成这些化合物的任何整体食物。人类消化和微生物组在以尚未完全表征的方式提供这些维生素中发挥着作用。
不同组织通过依赖不同的生物合成途径维持NAD+水平。参见例如FedericaZamporlini等人，Novel assay for simultaneous measurement of pyridinemononucleotides synthesizing activities allow dissection of the NAD+biosynthetic machinery in mammalian cells[用于同时测量吡啶单核苷酸合成活性的新颖测定法能够分析哺乳动物细胞中的NAD+生物合成机制]，281 FEBS J.[欧洲生物化学学会联合会杂志]5104(2014)；Valerio Mori等人，Metabolic Profiling of AlternativeNAD Biosynthetic Routes in Mouse Tissues[小鼠组织中替代性NAD生物合成途径的代谢轮廓分析]，9 PLOS ONE[公共科学图书馆综合]e113939(2014)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。因为NAD+消耗活动经常随着细胞应激发生并产生烟酰胺(Nam或NM)，相比于将烟酰胺(Nam或NM)甲基化为N-甲基烟酰胺(“MeNam”)，细胞通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)活性将烟酰胺(Nam或NM)补救到生产NAD+合成中的能力调节NAD+依赖性过程的效率。参见例如Charles Brenner，Metabolism:Targeting a fat-accumulationgene[代谢：靶向脂肪积累基因]，508NATURE[自然]194(2014)；Véronique J.Bouchard等人，PARP-1,a determinant of cell survival in response to DNA damage[PARP-1，对DNA损伤的反应中细胞存活的决定因素]，31 EXPERIMENTAL HEMATOLOGY[实验血液学]446(2003)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。NAD+生物合成基因还受昼夜节律控制，并且据报道，NAMPT表达和NAD+水平二者在许多组织中随着衰老和营养过剩而下降。参见例如Kathryn Moynihan Ramsey等人，Circadian Clock Feedback Cycle ThroughNAMPT-Mediated NAD+Biosynthesis[通过NAMPT介导的NAD+生物合成的昼夜节律钟反馈循环]，324 SCIENCE[科学]651(2009)；Yasukazo Nakahata等人，Circadian Control of theNAD+Salvage Pathway by CLOCK-SIRT1[通过CLOCK-SIRT1对NAD+补救途径进行昼夜节律控制]324 SCIENCE[科学]654(2009)；Jun Yoshino等人，Nicotinamide Mononucleotide,aKey NAD+Intermediate Treats the Pathophysiology of Diet-and Age-InducedDiabetes in Mice[烟酰胺单核苷酸，关键NAD+中间体治疗小鼠饮食和年龄诱导的糖尿病的病理生理学]，14 CELL METABOLISM[细胞代谢]528(2011)；Ana P.Gomes等人，DecliningNAD+Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-MitochondrialCommunication during Aging[NAD+下降诱导假性缺氧状态在衰老过程中破坏核-线粒体通讯]，155 CELL[细胞]1624(2013)；Nady Braidy等人，Mapping NAD+metabolism in thebrain of ageing Wistar rats:potential targets for influencing brainsenescence[绘制衰老威斯塔大鼠脑中的NAD+代谢图：影响脑衰老的潜在靶点]，15BIOGERONTOLOGY[生物老年学]177(2014)；Eric Verdin，NAD+in aging,metabolism,andneurodegeneration[NAD+在衰老、代谢和神经变性中的作用]，350 SCIENCE[科学]1208(2015)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。
几十年来，人们一直使用高剂量的烟酸(NA)，而不是高剂量的烟酰胺(Nam或NM)来治疗和预防血脂异常，尽管它的使用受到疼痛潮红的限制。参见例如Joseph R.DiPalma和William S.Thayer，Use of Niacin as a Drug[使用尼克酸作为药物]，11 ANNUAL REV.OFNUTRITION[营养学年度评论]169(1991)；Jeffrey T.Kuvin等人，Effects of Extended-Release Niacin on Lipoprotein Particle Size,Distribution,and InflammatoryMarkers in Patients With Coronary Artery Disease[延长释放尼克酸对患有冠状动脉疾病的患者的脂蛋白粒径、分布和炎症标志物的影响]，98 AM.J.OF CARDIOLOGY[美国心脏病学杂志]743(2006)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。虽然预防糙皮病只需要每天约15毫克的烟酸(NA)或烟酰胺(Nam或NM)，但烟酸(NA)的药理学剂量可高达2-4克。尽管在糙皮病预防与治疗血脂异常之间有效剂量的差异>100倍，但烟酸(NA)对血浆脂质的有益作用取决于烟酸(NA)作为NAD+-促进化合物的功能。参见Belenky等人，2007。根据这种观点，沉默信息调节因子活化可能是该机制的一部分，因为烟酰胺(Nam或NM)在大多数细胞中是NAD+前体，但在高剂量时是沉默信息调节因子抑制剂。参见例如KevinJ.Bitterman等人，Inhibition of Silencing and Accelerated Aging byNicotinamide,a Putative Negative Regulator of Yeast Sir2 and Human SIRT1[烟酰胺，酵母Sir2和人SIRT1的推定负调节因子抑制沉默和加速衰老]，277 J.BIOL.CHEM.[生物化学杂志]45099(2002)，将其以其全文通过引用结合在此。还参见Zamporlini等人，2014；Mori等人，2014。
如以上讨论的，进入Preiss-Handler补救途径和其他补救途径的主要NAD+前体是烟酰胺(Nam或NM)和烟酰胺核苷(NR)。参见Bogan和Brenner，2008。此外，研究表明，烟酰胺核苷(NR)用于保守的补救途径，其通过形成烟酰胺单核苷酸(NMN)导致NAD+合成。进入细胞后，烟酰胺核苷(NR)被NR激酶(“NRK”)磷酸化，产生烟酰胺单核苷酸(NMN)，然后其通过烟酸/烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)转化为NAD+。参见Bogan和Brenner，2008。因为烟酰胺单核苷酸(NMN)是在线粒体中可以转化为NAD+的唯一代谢物，烟酰胺(Nam或NM)和烟酰胺核苷(NR)是可以补充NAD+并且从而改善线粒体燃料氧化的两种候选NAD+前体。关键的区别是烟酰胺核苷(NR)具有至NAD+合成的直接的两步途径，其绕过补救途径的速率限制步骤(烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT))。烟酰胺(Nam或NM)需要NAMPT活性来产生NAD+。这强化了烟酰胺核苷(NR)是非常有效的NAD+前体的事实。相反，膳食NAD+前体和/或色氨酸(Trp)的缺乏引起糙皮病。参见Bogan和Brenner，2008。总之，NAD+是正常线粒体功能所必需的，并且因为线粒体是细胞的发电站，所以NAD+是细胞内能量产生所必需的。
NAD+最初被表征为氧化还原酶的辅酶。虽然NAD+、NADH、NADP+与NADPH之间的转换不会伴随总辅酶的损失，但是发现NAD+也在细胞中被周转用于未知目的。参见例如MorellyL.Maayan,NAD+-Glycohydrolase of Thyroid Homogenates[甲状腺匀浆的NAD+-糖水解酶]，204 NATURE[自然]1169(1964)，将其以其全文通过引用结合在此。沉默信息调节因子酶，如酿酒酵母的Sir2及其同源物在消耗等量NAD+的情况下使赖氨酸残基脱去乙酰基，并且这种活性是Sir2起转录沉默子作用所必需的。参见例如S.Imai等人，Sir2:An NAD-dependent Histone Deacetylase That Connects Chromatin Silencing,Metabolism,and Aging[Sir2：NAD依赖性组蛋白脱乙酰酶，其连接染色质沉默、代谢和衰老]，65 COLDSPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY[冷泉港定量生物学研讨会]297(2000)，将其以其全文通过引用结合在此。NAD+依赖性脱乙酰化反应不仅需要基因表达的改变，而且还需要抑制核糖体DNA重组和响应热量限制的寿命延长。参见例如Lin等人，Requirement of NAD and SIR2 for Life-Span Extension by Calorie Restriction inSaccharomyces cerevisiae[在酿酒酵母中通过热量限制延长寿命需要NAD和SIR2]，289SCIENCE[科学]2126(2000)；Lin等人，Calorie restriction extends Saccharomycescerevisiae lifespan by increasing respiration[热量限制通过增加呼吸来延长酿酒酵母的寿命]，418 NATURE[自然]344(2002)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。NAD+被Sir2消耗以产生2’-和3’-O-乙酰化的ADP-核糖加烟酰胺(Nam或NM)和脱乙酰化的多肽的混合物。参见例如Anthony A.Sauve等人，Chemistry of Gene Silencing:theMechanism of NAD+-Dependent Deacetylation Reactions[基因沉默化学：NAD+依赖性脱乙酰化反应的机制]，40 BIOCHEMISTRY[生物化学]15456(2001)，将其以其全文通过引用结合在此。另外的酶(包括聚(ADP-核糖)聚合酶和cADP-核糖合酶)也是NAD+依赖性的，并产生烟酰胺(Nam或NM)和ADP-核糖基产物。参见例如Mathias Ziegler，New functions of along-known molecule[久为人知的分子的新功能]，267 FEBS J.[欧洲生物化学学会联合会杂志]1550(2000)；Alexander Bürkle，Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation[聚(ADP-核糖基)化的生理学和病理生理学]，23 BIOESSAYS[生物测定]795(2001)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。
NAD+的非辅酶特性对NAD+生物合成具有新的意义。基于烟酰胺核苷(NR)提高NAD+合成、增加沉默信息调节因子活性和延长酵母寿命的能力，烟酰胺核苷(NR)已被用于小鼠中以提高NAD+代谢并改善代谢应激模型的健康。参见例如Peter Belenky等人，Nicotinamide Ribosides Promotes Sir2 Silencing and Extends Lifespan via Nrkand Urh1/Pnp1/Meu1 Pathways to NAD+[烟酰胺核苷经由Nrk和Urh1/Pnp1/Meu1途径至NAD+促进Sir2沉默并延长寿命]，129 CELL[细胞]473(2007)，将其以其全文通过引用结合在此。还参见Bieganowski和Brenner，2004。值得注意的是，烟酰胺核苷(NR)使得小鼠能够抵抗高脂饮食的重量增加，并预防噪音引起的听力损失。参见例如Carles Cantó等人，TheNAD+Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism andProtects against High-Fat Diet-Induced Obesity[NAD+前体烟酰胺核苷提高氧化代谢并防止高脂饮食引起的肥胖]，15CELL METABOLISM[细胞代谢]838(2012)；Kevin D.Brown等人，Activation of SIRT3 by the NAD+Precursor Nicotinamide Riboside Protectsfrom Noise-Induced Hearing Loss[NAD+前体烟酰胺核苷对SIRT3的激活保护免受噪音引起的听力损失]，20 CELL METABOLISM[细胞代谢]1059(2014)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。数据表明，烟酰胺核苷(NR)被解释为取决于线粒体沉默信息调节因子活性，但不排除核细胞溶质靶标。参见例如Andrey Nikiforov等人，Pathways andSubcellular Compartmentatino of NAD Biosynthesis in Human Cells[人细胞中NAD生物合成的途径和亚细胞区室化]，286 J.BIOLOGICAL CHEM.[生物化学杂志]21767(2011)；Charles Brenner，Boosting NAD to Spare Hearing[增加NAD以保护听力]，20CELLMETABOLISM[细胞代谢]926(2014)；Carles Cantó等人，NAD+Metabolism and the Controlof Energy Homeostasis:A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus[NAD+代谢和能量稳态控制：线粒体与细胞核之间的平衡行为]，22 CELL METABOLISM[细胞代谢]31(2015)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。相似地，已经将烟酰胺单核苷酸(NMN)(烟酰胺核苷(NR)的磷酸化的形式)用于治疗营养过剩和衰老的小鼠模型中的NAD+下降。参见J.Yoshino等人，2011；A.P.Gomes等人，2013。由于丰富的NAD+依赖性过程，尚不清楚NAD+促进策略在多大程度上在机制上依赖于特定分子(如SIRT1或SIRT3)。此外，在任何系统中尚未报道烟酰胺核苷(NR)对NAD+代谢组的定量影响。
维生素B1、B2、B3和B6在其生物合成途径中紧密交错，NADPH细胞内池的维持和再生依赖于ThDP(维生素B1)、FAD(维生素B2)和PLP(维生素B6)的可用性，以及ATP的可用性。
据信ATP是通过NAD+依赖性OXPHOS和糖酵解产生的，并且是维生素B1、B2和B6分别功能化为ThDP、FAD和PLP所必需的。缺乏这些维生素中的任何一种都会对其他维生素的生物学产生负面影响。
健康、不断生长的婴儿需要稳定摄入必需的营养素，并且其中的关键成分是NAD+前体。检测人皮肤组织中NAD+水平的人体研究表明，NAD+的量随着年龄的增长而降低。参见例如Hassina Massudi等人，Age-associated changes in oxidative stress and NAD+metabolism in human tissue[人组织中氧化应激和NAD+代谢的与年龄相关的变化]，7PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE ONE[公共科学图书馆综合]e42357(2012)，将其以其全文通过引用结合在此。因此，与年长的人相比，人类婴儿在其皮肤细胞中具有最高浓度的NAD+。具体而言，与三十至五十岁的成年人相比，人类新生儿中存在的NAD+几乎是其三倍。此外，与五十一至七十岁的成年人相比，人类婴儿的NAD+大约是其八倍。参见Massudi等人，2012。这些结果支持以下观点：人类婴儿在发育阶段期间自然需要更高的NAD+水平。
本文解释了烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1之间的协同作用的基本原理。假设将选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的至少一种化合物与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种配对协同地作用于NAD+生物合成途径并具有积极作用。这是因为以下事实：通过NAMPT依赖性途径的NAD+生物合成需要维生素B1、B2和B6，这使得进一步再循环由NR产生的NAD+生成的烟酰胺(Nam或NM)。在所有B3维生素中，从摩尔至摩尔的角度来看，只有NR独立于NAMPT起作用进行NAD+合成。参见例如W.Todd Penberthy和James B.Kirkland，Niacin[尼克酸]，在PRESENT KNOWLEDGE IN NUTRITION[现代营养学]293(第10版2012)中；Yuling Chi和Anthony A.Sauve,Nicotinamide riboside,a tracenutrient in foods,is a vitamin B3 with effects on energy metabolism andneuroprotection[烟酰胺核苷(食物中的微量营养素)是维生素B3，具有能量代谢和神经保护作用]，16 CURR.OPINION IN CLIN.NUTRITION&METABOLIC CARE[临床营养与代谢护理的当前观点]657(2013)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。此外，维生素B2(FAD前体)是线粒体脂肪酸氧化和OXPHOS过程的关键维生素。线粒体功能障碍可以由FAD/FADH2不平衡或缺乏引起，并且假设将维生素B2与维生素B3 NAD-前体配对将解决线粒体功能障碍的多种途径。
因此，本文假设向人类个体提供单独地或任选地与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合的选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的至少一种化合物将向所述人类个体提供升高水平的NAD+。此外，向人类个体提供单独地或任选地与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合的选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的所述至少一种化合物将有效治疗和/或预防与维生素B3-缺乏相关的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
