JP2003501377A - 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形 - Google Patents

酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形

Info

Publication number
JP2003501377A
JP2003501377A JP2001501191A JP2001501191A JP2003501377A JP 2003501377 A JP2003501377 A JP 2003501377A JP 2001501191 A JP2001501191 A JP 2001501191A JP 2001501191 A JP2001501191 A JP 2001501191A JP 2003501377 A JP2003501377 A JP 2003501377A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
active compound
acid
labile
mixture
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001501191A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4980527B2 (ja
Inventor
ディートリヒ ランゴ
リンダー ルドルフ
Original Assignee
ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング filed Critical ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング
Publication of JP2003501377A publication Critical patent/JP2003501377A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4980527B2 publication Critical patent/JP4980527B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Abstract

(57)【要約】 酸に不安定な活性化合物の新規の投与形およびその製剤を記載する。新規の投与形は、個々の活性化合物ユニット、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中、トリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の活性化合物ユニット中に存在する活性化合物を含有する。特に活性化合物ユニットは、プリリングにより製造することができるミクロスフェアである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸に不安定な活性化合物
、殊に酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載する。さ
らに本発明は、前記投与形の製造方法および該投与形の製造のために使用するこ
とができる製剤および前記製剤の製造方法にも関する。
【０００２】 先行技術 酸に不安定な活性化合物を含有する経口投与形、たとえば錠剤またはペレット
剤を、胃の通過後に腸のアルカリ性媒体中で急速に溶解する腸溶コーティングで
被覆することは一般に公知である。そのような酸に不安定な活性化合物の一例は
、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤）、殊に
、たとえばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−
Ａ−０１７４７２６号およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６号に開示されているよう
なピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
これらは、そのＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害作用に基づいて、増大した胃酸分泌
から生じる疾病の治療において極めて重要である。すでに商業的に入手可能なこ
の群からの活性化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメ
トキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（
ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロ
ポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】 またこの場合には、中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、
著しく変色した分解生成物が形成される傾向が強いために、経口製剤においては
活性化合物を酸の作用から保護することが必要である。著しく酸に不安定なピリ
ジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合にはさら
に、これらを、そのアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩として、またはアル
カリ性物質と一緒に、錠剤核またはペレット剤に加工する必要がある。腸溶コー
ティングに適切な物質は、遊離カルボキシル基を有するものなので、腸溶コーテ
ィングが内部のアルカリ性媒体によって部分的に溶解するか、または内部から溶
解し、かつ遊離カルボキシル基が活性化合物の分解を促進するという問題が生じ
る。従って、腸溶コーティングおよびアルカリ性の錠剤核またはペレット剤の間
を隔離する中間層（サブコーティング）を提供することが必要である。ＥＰ−Ａ
−０２４４３８０号では、アルカリ性化合物と一緒にまたはアルカリ性の塩とし
て活性化合物を含有する核を、腸溶コーティングの塗布前に、水溶性であるかま
たは水中で急速に崩壊する少なくとも１つの層の、非酸性で不活性の薬剤学的に
認容性の物質で被覆することが提案されている。該中間層は、外側から中へと拡
散する水素イオンがアルカリ性核から拡散するヒドロキシルイオンと反応するこ
とができるｐＨ緩衝帯域として作用する。中間層の緩衝能力を増大させるために
、中間層に緩衝物質を配合することが提案されている。実地ではこの方法により
、特別な範囲で安定している製剤を得ることが可能である。しかしながら、僅か
に分解するのみでも生じる、魅力的ではない変色を回避するために、相対的に厚
い中間層が必要である。その上、微量の水分を回避するために製造中に多大な努
力がなされなければならない。
【０００４】 ＥＰ−Ａ−０５１９３６５号には、水溶性中間層および腸溶コーティングで被
覆したアルカリ性核の原理に基づく、活性化合物であるパントプラゾールのため
の製剤が提案されており、その際、改善された安定性が、アルカリ性核のための
バインダとしてポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチル
セルロースの使用により達成されている。
【０００５】 ＥＰ−Ａ−０３４２５２２号は、酸感受性のベンズイミダゾールのための製剤
を開示しており、その際、アルカリ性核および腸溶コーティングの間には、水に
微溶性のフィルム形成材料、たとえばエチルセルロースまたはポリビニルアセテ
ート、およびその中に懸濁した水に微溶性の微粒子状の無機材料または有機材料
、たとえば酸化マグネシウム、酸化ケイ素またはショ糖脂肪酸エステルから構成
されている中間層が配置されている。
【０００６】 ＥＰ−Ａ−０２７７７４１号は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび
抗潰瘍活性を有するベンズイミダゾール化合物を含有する噴霧粉末で被覆されて
いる核を有する球状の顆粒剤を記載している。これらの顆粒剤は、腸溶コーティ
ング剤で被覆されていてよい。
【０００７】 ＷＯ９６／０１６２３号、ＷＯ９６／０１６２４号およびＷＯ９６／９１６２
５号は、酸に不安定なＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤のための投与形を記載して
おり、その際、活性化合物のペレット剤を錠剤添加剤と一緒に圧縮されて錠剤が
得られる。ペレット剤は、酸に不安定なＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤をアルカ
リ性化合物と一緒に、またはアルカリ性塩として含有する核からなる。ペレット
剤の核は、１つまたはそれ以上の層で被覆されており、その際、少なくとも１つ
の層は腸溶性である。腸溶コーティングは、この場合、錠剤を得る圧縮に関連し
てペレット剤の耐酸性が反対に作用しないように機械的に構成されていなければ
ならない。ペレット剤の核の製造は、噴霧乾燥により達成することができること
が挙げられる。
【０００８】 ＷＯ９７／２５０３０号は、上記のペレット剤を加工して発泡錠が得られるこ
とを記載している。
【０００９】 ＷＯ９８／５２５６４号明細書は、不活性のコア、コア上もしくはコア中のベ
ンズイミダゾール、コアの周囲の耐湿性層および該耐湿性層上の腸溶コーティン
グを有するペレット形の医薬組成物を記載している。疎水性材料、たとえばセチ
ルアルコールが耐湿性層の構成成分として記載されている。
【００１０】 ＥＰ−Ａ−０５１４０８８号は、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはリピ
ドの固形マトリックスと活性化合物とをベースとする、酸に不安定なベンズイミ
ダゾールのための医薬投与形を記載している。少なくともマトリックスの表面の
付近には、水との接触の際に粘性を生じる物質が分散している。このような投与
形は、消化管中に降下することができ、消化管中に比較的長い時間留まり、かつ
活性化合物の生物学的利用能が増大することが記載されている。
【００１１】 上記の先行技術に示されているように、酸に不安定な活性化合物の経口投与形
の製剤は技術的に複雑な工程を必要とする。
【００１２】 発明の記載 本発明の課題は、技術的に大きな努力を払わずに製造することができ、かつ活
性化合物の放出が良好に制御される、酸に不安定な活性化合物のための新規の投
与形を提供することである。本発明のもう１つの課題は、酸に不安定な活性化合
物が腸溶コーティングによって保護されていない投与形を提供することである。
【００１３】 ところで意外にも、前記課題は複数の個々の活性化合物ユニットを含有し、そ
の際、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとの
混合物からなるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在するか、少
なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物か
らなるマトリックス中に存在するか、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと
少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中に存在する
個々の活性化合物ユニット中に酸に不安定な活性化合物が存在する投与形により
解決されることが判明した。
【００１４】 従って本発明の１つの対象は、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユ
ニットを含有し、酸に不安定な活性化合物が、少なくとも１種の脂肪アルコール
と少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリック
ス中の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のため
の投与形である。
【００１５】 本発明のもう１つの対象は、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニ
ットを含有し、酸に不安定な活性化合物は少なくとも１種のトリグリセリドと少
なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中
の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投
与形である。
【００１６】 本発明はさらに、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有
し、酸に不安定な活性化合物は少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１
種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活
性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投与形である
。
【００１７】 その他の対象は、特許請求の範囲に記載したとおりである。
【００１８】 本発明の意味での複数の個々の活性化合物ユニット（以下では製剤とも記載す
る）は、その中で、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パ
ラフィンとの混合物からなるマトリックス中、少なくとも１種のトリグリセリド
と少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中、または
少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物
からなるマトリックス中に、少なくとも１種の活性化合物粒子が存在している、
複数の個々のユニットである。活性化合物ユニットは有利にはミクロスフェアで
ある。
【００１９】 本発明による活性化合物ユニットは、特に良好な安定性、粒径により制御する
ことができる活性化合物の放出、良好な流動性、良好な圧縮性および活性化合物
の一定した（均一な表面により決定される）放出により優れている。
【００２０】 個々のユニットの粒径は、好ましくは２ｍｍ以下、有利には５０〜８００μｍ
、特に有利には５０〜７００μｍであり、かつ殊には５０〜６００μｍである。
粒子は有利には粒径５０〜５００μｍ、特に有利には５０〜４００μｍを有する
ミクロスフェアである。これらは特に有利には５０〜４００μｍ、特に有利には
５０〜２００μｍの粒径を有する単峰性のミクロスフェアである。
【００２１】 本発明の意味での酸に不安定な化合物は、たとえば、酸に不安定なプロトンポ
ンプ阻害剤である。
【００２２】 本発明の意味で挙げることのできる酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋ ／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、殊に、置換されたピリジン−２−イルメチル
スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、たとえば、ＥＰ−Ａ−０００５１２
９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−
０１８４３２２号、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８号およびＥＰ−Ａ−０２６８９５
６号に開示されているようなものである。有利に、本明細書中では、５−メトキ
シ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフル
オロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィ
ニル］−１−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル
スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）およ
び２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］
メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）
が挙げられる。
【００２３】 さらに、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、たとえば置換されたフェニルメ
チルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−９−イ
ルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルメチルス
ルフィニルチエノイミダゾールは、ＤＥ−Ａ−３５３１４８７号、ＥＰ−Ａ−０
４３４９９９号またはＥＰ−Ａ−０２３４４８５号に開示されている。一例に、
２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベン
ズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）を挙げるこ
とができる。
【００２４】 酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸に
不安定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋
なエナンチオマーの任意の混合比でのその混合物を包含する。例として挙げるこ
とができる純粋なエナンチオマーは、たとえば５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）および（−）−パン
トプラゾールである。
【００２５】 酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または
有利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例
は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。ま
た、所望の場合には、塩基との、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水
和形で存在していてもよい。塩基との、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩
のそのような水和物は、たとえばＷＯ９１／１９７１０号に開示されている。
【００２６】 挙げることのできる特に好ましい酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パン
トプラゾールナトリウムセスキヒドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１
．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールセスキヒドレート、オメプラゾールマ
グネシウム、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウムおよびエソメプラ
ゾールである。
【００２７】 脂肪アルコールは、有利に、炭素原子１０〜３０個を有する直鎖状の飽和もし
くは不飽和の第一級アルコールである。直鎖状で、炭素原子１０〜１８個の第一
級アルコールは有利である。一例として挙げることのできる脂肪アルコールは、
セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールまたはステアリ
ルアルコールであり、セチルアルコールは有利である。所望の場合には、脂肪ア
ルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２８】 トリグリセリドは、その３つのヒドロキシル基がカルボン酸によりエステル化
されているグリセロールである。カルボン酸は有利には、８〜２２個の炭素原子
を有する一塩基性のカルボン酸、有利には天然に由来するカルボン酸である。こ
の文脈では、カルボン酸は異なっていてもよいし、または有利には同一のカルボ
ン酸であってもよい。挙げることができる例は、トリステアレート、トリパルミ
テートおよび特に有利にはトリミリステート（これらのトリグリセリドはDynasa
n 118、116または114の名称で市販されている）である。所望の場合には、トリ
グリセリドの混合物が存在していてもよい。
【００２９】 脂肪酸エステルは、脂肪酸とアルコールとのエステルである。この場合、アル
コールは有利には、１０〜３０個、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する
直鎖状の飽和もしくは不飽和の第一級アルコールである。脂肪酸は、有利には８
〜２２個、特に１２〜１８個の炭素原子を有する一塩基性のカルボン酸であり、
有利には天然に由来するカルボン酸である。本発明によれば、有利な脂肪酸エス
テルは、３０℃を上回る融点を有する脂肪酸エステルである。例として挙げるこ
とができる脂肪酸エステルは、セチルパルミテートであり、これはたとえばCuti
na （Ｒ）の名称で市販されている。所望の場合には脂肪酸エステルの混合物が
存在していてもよい。
【００３０】 固形パラフィンは、有利にはパラフィンワックス(paraffinum solidum)である
。あるいはまたたとえばオゾセライト(ozocerite)を使用することも可能である
。所望の場合には混合物を使用してもよい。
【００３１】 所望の場合には、個々の活性化合物ユニット中の混合物は、１種以上の別の製
薬に適切な添加剤を含有していてもよい。挙げることができる別の適切な添加剤
は、ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【００３２】 挙げることができるポリマーの例は、ポビドン（たとえばＢＡＳＦ社のKollid
on （Ｒ） 17、30および90）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよび
ポリビニルアセテートである。さらにセルロースエーテル（たとえばメチルセル
ロース、エチルセルロース(Ethocel （Ｒ）およびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、セルロースエステル［たとえばセルロースアセテートフタレート（
ＣＡＰ）、セルロースアセテート／トリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０およびＨＰ５５）またはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）］、メタク
リル酸／メチルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸／エチルメタクリ
レートコポリマー(Eudragit （Ｒ） L)を挙げることができる。ポリマーは有利
にはポビドンまたはエチルセルロースである。所望の場合には、ポリマーの混合
物が存在していてもよい。適切なポリマーに加えて、たとえば個々の活性化合物
ユニットの特性に製薬学的な影響（たとえば活性化合物の放出）を与えることが
可能である。適切なポリマー、たとえばセルロースアセテートおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート(HP 50およびHP 55)の添加により、個々の
活性化合物ユニットの胃液耐性（United States Pharmacopeiaの定義による、遅
延された放出）を達成することができる。活性化合物の制御された放出（United
States Pharmacopeiaの定義による、延長された放出）を有する活性化合物ユニ
ットの製造のために、適切なポリマー、たとえばエチルセルロースおよびセルロ
ースアセテートを添加することが可能である。
【００３３】 ステロールは有利には植物ステロールまたは動物ステロールである。挙げるこ
とができる植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シ
トステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。挙げること
ができる動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。
所望の場合には、ステロールの混合物が存在していてもよい。
【００３４】 適切な塩基性化合物はたとえば、無機塩基の塩、たとえば、炭酸アンモニウム
および炭酸ナトリウム、アミン、たとえばメグルミン、ジエチルアミンもしくは
トリエチルアミンおよびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール）または脂肪アミン、たとえばステアリルアミンである。ス
テアリルアミンが有利に挙げられる。塩基性化合物を個々のユニットの混合物へ
添加することにより、特に適切な製剤が得られ、かつ可能な変色が回避される。
【００３５】 個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の割合（質量パーセント）は、有利
には１〜９０％である。活性化合物の割合は有利には２〜７０％、特に有利には
５〜４０％、特に１０〜２０％である。個々の活性化合物ユニット中の脂肪アル
コールの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に有利に
は２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。個々の活性化合物ユニット中
のトリグリセリドの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、
特に有利には２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。個々の活性化合物
ユニット中の脂肪酸エステルの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０
〜７０％、特に有利には２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。固形パ
ラフィンの割合は有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜６０％および殊には
３０〜６０％である。存在する場合には、個々の活性化合物ユニット中のポリマ
ーの割合は、有利には１〜２５％、好ましくは１〜１０％、特に有利には５〜１
０％である。存在する場合には、ステロールの割合は、有利には１〜１０％、好
ましくは１〜５％である。存在する場合には塩基性化合物の割合は、０．０５〜
５％、好ましくは０．１〜１％である。
【００３６】 本発明による有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物２〜７０％、脂
肪アルコール１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％
および塩基性化合物０．１〜２％からなる。本発明によるさらに有利な個々の活
性化合物ユニットは、活性化合物２〜７０％、トリグリセリド１０〜６０％、固
形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２
％からなる。本発明による別の有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物
２〜７０％、脂肪酸エステル１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリ
マー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％からなる。
【００３７】 本発明による特に有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物５〜４０％
、脂肪アルコール２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１
５％および塩基性化合物０．１〜１％からなる。本発明によるさらに有利な個々
の活性化合物ユニットは、活性化合物５〜４０％、トリグリセリド２０〜６０％
、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１
〜１％からなる。本発明による別の特に有利な個々の活性化合物ユニットは、活
性化合物５〜４０％、脂肪酸エステル２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０
％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％からなる。
【００３８】 本発明による活性化合物ユニットの例は、パントプラゾールナトリウムセスキ
ヒドレート５〜４０％、セチルアルコール１０〜４０％、固形パラフィン５〜６
０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％からなる。本発明
による活性化合物ユニットの別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒド
レート５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン
５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％からなる。
本発明による活性化合物ユニットのまた別の例は、パントプラゾールナトリウム
セスキヒドレート１０〜２０％、トリグリセリド２０〜４０％、固形パラフィン
４０〜７０％、ステロール１〜５％および塩基性化合物０．０５〜０．１％から
なる。
【００３９】 個々の活性化合物ユニットは、たとえば噴霧乾燥または有利には噴霧固化によ
り、特には噴霧プリリングによっても製造することができる。その製造は特に有
利にはプリリングにより、殊には振動プリリングにより実施することができる。
噴霧乾燥は、適切な溶剤から実施することができる。噴霧乾燥のための適切な溶
剤は、有利には脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび固
形パラフィンを溶解するが、その一方で活性化合物が不溶性であるものである。
適切な溶剤は溶剤混合物であってもよい。
【００４０】 使用される活性化合物が酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、特に置換された
ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである場合
、適切な溶剤はたとえば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。挙
げることができる炭化水素は特に直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンまたはシク
ロアルカンである。直鎖状のアルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタ
である。挙げることができる分枝鎖状のアルカンの例は、２−メチルペンタンお
よび３−メチルペンタンである。あげることができるシクロアルカンの例は、シ
クロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混合物
、たとえば石油エーテルを使用してもよい。挙げることができる塩素化炭化水素
の例は、有利にはジクロロメタンである。
【００４１】 噴霧乾燥のために、脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルお
よび固形パラフィン、および所望の場合には、別の製薬学的成分が適切な溶剤中
に溶解しており、かつ活性化合物はその中に懸濁している。所望の場合には、活
性化合物が懸濁していてもよく、かつ脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂
肪酸エステルおよび固形パラフィンを次いで溶解してもよい。使用される活性化
合物の粒径は、この場合、有利には４０μｍよりも小さい方がよい。次いで、得
られる懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧する。
【００４２】 噴霧乾燥は、自体公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Mas
ters, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond
Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind
. Pharm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成
物の溶液または懸濁液を微細な液滴に分割し、それをガスの熱流を用いて乾燥さ
せることからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いてお
よび／またはフィルターユニットによりガス流から分離され、回収される。
【００４３】 適切な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶
剤に依存する。
【００４４】 本発明はさらに、適切な溶剤中の脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪
酸エステルおよび固形パラフィンの溶液中の酸に不安定な活性化合物の懸濁液を
噴霧乾燥することにより得られる、酸に不安定な化合物、少なくとも１種の脂肪
アルコールまたは少なくとも１種のトリグリセリドまたは少なくとも１種の脂肪
酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する製剤に関する。
【００４５】 個々の活性化合物ユニットの製造は有利には、噴霧固化またはプリリングによ
り実施し、その製造は特に有利には振動プリリングにより実施する。
【００４６】 噴霧固化またはプリリングのために、脂肪アルコール、トリグリセリドまたは
脂肪酸エステルを有利には固形パラフィンおよび所望の場合には、別の添加剤と
共に液状にして清澄な溶融液にする。活性化合物をこの溶液中に溶解するか、ま
たは分散させ、かつ得られた溶液または分散液を適切な装置中で噴霧するか、ま
たは有利にはプリリングする。添加剤の溶融液中の活性化合物の分散液を有利に
使用することができる。
【００４７】 噴霧固化は自体公知の方法により実施することができる。この技術の詳細は、
P.B.Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に記載さ
れている。
【００４８】 個々の活性化合物ユニットの製造は、特に有利には、振動ノズルを用いて液滴
を製造することにより液相から固化させることにより、および形成された液滴を
安定化させた後に、適切な媒体（有利には気体状もしくは液状）中で乾燥または
冷却することにより固化させることにより実施する。適切な媒体はたとえば冷却
ガス、たとえば空気または窒素である。このような方法はたとえばＤＥ２７２５
９２４号に開示されている。ノズルへ流入する相は、特に有利にはここで一定の
温度に維持する。固化は有利には適切な冷却媒体中での急冷により実施する。プ
リリングにおいて、ノズルへ流入する液相、振動ノズルおよびプリリングにより
形成される液滴を、その球形が安定するまで、液相の溶融温度よりも１℃〜１０
℃高い一定の温度に有利に保持し、かつ液滴が安定した後に、その運転温度が液
相の融点よりも少なくとも３０℃低い気体状もしくは液状の冷却媒体を用いた急
冷により固化を実施する。このような方法およびこの方法を実施するために適切
な装置は、たとえばＥＰ０４６７２２１Ｂ１号に記載されている。振動ノズルを
用いたプリリングのために適切な装置はたとえばBrace GmbH（Alzenau、ドイツ
在）により市販されている。振動ノズルを用いたプリリングによって、個々の活
性化合物ユニットが、５０μｍ〜２ｍｍの範囲の粒径の、狭い単峰性の粒子範囲
を有するミクロスフェアの形で得られる。こうして得られたミクロスフェアの狭
い単峰性の粒子範囲および均一な球形に基づいて、均一で平滑な表面、均一性、
活性化合物の定義されたデリバリーおよび、経口投与形（小さい粒子により定義
される）の場合の胃の通過に関して、液体のような挙動が期待される。従って本
発明による個々の活性化合物ユニットは、押出成形により得られる活性化合物含
有のペレットとは異なっている。
【００４９】 従って本発明は、別の実施態様では、酸に不安定な活性化合物および製薬学的
に認容性の添加剤を含有するミクロスフェアに関する。該ミクロスフェアは有利
には５０〜８００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍ、特に有利には５０〜４０
０μｍ、殊には５０〜２００μｍの範囲の粒径を有する単峰性のミクロスフェア