如果能找到向人类个体提供单独地或任选地与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合的选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的至少一种化合物的新方法，这将代表对本领域有用的贡献。此外，如果能找到通过向人类个体提供单独地或任选地与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合的选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的至少一种化合物来治疗和/或预防与维生素B3-缺乏相关的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的新方法，这将也代表对本领域有用的贡献。
如果能找到包含单独地或任选地与维生素A1、B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合的选自烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐的至少一种化合物的新组合物和配制品，这将也代表对本领域有用的贡献。
发明内容
描述了一种组合物，其包含蜡颗粒，这些蜡颗粒包含选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；其中这些蜡颗粒包含适用于颗粒化的食用油和/或蜡。
食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、其混合物等。
描述了一种用于制造蜡颗粒的方法，这些蜡颗粒包含选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；该方法包括以下步骤：(a)制备烟酰基核苷和食用油和/或蜡的混合物；(b)在高于该油和/或蜡的熔点的温度下喷射熔融该混合物；(c)使喷射的混合物在冷空气中凝固以提供大致球形的蜡颗粒；以及(d)分离这些大致球形的蜡颗粒。任选地，进行使用流化床包衣将蜡包衣施加到这些蜡颗粒上的步骤(e)。
在某些实施例中，本披露提供了用于将选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物递送至需要所述一种或多种化合物的人类受试者的方法。
在另外的实施例中，本披露提供了用于将选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物递送至需要所述一种或多种化合物的人类受试者的方法，该至少一种化合物与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。考虑了其他膳食补充剂，包括Co-Q10、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、硒半胱氨酸、吡咯赖胺酸、EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)、环黄芪醇、β-丙氨酸、l-肉毒碱、ω-3脂肪酸、PQQ(吡咯并喹啉醌)、姜黄素、烟酸甲酯、硝酸盐等。
在另外的实施例中，本披露提供了用于将选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物递送至需要所述至少一种化合物的人类受试者的方法，该至少一种化合物单独或与维生素B1、B2、B3、B6、B7、B9、B12、A1、C、D2、D3、E和K1中的至少一种组合，这些方法可以包括以下步骤：(a)提供包含选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸单核苷酸(NaMN)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的组合物；以及(b)向该人类受试者施用该组合物。
在另外的实施例中，本披露提供了用于在人类受试者中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
在另外的实施例中，本披露提供了用于通过向人类受试者施用选自NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐的至少一种化合物来促进该人类受试者的肠中细菌的有益物种的生长的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本披露提供了用于通过向人类受试者施用选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物来促进该人类受试者的肠健康的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本披露提供了用于通过向人类受试者施用选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物来减少该人类受试者中胃肠道炎症的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本披露提供了用于在液体中将蛋白质直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合并稳定该至少一种化合物的方法。
在另外的实施例中，本披露提供了包含直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合的蛋白质的组合物。
在另外的实施例中，本披露提供了包含直接与选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物结合的蛋白质的组合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本披露提供了用于包封选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本披露提供了用于将选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物包封在海藻酸盐珠中的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合。
在另外的实施例中，本发明涉及包含包封珠的组合物，这些包封珠包含选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，其中与没有包封的添加到水中的该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物相比，当将这些包封珠添加到水中时，该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物水解更少。
在另外的实施例中，本发明涉及包含包封海藻酸盐珠的组合物，这些包封海藻酸盐珠包含选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，其中与没有包封的添加到水中的该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物相比，当将这些包封海藻酸盐珠添加到水中时，该选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物水解更少。
在另外的实施例中，本发明涉及用于颗粒化选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物的方法，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，该至少一种化合物与熔融固体、浆料或溶液组合，以便产生凝固的液体组合物。
在另外的实施例中，本发明涉及通过颗粒化选自由NR、NAR、NaMN和NMN、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物制备的组合物，该至少一种化合物单独或与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)和植物甲萘醌(维生素K1)中的至少一种组合，该至少一种化合物与熔融固体、浆料或溶液组合。
在另外的实施例中，本发明涉及包含以下的组合物：一种或多种烟酰基核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其混合物；选自由以下组成的组的一种或多种维生素：维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(尼克酸，XI)、维生素B6(吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D3(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)、维生素K1(植物甲萘醌，XXX)、及其混合物；以及水解的乳清蛋白或未水解的乳清蛋白。
在另外的实施例中，本发明涉及包含包封珠的组合物，这些包封珠包含：一种或多种烟酰基核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其混合物；选自由以下组成的组的一种或多种维生素：维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(尼克酸，XI)、维生素B6(吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)、维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)、及其混合物；以及水解的乳清蛋白分离物或未水解的乳清蛋白分离物；其中这些珠包含脂质体、磷脂、糖脂、海藻酸钠、海藻酸钙、棉籽油、椰子油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、巧克力包衣、可可脂、及其混合物。
附图说明
图1描绘了NAD+生物合成途径。
图2描绘了在一个实施例中，比较展示了检测商店购买的(牛)奶中存在的烟酰胺核苷(NR)(图2A)和向奶样品中添加已知量的烟酰胺核苷(NR)后检测烟酰胺核苷(NR)(图2B和2C)的色谱图。
图3描绘了在另一个实施例中检测人母乳中的天然烟酰胺核苷(NR)。
图4描绘了在另一个实施例中，通过在100mL人母乳中掺加烟酰胺核苷(NR)来确认检测人母乳中的烟酰胺核苷(NR)。
图5描绘了在另一个实施例中，通过在1000mL人母乳中掺加烟酰胺核苷(NR)来确认检测人母乳中的烟酰胺核苷(NR)。
图6描绘了在另一个实施例中检测稳定的同位素标记的(15N)烟酰胺核苷(NR)与奶蛋白的直接结合。这被显示为随着奶添加量的增加，烟酰胺核苷(NR)谱中的浓度依赖性位移。同心形状位移从左到右分别是添加无奶、150μL奶和300μL奶的结果。
图7描绘了在另一个实施例中，在环境条件下水解的乳清蛋白分离物和NR-Cl的灭菌溶液中烟酰胺的％。
图8描绘了在另一个实施例中，在冷藏条件下水解的乳清蛋白分离物和NR-Cl的灭菌溶液中烟酰胺的％。
图9描绘了在另一个实施例中，叠氮-NR三乙酸酯三氟甲磺酸酯的1HNMR谱。
图10描绘了在另一个实施例中，叠氮-NR氯化物(XXIV)的1H NMR谱。
图11描绘了在另一个实施例中，15N-标记的烟酰胺的1H NMR谱。
图12描绘了在另一个实施例中，15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)的1H NMR谱。
图13描绘了在另一个实施例中，从包封后的含有烟酰胺核苷氯化物(NR-Cl)的海藻酸盐珠随时间的推移在水中释放的NR-Cl的图。
图14是含有25％wt/wt NR-Cl的棕榈油颗粒的光照显微照片，其示出分辨率为约100μ。
图15描绘了在另一个实施例中，从25％wt/wt烟酰胺核苷氯化物(NR-Cl)向日葵和棕榈油颗粒在8小时内在水中释放的NR-Cl的图。
图16描绘了在另一个实施例中，在水中96小时的时间过程研究期间，从向日葵油包衣的25％wt/wt NR-Cl棕榈油颗粒(通过向日葵油包衣具有100％、50％和25％的重量增加)释放的NR-Cl的图。
图17是具有向日葵油包衣的含有12.5％wt/wt NR-Cl的棕榈油颗粒的光照显微照片，其示出分辨率为约100μ。
图18描绘了在另一个实施例中，在水中14天的时间过程研究期间，从12.5％wt/wtNR-Cl包衣的颗粒释放的NR-Cl的图(配制品名称：基础颗粒油/包衣油)。
图19描绘了在另一个实施例中，在水中的时间过程研究期间，从低温研磨的NR-Cl蜡颗粒释放的NR-Cl的图。
图20描绘了在另一个实施例中，1H-15N-HMBC NMR实验，其示出了在第1天、第3天和第7天在pH 7下在有和没有乳清蛋白的情况下15N NR-Cl的降解数据。
图21描绘了在另一个实施例中，1H-15N-HMBC NMR实验，其示出了在第1天、第3天和第7天在pH 9下在有和没有乳清蛋白的情况下15N NR-Cl的降解数据。
图22描绘了在另一个实施例中，在7天后在有和没有乳清蛋白的情况下在pH 7和9下NR的1D 1H-NMR谱的比较。NR-Cl(*)和烟酰胺(#)。
图23描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了在pH 7.0下仅在水中的NR-Cl(顶部谱)相对于1D 1H-NMR(底部谱)。
图24描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了在pH 7.0下具有奶浓缩物的NR-Cl(顶部谱)相对于1D 1H-NMR(底部谱)。
图25描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了在pH 7.0下具有变性奶浓缩物的NR-Cl(顶部谱)相对于1D 1H-NMR(底部谱)。
图26描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了在pH 7.0下具有大豆分离物的NR-Cl(顶部谱)相对于1D 1H-NMR(底部谱)。
图27描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了在pH 7.0下具有变性大豆分离物的NR-Cl(顶部谱)相对于1D 1H-NMR(底部谱)。
图28描绘了在另一个实施例中，WaterLOGSY NMR实验，其示出了具有膳食替代蛋白饮料的NR-Cl(底部谱)相对于1H-NMR(顶部谱)。
具体实施方式
在一个方面，本披露出人意料地展示了用于将NAD+-前体递送至对其有需要的人类婴儿的新颖的方法。在具体实施例中，描述了用于将选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物递送至需要所述一种或多种化合物的婴儿人类受试者的方法。在另一个实施例中，本披露涉及用于将选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、和烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酸单核苷酸(NaMN)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物递送至需要所述一种或多种化合物的婴儿人类受试者的方法，该至少一种化合物与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)、视黄醇(维生素A1)、抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D3)、麦角钙化醇(维生素D2)、α-生育酚(维生素E)、植物甲萘醌(维生素K1)、及其混合物中的至少一种组合。在又另一个实施例中，本发明涉及用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
烟酰胺核苷(NR)是具有式(I)的吡啶鎓烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000231
烟酸核苷(NAR)是具有式(II)的吡啶鎓烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000232
烟酰胺单核苷酸(NMN)是具有式(III)的吡啶鎓烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000233
烟酸单核苷酸(NaMN)是具有式(IV)的吡啶鎓烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000241
还原型烟酰胺核苷(“NRH”)是具有式(V)的1,4-二氢吡啶基还原型烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000242
还原型烟酸核苷(“NARH”)是具有式(VI)的1,4-二氢吡啶基还原型烟酰基化合物：
Figure BDA0003310955030000243
烟酰胺核苷(NR，I)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有式(VII)的1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)：
Figure BDA0003310955030000244
烟酸核苷(NAR，II)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有式(VIII)的1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)：
Figure BDA0003310955030000251
还原型烟酰胺核苷(NRH，V)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有式(IX)的1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)：
Figure BDA0003310955030000252
还原型烟酸核苷(NARH，VI)的核糖部分上的羟基的游离氢可以被乙酰基(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有式(X)的1-(2’,3’,5’三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)：
Figure BDA0003310955030000253
对于烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、烟酰胺核苷三乙酸酯(NRTA，VII)、烟酸核苷三乙酸酯(NARTA，VIII)、还原型烟酰胺核苷三乙酸酯(NRH-TA，IX)、以及还原型烟酸核苷三乙酸酯(NARH-TA，X)中的每一种，任选地，作为抗衡离子的X-不存在，或者当X-存在时，X-选自由以下组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、酒石酸根、马来酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根；并且，