である。該ミクロスフェアは、有利には酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を含
有する。
【００５０】 本発明はさらに、酸に不安定な活性化合物および製薬学的に認容性の添加剤と
して少なくとも１種の脂肪アルコールを含有するミクロスフェアにも関する。脂
肪アルコールに加えて、該ミクロスフェアは、１種以上の別の製薬学的に認容性
の添加剤を含有していてもよい。挙げることができる別の適切な添加剤の例は、
ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物であり、その際、ポリマー、ステロー
ルおよび塩基性化合物という用語は上記のものを表す。この場合、個々の活性化
合物ユニット中の活性化合物の割合（質量パーセント）は、有利には１〜９０％
である。活性化合物の割合は、２〜７０％、特に有利には５〜４０％、殊には１
０〜２０％である。個々の活性化合物ユニット中の脂肪アルコールの割合は、有
利には１０〜９０％、好ましくは３０〜８５％、特に有利には６０〜８０％であ
る。存在する場合には、個々の活性化合物ユニット中のポリマーの割合は、有利
には１〜２５％、好ましくは１〜１０％、特に有利には５〜１０％である。存在
する場合には、ステロールの割合は有利には１〜１０％、好ましくは１〜５％で
ある。存在する場合には、塩基性化合物の割合は、有利には０．０５〜５％、好
ましくは０．１〜１％である。
【００５１】 これらは特に有利には、少なくとも１種の脂肪アルコール中の酸に不安定な活
性化合物の溶液もしくは分散液の液滴を、振動ノズルを用いて製造し、かつ形成
された液滴を該液滴が安定した後に、適切な媒体中で固化させることにより得ら
れる。有利には、ノズルへ流入する溶液または分散液を一定の温度に維持する。
【００５２】 本発明はさらに、少なくとも１種の脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂
肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィン中の酸に不安定な活性化合
物の溶液もしくは分散液の液滴を、振動ノズルを用いて製造し、かつ形成された
液滴を該液滴が安定した後に、適切な媒体中で固化させることにより得られる。
有利には、ノズルへ流入する溶液または分散液を一定の温度に維持する。
【００５３】 噴霧乾燥または噴霧固化、プリリングまたは振動プリリングに使用される活性
化合物の粒径は、有利に１００μｍ以下、好ましくは４０μｍ未満である。有利
に、粒径は、１〜２０μｍ、特に有利に３〜１５μｍの範囲内にある。たとえば
、このような粒径は、適切なミル中で活性化合物を粉砕することにより達成する
ことができる。
【００５４】 次いで本発明による個々の活性化合物ユニット（製剤）は、本発明による投与
形の製造のための基剤として使用することができる。挙げることができる、製剤
加工により得られる投与形の例は、懸濁剤、ゲル剤、錠剤、被覆錠剤、多成分錠
剤、発泡錠、迅速に崩壊する錠剤、サッシェ中の粉末剤、糖衣錠、カプセル剤ま
たは坐剤である。ここで有利な投与形は経口投与形である。迅速に崩壊する錠剤
および発泡錠剤は特に有利である。当業者には、彼らの専門知識に基づいて、所
望の投与形に適した添加剤が十分公知である。経口投与形のためには、意外なこ
とに、腸溶コーティングを省略することが可能である。
【００５５】 本発明による投与形は、それぞれの病気の治療のために常用の用量の、酸に不
安定な活性化合物を含有する。酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を本発明によ
り、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用
により治療できると見なされている全ての疾病の治療および予防のために使用す
ることができる。殊に本発明による投与形を、胃の疾病の治療に使用することが
できる。このような本発明による投与形は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤
を１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇ含有する。挙げることのできる例は、パ
ントプラゾール１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する錠剤ま
たはカプセルである。一日量（たとえば活性化合物４０ｍｇ）の投与は、たとえ
ば本発明による投与形を用いて、一回投与の形でまたは複数の投与で投与されて
よい。
【００５６】 本発明による投与形は、他の医薬品と様々に組み合わせて、または固定した組
合せで組み合わせることができる。これに関連して、固定した組合せは、全ての
活性化合物が単一ユニット用量で存在する場合の投与形に関する。酸に不安定な
プロトンポンプ阻害剤を含有する本発明による投与形に関連して、抗微生物活性
化合物およびＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）との組合せを挙げること
ができる。たとえばヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)の制御に使用されるこ
とのできる抗微生物剤との組合せが特に挙げられる。
【００５７】 適切な抗微生物活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、Ｅ
Ｐ−Ａ−０２８２１３１号に列挙されている。挙げることができる微生物ヘリコ
バクター・ピロリの制御のために適切な抗微生物剤の例は、たとえば、ビスマス
塩［たとえば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス、クエン酸カリウ
ムジヒドロキシドアンモニウムビスマス（ＩＩＩ）、酸化硝酸ビスマス、ジビス
マストリス（テトラオキソジアルミン酸塩）］、または特にβ−ラクタム抗生物
質、たとえばペニシリン（たとえばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニ
シリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン
、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリ
ン、ピペラシンまたはアズロシリン）、セファロスポリン（たとえばセファドロ
キシル、セファクロロ、セファレキシン、セフロキシム、セフェタメト、セファ
ドロキシル、セフチブテン、セフポドキシム、セフォテタン、セファゾリン、セ
フォペラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファマンド
ール、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフトリア
キソン、セフォチアム）またはその他のβ−ラクタム抗生物質（たとえばアズト
レオナム、ロラカルベフまたはメロペネム）；酵素阻害剤、たとえばスルバクタ
ム；テトラサイクリン、たとえばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
ミノサイクリンまたはドキシシリン；アミノグリコシド、たとえばトブラマイシ
ン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチル
ミシン、パロモマイシンまたはスペクチノマイシン；アンフェニコール、たとえ
ばクロロアンフェニコールまたはチアムフェニコール；リンコマイシンおよびマ
クロライド系抗生物質、たとえばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロ
マイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシンまたはア
ジスロマイシン；ポリペプチド抗生物質、たとえばコリスチン、ポリミキシンＢ
、テイコプラニンまたはバンコマイシン；ギラーゼ阻害剤、たとえばノルフロキ
サシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミド酸、エノキサシン、ナリ
ジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシンまたはオフロキサシン；ニトロイミ
ダゾール、たとえばメトロニダゾール；またはその他の抗生物質、たとえばフォ
スフォマイシンまたはフシジン酸である。これに関連して特に、複数の抗微生物
活性成分と組合せた酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、たとえばビスマス塩お
よび／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキシシ
リンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキシシ
リンとクラリスロマイシンとの組合せの投与が言及に値する。
【００５８】 投与形の製造および本発明によるその製造を実施例により以下に記載する。以
下の実施例は本発明を詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではな
い。
【００５９】 実施例 製剤の製造 例１ 固形パラフィン５０ｇ、セチルアルコール３４．９ｇおよびステアリルアミン
０．１ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン５．０ｇを清澄な溶融液
に溶解する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し
、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリング
し、かつこうして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６０】 例２ 固形パラフィン５５ｇ、セチルアルコール３０．９ｇおよびステアリルアミン
０．１ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン４．０ｇを清澄な溶融液
に溶解する。パントプラゾールマグネシウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加
し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリン
グし、かつこうして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６１】 例３ 固形パラフィン４５．０ｇ、セチルアルコール３３．８ｇ、β−シトステロー
ル１．０ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを溶融して清澄な混合物が得られる
。ポビドン１．０ｇおよびエチルセルロース４．０ｇを清澄な溶融液に溶解する
。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５．０ｇを添加し、かつ温度
５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこ
うして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６２】 例４ 固形パラフィン５２．０ｇ、セチルアルコール３０．３ｇおよびステアリルア
ミン０．２ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン５．０ｇを清澄な溶
融液に溶解する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添
加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリ
ングし、かつこうして形成された液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６３】 例５ セチルアルコール７７．２ｇおよびステアリルアミン０．３ｇを溶融して清澄
な混合物が得られる。ポビドン１０．０ｇを溶融して清澄な溶融液が得られる。
パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添加し、かつ温度５