任选地，其中当X-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；
任选地，X-是选自一元羧酸、二元羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；
任选地，X-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或三卤乙酸根(其选自三氯乙酸根、三溴乙酸根或三氟乙酸根)；并且，
任选地，X-是选自甲酸、乙酸、丙酸、或丁酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、月桂酸、ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸、肉豆蔻酸的未取代的一元羧酸的阴离子，这些阴离子分别是甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根等；并且，
任选地，X-是取代或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，这些阴离子分别是谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，
任选地，X-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，
任选地，X-是选自氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子的卤离子；并且，
任选地，X-是取代或未取代的磺酸盐的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐或三氯甲磺酸盐的三卤甲磺酸盐的阴离子；并且，
任选地，X-是取代或未取代的碳酸盐的阴离子，进一步任选地是碳酸氢盐的阴离子。
不受理论束缚，据信，如在图1中描绘的NAD+生物合成途径中可以看出，烟酰胺核苷(NR，I)通过NR激酶(NRK)经由磷酸化转化为烟酰胺单核苷酸(NMN，III)。然后，通过烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)，烟酰胺单核苷酸(NMN，III)转化为NAD+。烟酰胺单核苷酸(NMN，III)是在线粒体中可以转化为NAD+的唯一代谢物，因此烟酰胺和烟酰胺核苷(NR，I)是可以补充NAD+并促进线粒体燃料氧化的两种候选NAD+前体。然而，烟酰胺核苷(NR，I)具有至NAD+合成的直接的两步途径，其绕过补救途径的限速步骤，经由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的活性，将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸(NMN，III)。
健康、不断生长的人类个体需要稳定摄入必需的营养素，并且其中的关键成分是NAD+前体。不受理论束缚，在一个具体实施例中，据信与通过营养来源或目前可商购的产品通常获得的水平相比，施用或递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)和烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物将向对其有需要的人类个体有效地提供增加水平的NAD+。
不受理论束缚，在另一个具体实施例中，据信施用或递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)和烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、其衍生物、或其盐组成的组的至少一种化合物将治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
维生素B3(也称为“烟酸”或“尼克酸”)是吡啶化合物。对于本领域技术人员将明显的是，维生素B3在功能上和在化学上与烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)和烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、其衍生物、或其盐不等同并且不可互换。维生素B3具有式(XI)：
Figure BDA0003310955030000271
不受理论束缚，据信，如在图1中描绘的NAD+生物合成途径中可以看出，维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)经由若干种中间体转化为NAD+。还已知尼克酸包括与烟酰胺(Nam或NM)的掺合物。
维生素B1(也称为硫胺素)是具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000281
维生素B2(也称为核黄素)是具有式(XIII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000282
维生素B6(也称为吡哆醇，最常见的形式是作为补充剂给出)是具有式(XIV)的化合物：
Figure BDA0003310955030000283
维生素B7(也称为生物素)是具有式(XV)的化合物：
Figure BDA0003310955030000284
维生素B9(一种形式被称为叶酸)是具有式(XVI)的化合物：
Figure BDA0003310955030000291
维生素B12(也称为钴胺素)是具有式(XVII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000292
维生素A1(也称为视黄醇)是具有式(XVIII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000293
维生素C(也称为抗坏血酸)是具有式(XIX)的化合物：
Figure BDA0003310955030000294
维生素D3(也称为胆钙化醇)是具有式(XX)的化合物：
Figure BDA0003310955030000301
维生素D2(也称为麦角钙化醇)是具有式(XXI)的化合物：
Figure BDA0003310955030000302
维生素E(也称为α-生育酚)是具有式(XXII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000303
维生素K1(也称为植物甲萘醌或叶绿醌)是具有式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0003310955030000304
不受理论束缚，据信维生素B1、B2、B3和B6在其生物合成途径中紧密交错，NAD(P)(H)细胞内池的维持和再生依赖于ThDP(B1)、FAD(B2)和PLP(B6)的可用性。硫胺素(维生素B1，XII)、核黄素(维生素B2，XIII)和吡哆醇(维生素B6，XIV)从食物中获取并在细胞内转化回其各自的生物活性形式：硫胺素(ThDP)；黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)；和吡哆醛磷酸盐(PLP)。维生素B1、B2和B6分别转化为ThDP、FAD和PLP是ATP依赖性的。将维生素B3转化为NAD+的三种补救途径中的两种依赖于ThDP(B1)，从色氨酸从头产生NAD+依赖于维生素B1、B2和B6的生物活性形式。维生素B1依赖性来自以下事实：ThDP(B1)是参与磷酸核糖苷焦磷酸盐(其是这些上述NAD+补救和从头途径中的必需底物)的生物合成的转酮酶的辅因子。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与通过人母乳或目前可商购的婴儿配方产品通常获得的水平相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式向对其有需要的人类婴儿有效地提供增加水平的NAD+，该至少一种化合物单独使用或与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的一种或多种维生素组合使用。预期与通过人母乳或目前可商购的婴儿配方产品通常获得的水平相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将向对其有需要的人类婴儿有效地提供增加水平的NAD+，该至少一种化合物任选地与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或IX)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更高水平的NAD+。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与通过营养来源或目前可商购的产品通常获得的水平相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式向对其有需要的人类个体有效地提供增加水平的NAD+，该至少一种化合物单独使用或与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的一种或多种维生素组合使用。预期与通过营养来源或目前可商购的产品通常获得的水平相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将向对其有需要的人类个体有效地提供增加水平的NAD+，该至少一种化合物任选地与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，X)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更高水平的NAD+。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在对其有需要的人类婴儿中以协同方式有效地用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的或将受益于增加的线粒体活性的疾病、症状、障碍、或病症，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在对其有需要的人类婴儿中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症，该至少一种化合物与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在对其有需要的人类个体中以协同方式有效地用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的或将受益于增加的线粒体活性的疾病、症状、障碍、或病症，该至少一种化合物单独使用或与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的组的一种或多种维生素组合使用。预期递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在对其有需要的人类个体中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症，该至少一种化合物与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与通过人母乳或可商购的婴儿配方产品通常获得的水平相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酰胺核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在人类婴儿的肠中以协同方式有效地提供增加水平的细菌的有益物种，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与通过人母乳或目前可商购的婴儿配方产品通常获得的水平相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在人类婴儿的肠中有效地提供增加水平的细菌的有益物种，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比在人类婴儿的肠中更高水平的细菌的有益物种。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与通过营养来源或可商购的产品通常获得的水平相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在人类个体的肠中以协同方式有效地提供增加水平的细菌的有益物种，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与通过营养来源或目前可商购的产品通常获得的水平相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将在人类个体的肠中有效地提供增加水平的细菌的有益物种，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比在人类个体的肠中更高水平的细菌的有益物种。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与人母乳或可商购的婴儿配方产品相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式更有效地促进婴儿人类受试者的肠健康，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与人母乳或目前可商购的婴儿配方产品相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将更有效地促进婴儿人类受试者的肠健康，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效地促进人类婴儿的肠健康。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式更有效地促进人类个体的肠健康或可商购的产品，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与营养来源或目前可商购的产品相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将更有效地促进人类个体的肠健康，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效地促进人类个体的肠健康。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与人母乳或可商购的婴儿配方产品相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式更有效地减少婴儿人类受试者中的胃肠道炎症，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与人母乳或目前可商购的婴儿配方产品相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将更有效地减少婴儿人类受试者中的胃肠道炎症，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效地减少人类婴儿中的胃肠道炎症。
不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信与营养来源或可商购的产品相比，选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将以协同方式更有效地减少个体人类受试者中的胃肠道炎症，该至少一种化合物单独使用或与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合使用。预期与营养来源或目前可商购的产品相比，递送选自由烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)和NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐组成的组的至少一种化合物将更有效地减少个体人类受试者中的胃肠道炎症，该至少一种化合物任选地与选自由维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)组成的组的一种或多种维生素组合，以及与单独的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)或维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)相比更有效地减少人类个体中的胃肠道炎症。
本文描述的用于将至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合递送至对其有需要的人类婴儿的本方法的实施例未在之前展示。
本文描述的用于将至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合递送至对其有需要的人类个体的本方法的实施例未在之前展示。
此外，用于递送的本方法的实施例解决了现有技术的局限性，以便与通过人母乳或目前可商购的婴儿配方产品通常获得的水平相比，向对其有需要的人类婴儿递送更高水平的NAD+。
此外，用于递送的本方法的某些实施例解决了现有技术的局限性，以便与通过营养来源或目前可商购的产品通常获得的水平相比，向对其有需要的人类个体递送增加水平的NAD+。
本文描述的用于在人类婴儿中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的本方法的实施例未在之前展示，这些方法包括单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合施用或提供至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。
本文描述的用于在人类个体中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的本方法的实施例未在之前展示，这些方法包括单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合施用或提供至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。
此外，用于在人类婴儿中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的本方法的实施例解决了现有技术的局限性，以便治疗或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
此外，用于在人类个体中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的本方法的实施例解决了现有技术的局限性，以便治疗或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症。
在某些实施例中，本披露提供了用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的症状、疾病、障碍、或病症的方法。根据描述的方法可以治疗和/或预防的与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的示例性症状、疾病、障碍、或病症包括消化不良、疲劳、口疮、呕吐、循环不良、口中灼烧、舌红肿和抑郁。严重的维生素B3缺乏可以引起称为糙皮病的病症，其是以破裂、鳞片状皮肤，痴呆，和腹泻为特征的过早衰老的病症。以过早或加速衰老为特征的其他病症包括科克因综合症、Neill-Dingwall综合征、早衰等。
在某些实施例中，本披露提供了用于治疗和/或预防将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的方法。增加的线粒体活性是指增加线粒体的活性同时保持线粒体的总数(例如，线粒体质量)、增加线粒体的数量从而增加线粒体活性(例如，通过刺激线粒体生物发生)、或其组合。在某些实施例中，将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症包括与线粒体功能障碍相关的症状、疾病、障碍、或病症。
在某些实施例中，用于治疗和/或预防将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的方法可以包括鉴定患有线粒体功能障碍的受试者。可以涉及分子遗传学、病理学、和/或生物化学分析的用于诊断线粒体功能障碍的方法总结在Bruce H.Cohen和Deborah R.Gold，Mitochondrial cytopathy in adults:what we know so far[成人线粒体细胞病：到目前为止我们所知道的]，68 CLEVELAND CLINIC J.MED.[克利夫兰诊所医学杂志]625(2001)，将其以其全文通过引用结合在此。用于诊断线粒体功能障碍的一种方法是Thor-Byrneier量表。参见例如Cohen和Gold，2001。还参见S.Collins等人，RespiratoryChain Encephalomyopathies:A Diagnostic Classification[呼吸链脑肌病：诊断分类]，36 EUROPEAN NEUROLOGY[欧洲神经病学]260(1996)，将其以其全文通过引用结合在此。
线粒体对几乎所有类型的真核细胞的存活和正常功能至关重要。几乎任何细胞类型中的线粒体都可以具有影响其功能的先天性或后天性缺陷。因此，影响呼吸链功能的线粒体缺陷的临床显著体征和症状是异质的和可变的，取决于细胞中缺陷线粒体的分布和它们的缺陷的严重程度、以及受影响细胞的生理需求。具有高能量需求的不分裂的组织(例如，神经组织、骨骼肌和心肌)对线粒体呼吸链功能障碍特别敏感，但任何器官系统都可以受到影响。
与线粒体功能障碍相关的症状、疾病、障碍、和病症包括以下症状、疾病、障碍、和病症，其中线粒体呼吸链活性的缺陷促成哺乳动物中此类症状、疾病、障碍、或病症的病理生理学发展。这包括线粒体呼吸链的一种或多种成分的活性的先天性遗传缺陷，其中此类缺陷是由以下引起的：a)升高的细胞内钙；b)受影响的细胞暴露于一氧化氮；c)缺氧或缺血；d)线粒体的轴突运输中微管相关的缺陷；或e)线粒体解偶联蛋白的表达。
将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症通常包括例如其中自由基介导的氧化损伤导致组织变性的疾病、其中细胞不适当地经受细胞凋亡的疾病、以及其中细胞不能经受细胞凋亡的疾病。将受益于增加的线粒体活性的示例性症状、疾病、障碍、或病症包括例如AMDF(共济失调、肌阵挛和耳聋)、自身免疫疾病、癌症、CIPO(具有肌病和眼肌麻痹的慢性肠道假性梗阻)、先天性肌营养不良、CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹)、DEAF(母系遗传性耳聋或氨基糖苷类诱导的耳聋)、DEMCHO(痴呆和舞蹈病)、糖尿病(I型或II型)、DID-MOAD(尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋)、DMDF(糖尿病和耳聋)、肌张力障碍、运动不耐受、ESOC(癫痫、卒中、视神经萎缩、和认知减退)、FBSN(家族性双侧纹状体坏死)、FICP(致死性婴儿心肌病，MELAS相关的心肌症)、GER(胃肠反流)、HD(亨廷顿病)、KSS(卡恩斯-塞尔综合征)、“迟发型”肌病、LDYT(Leber遗传性视神经病变和肌张力障碍)、Leigh综合征、LHON(Leber遗传性视神经病变)、LIMM(致死性婴儿线粒体肌病)、MDM(肌病和糖尿病)、MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、和卒中样发作)、MEPR(肌阵挛性癫痫和精神运动退化)、MERME(MERRF/MELAS重叠疾病)、MERRF(肌阵挛性癫痫和破碎红纤维)、MHCM(母系遗传性肥厚型心肌病)、MICM(母系遗传性心肌病)、MILS(母系遗传性Leigh综合征)、线粒体脑心肌症、线粒体脑肌病、MM(线粒体肌病)、MMC(母系肌病和心肌症)、MNGIE(肌病和眼外肌麻痹、神经病、胃肠道、脑病)、多系统线粒体障碍(肌病、脑病、失明、听力损失、周围神经病变)、NARP(神经源性肌无力、共济失调、和色素性视网膜炎；在此基因座的替代表型被报道为Leigh疾病)、皮尔逊综合症、PEM(进行性脑病)、PEO(进行性眼外肌麻痹)、PME(进行性肌阵挛性癫痫)、PMPS(皮尔逊骨髓-胰腺综合症)、银屑病、RTT(雷特综合征)、精神分裂症、SIDS(婴儿猝死综合症)、SNHL(感觉神经性听力损失)、各种家族表达(临床表现范围从痉挛性下肢瘫痪至多系统进行性障碍和致命性心肌病至躯干共济失调、构音障碍、严重听力损失、精神退化、上睑下垂、眼肌瘫痪、远端气旋(distal cyclones)和糖尿病)、或Wolfram综合征。
将受益于增加的线粒体活性的其他症状、疾病、障碍、和病症包括例如弗里德赖希共济失调和其他共济失调、肌萎缩侧索硬化(ALS)和其他运动神经元疾病、黄斑变性、癫痫、阿尔佩斯综合征、多重线粒体DNA缺失综合征、MtDNA消耗综合征、复合物I缺乏、复合物II(SDH)缺乏、复合物III缺乏、细胞色素c氧化酶(COX、复合物IV)缺乏、复合物V缺乏、腺嘌呤核苷酸转运体(ANT)缺乏、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏、乙基丙二酸尿症伴乳酸血症、难治性癫痫伴感染期间衰退、自闭症伴感染期间衰退、大脑性瘫痪伴感染期间衰退、母系遗传性血小板减少症和白血病综合征、MARIAHS综合征(线粒体共济失调、复发性感染、失语症、低尿酸血症/髓鞘形成减少、癫痫发作、和二元羧酸尿症)、ND6肌张力障碍、周期性呕吐综合征伴感染期间衰退、3-羟基异丁酸尿症伴乳酸血症、糖尿病伴乳酸血症、尿苷反应性神经病学综合症(URNS)、扩张型心肌病、脾淋巴瘤、或肾小管酸中毒/糖尿病/Ataxis综合征。
在其他实施例中，本披露提供了用于治疗患有线粒体障碍的人类婴儿的方法，这些线粒体障碍由以下引起但不限于：创伤后的头部受损和脑水肿、卒中(本发明方法可用于治疗或预防再灌注损伤)、路易体痴呆、肝肾综合征、急性肝衰竭、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、癌症的抗转移/促进分化(prodifferentiation)疗法、特发性充血性心力衰竭、心房颤动(非瓣膜)、沃尔夫-帕金森-怀特综合征、特发性心肌梗死、急性心肌梗死中再灌注损伤的预防、家族性偏头痛、肠道易激综合症、非Q波心肌梗死的二级预防、经前综合征、肝肾综合征中肾衰竭的预防、抗磷脂抗体综合征、子痫/子痫前期、缺血性心脏病/心绞痛、和多系统萎缩(Shy-Drager)和未分类的家族性自主神经异常综合征。
在其他实施例中，本披露提供了用于治疗患有线粒体障碍的人类个体的方法，这些线粒体障碍由以下引起但不限于：创伤后的头部受损和脑水肿、卒中(本发明方法可用于治疗或预防再灌注损伤)、路易体痴呆、肝肾综合征、急性肝衰竭、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、癌症的抗转移/促进分化疗法、特发性充血性心力衰竭、心房颤动(非瓣膜)、沃尔夫-帕金森-怀特综合征、特发性心肌梗死、急性心肌梗死中再灌注损伤的预防、家族性偏头痛、肠道易激综合症、非Q波心肌梗死的二级预防、经前综合征、肝肾综合征中肾衰竭的预防、抗磷脂抗体综合征、子痫/子痫前期、缺血性心脏病/心绞痛、和多系统萎缩和未分类的家族性自主神经异常综合征。
线粒体疾病的常见症状包括心肌症、肌无力和萎缩、发育延迟(涉及运动、语言、认知或执行功能)、共济失调、癫痫、肾小管酸中毒、周围神经病变、视神经病变、自主神经病变、神经源性肠功能障碍、神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、扩张型心肌病、肝衰竭、乳酸血症、和糖尿病。
在示例性实施例中，本披露提供了用于治疗将受益于增加的线粒体活性的疾病或障碍的方法，这些方法通过向人类婴儿施用单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。在示例性实施例中，本披露提供了用于治疗将受益于增加的线粒体活性的疾病或障碍的方法，这些方法通过向人类个体施用单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。示例性疾病或障碍包括但不限于例如神经肌肉障碍(例如，弗里德赖希共济失调、肌营养不良、多发性硬化等)、神经元不稳定性的障碍(例如，癫痫发作性障碍、偏头痛等)、发育延迟、局部缺血、肾小管酸中毒、化学治疗疲劳、线粒体肌病、线粒体损害(例如，钙积累、兴奋性毒性、一氧化氮暴露、缺氧等)、和线粒体失调。
造成弗里德赖希共济失调(FA)(最常见的遗传性共济失调)的基因缺陷最近被确定并被指定为“共济蛋白”。在FA中，在一段时间的正常发育后，协调缺陷发展，其进展为瘫痪和死亡，通常在30岁与40岁之间。受影响最严重的组织是脊髓、周围神经、心肌和胰腺。患者通常失去运动控制并且局限于轮椅，并且通常受心力衰竭和糖尿病折磨。FA的遗传基础涉及编码共济蛋白的基因的内含子区域中的GAA三核苷酸重复。这些重复的存在导致基因的转录和表达降低。共济蛋白参与线粒体铁含量的调节。当细胞共济蛋白含量低于正常值时，过量的铁在线粒体中累积，促进氧化损伤以及作为结果的线粒体变性和功能障碍。当共济蛋白基因内含子中存在中间数量的GAA重复时，可以不发展共济失调的严重临床表型。然而，这些中等长度的三核苷酸延伸在25％至30％的患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中被发现(与约5％的非糖尿病群体相比)。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有与共济蛋白缺乏或缺陷有关的障碍的人类婴儿，这些障碍包括弗里德赖希共济失调、心肌功能障碍、糖尿病、和糖尿病样神经病变的并发症。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有与共济蛋白缺乏或缺陷有关的障碍的人类个体，这些障碍包括弗里德赖希共济失调、心肌功能障碍、糖尿病、和糖尿病样神经病变的并发症。
肌营养不良是指涉及神经肌肉结构和功能恶化的疾病家族，其通常导致骨骼肌萎缩和心肌功能障碍。在杜氏肌营养不良的情况下，特定蛋白质(肌营养不良蛋白)的突变或缺陷与其病因学有关。具有肌营养不良蛋白基因失活的小鼠显示出肌营养不良的一些特征，并且线粒体呼吸链活性具有大约50％的缺陷。在大多数情况下，神经肌肉退化的最终共同途径是钙介导的线粒体功能损伤。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于降低肌肉能力下降的速度并用于改善患有肌营养不良的人类婴儿的肌肉功能状态。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于降低肌肉能力下降的速度并用于改善患有肌营养不良的人类个体的肌肉功能状态。
癫痫通常存在于患有线粒体细胞病的患者中，涉及一系列癫痫发作严重程度和频率，例如失神、强直、失张力、肌阵挛、和癫痫持续状态，以孤立发作或每天多次发生。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有继发于线粒体功能障碍的癫痫发作的人类婴儿，包括减少癫痫发作活动的频率和严重程度。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有继发于线粒体功能障碍的癫痫发作的人类个体，包括减少癫痫发作活动的频率和严重程度。
神经或神经心理学发展的延迟通常发生在患有线粒体疾病的儿童中。神经连接的发育和重塑需要强烈的生物合成活性，特别是涉及神经元膜和髓磷脂的合成，这两者都需要嘧啶核苷酸作为辅因子。尿苷核苷酸参与活化和转移糖至糖脂和糖蛋白。胞苷核苷酸衍生自尿苷核苷酸，并且对于主要的膜磷脂成分(像磷脂酰胆碱)的合成是至关重要的，该磷脂酰胆碱从胞苷二磷酸胆碱接收其胆碱部分。在线粒体功能障碍(由于线粒体DNA缺陷或任何获得性或条件性缺陷像兴奋性毒性或一氧化氮介导的线粒体功能障碍)的情况下或导致受损的嘧啶合成的其他条件下，细胞增殖和轴突延伸在神经元互连和环路发展中的关键阶段受损，导致神经心理学功能(像语言、运动、社交、执行功能、和认知技能)的延迟或停止发展。在自闭症中，例如，脑磷酸盐化合物的磁共振波谱测量表明存在膜和膜前体的整体性合成不足(global under synthesis)(由降低水平的尿苷二磷酸糖，以及参与膜合成的胞苷核苷酸衍生物指示)。以发育延迟为特征的障碍包括雷特综合征、广泛性发育延迟(或PDD-NOS(“未分类的广泛性发育延迟”)以将其区别于特定亚类像自闭症)、自闭症、阿斯伯格综合症、和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，这被认为是执行功能所依赖的神经回路的发展的延迟或滞后。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有以下的人类婴儿：神经发育延迟(例如，涉及运动、语言、执行功能、和认知技能)、或神经系统中神经和神经心理学发展的其他延迟或停止、以及非神经组织(像肌肉和内分泌腺)的躯体发育。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有以下的人类个体：神经发育延迟(例如，涉及运动、语言、执行功能、和认知技能)、或神经系统中神经和神经心理学发展的其他延迟或停止、以及非神经组织(像肌肉和内分泌腺)的躯体发育。
氧不足导致线粒体呼吸链活性的直接抑制(通过剥夺细胞的复合物IV中的细胞色素c再氧化的末端电子受体)，以及间接地抑制(特别是在神经系统中，经由继发性缺氧后兴奋性毒性和一氧化氮形成)两者。在病症像脑缺氧、心绞痛、或镰状细胞贫血危象中，组织相对缺氧。在此类情况下，增加线粒体活性的化合物对受影响的组织提供免受缺氧的有害影响的保护、减少继发性延迟细胞死亡、并加速从缺氧组织应激和损伤中恢复。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗和/或预防缺血性或缺氧性脑损伤后延迟的细胞死亡(在脑缺血发作后约2至5天发生的像海马体或皮质等区域的细胞凋亡)。
在患有线粒体疾病的患者中经常观察到由于肾功能障碍导致的酸中毒，无论潜在的呼吸链功能障碍是先天性的还是由局部缺血或细胞毒性剂(像顺铂)引起的。肾小管酸中毒通常需要施用外源碳酸氢钠以维持血液和组织pH。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗和/或预防由线粒体呼吸链缺陷引起的肾小管酸中毒和其他形式的肾功能障碍。
在经受氧化应激或癌症化学治疗剂(像顺铂)的细胞中线粒体DNA损伤比核DNA损伤更广泛并且持续更长时间，这是由于线粒体DNA的更大易损性和更低有效修复两者。尽管线粒体DNA比核DNA对损伤可以更敏感，但在一些情况下，它对化学致癌物的诱变具有相对抗性。这是因为线粒体通过破坏其缺陷基因组而不是试图修复它们来对一些类型的线粒体DNA损伤做出响应。这导致细胞毒性化学治疗后一段时间的全身线粒体功能障碍。化学治疗剂(像顺铂、丝裂霉素和环磷酰胺)的临床使用通常伴有衰弱的“化学治疗疲劳”(长期的虚弱和运动不耐受)，即使从此类试剂的血液学和胃肠道毒性恢复后也可能持续存在。在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗和/或预防与线粒体功能障碍有关的癌症化学治疗的副作用。
在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗和/或预防线粒体肌病。线粒体肌病的范围从眼外肌的轻度、缓慢进行性虚弱至严重、致命的婴儿肌病和多系统脑肌病。已经定义了一些综合征，它们之间有一些重叠。影响肌肉的确定的综合征包括进行性外眼肌麻痹、卡恩斯-塞尔综合征(有眼肌麻痹、色素性视网膜病变、心脏传导缺陷、小脑性共济失调、和感觉神经性耳聋)、MELAS综合征(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、和卒中样发作)、MERFF综合征(肌阵挛性癫痫和破碎红纤维)、肢带分布无力、和婴儿肌病(良性或严重和致命)。用改良Gomori三色染色液染色的肌肉活检标本显示由于线粒体过度积累导致的破碎红纤维。可检测到底物转运和利用、克雷布斯循环、氧化磷酸化、或呼吸链中的生物化学缺陷。已经描述了许多线粒体DNA点突变和缺失，以母系、非孟德尔遗传模式传递。在核编码的线粒体酶中发生突变。
在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗患有线粒体毒性损伤(如由钙积累、兴奋性毒性、一氧化氮暴露、药物诱导的毒性损伤、或缺氧引起的毒性损伤)的患者。
细胞损伤的基本机制(特别是在易兴奋的组织中)涉及过量的钙进入细胞(由于通过质膜的渗漏或细胞内钙处理机制的缺陷导致)。线粒体是集钙的主要位点，并且优先地利用来自呼吸链的能量用于摄取钙而不是用于ATP合成，这导致线粒体衰竭的螺旋下降，因为钙摄取到线粒体中导致能量转导的能力降低。
用兴奋性氨基酸过度刺激神经元是中枢神经系统中细胞死亡或损伤的常见机制。谷氨酸受体的激活(特别是称为NMDA受体的亚型的激活)导致线粒体功能障碍，部分是通过兴奋性毒性刺激期间细胞内钙的升高。相反，线粒体呼吸缺陷和氧化磷酸化使细胞对兴奋性毒性刺激敏感，这导致在暴露于对正常细胞无害的兴奋性毒性神经递质或毒素水平期间的细胞死亡或损伤。
一氧化氮(约1微摩尔)抑制细胞色素氧化酶(复合物IV)，并且从而抑制线粒体呼吸；此外，长时间暴露于一氧化氮(NO)不可逆地降低复合物I活性。NO的生理学或病理生理学浓度由此抑制嘧啶生物合成。一氧化氮与多种神经退行性障碍(包括中枢神经系统的炎症和自身免疫疾病)有关，并且参与神经元的兴奋性毒性和缺氧后损伤的介导。
氧是呼吸链中的末端电子受体。氧不足损害电子传递链活性，导致经由氧化磷酸化的减少的嘧啶合成以及减少的ATP合成。如果提供尿苷和丙酮酸(或用于氧化NADH以优化糖酵解ATP产生的类似有效试剂)，人类细胞在几乎厌氧条件下增殖并保持活力。
在某些实施例中，可以将单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐用于治疗和/或预防与线粒体失调相关的疾病或障碍。