６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこう
して形成された液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６４】 例６ 固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116, Huels）
４０ｇおよびシトステロール３ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られ、
かつ５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、かつ均質に懸
濁させる。該懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ約０
．１バールで２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約３９０Ｈｚの周
期的な振動をこの過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−
３０℃の空気を用いて冷却帯域で固化させる。
【００６５】 例７ グリセリルトリミリステート（Dynasan 114）１５ｇ、グリセリルトリパルミ
テート（Dynasan 116）１５ｇ、固形パラフィン５０ｇおよびコレステロール５
ｇを約１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を約５５〜６
５℃に冷却する。ラベプラゾール１５ｇを添加し、該化合物を均一に分散させ、
かつ均質な懸濁液を例６と同様にプリリングする。
【００６６】 例８ グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116）１０ｇ、グリセリルトリミリス
テート（Dynasan 114）２０ｇ、固形パラフィン５２ｇおよびシトステロール３
ｇを約１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５５〜６５
℃に冷却する。オメプラゾールＭｇ１５ｇを添加し、かつ均質に懸濁させる。該
懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ９０ミリバールで
２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約４００Ｈｚの周期的な振動を
この過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−３０℃の空気
を用いて冷却帯域で固化させる。
【００６７】 例９ トリステアレート１８ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびコレステロール５ｇを
溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５６〜６０℃に冷却する。パ
ントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつこれを均質に
分散させた。該懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有するプリリング装置（Brac
e）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６８】 例１０ セチルパルミテート１８ｇ、固形パラフィン４０ｇおよびコレステロール２ｇ
を溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５６〜６０℃に冷却する。
パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質な懸濁
液が形成されるまで均質化する。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有す
るプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で
固化させる。
【００６９】 例１１ 固形パラフィン５０ｇおよびセチルパルミテート（Cutina （Ｒ））４０ｇを
１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷
却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均
質に懸濁させる。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍノズル）
を有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却
帯域で固化させる。
【００７０】 例１２ 固形パラフィン５０ｇおよびセチルアルコール４０ｇを１００℃で溶融して清
澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾ
ールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質に懸濁させる。液状
の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍのノズル）を有するプリリング
装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００７１】 例１３ 固形パラフィン５０ｇおよびグリセリルトリミリステート４０ｇを１００℃で
溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷却する。パ
ントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質に懸濁さ
せる。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍのノズル）を有する
プリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固
化させる。
【００７２】 例１４ 固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116, Huels）
４０ｇおよびシトステロール３ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られ、
かつ５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、かつ均質に懸
濁させる。該懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ約０
．１バールで２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約３９０Ｈｚの周
期的な振動をこの過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−
３０℃の空気を用いて冷却帯域で固化させる。
【００７３】 例１５ トリステアレート３０ｇ、固形パラフィン６０ｇ、シトステロール４ｇおよび
ステアリルアミン０．０７ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液
を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５
ｇを導入し、かつこれを均質に分散させる。該懸濁液を溶融状態で、振動ノズル
を有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却
帯域で固化させる。
【００７４】 例１〜１５により得られる製剤は、５０〜７００μｍの範囲の粒径を有する。
製造条件の振動により、たとえばより大きな粒子を得ることが可能である。
【００７５】 投与形の製造 例Ａ マンニトール１３４．７ｇ、Kollidon （Ｒ） 30 ３０ｇおよびキサンタン２
０ｇを乾燥形で混合する。該混合物を流動床造粒装置中で水を用いて造粒する。
０．８〜１．５ｍｍの粒径を有する粒状体が得られ、これを例１により得られる
製剤（１２５ｇ）と混合する。こうして得られる混合物を当業者に公知の方法で
、所望に応じてその他の錠剤添加剤と一緒に、サッシェに計量分配するか、また
は圧縮して錠剤が得られる。
【００７６】 例Ｂ 例２により得られる製剤をパントプラゾールマグネシウム２２．６ｍｇに相応
する量で、ラクトース５００ｍｇおよびキサンタン１００ｍｇと混合する。個人
の好みに応じて、該混合物を付加的に着香料（甘味料、香料）と混合し、かつ次
いでサッシェに計量分配する。サッシェの内容物をコップ１杯の水に撹拌により
溶解させることにより経口投与用の懸濁液が得られる。
【００７７】 例Ｃ 例３からの製剤をパントプラゾールナトリウムセスキヒドレート４５．２ｍｇ
に相応する量で、相応する量のラクトースと混合する。該混合物を、クエン酸と
炭酸ナトリウムとの混合物と混合する。適切な滑沢剤（たとえばフマル酸ステア
リルナトリウム）の添加および１種以上の適切な着香料の添加の後に、得られる
混合物を直接（それ以上造粒することなく）圧縮して発泡性の錠剤が得られる。
錠剤１錠をコップ１杯の水に溶解することにより経口投与用の懸濁液が得られる
。
【００７８】 例Ｄ 例４による製剤をパントプラゾールナトリウムセスキヒドレート４５．２ｍｇ
に相応する量で、ラクトースと混合して流動性を改善する。該混合物を、適切な
活性化合物（たとえばアモキシシリンまたはＮＳＡＩＤを通常の用量形で）と共
に適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに計量分配する。
【００７９】 例Ｅ ラクトース３００ｍｇを、ランソプラゾール３０ｍｇを含有する量の例６によ
る製剤に添加する。２種の成分をクエン酸および炭酸ナトリウムと混合し、かつ
、適切な滑沢剤（たとえばフマル酸ナトリウムステアリル）を添加し、かつ適切
な着香剤を添加した後で、圧縮して錠剤が得られる。
【００８０】 例Ｆ スクロース４５０ｍｇおよびキサンタン３００ｍｇを、ラベプラゾール３０ｍ
ｇに相応する量の例７による製剤に添加する。該成分を混合し、かつ矯味矯臭剤
により処理する。顆粒をサッシェに充填する。サッシェの内容物をコップ１杯の
水に添加し、撹拌した後で使用することができる。
【００８１】 例Ｇ 例８による製剤６０ｇを乾燥形でマンニトール１４０ｇ、Kollidon 30 ３０
ｇおよびキサンタン２０ｇと混合する。該混合物を流動床造粒装置中で水を用い
て造粒する。粒径０．８〜１．５ｍｍを有する顆粒が得られる。こうして得られ
る混合物をサッシェに計量分配する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/46 Ａ６１Ｋ 9/46 9/48 9/48 9/50 9/50 31/4427 31/4427 45/00 45/00 47/02 47/02 47/14 47/14 47/18 47/18 47/28 47/28 47/32 47/32 47/38 47/38 47/44 47/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｅ Ｅ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ルドルフ リンダー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ リンダ ウアーシュトラーセ 40 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA09 AA22 AA29 AA36 AA41 AA43 AA48 AA54 AA64 CC16 DD25Z DD31Z DD34 DD37 DD38 DD43 DD45 DD46 DD49Z DD50Z DD67 DD70 EE07 EE11 EE12 EE16 EE32 EE33 EE42 EE48 EE51 EE58 FF36 FF61 FF65 GG31 4C084 AA17 MA05 MA23 MA31 MA35 MA37 MA38 MA43 NA03 ZA682 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 GA08 MA03 MA05 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA38 MA43 NA03 ZA68