编码呼吸链成分的线粒体DNA的转录需要核因子。在神经元轴突中，线粒体必须来回穿梭到细胞核以维持呼吸链活性。如果轴突运输受到缺氧或影响微管稳定性的药物(像紫杉醇)的损害，则远离细胞核的线粒体经历细胞色素氧化酶活性的丧失。因此，在某些实施例中，用单独或与至少一种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的治疗有效量的至少一种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐进行治疗可以用于促进核-线粒体相互作用。
线粒体是自由基和活性氧物种的主要来源，由于线粒体呼吸链的溢出，尤其是当一个或多个呼吸链成分中的缺陷损害电子从代谢中间体到分子氧的有序转移时。为了减少氧化损伤，细胞可以通过表达线粒体解偶联蛋白(“UCP”)来补偿，其中已经鉴定了若干种。UCP-2响应于氧化损伤、炎性细胞因子、或过量脂质负荷(例如，脂肪肝和脂肪性肝炎)而转录。UCP还原剂通过释放线粒体内膜上的质子梯度从线粒体中溢出活性氧物种，实际上浪费了代谢产生的能量并作为减少氧化损伤的折衷使细胞易受能量应力的影响。
在某些实施例中，本披露提供了保护人类婴儿免受可引起异常神经发生的慢性炎症的方法。配方食品喂养的婴儿可能是生态失调的，这意味着他们的肠道菌群与这些婴儿母乳喂养时的肠道菌群不同。例如，与配方食品喂养的婴儿相比，双歧杆菌在母乳喂养的婴儿的肠中更普遍存在。参见例如Gordon Cooke等人，Comparing the gut flora of Irishbreastfed and formula-fed neonates aged between birth and 6 weeks old[比较出生与6周龄之间的年龄的爱尔兰母乳喂养和配方食品喂养的新生儿的肠道菌群]，17MICROBIAL ECOLOGY IN HEALTH&DISEASE[健康与疾病中的微生物生态学]163(2005)，将其以其全文通过引用结合在此。此外，大肠杆菌和肠球菌在喂食配方食品的婴儿的肠中更普遍存在。这种观察到的生态失调可以产生促进炎症的内毒素，并且其进而可以抑制神经发生。Raz Yirmiya和Inbal Goshen，Immune modulation of learning,memory,neuralplasticity,and neurogenesis[学习、记忆、神经可塑性和神经发生的免疫调节]，25BRAIN,BEHAVIOR,&IMMUNITY[脑、行为和免疫力]181(2011)，将其以其全文通过引用结合在此。此外，已示出烟酰胺(Nam或NM)降低大鼠的炎症和认知损害。参见例如Ying Wang和MinZuo，Nicotinamide improves sevoflurane-induced cognitive impairment throughsuppression of inflammation and anti-apoptosis in rat[烟酰胺通过抑制大鼠的炎症和抗细胞凋亡来改善七氟醚诱导的认知损害]，8 INT’L J.CLIN.EXP.MED.[国际临床与实验医学杂志]20079(2015)，将其以其全文通过引用结合在此。据信本发明的某些实施例将抑制炎症并促进健康的神经发生。进一步据信，本披露的某些实施例将促进健康的肠-脑轴，其对于健康的脑发育和功能是有益的。
在另一个实施例中，本披露提供了满足早产儿的最佳蛋白质能量需求以促进健康的神经发育的方法。这些早产儿营养不良的风险高。能量代谢与神经发育之间存在得到确认的联系。参见例如Kristin Keunen等人，Impact of nutrition on brain developmentand its neuroprotective implications following preterm birth[营养对脑发育的影响及其对早产后的神经保护作用]，77PEDIATRIC RESEARCH[儿科研究]148(2015)，将其以其全文通过引用结合在此。通常，在晚期妊娠期，发生重要的脑生长和脑成熟。本披露的某些实施例提供了在早产儿以及足月婴儿中健康的神经发生的方法。已经示出第一周蛋白质和能量摄入对早产、非常低体重的婴儿特别有益。参见例如Bonnie E.Stephens等人，FirstWeek Protein and Energy Intakes Are Associated With 18-Month DevelopmentalOutcomes in Extremely Low Birth Weight Infants[第一周蛋白质和能量摄入与极低出生体重婴儿的18个月发育结果相关]，123 PEDIATRICS[儿科学]1337(2009)，将其以其全文通过引用结合在此。已经表明，烟酰胺核苷(NR，I)是有效的NAD+前体，并且因此应该向能量需求至关重要的任何婴儿施用。
在另一个实施例中，本披露提供了治疗需要预防和/或逆转早期致肥胖程序的人类婴儿的方法。研究表明，致肥胖的孕期饮食可能影响胎儿生长，这可能导致以后的生活中的健康影响。参见例如Amanda N.Sferruzzi-Perri等人，An obesogenic diet duringmouse pregnancy modifies maternal nutrient partitioning and the fetal growthtrajectory[小鼠怀孕期间的致肥胖饮食改变了母体营养素分配和胎儿生长轨迹]，FASEBJ.[美国实验生物学会联合会杂志]3928(2013)，将其以其全文通过引用结合在此。已示出烟酰胺核苷(NR，I)更有效地代谢高脂肪饮食，并且因此据信烟酰胺核苷(NR，I)将具有抗致肥胖作用。具体而言，已示出当补充烟酰胺核苷(NR，I)时，高脂肪饮食的小鼠体重增加40％更少。参见例如Carles Cantó等人，The NAD+Precursor Nicotinamide RibosideEnhances Oxidative Metabolism and Protects Against High-Fat Diet-InducedObesity[NAD+前体烟酰胺核苷提高氧化代谢并防止高脂饮食引起的肥胖]，15 CELLMETABOLISM[细胞代谢]838(2012)，将其以其全文通过引用结合在此。
在另一个实施例中，本披露提供了用于给婴儿配方食品补充婴儿早期发育所需的重要维生素的方法。一项记录随时间的推移人母乳中的维生素B含量的研究显示，出人意料地，初乳中B族维生素的含量低于成熟奶。参见例如Xiangnan Ren等人，B-Vitamin Levelsin Human Milk among Different Lactation Stages and Areas in China[中国不同哺乳期和地区人乳中的B族维生素水平]，10PLoS ONE[公共科学图书馆综合]e0133285(2015)，将其以其全文通过引用结合在此。Ren等人仅关注尼克酸(X)和烟酰胺(Nam或NM)的维生素B3含量。据信，烟酰胺核苷(NR，I)是早期产奶中重要的维生素B3来源，对于快速发育的婴儿的能量需求是必需的。
根据本发明的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)的盐
使用本发明的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)的方法可以采用盐的形式。术语“盐”涵盖游离酸或游离碱的加成盐，其是本发明的方法的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)。术语“药学上可接受的盐”是指在药物应用中提供效用的范围内具有毒性特征的盐。
适合的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。有机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、以及磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸、以及磺酸类的有机酸，它们的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、以及半乳糖醛酸。在使用烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)(即含有氨基基团和吡啶鎓基团的化合物)的本实例中，所述化合物可以分离为无机酸或强有机酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。
本发明的方法的烟酰基化合物的适合的药物上可接受的碱加成盐包括但不限于例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如像钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，这些碱性胺例如像N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)、以及普鲁卡因。
任选地，其中存在碱性抗衡离子、或阴离子，所述碱性抗衡离子或阴离子选自由以下组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是内盐；
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是选自一元羧酸、二元羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或三卤乙酸根(其选自三氯乙酸根、三溴乙酸根或三氟乙酸根)；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，这些阴离子分别是甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是取代或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，这些阴离子分别是谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是选自氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子的卤离子；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是取代或未取代的磺酸盐的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐或三氯甲磺酸盐的三卤甲磺酸盐的阴离子；并且，
任选地，碱性抗衡离子、或阴离子是取代或未取代的碳酸盐的阴离子，进一步任选地是碳酸氢盐的阴离子。
所有这些盐可以通过常规手段从对应的烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)来制备，例如通过使适当的酸或碱与烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X)反应。优选地，这些盐呈结晶形式，或者可替代地呈干燥或冷冻干燥形式。本领域技术人员将知道如何制备和选择适合的形式，例如，如在P.H.STAHL和C.G.WERMUTH,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION,AND USE[药用盐手册：性质、选择和使用](威利-VCH出版社(Wiley-VCH)2012)描述的，将其以其全文通过引用结合在此。
本发明的递送和施用系统
本文描述的方法可以包括将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的高剂量的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐每日、或每隔一日、或每周一次施用(例如，以丸剂的形式)给受试者。在其中将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的高剂量的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐每日施用给受试者的实施例中，可以将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐每日一次施用。在其他实施例中，将其每日两次或三次施用。
在一些实施例中，将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的高剂量的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐以持续释放配制品施用，例如，通过将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐包埋或包封到纳米颗粒中经至少12小时的时间递送给受试者。在其中将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐以持续释放配制品施用给受试者的实施例中，可以将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的高剂量的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐施用以经例如至少约12、15、18、24、或36小时、或更久的时间进行持续递送。在其他实施例中，将其施用以经一日或多日的时间进行持续递送。在又其他实施例中，将其施用以经一周或多周的时间进行持续递送。
在某些实施例中，单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐以营养食品配制品施用。“营养食品”是除了其营养益处之外提供额外的益处的任何功能性食品(包括饮料)。在优选的实施例中，提供营养食品并且其含有按重量计从约0.1％至约99％、或从约0.1％至约10％的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。在优选的实施例中，将如本文描述的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的高剂量的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐以单份食品或饮料施用。在一种优选的配制品中，提供单剂型(例如，一份8液量盎司的饮料，如水、调味水或果汁)，该单剂型含有一定量的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐，该单剂型的生理作用等于或大于总计25mg的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的生理作用。在另一种优选的配制品中，提供单剂型(例如，一份8液量盎司的饮料，如水、调味水或果汁)，该单剂型含有一定量的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐(与蛋白质结合，包括但不限于水解的乳清或未水解的乳清)，该单剂型的生理作用等于或大于总计25mg的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的生理作用。在其他实施例中，提供单剂型，该单剂型含有一定总量的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐，该单剂型的生理作用等于或大于每8液量盎司约10、15、20、25、50、60、75、80、100、150、200、或更多mg的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的生理作用。在其他优选的实施例中，提供单剂型(例如，一份食品，如营养棒)，该单剂型含有一定总量的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐，该单剂型的生理作用等于或大于100mg的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的生理作用。在一些实施例中，每份食品提供100至500kcal。在其他实施例中，提供单剂型，该单剂型含有一定总量的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐，该单剂型的生理作用等于或大于每100至500kcal 20、50、60、75、80、100、150、200、250、或更多mg的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的生理作用。短语“单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的总量”是指在单剂型中存在的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的总量。
在不同的实施例中，包含单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的营养食品可以是任何种类的食品或饮品。例如，营养食品可包括饮品(如营养饮品)，饮食饮品(例如，SlimfastTM、BoostTM等)，以及运动(例如，GatoradeTM、PoweradeTM、EASTM等)、草药、药物(例如，EnsureTM、OptifastTM)和其他强化饮料(例如，MuscleMilkTM、PedialyteTM)。此外，营养食品可包括旨在用于人或动物消耗的食品，如烘焙食品，例如面包、薄饼、饼干、薄脆饼干、椒盐脆饼干、比萨饼、和卷；即食(“RTE”)早餐谷物、热谷物；面食产品；小吃，如水果小吃、咸味小吃、谷物小吃、营养棒、和微波炉爆米花；乳制品，如酸奶、奶酪、和冰淇淋；甜食，如硬糖、软糖、和巧克力；饮料；动物饲料；宠物食品，如狗粮和猫粮；水产养殖食品，如鱼食和虾饲料；以及特殊用途食品，如婴儿食品(例如，GerberTM)、婴儿配方食品(例如，Good StartTM、SimilacTM、EnfamilTM)、医院食品、医疗食品、运动食品、功能食品、或营养棒；强化食品；食品预混合物；或用于家庭或食品服务用途的混合物，如汤或肉汁的预混合物、甜点混合物、正餐混合物、烘焙混合物如面包混合物和蛋糕混合物、以及烘焙面粉。在某些实施例中，食品或饮料不包括葡萄、桑葚、蓝莓、覆盆子、花生、酵母、或其提取物中的一种或多种。
在某些实施例中，包含单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的组合物可以是用于静脉内或肠胃外施用的溶液。在优选的实施例中，用于静脉内或肠胃外施用的溶液中包含的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)可以被稳定。
在某些实施例中，用于将本发明的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐递送至对其有需要的人类婴儿的方法，以及在人类婴儿中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的方法包括递送或施用婴儿配方食品。