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有
    する、酸に不安定な活性化合物のための投与形において、酸に不安定な活性化合
    物が、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとか
    らなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存
    在することを特徴とする、酸に不安定な活性化合物のための投与形。
  2. 【請求項２】 医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有
    する、酸に不安定な活性化合物のための投与形において、酸に不安定な活性化合
    物が、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとか
    らなる混合物から製造されるマトリックス中または少なくとも１種の脂肪酸エス
    テルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリ
    ックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在することを特徴とする、酸に不安
    定な活性化合物のための投与形。
  3. 【請求項３】 個々の活性化合物ユニットがミクロスフェアである、請求項
    １または２記載の投与形。
  4. 【請求項４】 存在する活性化合物が酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤で
    ある、請求項１から３までのいずれか１項記載の投与形。
  5. 【請求項５】 存在する酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤がパントプラゾ
    ールである、請求項４記載の投与形。
  6. 【請求項６】 ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物からなる群から選
    択される１種以上の別の添加剤が、混合物中の個々の活性化合物ユニット中に存
    在する、請求項１または２記載の投与形。
  7. 【請求項７】 ポリマーがポビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテート
    コポリマー、ポリビニルアセテート、セルロースエーテル、セルロースエステル
    、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーもしくはメタクリル酸／エチ
    ルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されているか、あるいはポリマ
    ーがこれらの混合物である、請求項６記載の投与形。
  8. 【請求項８】 ステロールが、エルゴステロール、スチグマステロール、シ
    トステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、コレステロールおよび
    ラノステロールからなる群から選択されているか、あるいはステロールがこれら
    の混合物である、請求項６記載の投与形。
  9. 【請求項９】 塩基性化合物が、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウムの
    ような無機塩基の塩、メグルミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミンお
    よびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
    ）のようなアミンまたはステアリルアミンのような脂肪アミンである、請求項６
    記載の投与形。
  10. 【請求項１０】 懸濁剤、ゲル剤、錠剤、被覆錠剤、多成分錠剤、発泡錠、
    迅速に崩壊する錠剤、サッシェ中の粉末剤、糖衣錠、カプセル剤または坐剤であ
    る、請求項１または２記載の投与形。
  11. 【請求項１１】 活性化合物ユニット中の酸に不安定な活性化合物が、少な
    くとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合
    物から製造されるマトリックス中に存在する、酸に不安定な活性化合物を含有す
    る活性化合物ユニット。
  12. 【請求項１２】 活性化合物ユニット中の酸に不安定な化合物が、少なくと
    も１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物か
    ら製造されるマトリックス中または少なくとも１種のトリグリセリドと少なくと
    も１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中に存在
    する、酸に不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニット。
  13. 【請求項１３】 ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物からなる群から
    選択される１種以上の別の添加剤が、マトリックス中に存在する、請求項１１ま
    たは１２記載の活性化合物ユニット。
  14. 【請求項１４】 存在する活性化合物が酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤
    である、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の活性化合物ユニット。
  15. 【請求項１５】 ５０〜８００μｍの範囲の粒径を有するミクロスフェアか
    らなる、請求項１１から１４までのいずれか１項記載の活性化合物ユニット。
  16. 【請求項１６】 酸に不安定な活性化合物を含有するミクロスフェアの形の
    活性化合物ユニットの製造方法において、振動ノズルを用いて少なくとも１種の
    脂肪アルコール中の酸に不安定な活性化合物の溶液もしくは分散液の液滴を製造
    し、かつ形成された液滴を適切な媒体中で固化させることにより、酸に不安定な
    活性化合物が、少なくとも１種の脂肪アルコールを含有するマトリックス中のミ
    クロスフェア中に存在することを特徴とする、活性化合物ユニットの製造方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１６により得られるミクロスフェア。
  18. 【請求項１８】 酸に不安定な活性化合物が、少なくとも１種の脂肪アルコ
    ールと少なくとも１種の固形パラフィン、少なくとも１種のトリグリセリドと少
    なくとも１種の固形パラフィンまたは少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なく
    とも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中のミ
    クロスフェア中に存在する、酸に不安定な活性化合物を含有するミクロスフェア
    の形の活性化合物ユニットを製造する方法において、次の工程：（ａ）脂肪アル
    コールとパラフィン、トリグリセリドとパラフィン、または脂肪酸エステルとパ
    ラフィン中の酸に不安定な活性化合物の溶液または分散液の製造、（ｂ）（ａ）
    からの液相のプリリング；および（ｃ）適切な媒体中での形成された液滴の固化
    、からなることを特徴とする、活性化合物ユニットの製造方法。
  19. 【請求項１９】 振動ノズルを使用し、その際、ノズルに流入する液相を一
    定の温度に保持し、かつ液滴を急冷することにより安定化させた後に、該液滴の
    固化を適切な冷却媒体中で実施することにより、プリリングを実施する、請求項
    １８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１８または１９に記載の方法により得られるミクロ
    スフェア。
JP2001501191A 1999-06-07 2000-05-31 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形 Expired - Fee Related JP4980527B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110865.5 1999-06-07
EP99110865 1999-06-07
PCT/EP2000/004958 WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-05-31 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003501377A true JP2003501377A (ja) 2003-01-14
JP4980527B2 JP4980527B2 (ja) 2012-07-18