在某些实施例中，用于将本发明的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐递送至对其有需要的人类个体的方法，以及在人类个体中治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的或具有涉及维生素B3缺乏的病因学的和/或将受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、障碍、或病症的方法包括递送或施用组合物或配制品。
在某些实施例中，将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基核苷化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐通过“包装”、“包封”和/或“微囊化”到脂质体、磷脂、糖脂、海藻酸钠、海藻酸钙、棉籽油、椰子油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、巧克力包衣、可可脂、及其混合物中来递送。此递送方法目前用于患有严重和/或不良反流的婴儿的婴儿配方食品。此微囊化递送方法实现经口递送烟酰基核苷化合物的缓慢释放机制，并且可以用于患有严重和/或不良反流的个体和/或作为在包括例如婴儿配方食品、饮料或蒸馏(retort)混合物的任何液体中稳定一种或多种烟酰基核苷化合物的方法。微囊化技术是本领域熟知的。组合物和配制品的营养成分是本领域已知的并且本领域技术人员将能够调节配制品组成以包括单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐。例如，婴儿配方食品典型地含有蛋白质，其包含婴儿配方食品的总卡路里含量的从约6％至约25％；碳水化合物成分，其包含婴儿配方食品的总卡路里含量的从约3％至约50％；和脂质成分，其包含婴儿配方食品的总卡路里含量的从约30％至约50％。这些范围仅作为实例提供，且不意图进行限制。
在婴儿配方食品中，当蛋白质含量减少并且不添加游离氨基酸时，色氨酸成为第一限制性氨基酸。参见例如Manja Fledderman等人，Energetic Efficiency of InfantFormulae:A Review[婴儿配方食品的能量效率：综述]，64 ANNALS OF NUTRITION&METABOLISM[营养和代谢年鉴]276(2014)，将其以其全文通过引用结合在此。色氨酸的一个基本功能是作为NAD+前体。预期将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、烟酰胺核苷三乙酸酯(NRTA，VII)、烟酸核苷三乙酸酯(NARTA，VIII)、还原型烟酰胺核苷三乙酸酯(NRH-TA，IX)、和/或还原型烟酸核苷三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其盐添加到婴儿配方食品中将释放色氨酸而不被NAD+合成消耗，因为所有这十种烟酰基化合物都是更有效的NAD+前体。因此，预期在色氨酸变为限制性的之前需要更长的一段时间。
可以添加到根据本发明的实施例的配制品中的适合于人类个体的适合的脂肪源的实例通常包括高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油(中链甘油三酯，MCT油)、高油酸向日葵油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油、海产油、棉籽油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、和花生油。视情况而定，可以利用以上列出的任何单一脂肪或其任何组合。其他适合的脂肪对本领域技术人员来说将是容易清楚的。不受理论束缚，任何一种脂肪都可以对根据本发明的实施例的配制品具有稳定作用。此外，包括脂肪的任何组合的根据本发明的实施例的配制品可以协同地提供组合稳定作用，该稳定作用大于组合中任何脂肪单独提供的稳定作用。
配制品的额外成分通常包括例如蛋白质、碳水化合物、和矿物质。可以添加到根据本发明的实施例的配制品中的用于人类个体的适合的蛋白质源的实例通常包括酪蛋白、乳清、浓缩脱脂奶、脱脂奶、大豆、豌豆、大米、小麦、玉米、水解蛋白、游离氨基酸、和在具有蛋白质的胶体悬浮液中含有钙的蛋白质源。视情况而定，可以利用以上列出的任何单一蛋白质或其任何组合。其他适合的蛋白质对本领域技术人员来说将是容易清楚的。不受理论束缚，任何一种蛋白质都可以对根据本发明的实施例的配制品具有稳定作用。此外，包括蛋白质的任何组合的根据本发明的实施例的配制品可以协同地提供组合稳定作用，该稳定作用大于组合中任何蛋白质单独提供的稳定作用。
许多配制品的第三成分是碳水化合物的来源。碳水化合物是个体所需的容易获得的能量的主要来源，其保护个体免于组织分解代谢。可以添加到根据本发明的实施例的配制品中的适合于人类个体的碳水化合物的实例通常包括谷物、水解的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖聚合物、蔗糖、乳糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、大米糖浆、葡萄糖、果糖、高果糖玉米糖浆、和难消化的低聚糖如低聚果糖(“FOS”)。视情况而定，可以利用以上列出的任何单一碳水化合物或其任何组合。其他适合的碳水化合物对本领域技术人员来说将是容易清楚的。不受理论束缚，任何一种碳水化合物都可以对根据本发明的实施例的配制品具有稳定作用。此外，包括碳水化合物的任何组合的根据本发明的实施例的配制品可以协同地提供组合稳定作用，该稳定作用大于组合中任何碳水化合物单独提供的稳定作用。
配制品通常包括补充的维生素和矿物质。可以添加到根据本发明的实施例的配制品中的矿物质的实例通常包括钙、磷、镁、锌、锰、铜、钠、钾、氯、铁、和硒。还可以包括额外的营养素(铬、钼、碘、牛磺酸、肉毒碱和胆碱)。不受理论束缚，任何一种维生素或矿物质都可以对根据本发明的实施例的配制品具有稳定作用。此外，包括维生素和/或矿物质的任何组合的根据本发明的实施例的配制品可以协同地提供组合稳定作用，该稳定作用大于组合中任何维生素或矿物质单独提供的稳定作用。
不受理论束缚，任何一种脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素或矿物质都可以对根据本发明的实施例的配制品具有稳定作用。此外，包括脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素和/或矿物质的任何组合的根据本发明的实施例的配制品可以协同地提供组合稳定作用，该稳定作用大于组合中任何维生素或矿物质单独提供的稳定作用。
在某个实施例中，对于每100千卡(kcal)，用于本发明的婴儿配方食品的示例性组成(其遵循食品和药品管理局在21C.F.R.§107.100下编纂的关于婴儿配方食品的规定)如下：蛋白质在约1.8g-4.5g的范围内，其可以选自乳清蛋白和/或酪蛋白；脂肪在总卡路里的约30％-54％的范围内，其可以选自棕榈油和/或大豆油；亚油酸，最小值为总卡路里的约2.7％，其可以用二十二碳六烯酸(“DHA”)和花生四烯酸(“ARA”)补充；以及其他维生素和/或矿物质，将其根据21C.F.R.§107.100指南添加，这是配方的唯一偏差。尼克酸(XI)水平将以最小推荐水平添加，而维生素B1(XII)、维生素B2(XIII)、维生素B6(XIV)、维生素B7(XV)、维生素B9(XVI)、维生素B12(XVII)、维生素A1(XVIII)、维生素C(XIX)、维生素D3(XX)、维生素D2(XXI)、维生素E(XXII)和/或维生素K1(XXIII)的量都将与添加的烟酰胺核苷(NR，I)的量成比例地增加，因为这些维生素支持烟酰胺核苷(NR，I)的代谢。因此，例如，对于每100千卡添加的每300μg烟酰胺核苷(NR，I)，分别可以添加约40μg维生素B1(XII)、约60μg维生素B2(XIII)、和约35μg维生素B6(XIV)。每100千卡(kcal)，优选范围为约100μg至约600μg的烟酰胺核苷(NR，I)。
在其他实施例中，每100千卡(kcal)的婴儿配方食品，烟酰胺核苷(NR，I)的范围可以是从约1μg至约10,000μg的范围。
在某个实施例中，用于本发明的饮料或食品的示例性组成包括以最小推荐水平添加的尼克酸(XI)水平，而维生素B1(XII)、维生素B2(XIII)、维生素B6(XIV)、维生素B7(XV)、维生素B9(XVI)、维生素B12(XVII)、维生素A1(XVIII)、维生素C(XIX)、维生素D3(XX)、维生素D2(XXI)、维生素E(XXII)和/或维生素K1(XXIII)的量都将与添加的烟酰胺核苷(NR，I)的量成比例地增加，因为这些维生素支持烟酰胺核苷(NR，I)的代谢。每100千卡，烟酰胺核苷(NR，I)的示例性量可以是从约1mg至约4000mg烟酰胺核苷(NR，I)。优选地，每100千卡(kcal)，优选范围为从约25mg至约300mg的烟酰胺核苷(NR，I)。
在替代性实施例中，烟酰基化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X中的至少一种能以相似的范围任选地与烟酰胺核苷(NR，I)组合使用。
配制品可以制备成适合用于人类个体的任何产品形式(包括可复原的粉末、即食液体、肠胃外(静脉内)配制品和可稀释的液体浓缩物)，这些产品形式在营养配方领域中都是熟知的。如在本申请中使用的，配制品或组合物中存在的成分的量是指当配制品或组合物准备被人类个体消耗时的量。应理解，在可复原的粉末或可稀释的液体浓缩物的情况下，将调节成分的量，使得当配制品或组合物被复原或稀释时，这些量如本文描述。因此，例如，提及婴儿配方组合物(将其例如通过一份配制品或组合物添加一份水进行稀释，其中配制品或组合物在准备消耗时具有给定的成分浓度)旨在覆盖具有给定量的两倍的成分浓度的配制品或组合物(在通过添加水使其准备消耗之前)。制备配制品的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以将单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐在制造过程中的适合的点直接添加到液体配制品或组合物中。
配制品或组合物可以任选地进行灭菌并随后以即食为基础使用，或者可以作为浓缩物储存。可以通过喷雾干燥如上制备的液体配制品来制备浓缩物，并且可以通过使浓缩物再水合来复原配制品。配制品浓缩物是稳定的液体并具有适合的保质期。
在本发明的方法中使用的单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐在添加到配制品或组合物中之前可以进行微囊化。用于微囊化的包衣的选择由其无毒性、所希望的粒度、和在婴儿配方食品的加工条件(特别是灭菌)下的稳定性来决定。可以使用任何常规可接受的基本上不透氧和/或不透湿气的包衣。此类常规的微囊化方法和包衣材料完全在本领域技术人员的能力范围内，并且具体的微囊化方法和包衣不是本发明所特有的。
在某些实施例中，结合乳清和/或蛋白质(包括但不限于普通奶蛋白(例如，有机、非有机)、乳清蛋白分离物(例如，水解、未水解)、酪蛋白(例如，胶束酪蛋白、酪蛋白盐)、个别奶蛋白(例如，白蛋白、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白))的烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、和/或NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)也可以用于稳定液体配制品中的烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、和/或NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)。
对于在本发明的方法中使用的包含单独或与一种或多种维生素(X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的配制品或组合物的粉末实施例，粉末的复原可以用适合的水性液体(优选地水)来完成。可复原的粉末通常呈可流动或基本上可流动的微粒组合物的形式，或至少特别是可用勺子或相似的其他装置容易舀取和测量的组合物，其中组合物可以由预期使用者用适合的水性流体(通常是水)容易地复原，以形成液体配制品或组合物。在此上下文中，“立即”使用一般意指在约48小时内，最典型地在约24小时内，优选在复原后立刻使用。这些粉末实施例包括喷雾干燥、附聚、干混或其他已知或以其他方式有效的微粒形式。产生适合于一份食物的体积所需的营养粉的量可以变化。
用于本发明的方法的营养配方可以包装并密封在单次或多次使用的容器中，并且然后在环境条件下储存长达约36个月或更久，更典型地从约12至约24个月。对于多次使用的容器，这些包装可以由最终使用者打开并且然后盖上以供重复使用，前提是所覆盖的包装然后在环境条件(例如，避免极端温度)下储存并且在约一个月左右的时间内使用内容物。
早产儿需要额外的营养素来支持他们的生长并且有与早产有关的疾病的风险。早产儿通常喂食专门为这些婴儿设计的商业婴儿配方食品或他们自己母亲的母乳。喂食早产儿的另一种方法是用奶或配方强化剂补充早产奶、储存奶(banked termmilk)、其他适合的奶、或婴儿配方食品。此类补充的奶或配方食品可以更充分地提供单独或与一种或多种维生素(X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的水平，以满足这些婴儿的需要。
可用于递送包含单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的膳食补充组合物的口服配制品的组合物是本领域已知的，这些组合物对于人类个体是美味的。可用于递送包含单独或与一种或多种维生素(XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的膳食补充组合物可以例如与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体口服施用，或者其可以封入硬壳或软壳明胶或羟丙基甲基纤维素(即羟丙甲纤维素)胶囊中，或者其可以压制成片剂，或者其可以直接掺入饮食的食品中。对于口服施用，包含单独或与一种或多种维生素(X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和/或XXIII)组合的一种或多种烟酰基化合物(I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X)、或其盐的膳食组合物可与赋形剂一起掺入，并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙、微晶纤维素等；崩解剂，如马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及可以添加的甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料之外，它还可以含有液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或两者对片剂、丸剂或胶囊进行包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料、以及调味剂(如樱桃或甜橙香精)。水包油乳液可能更适合婴儿口服使用，因为这些乳液是水溶性的，并且因此其油性被掩盖。此类乳液在药物科学中是熟知的。
以上实施例中描述的组合物和方法可以进一步结合以下实例来理解。此外，提供以下非限制性实例来说明本发明。然而，本领域技术人员将理解的是，可能需要改变本发明的任何给定实施例的程序，例如改变方法的顺序或步骤和/或所使用的化合物和/或维生素。
实例1
烟酰胺核苷(NR，I)也在奶中天然存在。图2表明烟酰胺核苷(NR，I)在商店购买的(牛)奶中存在。图2B和2C是示出了以已知量将烟酰胺核苷(NR，I)添加到奶样品中之后，检测烟酰胺核苷(NR，I)的对照色谱图。这些对照色谱图表明烟酰胺核苷(NR，I)可以添加到奶中并随后定量回收而没有显著降解，或证明了烟酰胺核苷(NR，I)与商业奶不相容。1％烟酰胺核苷(NR，I)的计算的回收率接近100％。用于获得这些结果的实验方法如下：用乙腈以1:1稀释奶。然后进行离心以除去任何沉淀物，并使用标准方法使用HILIC/HPLC/UV分析上清液。
烟酰胺核苷(NR，I)也在人母乳中天然存在。虽然先前未公布，图3表明烟酰胺核苷(NR，I)在人母乳中存在。获得了来自单个供体的新鲜冷冻人母乳并分析烟酰胺核苷(NR，I)的存在。乳使用乙腈用3:1的比率沉淀，并且还添加乙酸以帮助沉淀。在Sepax Polar-Diol(250×4.6mm)5μm柱、和Agilent 6420Triple Quad系统上进行分离。以高选择性和灵敏性的多反应监测(“MRM”)操作质谱仪。通过监测对于每种烟酰胺核苷(NR，I)和ISTD(氘化的1-甲基烟酰胺)的两个MRM跃迁实现化合物鉴定。具体地，将乳样品充分混合，然后将2mL乳移液至15-mL离心管中，并添加6mL的乙腈和1.75mL的0.1％乙酸。最终，添加250μL的ISTD。将混合物涡旋1分钟，置于振荡器上持续15分钟，并在15000rpm下离心10分钟。将顶层倒入10-mL容量瓶中并用乙腈达到体积。然后将样品在HPLC/MS/MS上运行。掺加样品以相同方式制备并进行分析，除了仅添加0.75mL的0.1％乙酸与1mL的烟酰胺核苷(NR，I)标准品。图3示出了通过小图A中质量并通过两个跃迁；B)255.1至123.1，和C)255.1至105.8检测人母乳中的天然烟酰胺核苷(NR，I)。内标物也示出了两个跃迁(小图D和E)。
图4和5是示出掺加100mL(图4)和1000mL(图5)的烟酰胺核苷(NR，I)的对照，证实在两个图的小图A、B和C中被分析的峰是烟酰胺核苷(NR，I)。在两个图中的小图D和E是内标物峰。
虽然烟酰胺核苷(NR，I)在水中随时间的推移是不稳定的(给出足够的时间，其将是烟酰胺和核糖)，但是烟酰胺核苷(NR，I)在奶中是稳定的，如以上所示烟酰胺核苷(NR，I)在牛奶和人母乳中存在。烟酰胺核苷(NR，I)也被证明与奶中的蛋白质结合，这在液体中稳定烟酰胺核苷(NR，I)。在奶中，已经将乳清蛋白级分和酪蛋白鉴定为直接与烟酰胺核苷(NR，I)结合并使其稳定的主要候选物。特别地，添加这些蛋白质(单独或与其他蛋白质和/或维生素组合)以在液体中稳定烟酰胺核苷(NR，I)构成了本发明的递送方法的另一个实施例。图6示出了烟酰胺核苷(NR，I)与奶中的蛋白质结合。在此实验中，使用经由梯度光谱法(WaterLOGSY NMR)观察到的水-配体来检测稳定的、同位素标记的(15N)烟酰胺核苷(NR，I)与乳蛋白的直接结合。这被显示为随着奶添加量的增加，烟酰胺核苷(NR，I)谱中的浓度依赖性位移。同心形状位移从左到右分别是添加无奶、150μL奶和300μL奶的结果。
实例2
A.以不同的浓度制备水解的乳清蛋白分离物(>90％蛋白质，2％-7％水解度)的溶液并通过0.2μm无菌过滤器过滤。将水溶液中的无菌烟酰胺核苷氯化物(“NR-Cl”，NR的盐，I)的等分试样掺加到无菌乳清溶液中，目标是最终NR-Cl浓度为1mmol/升(0.3mg/mL)。将含有水解的乳清和NR-Cl的混合物的溶液通过10kDa分子量截留离心过滤器过滤，以除去乳清蛋白(14-80kDa)和任何与蛋白质结合的NR-Cl。任何未与乳清蛋白结合的NR-Cl被回收到滤液中并通过HPLC进行定量。证明，随着溶液中乳清的量增加，与乳清蛋白结合的NR-Cl的百分比增加(参见表1)。
表1
随乳清与NR-Cl比率变化的与水解的乳清蛋白分离物结合的NR-Cl
Figure BDA0003310955030000671
Figure BDA0003310955030000681
将水解的乳清蛋白分离物和NR-Cl的溶液在环境条件和冷藏条件下储存，并在不同的时间点分析NR-Cl蛋白质结合和稳定性。相对于仅在水中的NR-Cl的对照，通过比较烟酰胺(Nam或NM)的增加来监测稳定性，烟酰胺是在此类条件下没有被观察到与乳清结合的NR-Cl的降解产物。在环境条件下7天(参见表2和图7)和冷藏下30天(参见表3和图8)后，观察到乳清溶液比对照溶液更稳定。据观察，与乳清蛋白结合的NR-Cl的部分在实验过程中保持稳定(参见表2和3)。
表2
在环境条件下在灭菌的水解的乳清蛋白分离物溶液中的NR-Cl的结合和稳定性
Figure BDA0003310955030000682
Figure BDA0003310955030000691
表3
在冷藏条件下在灭菌的水解的乳清蛋白分离物溶液中的NR-Cl的结合和稳定性
Figure BDA0003310955030000692
使用上述的分子量截留过滤方法，证明了NR-Cl与乳清中存在的各种单独蛋白质的结合(参见表4)。用1mmol/L每种蛋白质和NR-Cl制备溶液。NR-Cl与这些单独蛋白质中的一种或多种结合可能是水解的乳清蛋白分离物中看到的NR-Cl稳定性增强的原因。
表4
与单独乳清蛋白结合的NR-Cl
乳清蛋白 与蛋白质结合的％NR-Cl
白蛋白 47
β-乳球蛋白 66
α-乳清蛋白 62
乳铁蛋白 28
转铁蛋白 15
用2mmol/L NR-Cl(0.6mg/mL)和20mg/mL蛋白质(33.3:1wt:wt蛋白质:NR-Cl)进行了测量在水解和未水解的乳清蛋白中NR-Cl的稳定性的研究。水解和未水解的乳清蛋白表现出类似的NR-Cl结合；然而，未水解的溶液的稳定性比水解的溶液差很多。(参见表5)。未水解的溶液在冷藏条件下1天后具有5％的烟酰胺增加，而水解的溶液没有示出任何烟酰胺增加。
表5
Figure BDA0003310955030000701
B.质谱法
可光活化的实验将被设计为将一种型式的烟酰胺核苷(NR，I)与结合蛋白质(如乳清蛋白分离物或β-乳球蛋白)不可逆地缀合。这种基于紫外光的实验将有助于证实结合的说法并有助于证明此技术在NR-水基稳定方面的应用。
光反应性基团是化学惰性的化合物，当暴露于紫外或可见光时，其变成反应性的。实际上，用于交联应用的试剂中使用的所有种类的光反应性基团都需要暴露于紫外光(“UV光”)以进行分子活化。不受理论束缚，当芳基叠氮化物暴露于UV光(250-350nm)时，预期叠氮基形成氮宾基团，其可与双键发生加成反应、插入C-H和N-H位点、或随后扩环以与亲核体(例如，伯胺)反应。许多氮宾基团可以与活化过程中遇到的蛋白质中的几个常见官能团中的任何一个缀合。此特征使得氮宾基团在捕捉蛋白质相互作用(即结合)方面特别有用。对于底物结合研究来说，最重要的方面首先是底物具有NR-Cl的性质，因为它将与相同肽区的任何相容的蛋白质结合。其次，底物应具有与NR-Cl相似的稳定性。最后，一旦底物经受UV光，底物应该分解并与任何相容的蛋白质不可逆地反应。底物叠氮-NR氯化物(XXIV，结构如下)被选择用于底物结合研究。叠氮-NR氯化物，XXIV，根据下面的合成程序成功地合成。
叠氮-NR氯化物的结构
Figure BDA0003310955030000711
蛋白质:配体的比率与针对上述掺加回收HPLC工作所描述的那些比率相似。
1.叠氮-NR氯化物(XXVIV)的制备。叠氮-NR氯化物(XXVIV)根据以下合成程序制备，如方案1所示。
方案1
Figure BDA0003310955030000712
a. 3-叠氮基吡啶的制备。将3-氨基吡啶(4.0g，42.5mmol，1当量)溶解于浓H2SO4(4.8mL)在H2O(30.0mL)中的溶液中。将H2SO4溶液冷却至0℃，并逐滴添加亚硝酸钠(3.52mg，51mmol，1.2当量)在H2O(20.0mL)中的溶液。将溶液的混合物在0℃下搅拌大约30分钟，并在剧烈搅拌下将叠氮化钠(NaN3，4.7g，72.25mmol，1.7当量)在H2O(10.0mL)中的溶液缓慢添加到反应混合物中。使混合物加温至室温并在室温下搅拌18小时。然后将混合物用饱和Na2CO3溶液处理，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物在Reveleris Prep纯化仪器上，在40分钟的时间内，使用己烷中的5％EtOAc增加到己烷中的50％EtOAc的梯度，在120克正相硅胶柱上通过色谱法纯化。得到2.5g灰红色(off-red)油状物(3-叠氮基吡啶)。
b.叠氮-NR三乙酸酯三氟甲磺酸酯的制备。在氮气下将3-叠氮基吡啶(2.0g，16.67mmol，1当量)溶解于干燥的二氯乙烷(DCE，40.0mL)中。添加四乙酸酯呋喃核糖(5.3g，16.67mmol，1当量)，然后添加TMSOTf(3.03mL，16.67mmol，1当量)并加热至45℃持续大约5小时。然后在减压下浓缩溶液以提供粗叠氮-NR三乙酸酯三氟甲磺酸酯。此材料的产量被认为是定量的。图9中提供了叠氮-NR三乙酸酯三氟甲磺酸酯的1H NMR谱。
c.叠氮-NR氯化物(XXIV)的制备。将叠氮-NR三乙酸酯三氟甲磺酸酯(8.8g，16.67mmol，1当量)溶解于甲醇(MeOH，30.0mL)中并冷却至-5℃。将氢氧化铵(NH4OH，1.0mL，16.67mmol，1当量)逐滴添加到溶液中并搅拌4天，或直到通过1H NMR分析反应完成。将反应混合物浓缩并与甲醇(2×50mL)共蒸发。将粗残余物直接递送至盐交换树脂。将大约5g粗叠氮-NR三氟甲磺酸酯溶解于MeOH(300mL)中并冷却至0℃。将IRA-140氯化物树脂(150g)添加到搅拌的溶液中，直到通过19F NMR分析不再有三氟甲磺酸酯存在。然后过滤树脂并在减压下除去MeOH，以得到呈橙色油状物的粗叠氮-NR氯化物。然后将粗油状物在Reveleris Prep纯化仪器上在40分钟内使用100％EtOAc增加到100％MeOH的梯度在120克正相硅胶柱上通过柱色谱法纯化。得到呈灰白色粉末的3.0g叠氮-NR氯化物(XXIV)(63％产率)。图10中提供了叠氮-NR氯化物(XXIV)的1H NMR谱。
2.UV介导的蛋白质-配体结合研究的程序。通过在没有涡旋混合的情况下将3毫克叠氮-NR氯化物溶解于50mL去离子水中来制备浓度为0.06mg/mL的叠氮-NR氯化物在水中的储备溶液。通过在没有涡旋混合的情况下将22毫克乳清蛋白分离物溶解于5mL去离子水中来制备浓度为4.4mg/mL的乳清蛋白分离物在水中的储备溶液。通过在没有涡旋的情况下将18毫克β-乳球蛋白溶解于5mL去离子水中来制备浓度为3.6mg/mL的β-乳球蛋白在水中的储备溶液。
3.制备的溶液。如下制备溶液：
仅叠氮-NR氯化物(有和没有UV光)：将3等份的500μL叠氮-NR氯化物储备溶液各自转移到闪烁瓶中并用去离子水稀释到1mL(最终浓度为0.03mg/mL)：叠氮-NR氯化物对照(制剂#15)；叠氮-NR氯化物UV光(5分钟)(制剂#9)；叠氮-NR氯化物UV光(30分钟)(制剂#10)。
仅乳清蛋白分离物(有和没有UV光)：将3等份的500μL乳清蛋白分离物储备溶液各自转移到闪烁瓶中并用去离子水稀释到1mL(最终浓度为2.2mg/mL)：乳清蛋白分离物对照(制剂#4)；乳清蛋白分离物UV光(5分钟)(制剂#6)；乳清蛋白分离物UV光(30分钟)(制剂#8)。
仅β-乳球蛋白蛋白质(有和没有UV光)：将3等份的500μL的β-乳球蛋白储备溶液各自转移到闪烁瓶中并用去离子水稀释到1mL(最终浓度为1.8mg/mL)：β-乳球蛋白对照(制剂#3)；β-乳球蛋白UV光(5分钟)(制剂#5)；β-乳球蛋白UV光(30分钟)(制剂#7)。
叠氮-NR氯化物和乳清蛋白分离物(有和没有UV光)：将3等份的500μL叠氮-NR氯化物储备溶液各自转移到闪烁瓶中。将500μL等份的乳清蛋白分离物储备溶液添加到3个闪烁瓶中的每一个中，并将三个合并的叠氮-NR氯化物和乳清蛋白分离物等分试样中的每一个用去离子水稀释到1mL(最终浓度为0.03mg/mL叠氮-NR氯化物，2.2mg/mL乳清蛋白分离物)：叠氮-NR氯化物和乳清蛋白分离物对照(制剂#2)；叠氮-NR氯化物和乳清蛋白分离物UV光(5分钟)(制剂#12)；叠氮-NR氯化物和乳清蛋白分离物UV光(30分钟)(制剂#14)。
叠氮-NR氯化物和β-乳球蛋白(有和没有UV光)：将3等份的500μL叠氮-NR氯化物储备溶液各自转移到闪烁瓶中。将500μL等份的β-乳球蛋白储备溶液添加到3个闪烁瓶中的每一个中，并将三个合并的叠氮-NR氯化物和β-乳球蛋白等分试样中的每一个用去离子水稀释到1mL(最终浓度为0.03mg/mL叠氮-NR氯化物，1.8mg/mLβ-乳球蛋白)：叠氮-NR氯化物和β-乳球蛋白对照(制剂#1)；叠氮-NR氯化物和β-乳球蛋白UV光(5分钟)(制剂#11)；叠氮-NR氯化物和β-乳球蛋白UV光(30分钟)(制剂#13)。
表6
用于UV缀合实验的制剂的表
Figure BDA0003310955030000731
Figure BDA0003310955030000741
每个制剂在室温下温育30分钟。然后使用便携式UV灯(UVP，254nm，从5cm，室温)将每个制剂照射0、5或30分钟，并将UV源放在适当位置使得光直接照射在制剂上(即不透过玻璃)，完成光活化。预期在UV处理后，叠氮-NR氯化物将与乳清蛋白分离物或β-乳球蛋白不可逆地结合，并且可以使用以下两种方法中的一种或两种检测结合：自上而下的方法可以得到完整的蛋白质和缀合的NR底物(不稳定的糖苷键需要是稳定的)；自下而上的方法需要蛋白质分解(胰蛋白酶)，以及NR肽残基的LC纯化，随后使用蛋白质质谱库鉴定残基。
C.NMR波谱法。包括Water LOGSY和15N-1H HSQC的一系列NMR实验将用于确定各种蛋白质(包括α-乳清蛋白、β-乳球蛋白、牛血清白蛋白、乳清蛋白和酪蛋白)在水性条件下与NR-Cl的结合。预期NMR实验将提供结合的证据，与关于针对每种蛋白质结合和未结合的NR-Cl的信息组合。此外，预期通过NMR实验将监测随时间的推移NR-Cl的稳定性。
预期NMR实验将用同位素标记的NR-Cl(XXV，下文)来实现。
Figure BDA0003310955030000742
1. 15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(NR-Cl，XXV)的制备。 15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)根据以下合成程序制备，如方案2所示。
方案2
Figure BDA0003310955030000751
a.烟酰胺Zincke盐的制备。将烟酰胺(8.0g，65.5mmol，1当量)和1-氯-2,4-二硝基苯(20.0g，98.7mmol，1.5当量)在110℃下一起熔融并搅拌大约1小时，直到橙色溶液硬化。将溶液溶解于最少的MeOH中并装载到340克Biotage柱上，并在自动纯化系统上在1小时的时间内以100％EtOAc增加到EtOAc中的15％MeOH的梯度运行。首先分离出过量的1-氯-2,4-二硝基苯，然后是未反应的烟酰胺，并且最后是Zincke盐。得到15克黄橙色固体(70％产率)。
b.15N-标记的烟酰胺的制备。将15NH4Cl(3.62g，65.3mmol，1当量)和三乙胺(Et3N，17.75mL，127.4，1.95当量)添加到1升圆底烧瓶中，并溶解于干燥的甲醇(200mL)中并冷却至0℃。将1-(2,4-二硝基苯基)吡啶-3-甲酰胺(18.21g，62.7mmol，1.04当量)溶解于干燥的甲醇(100mL)中的溶液在0℃下在大约60分钟内逐滴添加到混合物中。将溶液加温至室温并搅拌，直到根据薄层色谱法(“TLC”)分析起始材料被消耗。将溶液浓缩并悬浮于水中。充分混合(以溶解15N-标记的烟酰胺)和过滤提供具有溶解的15N-标记的烟酰胺和微量的二硝基副产物的水层。浓缩水层，并将残余物在自动纯化系统上在1小时的时间内使用100％EtOAc增加到EtOAc中的20％MeOH的梯度在340克硅胶柱上通过柱色谱法纯化。得到5克灰白色固体(65％产率)。图11中提供了15N-标记的烟酰胺的1H NMR谱。
c.15N-标记的烟酰胺核苷三乙酸酯三氟甲磺酸酯的制备。将15N-标记的烟酰胺(2.00g，16.3mmol，1当量)溶解于HMDS(40mL)中，并且添加催化量的(NH4)2SO4，并将混合物加热至140℃持续大约4-5小时。将清澈的反应混合物冷却至室温并在减压下除去HMDS以得到灰白色固体，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。在氮气下将固体溶解于干燥的二氯乙烷(30mL)中。添加四乙酸酯呋喃核糖(5.17g，16.3mmol，1当量)，然后添加TMSOTf(2.94mL，16.3mmol，1当量)，并将混合物加热至45℃持续大约5小时。然后在减压下浓缩溶液以提供粗15N-标记的烟酰胺核苷三乙酸酯三氟甲磺酸酯。此材料的产量被认为是定量的。
d.15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)的制备。在厚壁的压力容器中将15N-标记的烟酰胺核苷三乙酸酯三氟甲磺酸酯(8.65g，16.3mmol，1当量)溶解于MeOH(30mL)中并使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。将气态氨鼓泡到溶液中持续2-3分钟以使溶液饱和，然后将溶液密封并在-20℃下储存4天或直到通过1H NMR分析确定反应完成。将反应混合物在减压下浓缩并与甲醇(2×50mL)共蒸发。将粗残余物直接递送至盐交换反应。将大约5克粗15N-标记的烟酰胺核苷三氟甲磺酸酯溶解于MeOH(300mL)中并冷却至0℃。将IRA-140氯化物树脂(大约150g)添加到搅拌的溶液中，直到根据19F NMR分析不再有三氟甲磺酸酯存在。然后过滤树脂并在减压下除去MeOH，以得到呈橙色油状物的粗15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)。然后将粗油状物在自动纯化仪器上在40分钟的时间内使用100％EtOAc增加到100％MeOH的梯度在340克正相硅胶柱上通过柱色谱法纯化。得到3克呈灰白色粉末的15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)(63％产率)。图12中提供了15N-标记的烟酰胺核苷氯化物(XXV)的1H NMR谱。
一种或多种目标蛋白质的结合是通过NMR波谱法显示的，并且这种NMR波谱可视化可用于配体结合试验。
预期NMR波谱法将为实验小组中哪些蛋白质将示出与NR-Cl结合提供支持。
预期数据将为确定NR-Cl的一个或多个结合位点所在的一种或多种蛋白质的肽区提供支持。
预期数据将为确定NR-Cl与一种或多种目标蛋白质的解离常数提供支持。
预期数据将为确定与一种或多种目标蛋白质结合的NR-Cl的分子数，以及此种结合发生在一个还是多个位点提供支持。
预期数据将为蛋白质/配体比率是否可以进一步优化提供支持。
预期数据将为是否可以确认一种或多种目标蛋白质的折叠以证实此类一种或多种目标蛋白质处于天然状态(分别)提供支持。
预期数据将为当NR-Cl被配制到所希望的饮料中时是否将发生一种或多种目标蛋白质结合和稳定提供支持。
实例3
烟酰胺核苷(NR，I)在水中长期是不稳定的，并且连接核糖和烟酰胺环的键在水性液体环境中非常容易水解。因此，据信，通过在粉末制备步骤中利用烟酰胺核苷(NR，I)与蛋白质或水胶体之间的紧密化学相互作用，可以证明在水性环境中烟酰胺核苷(NR，I)的稳定性改善。进一步据信，烟酰胺核苷(NR，I)可以被掺入或包封，使得扩大和制造适合的烟酰胺核苷(NR，I)颗粒复合物，当添加到水中时，其示出明显的抗水解性。
A.通过喷雾干燥烟酰胺核苷(NR，I)和蛋白质结合
将选择两种蛋白质源，干燥的水解的乳清蛋白分离物和干燥的未水解的乳清蛋白分离物。起始溶液将被制备成适合于喷雾干燥的固体负载和粘度(10-30wt％)。将生产烟酰胺核苷(NR，I)与蛋白质的两种不同比率(高和低)。喷雾干燥通常产生具有在10与60微米之间的粒度以及只有最少的剩余水分的干燥粉末。
B.烟酰胺核苷(NR，I)与海藻酸钠或海藻酸钙水胶体一起使用以增强稳定性
将评估低凝胶强度和高凝胶强度的海藻酸钠用于将烟酰胺核苷(NR，I)交联包封在珠中。在珠形成后，珠将在烘箱中干燥。在烘箱中干燥的海藻酸盐珠通常不符合最佳的饮料制剂粒度分布；然而，可以研究减小粒度的研磨或其他手段。
预期，与没有此种包封的烟酰胺核苷(NR，I)相比，包封在珠中的烟酰胺核苷(NR，I)在添加到水中时将表现出增加的抗水解性。
实例3A
海藻酸盐珠
使用两种类型的海藻酸钠(FMC Bioploymer Manucol DMF，低凝胶强度；FMCBiopolymer Manucol GMB，高凝胶强度，费城，宾夕法尼亚州)和三种水平的NR-Cl负载(低、中、高)来制备包封在海藻酸盐珠中的NR-Cl(烟酰胺核苷氯化物)的六个配制品。水性海藻酸盐溶液用2％(wt/wt)海藻酸盐制成，然后与Polytron分散器混合并使其静置1小时。向每种海藻酸盐溶液中添加NR-Cl，最终浓度为5％、25％和50％(wt/wt)NR-Cl(分别为低、中和高)。在搅拌的同时，通过带有12号针头的注射器将溶液滴入5％氯化钙反应浴中。滴入溶液与反应浴的体积比为1:5。将所得珠收集并在25℃的烘箱中干燥24-72小时。较高NR-Cl负载的珠具有较深的颜色。
为了测试NR-Cl从海藻酸盐交联珠中的释放，将珠添加到水中并在时间过程研究期间分析水中的NR-Cl浓度(表7和图13)。在达到平衡之前在水中在整个前60分钟，NR-Cl逐渐从珠中释放。20分钟后，低负载的DMF和GMB海藻酸盐珠以及高负载的GMB海藻酸盐珠具有在珠中保留的最高量的NR-Cl(7％-8％)。
表7
Figure BDA0003310955030000781
如上表7中所示，从含有NR-Cl的海藻酸盐珠中回收的NR-Cl的百分比是在水的时间过程研究中确定的。
实例4
选自烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、和/或NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、或其一种或多种盐的烟酰基核苷化合物将与熔融固体(例如，蜡、黄油、油)、浆料或溶液组合以形成相当均匀的球形颗粒，该烟酰基核苷化合物单独或与选自维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(烟酸或尼克酸，XI)、维生素B6(以补充剂形式的吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)和维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)的一种或多种维生素组合。根据被称为颗粒化的过程，其中的各种参数容易被本领域的普通技术人员理解，产生液体液滴并通过将液滴滴入环境或冷却的气流中凝固。液滴尺寸可以取决于所需的尺寸而变化。
实例4A
25％wt/wt烟酰胺核苷氯化物(NR-Cl)蜡颗粒
使用微粉化的NR-Cl(30-100μm粒度)通过以下来产生两个颗粒配制品：喷射含有25％(wt/wt)NR-Cl的熔化的氢化棕榈油或氢化向日葵油并在冷空气中使其凝固。使用<90℃的温度和>4kg/小时的流速来防止附聚。所得球形颗粒含有<0.2％(wt/wt)水并且直径为大约80-200μm(图14)。
为了测试NR-Cl从颗粒中的释放，将颗粒添加到水中并在时间过程研究期间分析水中的NR-Cl浓度(表8和图15)。两种颗粒配制品在水中30分钟成功地保留了大约10％-30％的NR-Cl，并在8小时的时间内继续逐渐释放剩余的NR-Cl。
表8
Figure BDA0003310955030000791
Figure BDA0003310955030000801
表8示出了在水的时间过程研究中从含有NR-Cl的蜡颗粒中回收的NR-Cl的百分比。
实例4B
使用流化床包衣技术，向实例4A中描述的25％(wt/wt)NR-Cl棕榈油颗粒增加额外的向日葵油外包衣，增加的重量增加为100％、50％和25％(wt/wt)。
通过将材料添加到水中并在时间过程研究期间分析水中的NR-Cl浓度来测试NR-Cl从向日葵油包衣的棕榈油颗粒中的释放(表9和图16)。所有三个包衣的颗粒都展示出胜过无包衣的颗粒的增加的NR-Cl保留(图15)，在96小时内每个配制品仅释放了大约85％的NR-Cl。值得注意的是，具有最厚包衣的配制品展示出NR-Cl的最大延迟释放。
表9
Figure BDA0003310955030000802
表9示出了在水的时间过程研究中从含有NR-Cl的蜡颗粒中回收的NR-Cl的百分比。
实例4C
使用以下油的组合，使用具有增加100％重量增加的外包衣的25％NR-Cl(wt/wt)基础颗粒制成四个配制品：具有向日葵包衣的向日葵颗粒、具有向日葵包衣的棕榈颗粒、具有棕榈包衣的向日葵颗粒、具有棕榈包衣的棕榈颗粒。最终粒度范围为大约100-400μm(图17)。具有棕榈油基础颗粒和棕榈油包衣的第五包衣的颗粒具有附聚的颗粒，其尺寸范围为大约150-550μm。所有五个配制品的最终NR-Cl含量为12.5％(wt/wt)且水含量<0.2％(wt/wt)。
通过将材料添加到水中并在时间过程研究期间分析水中的NR-Cl浓度来测试NR-Cl从包衣的颗粒中的释放(表10和图18)。在长达14天之后，15％-25％的NR-Cl仍然保留在配制品中并被保护免受水性环境。具有附聚的颗粒的棕榈油配制品显示出NR-Cl的最延迟释放。
表10
Figure BDA0003310955030000811
表10示出了在水的时间过程研究中从具有包衣的含有NR-Cl的蜡颗粒中回收的NR-Cl的百分比。
实例5
蜡颗粒低温研磨
用手将NR-Cl以5％、15％和30％NR-Cl(wt/wt)掺入三种不同的蜡(包括巴西棕榈蜡、Dritex C(棉籽，从田纳西州孟斐斯的Stratas Foods有限责任公司(Stratas Foods,LLC,Memphis,Tennessee)可获得)和Dritex S(黄豆，从Stratas Foods有限责任公司可获得))中以形成固体球。将30％NR-Cl球在液氮中冷冻并在掺混机中低温研磨成尺寸为大约1-4mm的颗粒。颗粒具有<0.2％水wt/wt。
为了测试NR-Cl从30％NR-Cl颗粒中的释放，将颗粒添加到水中并在时间过程研究期间分析水中的NR-Cl浓度(表11和图19)。颗粒表现出明显的延迟释放特征，其中在达到或接近平衡之前，在最初的24小时内，NR-Cl浓度在水中缓慢增加。14天后，在Dritex S和Dritex C配制品中，大约30％的NR-Cl仍然保留在颗粒中并被保护免受水性环境。
表11
Figure BDA0003310955030000821
表11示出了在水的时间过程研究中从含有NR-Cl的蜡颗粒中回收的NR-Cl的百分比。14天后，很大一部分NR-Cl被保留在颗粒中，指示出色的时间释放特性。
实例6
NMR波谱法。在此实例和接下来的实例中，一系列NMR实验(包括WaterLOGSY、15N-1HHMBC和1D 1H-NMR)用于测定在水性条件下NR-Cl的稳定性，并筛选其与奶和大豆基蛋白质的结合。
一系列1D 1H和1D 15N-1H HMBC实验是在带有5-mm低温探头的600MHz Bruker仪器上并使用5-mm NMR管进行的。每个样品包含约10mM 15N同位素标记的NR-Cl(或非同位素)，在7.0(5mM PBS)和9.0(50mM甘氨酸/氢氧化钠)的pH值下缓冲的含有约0.5mL 90％H2O/10％2H2O的溶液中，有或没有乳清蛋白。NMR管在25℃下温育并在第1天、第3天和第7天收集数据。NMR结果提供了与奶和大豆蛋白结合的证据，并提供了在7天的时间过程中在不同的pH下与乳清蛋白组合的稳定性增加的证据。
15N NR-Cl降解为15N烟酰胺如方案3所示。
方案3
Figure BDA0003310955030000831
降解跟踪实验如上进行。
15N-1H HMBC收集的数据示出，蛋白质信号可以被隐藏，而NR-Cl的15N同位素可以被用来清楚地显示和跟踪15N NR-Cl的降解。对15N-1H HMBC谱进行了优化，以进行乳清蛋白中15N NR-Cl到15N烟酰胺(方案3)的降解跟踪，其中cnst13＝10Hz，提供最佳的S/N比率。
1D15N-1H HMBC NMR数据(图20和21)示出了在第1天、第3天和第7天在pH 7.0和9.0下，在有和没有乳清蛋白的情况下，15N NR-Cl到15N烟酰胺的降解。在两组条件下，在乳清蛋白存在下的降解速率比对照慢，提供了乳清蛋白对15N NR-Cl有稳定作用的证据。图22突出了与对照相比，在pH 7和9缓冲条件下，在第7天NR-Cl的稳定性增加的相应1H-NMR数据。
对于从第1天到第7天15N-NR-Cl发生的降解，测量了对应于15N NR-Cl和15N烟酰胺的峰的积分。根据此降解数据，在乳清蛋白存在下,在缓冲pH 7条件下，15N NR-Cl的半衰期从3.4天(对照)提高到28天。在乳清蛋白存在下,在缓冲pH 9条件下，15N NR-Cl的半衰期从2.7天(对照)提高到10天。
降解数据表明，如本文描述的NR随着pH增加而降解得更快，而乳清蛋白明显减慢了NR的降解。
实例7
WaterLOGSY是灵敏的配体观察NMR实验，被设计用于从潜在结合物的混合物中筛选蛋白质配体。在WaterLOGSY实验中，与目标蛋白质结合的化合物通常产生正的共振(即具有与蛋白质共振相同的符号)，而与蛋白质没有相互作用的化合物通常产生负的共振。实验依靠结合的配体的快速解离以进入源自通过蛋白质复合物传递的照射水的游离态磁化。
用于WaterLOGSY的NMR样品如下制备。配体检测WaterLOGSY实验用5-mm低温探头并使用5-mm NMR管在600MHz下进行。用于WaterLOGSY的每个NMR样品含有约0.05mg(约0.35mM)，使用未标记的配体NR-Cl(“NR”)，在含有约0.5mL 90％H2O/10％2H2O的NMR缓冲液中，在pH 7.0下，有或没有奶和大豆蛋白混合物(与作为阴性对照的NR的WaterLOGSY相比)。蛋白质以粉末形式添加，浓度最少为15至50μM。通常，蛋白质-化合物混合物的最终NMR样品与蛋白质相比具有>20倍更高的配体的化合物浓度。通过简单地加热(80℃持续15-20分钟)水性(5％-10％2H2O)蛋白质混合物(没有NR)来制备变性样品。
仅NR的WaterLOGSY谱(图23)是阴性对照，用于筛选NR-Cl与奶浓缩物和大豆分离物蛋白质的任何潜在结合，如本文所示并在下文讨论。图24示出，由于具有奶浓缩物的NR-Cl的WaterLOGSY没有负峰，所以有阳性结合的证据。使奶浓缩物蛋白质变性提供了与NR-Cl的结合减少的证据(图25)。
相比之下，大豆蛋白分离物仅在变性后示出与NR-Cl的结合增加(图26和27)。
对于膳食替代饮料的蛋白质成分观察到NR结合的最强证据(图28)。被测试的饮料含有大豆蛋白分离物和奶蛋白浓缩物，并且只能是这些成分中的任何一种可能促成了观察到的阳性结果。因此，我们测量了每种分离的蛋白质混合物(大豆分离物和奶浓缩物)的WaterLOGSY结合，以了解哪种成分可能是NR的结合和潜在稳定的原因。然而，当与饮料混合物相比时，奶和大豆蛋白的单独结合被证明并不强。我们观察到奶蛋白浓缩物的结合相对较弱(图24)，以及大豆分离物只有在使其变性时才结合的证据(图27)。必须注意的是，用于奶和大豆蛋白的来源与用于膳食替代饮料的来源不同。
以上研究提供了关于为什么测试大豆蛋白和其他蛋白质与NR的结合的一些原理。
基于本文描述的研究，因此预期，NR-Cl或其他衍生物如NAR、NaMN或NMN可以被配制成更稳定的形式，包括蜡颗粒、包封的海藻酸盐、或蛋白质饮料。
除非本文另外说明或上下文明显矛盾，否则在描述当前要求保护的发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”、“该/这些(the)”和类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数二者。除非本文另外说明，否则本文对值的范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值并入本说明书中，就如同其在本文中单独列举一样。使用术语“约”旨在描述在大约±10％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约±5％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约±2％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，值的范围可以是在大约±1％的范围内高于或低于所述值的值。前述范围旨在通过上下文变得清楚，并且不暗示进一步的限制。除非本文另外说明或上下文另外明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以按任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有的实例、或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且除非另有声明，否则不对本发明的范围加以限制。本说明书中的语言不应被解释为表示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。
尽管在前述说明书中已经就本发明的某些实施例对本发明进行了描述，并且为了说明的目的已经列出了许多细节，但是对本领域技术人员将显而易见的是本发明可以有额外的实施例并且本文描述的某些细节可以在不偏离本发明的基本原则的情况下进行相当大的改变。
本文引用的所有参考文献均以其全文通过引用结合在此。在不偏离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明能以其他特定形式呈现，并且因此应参考所附权利要求书而不是前述说明书，以指出本发明的范围。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含蜡颗粒，这些蜡颗粒包含：
选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；
其中这些蜡颗粒包含适用于颗粒化的食用油和/或蜡。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，该食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、及其混合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，这些蜡颗粒具有从约50微米至约4000微米的平均粒度。
4.如权利要求2所述的组合物，其中，这些蜡颗粒具有从约50微米至约200微米的平均粒度。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，烟酰基核苷化合物的量是基于这些蜡颗粒的总重量从按重量计约0.1％至按重量计约30％。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，烟酰基核苷化合物的量是基于这些蜡颗粒的总重量从按重量计约10％至按重量计约25％。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，该烟酰基核苷化合物是烟酰胺核苷氯化物。
8.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含蜡包衣，从而提供蜡包衣的蜡颗粒。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，该蜡包衣包含食用油和/或蜡，该食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、及其混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，基于这些蜡颗粒的总重量，该蜡包衣总计达按重量计100％。
11.如权利要求9所述的组合物，其中，基于这些蜡颗粒的总重量，该蜡包衣总计达按重量计500％。
12.如权利要求9所述的组合物，其中，该蜡包衣具有约25微米至约1000微米的厚度。
13.如权利要求9所述的组合物，其中，这些蜡包衣的蜡颗粒具有从约50微米至约6000微米的平均粒度。
14.如权利要求9所述的组合物，其中，这些蜡包衣的蜡颗粒具有从约100微米至约600微米的平均粒度。
15.如权利要求1所述的组合物，其中，这些蜡颗粒被机械研磨或剪切至约50微米至约4000微米的平均粒度。
16.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含一种或多种维生素、Co-Q10、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、硒半胱氨酸、吡咯赖胺酸、EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)、环黄芪醇、β-丙氨酸、l-肉毒碱、ω-3脂肪酸、PQQ(吡咯并喹啉醌)、姜黄素、烟酸甲酯、硝酸盐、及其混合物，该一种或多种维生素选自由以下组成的组：维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(尼克酸，XI)、维生素B6(吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)、维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)。
17.一种用于制造蜡颗粒的方法，这些蜡颗粒包含选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；该方法包括以下步骤：
(a)制备烟酰基核苷和选自向日葵油或棕榈油的氢化油的混合物；
(b)在低于约90℃的温度和至少约4kg/小时的流速下喷射熔融该混合物；
(c)使喷射的混合物在冷空气中凝固以提供大致球形的蜡颗粒；以及
(d)分离这些大致球形的蜡颗粒。
18.如权利要求17所述的方法，该方法包括：
(e)使用流化床包衣将蜡包衣施加到这些蜡颗粒上。
19.如权利要求17所述的方法，其中，该烟酰基核苷是总混合物的约0.1％-30％wt/wt。
20.如权利要求17所述的方法，其中，该烟酰基核苷是总混合物的10％-25％wt/wt。
21.如权利要求18所述的方法，其中，该蜡包衣包含食用油和/或蜡，该食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、及其混合物。
22.如权利要求17所述的方法，其中，其中这些蜡颗粒具有从约50微米至约4000微米的平均粒度。
23.如权利要求18所述的方法，其中，其中这些蜡包衣的蜡颗粒具有从约50微米至约6000微米的平均粒度。
24.一种用于制造蜡颗粒的方法，这些蜡颗粒包含选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；该方法包括以下步骤：
(a)制备烟酰基核苷和食用油和/或蜡的混合物；
(b)在高于该油和/或蜡的熔点的温度下喷射熔融该混合物；
(c)使喷射的混合物在冷空气中凝固以提供大致球形的蜡颗粒；以及
(d)分离这些大致球形的蜡颗粒。
25.如权利要求24所述的方法，该方法包括：
(e)使用流化床包衣将蜡包衣施加到这些蜡颗粒上。
26.如权利要求25所述的方法，其中，该食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、及其混合物。
27.一种营养组合物、食品、饮料或膳食补充剂，其包含蜡颗粒，这些蜡颗粒包含：
选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其混合物；
任选地，选自由以下组成的组的一种或多种维生素：维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(尼克酸，XI)、维生素B6(吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)、维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)、及其混合物；
以及任选地，一种或多种蛋白质或水解的蛋白质，其选自奶蛋白、酪蛋白、乳清、豌豆蛋白、大米蛋白、玉米醇溶蛋白、小麦蛋白、面筋蛋白、玉米蛋白、大豆蛋白、白蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳铁蛋白和转铁蛋白。
28.如权利要求27所述的营养组合物、食品、饮料或膳食补充剂，其中，该一种或多种烟酰基核苷化合物通过结合该一种或多种蛋白质或水解的蛋白质稳定。
29.如权利要求27所述的营养组合物、食品、饮料或膳食补充剂，其中，在该一种或多种蛋白质或水解的蛋白质的存在下，该一种或多种烟酰基核苷化合物的稳定性维持至少7天。
30.一种组合物，其包含包封珠，这些包封珠包含：
选自由以下组成的组的一种或多种烟酰基核苷化合物：烟酰胺核苷(NR，I)、烟酸核苷(NAR，II)、烟酰胺单核苷酸(NMN，III)、烟酸单核苷酸(NaMN，IV)、还原型烟酰胺核苷(NRH，V)、还原型烟酸核苷(NARH，VI)、NR三乙酸酯(NRTA，VII)、NAR三乙酸酯(NARTA，VIII)、NRH三乙酸酯(NRH-TA，IX)、NARH三乙酸酯(NARH-TA，X)、及其盐或混合物；
选自由以下组成的组的一种或多种维生素：维生素B1(硫胺素，XII)、维生素B2(核黄素，XIII)、维生素B3(尼克酸，XI)、维生素B6(吡哆醇，XIV)、维生素B7(生物素，XV)、维生素B9(叶酸，XVI)、维生素B12(钴胺素，XVII)、维生素A1(视黄醇，XVIII)、维生素C(抗坏血酸，XIX)、维生素D3(胆钙化醇，XX)、维生素D2(麦角钙化醇，XXI)、维生素E(α-生育酚，XXII)、维生素K1(植物甲萘醌，XXIII)、及其混合物；
其中这些珠包含海藻酸钠、海藻酸钙、巧克力包衣、脂质体、磷脂、糖脂、及其混合物；
以及任选地，食用油和/或蜡，该食用油和/或蜡选自由以下组成的组：棕榈油、向日葵油、巴西棕榈蜡、棉籽油、黄豆油、可可脂、石蜡、蜂蜡、高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油、中链甘油三酯、MCT油、高油酸葵花油、玉米油、芥花油、椰子油、棕榈仁油、海产油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、小烛树蜡、棕榈硬脂、菜籽油、甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、花生油、及其混合物。
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