Family

ID=8238296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001501191A Expired - Fee Related JP4980527B2 (ja) 1999-06-07 2000-05-31 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7794752B1 (ja)
EP (2) EP1187601B1 (ja)
JP (1) JP4980527B2 (ja)
KR (1) KR100833633B1 (ja)
CN (1) CN1361683A (ja)
AT (1) ATE300285T1 (ja)
AU (1) AU775995B2 (ja)
BG (1) BG106165A (ja)
BR (1) BR0011347A (ja)
CA (1) CA2376202C (ja)
CZ (1) CZ20014405A3 (ja)
DE (1) DE60021570T2 (ja)
DK (1) DK1187601T3 (ja)
EA (2) EA005803B1 (ja)
EE (1) EE200100660A (ja)
ES (1) ES2246238T3 (ja)
HK (1) HK1046643A1 (ja)
HR (1) HRP20020006A2 (ja)
HU (1) HUP0201637A3 (ja)
IL (2) IL146504A0 (ja)
MX (1) MXPA01012659A (ja)
NO (1) NO20015980L (ja)
PL (1) PL352882A1 (ja)
PT (1) PT1187601E (ja)
SI (1) SI1187601T1 (ja)
SK (1) SK285247B6 (ja)
TR (1) TR200103527T2 (ja)
UA (1) UA74339C2 (ja)
WO (1) WO2000074654A1 (ja)
YU (1) YU86001A (ja)
ZA (1) ZA200110000B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514737A (ja) * 2000-12-07 2004-05-20 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP2016537352A (ja) * 2013-11-13 2016-12-01 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 多粒子薬物送達システム

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
KR101440982B1 (ko) 2005-10-19 2014-09-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법
ES2377149T3 (es) 2006-06-12 2012-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited Preparaciones de laquinimod estables
AU2007279442A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Prosensa Technologies B.V. Antibiotic composition
US8106040B2 (en) * 2006-09-26 2012-01-31 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
EP2977049A1 (en) 2007-12-20 2016-01-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
KR101094231B1 (ko) 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
CN104311486A (zh) 2008-09-03 2015-01-28 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
KR101107609B1 (ko) * 2009-09-21 2012-01-25 주식회사 한양비이에스티교육 태양에너지 발전 및 응용 교육을 위한 보트형 학습교재
EP2338477A1 (en) 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
JP2013535437A (ja) 2010-07-09 2013-09-12 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 重水素化されたｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド、その塩および使用
WO2012171540A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
MX2014009889A (es) 2012-02-16 2014-11-13 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos.
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
AU2013341506A1 (en) 2012-11-07 2015-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of Laquinimod
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN107007561B (zh) * 2017-04-21 2019-12-03 湖南赛隆药业有限公司 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
EP3752236B1 (en) 2018-02-15 2023-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Introducer with expandable capabilities
EP3927715A4 (en) * 2019-02-21 2023-03-01 Chromadex, Inc. USE OF NICOTINAMIDE RIBOSIDE, NICOTINOIC ACID RIBOSIDE, REDUCED NICOTINYL RIBOSIDE COMPOUNDS AND NICOTINYL RIBOSIDE COMPOUNDS IN FORMULATIONS

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) * 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
WO1998020858A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE27C (de) * 1877-08-02 GRAHL und HÖHL zu Dresden Akkumulator zum Betriebe von Hutpressen
US3800038A (en) * 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
DE2725924C3 (de) * 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DE3068629D1 (en) 1979-12-19 1984-08-23 Goudsche Machinefabriek Bv Continuously working crystallizer
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4637966A (en) * 1983-10-21 1987-01-20 Gates Energy Products, Inc. Sealed lead-acid cell
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
DE3777855D1 (de) * 1986-02-20 1992-05-07 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer.
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
CA1256109A (en) 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US5149702A (en) 1989-11-29 1992-09-22 Toa Eiyo Ltd. Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4018642C2 (de) 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
DE4022648C2 (de) 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
TW209174B (ja) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
KR0141909B1 (ko) * 1991-11-08 1998-06-15 보조 다꾸로 액정 표시 디바이스 제조 방법
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
TW272942B (ja) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
NL9400618A (nl) * 1994-04-18 1995-12-01 Goudsche Machinefabriek Bv Inrichting voor het koelen en verwerken van een gesmolten produkt tot een granulaatprodukt.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
JP3350054B2 (ja) 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2754177B1 (fr) * 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ID20812A (id) * 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
EP1003476B1 (en) * 1997-08-11 2004-12-22 ALZA Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
PL195266B1 (pl) * 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
NL1007904C2 (nl) 1997-12-24 1999-06-25 Goudsche Machinefabriek Bv Werkwijze en inrichting voor het vormen van granulaat uit een smelt van chemische producten.
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
YU51300A (sh) * 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
JP4370429B2 (ja) 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) * 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
WO1998020858A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514737A (ja) * 2000-12-07 2004-05-20 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP2016537352A (ja) * 2013-11-13 2016-12-01 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトＴｉｌｌｏｔｔｓ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 多粒子薬物送達システム

Also Published As

Publication number Publication date
ATE300285T1 (de) 2005-08-15
HUP0201637A3 (en) 2004-05-28
BR0011347A (pt) 2002-03-19
PL352882A1 (en) 2003-09-22
NO20015980L (no) 2002-01-23
SK18022001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0201637A2 (hu) 2002-11-28
JP4980527B2 (ja) 2012-07-18
AU5074100A (en) 2000-12-28
KR100833633B1 (ko) 2008-05-30
DE60021570D1 (de) 2005-09-01
EP1187601A1 (en) 2002-03-20
EA005803B1 (ru) 2005-06-30
US20060127477A1 (en) 2006-06-15
CN1361683A (zh) 2002-07-31
US7790198B2 (en) 2010-09-07
EA006899B1 (ru) 2006-04-28
EA200401241A1 (ru) 2005-02-24
CA2376202C (en) 2008-11-18
EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
PT1187601E (pt) 2005-11-30
IL146504A (en) 2007-02-11
ZA200110000B (en) 2002-12-24
TR200103527T2 (tr) 2002-04-22
ES2246238T3 (es) 2006-02-16
NO20015980D0 (no) 2001-12-06
SI1187601T1 (sl) 2005-12-31
DK1187601T3 (da) 2005-11-21
US20080069882A1 (en) 2008-03-20
DE60021570T2 (de) 2006-05-24
EE200100660A (et) 2003-04-15
EP1187601B1 (en) 2005-07-27
US7794752B1 (en) 2010-09-14
EP1616562A1 (en) 2006-01-18
YU86001A (sh) 2004-07-15
IL146504A0 (en) 2002-07-25
CZ20014405A3 (cs) 2002-04-17
CA2376202A1 (en) 2000-12-14
US7785630B2 (en) 2010-08-31
HRP20020006A2 (en) 2003-04-30
MXPA01012659A (es) 2003-09-04
SK285247B6 (sk) 2006-09-07
KR20020011997A (ko) 2002-02-09
AU775995B2 (en) 2004-08-19
HK1046643A1 (zh) 2003-01-24
UA74339C2 (uk) 2005-12-15
WO2000074654A1 (en) 2000-12-14
BG106165A (bg) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4980527B2 (ja) 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形
JP4612184B2 (ja) 酸不安定な活性化合物を含有する新規の投与形
JP4241041B2 (ja) 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
JP2004514737A (ja) 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070514

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100830

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100917

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101130

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101207

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110317

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110824

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111226

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120222

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120321

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120419

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150427

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150427

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees