EA003512B1 - Желудочная и/или дуоденальная клейкая лекарственная форма - Google Patents
Желудочная и/или дуоденальная клейкая лекарственная форма Download PDFInfo
- Publication number
- EA003512B1 EA003512B1 EA200000973A EA200000973A EA003512B1 EA 003512 B1 EA003512 B1 EA 003512B1 EA 200000973 A EA200000973 A EA 200000973A EA 200000973 A EA200000973 A EA 200000973A EA 003512 B1 EA003512 B1 EA 003512B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- stomach
- dosage form
- form according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
Настоящее изобретение обеспечивает желудочную и/или дуоденальную клейкую лекарственную дозированную форму (препарат), получаемую путем нанесения на композицию, которая включает лекарственное средство, действующее в желудке и/или двенадцатиперстной кишке, и один или более ингредиентов, выбранных из водонерастворимых полимеров, полиглицериновых эфиров жирных кислот, липидов и восков, покрытия из полимера, обладающего в кислых условиях адгезионной способностью относительно поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, а в нейтральных или щелочных условиях отделяющегося от слизистой оболочки пищеварительного тракта. Этот препарат прилипает только к слизистой оболочке желудка и/или двенадцатиперстной кишки и выделяет лекарственное средство в течение длительного времени, таким образом, что, используя небольшое количество лекарственного средства, достигают достаточных эффектов.
Description
Настоящее изобретение касается лекарственной дозированной формы (препарата), которая прилипает только к слизистой оболочке желудка и/или двенадцатиперстной кишки и обладает свойством регулируемого выделения лекарственного средства.
Прототипы изобретения
С точки зрения эффективного применения лекарственного средства, большими преимуществами обладает препарат с регулируемым выделением лекарственного средства, в особенности препарат с длительным выделением, так как при этом уменьшается частота приема, в течение определенного времени поддерживается содержание активного ингредиента в крови и подобное, потому что такой препарат может непрерывно выделять лекарственное средство в течение длительного времени. Поэтому препараты с длительным выделением активного ингредиента обследованы с различных точек зрения.
Так как лекарственное вещество препаратов с длительным выделением абсорбируется, главным образом, в кишечнике, считают, что многие препараты постепенно выделяют лекарственное средство, пока они проходят через весь пищеварительный тракт. Препаратов, предназначенных для локального действия в желудке или двенадцатиперстной кишке, а не после адсорбции в кишечнике, наоборот, не так много.
Сообщается о препаратах, для которых предполагается, что их лекарственные ингредиенты действуют в желудке, это препарат с внутрижелудочным удерживанием, увеличенным посредством придания ему флотационных свойств (Όανίκκ 8.8. и др., Рйатш. Кек. 208-213 (1986)), препарат, степень взаимодействия которого с поверхностью слизистой оболочки улучшена посредством увеличения его удельного веса (^еνе^еиx 1.Е. и др., Рйатшасо1, 42, 500-501 (1990) и подобные. Однако удерживание этих препаратов недостаточно.
Кроме того, предложен препарат, который прилипает к слизистой оболочке пищеварительного тракта посредством желатинирования в воде включенного в данный препарат полимера (выложенная открытая Патентная Заявка Японии № Не1 5-132416). Однако у этого препарата недостаточна адгезионная селективность относительно пищеварительного тракта, поэтому невозможно обеспечить адгезию этого препарата только к слизистым оболочкам желудка и/или двенадцатиперстной кишки.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение препарата, который прилипает только к слизистой оболочке желудка и/или двенадцатиперстной кишки, является препаратом с регулируемым выделением лекарственного вещества и оказывает превосходное селективное фармакологическое действие на желудок и двенадцатиперстную кишку.
Раскрытие изобретения
Принимая во внимание вышесказанное, заявители настоящего изобретения провели широкое исследование. В результате обнаружено, что при регулировании выделения лекарственного средства посредством ингредиента, выбранного из водонерастворимых полимеров, полиглицериновых эфиров жирных кислот, липидов и восков, и при сообщении этому лекарственному средству селективной адгезионной способности относительно слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки посредством использования полимера, который прилипает к поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта в кислых условиях и не прилипает в нейтральных или щелочных условиях, лекарственное средство действует на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки в течение длительного времени, но быстро выделяется из кишечника, что позволяет обеспечить препарат, демонстрирующий высокую фармакологическую активность при низкой концентрации лекарственного средства, что ведет к выполнению настоящего изобретения.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает препарат, который прилипает к желудочной и/или доуденальной слизистой оболочке, получаемый путем нанесения на композицию, которая содержит лекарственное средство, действующее в желудке и/или двенадцатиперстной кишке, и ингредиент, выбранный из водонерастворимых полимеров, полиглицериновых эфиров жирных кислот, липидов и восков, покрытия из полимера, обладающего в кислых условиях адгезионной способностью относительно поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, а в нейтральных или щелочных условиях отделяющегося от слизистой оболочки пищеварительного тракта.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует соотношение между размером частиц препарата и степенью его адгезии к клеткам;
фиг. 2 иллюстрирует соотношение между рН и адгезией;
фиг. 3 иллюстрирует переход лекарственного средства на желатин;
фиг. 4 иллюстрирует эффекты эрадикации;
фиг. 5 иллюстрирует эффекты эрадикации препаратов с различным временем удерживания.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Хотя особых ограничений по полимерам, которые обладают способностью прилипать в кислых условиях к поверхности слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки и отделяться от слизистой оболочки пищеварительного тракта в нейтральных или щелочных условиях, не налагается (здесь далее указанный полимер будут называть рН-зависимый клейкий полимер), предпочтительны полимеры, которые растворимы в растворе, по меньшей мере, при рН 4 и имеют анионную группу. Примеры таких рН-зависимых клейких полимеров включают:
(1) природные полимеры: очищенный шеллак и белый шеллак и (2) синтетические полимеры:
полимеры - производные целлюлозы: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата, карбоксиметилэтилцеллюлозу, тримеллитат целлюлозы ацетата, фталат целлюлозы ацетата и др.;
акриловые полимеры: полимеры, полученные из акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, полимеры, полученные из акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и эфиров карбоновых кислот и др.; и полимеры типа поливинилового спирта: поливинилацетатфталат и др.
Особо предпочтительными рН-зависимыми клейкими полимерами, используемыми в настоящем изобретении, являются полимеры, имеющие карбоксильную группу, и еще более предпочтительны полимеры, полученные из акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и эфира карбоновой кислоты. Примеры используемых здесь эфиров карбоновых кислот включают акриловые эфиры и метакриловые эфиры, такие как метилакрилат, этилакрилат, нпропилакрилат, изопропилакрилат, н-бутилакрилат, изобутилакрилат, трет-бутилакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, 2-гидроксипропилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат, нпропилметакрилат, изопропилметакрилат, 2гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксипропилметакрилат, н-бутилметакрилат, изобутилметакрилат и трет-бутилметакрилат.
Среди них предпочтителен сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата, и особо предпочтительным является полимер с содержанием метакриловой кислоты от 20 до 60%, например, Еибгадй Ь100 или 8100.
Такие рН-зависимые клейкие полимеры можно использовать по одному или в комбинации.
В настоящем изобретении ингредиент, выбранный из водонерастворимых полимеров, полиглицериновых эфиров жирных кислот, липидов и восков (который здесь далее называют водонерастворимый ингредиент), является ингредиентом для регулирования выделения активных ингредиентов.
Особых ограничений по используемым в настоящем изобретении водонерастворимым полимерам не налагается до тех пор, пока они представляют собой обычно применяемые основы для препаратов с замедленным выделением компонента. Эти полимеры можно использовать по одному или в комбинации. В качестве примеров таких полимеров можно упомянуть указанные далее соединения.
Полимеры типа целлюлозы: кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, сукцинат гидроксиметилцеллюлозы ацетата, карбоксиметилцеллюлоза, фталат целлюлозы ацетата и др. Среди них особо предпочтительна этилцеллюлоза.
Особых ограничений по используемым в настоящем изобретении полиглицериновым эфирам жирных кислот не налагается, и можно использовать эфиры жирных кислот и таких полиглицеринов как ди-, три-(или более)глицерин. В качестве жирнокислотной части этих полиглицериновых эфиров жирных кислот предпочтительны С8-30 жирные кислоты, тогда как в качестве полиглицериновой части предпочтительными являются соединения от диглицерина до эйкозаглицерина.
Конкретные примеры полиглицериновых эфиров жирных кислот включают диглицерилмоностеарат, тетраглицерилмоностеарат, гексаглицерилмоностеарат, декаглицерилмоностеарат, тетраглицерилтристеарат, декаглицерилтристеарат, тетраглицерилпентастеарат, гексаглицерилпентастеарат, гексаглицерилмоноолеат, декаглицерилмоноолеат, триглицерилдиолеат, тетраглицерилдиолеат, тетраглицерилпентаолеат, гексаглицерилпентаолеат, триглицерилдилинолеат, тетраглицерилдилинолеат, гексаглицерилдилинолеат, тетраглицерилмонопальмитат, гексаглицерилмонопальмитат, декаглицерилмонопальмитат, тетраглицерилтрипальмитат и гексаглицерилтрипальмитат.
Примеры используемых в настоящем изобретении липидов включают высшие жирные кислоты и их соли, высшие спирты и глицериновые эфиры жирных кислот, а примеры восков включают воски и углеводороды. Примеры высших насыщенных жирных кислот и их солей включают С8-30 жирные кислоты и их соли, такие как стеариновая кислота, стеарат магния и стеарат алюминия. Примеры высших спиртов включают С10-24 алифатические спирты, такие как стеариловый спирт и цетиловый спирт. В качестве глицериновых эфиров жирных кислот можно использовать не только триглицериды жирных кислот, а также их моноглицериды и диглицериды. Примеры восков включают карнаубский воск и пчелиный воск, при этом примеры углеводородов включают микрокристаллический воск и парафин.
Описанные выше водонерастворимые ингредиенты, а именно, водонерастворимые полимеры, полиглицериновые эфиры жирных кислот, липиды и воски, можно использовать либо по одному, либо в комбинации.
С целью свободного регулирования способности выделять из препарата лекарственное средство можно добавлять к описанному выше водонерастворимому ингредиенту водорастворимый полимер в любом соотношении. Примеры таких полимеров включают полиэтиленгликоль, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропил5 целлюлозу, аминоалкилметакрилатные сополимеры и диэтиламиноацетат поливинилацеталя.
Для свободного регулирования способности выделять активный компонент в настоящем изобретении к описанному выше водонерастворимому ингредиенту добавляют водорастворимый полимер, предпочтительно в количестве от 0,1 до 60 вес.%.
В качестве используемого в настоящем изобретении лекарственного средства подходят лекарства, которые действуют в желудке или двенадцатиперстной кишке. Примеры таких лекарств включают антацидные средства, защитные средства для желудочной слизистой оболочки, Н2-блокаторы, ингибиторы протонового насоса (ΡΡΙδ), антибиотики и ингибиторы уреазы.
Примеры применяемых в настоящем изобретении антацидных средств включают гидроксид натрия и алюминиймагнийсиликат.
Примеры применяемых в настоящем изобретении защитных средств для желудочной слизистой оболочки включают метилметионинсульфонилхлорид (ММ8С), экабет натрий (есаЬс1 койшт), сукралфат (5исга1Га1е) и цетраксат (се1гаха1е) гидрохлорид.
Примеры применяемых в настоящем изобретении Н2-блокаторов включают фамотидин (Гатоййше), циметидин (сппебйше). роксатидин (гохаййше) ацетат и ранитидин (гашййше).
Примеры применяемых в настоящем изобретении ингибиторов протонового насоса (ΡΡΙδ) включают омепразол (отергахо1е) и ланзопразол (1ап5оргохо1е).
Примеры применяемых в настоящем изобретении ингибиторов уреазы включают ацетогидроксамовую кислоту и каприлогидроксамовую кислоту.
Примеры применяемых в настоящем изобретении антибиотиков включают противоНеНсоЬайег ру1оп активные вещества, соли висмута и соединения хинолонового типа, среди которых предпочтительны противо-НейсоЬайег ру1оп активные вещества. Примеры противоНеИсоЬайег ру1оп активных веществ включают антибиотики пенициллинового типа (такие как амоксициллин и ампициллин), макролиды (такие как эритромицин и кларитромицин) и антибиотики тетрациклинового типа (такие как тетрациклин, миноциклин и стрептомицин). Среди этих антибиотиков предпочтительны антибиотики пенициллинового типа, и особо предпочтигельным является амоксициллин (который здесь далее обозначен как АМОХ), обладающий высокими антибактериальными свойствами против Не11соЬас1ег ру1оп.
Содержание лекарственного средства в композиции настоящего изобретения можно определить как необходимое в зависимости от природы лекарственного средства или препарата. Обычно предпочтительным является содержание от 0,01 до 95 вес.%, особо предпочти тельно от 0,1 до 90 вес.%. Можно определить используемое количество водонерастворимого ингредиента в зависимости от природы этого ингредиента, времени выделения лекарственного средства или подобного. Однако предпочтительно включать его в количестве от 0,1 до 95 вес.%, особо предпочтительно от 1 до 60 вес.%. рН-зависимый клейкий полимер включают в композицию предпочтительно в количестве от 0,1 до 95 вес.%, особо предпочтительно от 1 до 50 вес.%.
В препарат по настоящему изобретению можно вводить добавки, обычно применяемые для твердых фармацевтических препаратов. Их примеры включают следующие вещества:
(1) Наполнитель: лактоза, кукурузный крахмал, тальк, сахарная пудра, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат кальция, карбонат магния и др.
(2) Связующее: крахмал, сахароза, желатин, порошкообразная аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, пуллулан (ри11и1ап), декстрин и др.
(3) Пластификатор: полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и др.
Кроме того, в качестве добавок можно применять подкрашивающие агенты, модификаторы, адсорбенты, антисептики, увлажнители и антистатики. Количество такой добавки можно определить как необходимое внутри диапазона, где не ухудшается рН-зависимая адгезия к желудочной слизистой оболочке, а также не оказывается вредных эффектов на способность выделения лекарственного средства.
Препарат по настоящему изобретению включает лекарственное средство, добавку, если необходимо, и описанный выше нерастворимый ингредиент и покрыт рН-зависимым клейким полимером. В данном изобретении препарат, включающий лекарственное средство, необходимую добавку и описанный выше водонерастворимый ингредиент, может представлять собой препарат, содержащий лекарственное средство или смесь лекарственного средства и добавки, покрытый описанным выше водонерастворимым ингредиентом, или матрицу, содержащую лекарственное средство, необходимую добавку и описанный выше водонерастворимый ингредиент в виде смеси, предпочтителен, однако, первый вариант. Используемый здесь термин покрытие обозначает не только однородное покрытие всей поверхности частицы, но также частичное покрытие поверхности частицы.
Хотя время выделения лекарственного средства из препарата можно определить свободно, принимая во внимание свойства выбранного лекарственного средства или подобное, для полного проявления свойств препарата требуется непрерывное и продолжительное выделение,
Ί а именно, прилипание препарата к слизистой оболочке желудка и возможность лекарственному средству действовать непосредственно в желудке. Кроме того, желательно, чтобы выделение медикамента было закончено тогда, когда препарат еще приклеен и удерживается на слизистой оболочке желудка. Конечно, необходимо принимать во внимание влияние желудочного сока, метаболизма желудочных эпителиоцитов, пищи и подобного.
Учитывая описанные выше факторы, желательно, чтобы время выделения лекарственного средства из препарата составляло от 2 до 8 ч. Время выделения можно регулировать посредством соотношения водонерастворимого ингредиента и водорастворимого полимера, количества водонерастворимого ингредиента или подобного.
С точки зрения адгезии к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке предпочтительно, чтобы размер частиц препарата по настоящему изобретению попадал в диапазон от 30 до 300 мкм, более предпочтительно от 75 до 300 мкм, особо предпочтителен диапазон от 100 до 250 мкм.
В случае, когда препарат по настоящему изобретению является препаратом, покрытым описанным выше водонерастворимым ингредиентом, его получают, например, путем формования медикамент-содержащих частиц при помощи обычно применяемого гранулятора или подобного и затем успешно нанося на частицы покрытие из описанного выше водонерастворимого ингредиента и рН-зависимого клейкого полимера. Для гранулирования можно применять гранулирование в псевдоожиженном слое, гранулирование при сильном сдвиге, гранулирование посредством экструзии или подобное. Для нанесения покрытия обычно применяют такой способ как нанесение покрытия в чаше или нанесение покрытия в псевдоожиженном слое. Агент для покрытия можно применять в виде раствора или дисперсии, содержащей воду или органический растворитель, также можно применять спрей.
В случае, когда препарат, содержащий лекарственное средство и описанный выше водонерастворимый ингредиент, находится в виде матрицы, его можно получать, растворяя описанный выше водонерастворимый ингредиент в подходящем органическом растворителе, смешивая полученный раствор с лекарственным средством и затем высушивая и распыляя замешанную массу, или растворяя описанный выше водонерастворимый ингредиент, содержащий лекарственное средство, в подходящем растворителе, диспергируя полученный раствор в растворе, который не смешивается с растворителем, и затем выпаривая растворитель при нагревании с образованием частиц; и далее нанося на частицы покрытие из рН-зависимого клейкого полимера.
Особых ограничений по природе органического растворителя не существует. Примеры включают спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, кетоны, такие как ацетон, и галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан. В покрывающий агент или матрицу можно включить описанную выше добавку или подобное.
Примеры
Здесь далее настоящее изобретение будет описано при помощи примеров и тестов. Необходимо, однако, понимать, что настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1. Получают препарат, прилипающий к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, в соответствии с составом, представленным в табл. 1, используя устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. А именно, к 3000 г безводного гидрофосфата кальция (средний размер частиц: 150 мкм) добавляют распылением раствор 75 г фосфата рибофлавина в 3 л воды и сушат его, а затем распыляют и покрывают раствором 400 г этилцеллюлозы в 4 л этанола. После высушивания с целью нанесения покрытия распыляют раствор 500 г сополимера метакриловой кислотыметилметакрилата (Еибгадй Ь100, торговая марка) и 50 г триэтилцитрата в 5 л этанола, таким образом, получают желтый препарат 1, прилипающий к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке.
Сравнительный пример 1.
Сходным образом, по примеру 1, раствор 75 г фосфата рибофлавина в 3 л воды был распылен над 3000 г безводного гидрофосфата кальция (средний размер частиц 150 мкм) и высушен с последующим покрытием только при помощи раствора 400 г этилцеллюлозы в 4 л этанола, в результате чего был получен сравнительный препарат 1.
Таблица 1
Клейкий препарат 1 | Сравнительный препарат 1 | |
Безводный гидрофосфат кальция Тиркапп 80, торговая марка | 3000 г | 3000 г |
Рибофлавин фосфат | 75 г | 75 г |
Этилцеллюлоза | 400 г | 400 г |
Сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата Еидгадй Ь100, торговая марка | 500 г | |
Триэтилцитрат | 50 г | - |
Справочный пример 1. В соответствии с составом, представленным в табл. 2, получают препараты, прилипающие к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке. А именно, 20 г сополимера метакриловой кислотыметилметакрилата (Еибгадй Ь100, торговая марка) и 2 г триэтилцитрата растворяют в 50 мл этанола, затем добавляют 25 г лекарственного средства и 75 г наполнителя. Полученную смесь тщательно перемешивают при нагревании до 60°С и после этого сушат. Высушенную смесь распыляют, а потом сортируют, получая препараты со средним размером частиц около 30, 70, 100, 150, 200, 270, 325, 350 и 400 мкм, соответственно.
Таблица 2
Сульфат бария | 25 г |
Кукурузный крахмал | 75 г |
Сополимер метакриловой кислотыметилметакрилата Еибгади Ь100, торговая марка | 20 г |
Триэтилцитрат | 2 г |
Этанол | 50 мл |
Пример 2. В гранулятор с псевдоожиженным слоем загружают 250 мг АМОХ и 250 г наполнителя (из ингредиентов, представленных в табл. 3), затем впрыскивают туда раствор 40 г этилцеллюлозы в 400 мл этанола и проводят гранулирование. После этого полученные гранулы покрывают раствором 150 г этилцеллюлозы в 1,5 л этанола, а затем раствором 125 г сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибтадй Ь100, торговая марка) и 25 г триэтилцитрата в 1,5 л этанола, получая, таким образом, препарат. Полученный препарат сортируют, получая при этом препарат (1) в виде сферических частиц, проходящих через сито 80 меш и не проходящих через сито 150 меш (который здесь далее обозначают как 80/150 меш). В другом случае загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем 41,9 г АМОХ и 458,1 г наполнителя, затем проводят гранулирование. Полученные гранулы покрывают аналогичным образом, как описано для препарата (1), получая при этом препарат (2). В третьем случае загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем 41,9 г АМОХ и 458,1 г наполнителя аналогичным образом, как описано для препарата (2), затем наносят покрытие из раствора 112 г этилцеллюлозы и 38 г полиэтиленгликоля 6000 в 1,5 л этанола для регулирования способности выделять активный компонент. Сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибтадй Ь100, торговая марка) наносят аналогичным образом, как описано для препарата (1) или (2), получая при этом препарат (3). В четвертом случае загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем 250 г АМОХ и 250 г наполнителя, затем проводят гранулирование аналогично (1). Полученные гранулы покрывают этилцеллюлозой и затем раствором сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибтадй Ь100, торговая марка: 93,7 г; Еибтадй 8100, торговая марка: 31,3 г) и 25 г триэтилцитрата в 1,5 л этанола, получая при этом препарат (4).
АМОХ | 250 г | 41,9 г | 41,9 г | 250 г |
Кукурузный крахмал | 250 г | 250 г | 250 г | 250 г |
Маннит | - | 208,1 г | 208,1 г | - |
Этилцеллюлоза | 190 г | 190 г | 152 г | 190 г |
РЕ06000 | - | - | 38 г | - |
Сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еидгадй Ь100, торговая марка) (Еидгадй 8100, торговая марка) | 125 г | 125 г | 125 г | 93,7 г 31,3 г |
Триэтилцитрат | 25 г | 25 г | 25 г | 25 г |
Время выделения (ч) | 6 | 6 | 2 | 6 |
Сравнительный пример 2. Используя полимер, образующий гель с водой (такой полимер описан в выложенной открытой Патентной Заявке Японии № Не1 5-132416), получают препарат, прилипающий к слизистой оболочке пищеварительного тракта. Конкретно говоря, 85 г стеариновой кислоты растворяют при 70°С, добавляют 15 г полимера типа акриловой кислоты (НЫ^ако 104, торговая марка). После перемешивания в течение 10 мин полученную смесь охлаждают и отверждают. Полученное твердое вещество распыляют и сортируют, получая, таким образом, препарат с размером частиц около 150 мкм.
Тест 1. Исследование внутрижелудочного удерживания, обеспеченного рН-зависимым клейким полимером.
Каждый из препаратов, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1, суспендируют в количестве 10% (вес/объем) в жидкости 1Р1. Крысам (8Ό крысы, возраст 8 недель), голодающим в течение 24 ч, вводят 2 мл полученной суспензии. Каждый час и через три часа после введения энуклеируют желудок и исследуют удерживание препарата в желудке. В результате подтверждено удерживание в желудке желтого препарата примера 1 каждый час и через три часа после введения, тогда как удерживание желтого препарата сравнительного примера 1 не подтверждается через один час. Эти результаты подтверждают, что добавка сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата необходима для удерживания препарата на слизистой оболочке желудка.
Тест 2. Исследование адгезии в зависимости от размера частиц.
Препараты, полученные в справочном примере 1, отличающиеся размером частиц, суспендируют в количестве 10% (вес/объем) в жидкости ЭР1. К фибробластам человека, которые культивируют на пластиковом стекле до конфлюэнтного состояния, добавляют 2 мл полученной суспензии. Будучи оставлен на одну минуту, препарат прилипает к клеткам. После адгезии пластиковое стекло промывают в жидкости 1Р1. Затем определяют вес препарата, оставшегося на пластиковом стекле и рассчитывают количество прилипшего препарата. Кроме того, из прилипшего количества рассчитывают по приведенным далее формулам покрытую
Таблица 3 (1) I (2) I (3) I (4) препаратом площадь как показатель адгезии препарата к клеткам.
<Формулы для расчета>
размер частиц: г; удельный вес препарата: й; прилипшее количество: А
Вес на одну частицу: = 4/3 х π х (г/2)3 х й
Количество прилипших частиц: N = А/ет Площадь, покрываемая одной частицей: 8 = π х (г/2)2
Общая покрытая площадь: 8 = N х 8
Результаты представлены на фиг. 1. Результаты, подтверждающие прилипание препарата к клеткам, показывают, что адгезия частиц с размерами до 200 мкм не меняется; показано постепенное ухудшение адгезии для частиц с размерами более 200 мкм; и адгезии не обнаружено для частиц с размерами 350 мкм и более. Представленные выше результаты подтверждают, что рН-зависимая адгезия препарата происходит в случае частиц с размерами до 300 мкм, а постоянно высокая адгезия возможна, если размер частиц составляет до 200 мкм.
Тест 3.
Используя препарат справочного примера 1, содержащий сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата и имеющий размер частиц 150 мкм, и сравнительный препарат, содержащий полимер типа акриловой кислоты и полученный в сравнительном примере 2, исследуют прилипание к фибробластам человека в растворах, каждый из которых отличается по рН. Результаты показаны на фиг. 2.
Из этих результатов следует, что препарат, содержащий сополимер метакриловой кислотыметилметакрилата, демонстрирует хорошую адгезию в ЙР1 (рН 1,2), а в физиологическом растворе с рН 6 адгезии не наблюдают. С другой стороны, сравнительный препарат, содержащий полимер типа акриловой кислоты, показывает отсутствие различий в адгезии в зависимости от рН. Из обнаруженного выше установили, что адгезия, обеспеченная сополимером метакриловой кислоты-метилметакрилата, зависит от рН.
Тест 4. Перенос лекарственного средства посредством мукоадгезии.
Отвержденный 20% желатин помещают в раствор в качестве модели желудочной слизистой оболочки. К желатину вводят 50 мг препарата, прилипающего к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке (1 мг в пересчете на рибофлавинфосфат), полученного в примере 1, и 1 мг рибофлавинфосфата и затем перемешивают при 25 об/мин, убирая градиент концентрации. Через 1 и 3 ч, соответственно, определяют количества лекарственного средства, перенесенные на желатин. Результаты показаны на фиг. 3.
Полученные результаты подтверждают больший перенос в случае введения к желатину препарата, прилипающего к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, по сравне нию со случаем введения раствора, показывая, что при прилипании препарата и выделении из препарата лекарства непосредственно в желудке и/или двенадцатиперстной кишке можно добиться более эффективного фармакологического действия, и при этом можно снизить дозу.
Тест 5. Эффекты АМОХ-содержащего препарата, прилипающего к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке.
Каждый из АМОХ-содержащих препаратов, прилипающих к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке ((1), (2), (3) и (4) в табл. 3), полученных в примере 2, суспендируют в 0,1% растворе трагаканта с целью применения в качестве раствора для введения препарата. В аналогичном растворе трагаканта суспендируют порошок АМОХ с целью применения в качестве вводимого раствора. Мышей ййУ, голодающих в течение 24 ч, инфицируют орально и внутрижелудочно посредством Не11соЬас1ет ργίοτί АТСС 43504 (здесь далее обозначается как НР), жизнеспособное количество 3-109 мышь). Через 27 дней доводят концентрацию АМОХ в соответствующих растворах препаратов и растворе до 0,1 мг/кг (препарат (2)) и 1 мг/кг (препараты (1) и (4)), а затем вводят орально в течение 5 последующих дней. Через 24 ч после последнего введения у мышей иссекают желудки и раствор разрушенного желудка инокулируют в НР-селективную среду. После инкубации в течение 8 дней в микроаэрофильных условиях измеряют жизнеспособное количество. Жизнеспособное количество НР показано на фиг. 4. Эти результаты подтверждают, что по сравнению с группой, которой вводили раствор, группа, которой вводили АМОХ-содержащий клейкий препарат для желудочного и/или дуоденального применения, демонстрирует более высокие эффекты эрадикации.
Тест 6. Эффекты эрадикации АМОХсодержащего препарата, прилипающего к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, в зависимости от времени выделения.
Каждый из АМОХ-содержащих препаратов, прилипающих к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке ((2) и (3) в табл. 3), полученных в примере 2, суспендируют в 0,1% растворе трагаканта. Содержание АМОХ в полученных суспензиях доводят до 0,1 мг/кг, а затем вводят их в течение 5 последующих дней мышам ййУ. инфицированным НР, аналогичным образом, как в тесте 5. Измеряют жизнеспособное количество, как в тесте 5, результаты показаны на фиг. 5. Из результатов следует, что два АМОХ-содержащих препарата, прилипающих к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, оказывают эффекты эрадикации более высокие, чем эффекты раствора. Кроме того, установили, что препарат с большим временем выделения АМОХ (6 ч) оказывает большие эффекты эрадикации, чем препарат (3) с более коротким временем выделения АМОХ (2 ч). Из обнаружен13 ного выше следует, что посредством лекарственного средства с регулируемым выделением можно осуществить эффективную эрадикацию,
Пример 3. В 20 мл этанола загружают и тщательно растворяют 6 г сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибгадй Ь100, торговая марка) и 1,2 г триэтилцитрата. К полученному раствору добавляют 8 г триглицерилмоностеарата. После сушки полученную смесь гранулируют и сортируют, получая при этом препарат со средним размером частиц 150 мкм.
Пример 4. В 20 мл этанола загружают и тщательно растворяют 6 г сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата (Еибгадй Ь100, торговая марка) и 1,2 г триэтилцитрата. Полученный раствор смешивают с 8 г стеариновой кислоты. После сушки полученную смесь гранулируют и сортируют, получая при этом препарат со средним размером частиц 150 мкм.
Аналогично тесту 3 исследуют адгезию препаратов, полученных в примерах 3 и 4. В результате установлено, что адгезия этих препаратов зависит от рН и имеет предельно высокую селективность.
Возможность эксплуатации в промышленности
Лекарственная дозированная форма (препарат) по настоящему изобретению, прилипающая к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, демонстрирует рН-зависимую адгезию, таким образом, она прилипает в кислых условиях непосредственно к слизистой оболочке пищеварительного тракта и имеет высокое время удерживания в пищеварительном тракте, что делает возможным выделение из препарата лекарственного средства непосредственно на слизистой оболочке желудка и/или двенадцатиперстной кишки; она также демонстрирует свойство контролируемого выделения активного компонента, что допускает непрерывное выделение лекарственного средства и
120 юо
У
Ϊ 80 £ I 80 I 40 С ф ύ 20
100 200 300 400 500 (Размер частиц (мкм) За 100 принята степень покрытия для препарата с размером частиц 100 мкм
Соотношение между размером частиц и адгезией
Фиг. 1 эффективный перенос активных ингредиентов в желудочную и/или дуоденальную слизистую оболочку. Достаточных эффектов можно добиться при меньших дозах, таким образом, препарат является высокобезопасным и дает возможность эффективно применять активные ингредиенты.
Claims (5)
1. Лекарственная дозированная форма, прилипающая к желудочной и/или дуоденальной слизистой оболочке, отличающаяся тем, что получена посредством нанесения на композицию, которая содержит лекарственное средство, действующее в желудке или двенадцатиперстной кишке, и водонерастворимый целлюлозный полимер (I), полимера (II), обладающего в кислых условиях адгезионной способностью на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта и отделяющегося от слизистой оболочки пищеварительного тракта в нейтральных и щелочных условиях, где указанный полимер (II) получен из акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и эфира карбоновой кислоты.
2. Лекарственная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (II) представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метакрилата.
3. Лекарственная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанный полимер (I) представляет собой этилцеллюлозу.
4. Лекарственная дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанный полимер (I) представляет собой этилцеллюлозу.
5. Лекарственная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (II) растворим в растворе, по меньшей мере, при рН 4.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10072099A JPH11269064A (ja) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | 胃・十二指腸付着性医薬組成物 |
JP7209898 | 1998-03-20 | ||
PCT/JP1999/001311 WO1999048532A1 (fr) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Compositions medicinales adherant a l'estomac/au duodenum |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000973A1 EA200000973A1 (ru) | 2001-02-26 |
EA003512B1 true EA003512B1 (ru) | 2003-06-26 |
Family
ID=26413237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000973A EA003512B1 (ru) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Желудочная и/или дуоденальная клейкая лекарственная форма |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6582720B1 (ru) |
EP (1) | EP1062955A1 (ru) |
KR (1) | KR20010041019A (ru) |
CN (1) | CN1293576A (ru) |
AU (1) | AU748299B2 (ru) |
BR (1) | BR9908616A (ru) |
CA (1) | CA2320387A1 (ru) |
EA (1) | EA003512B1 (ru) |
HU (1) | HUP0101248A2 (ru) |
ID (1) | ID26247A (ru) |
MY (1) | MY120798A (ru) |
NO (1) | NO20004049L (ru) |
NZ (1) | NZ506280A (ru) |
PL (1) | PL342971A1 (ru) |
TR (1) | TR200002465T2 (ru) |
TW (1) | TW585770B (ru) |
YU (1) | YU51300A (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2376202C (en) * | 1999-06-07 | 2008-11-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
ES2314227T7 (es) | 2002-04-09 | 2012-11-19 | Flamel Technologies | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. |
US7670627B2 (en) * | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
US20050281795A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-22 | Amano Enzyme Usa., Ltd. And Amano Enzyme,Inc. | Controlled release formulations of enzymes, microorganisms, and antibodies with mucoadhesive polymers |
US8252333B2 (en) * | 2006-01-26 | 2012-08-28 | Jorge Cueto-Garcia | Biodegradable, non-toxic biological adhesive for use in abdominal surgery |
WO2007086078A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Panacea Biotec Ltd. | Novel pharmaceutical compositions and process of preparation thereof |
US20080279921A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Ceramoptec Industries, Inc. | Gel-formulations of hydrophobic photosensitizers for mucosal applications |
US8303573B2 (en) | 2007-10-17 | 2012-11-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US20090105561A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8707964B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-04-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8789536B2 (en) | 2007-10-17 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8808276B2 (en) * | 2007-10-23 | 2014-08-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Adaptive dispensation in a digestive tract |
US8333754B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-12-18 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US20090163894A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-06-25 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8109920B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-02-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8808271B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-08-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US20090137866A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-05-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Delaware | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
EP2255794A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-01 | H e x a l Aktiengesellschaft | Enteric coating |
EP2480250B1 (en) | 2009-09-24 | 2014-04-16 | Allergan, Inc. | Compositions comprising botulinum toxin A or B for use in the treatment of osteoporosis |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
DE4036757A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Bayer Ag | Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit |
TW209174B (ru) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
ATE192932T1 (de) | 1993-09-09 | 2000-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff |
DK0752855T3 (da) * | 1994-03-30 | 2000-01-03 | Gs Dev Ab | Anvendelse af fedtsyreestere som bioadhæsive substanser |
JPH09104640A (ja) | 1995-08-04 | 1997-04-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 胃粘膜付着性組成物 |
WO1997019699A1 (fr) * | 1995-11-27 | 1997-06-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition de medicament |
JPH10167985A (ja) | 1996-10-08 | 1998-06-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗ヘリコバクター剤 |
CA2282531A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition |
-
1999
- 1999-03-17 YU YU51300A patent/YU51300A/sh unknown
- 1999-03-17 CA CA002320387A patent/CA2320387A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-17 TW TW088104140A patent/TW585770B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 PL PL99342971A patent/PL342971A1/xx unknown
- 1999-03-17 TR TR2000/02465T patent/TR200002465T2/xx unknown
- 1999-03-17 EA EA200000973A patent/EA003512B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AU AU28524/99A patent/AU748299B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 CN CN99804193A patent/CN1293576A/zh active Pending
- 1999-03-17 ID IDW20001880A patent/ID26247A/id unknown
- 1999-03-17 HU HU0101248A patent/HUP0101248A2/hu unknown
- 1999-03-17 NZ NZ506280A patent/NZ506280A/en unknown
- 1999-03-17 US US09/600,885 patent/US6582720B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 KR KR1020007009050A patent/KR20010041019A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-17 BR BR9908616-6A patent/BR9908616A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 EP EP99909193A patent/EP1062955A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-19 MY MYPI99001044A patent/MY120798A/en unknown
-
2000
- 2000-08-11 NO NO20004049A patent/NO20004049L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2852499A (en) | 1999-10-18 |
AU748299B2 (en) | 2002-05-30 |
YU51300A (sh) | 2002-09-19 |
EA200000973A1 (ru) | 2001-02-26 |
CA2320387A1 (en) | 1999-09-30 |
NO20004049L (no) | 2000-10-03 |
PL342971A1 (en) | 2001-07-16 |
MY120798A (en) | 2005-11-30 |
US6582720B1 (en) | 2003-06-24 |
TR200002465T2 (tr) | 2000-12-21 |
BR9908616A (pt) | 2000-10-31 |
TW585770B (en) | 2004-05-01 |
CN1293576A (zh) | 2001-05-02 |
HUP0101248A2 (hu) | 2001-08-28 |
EP1062955A1 (en) | 2000-12-27 |
NO20004049D0 (no) | 2000-08-11 |
KR20010041019A (ko) | 2001-05-15 |
ID26247A (id) | 2000-12-07 |
NZ506280A (en) | 2001-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003512B1 (ru) | Желудочная и/или дуоденальная клейкая лекарственная форма | |
RU2240110C2 (ru) | Новый препарат | |
JP3725542B2 (ja) | ピコサルフェート剤形 | |
JP2001172201A (ja) | 経口投与形のための味をマスキングするコーティングとしてのフィルム被覆の使用、経口投与形及びその製造法 | |
AU2005226927B2 (en) | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) | |
US5277916A (en) | Tetracycline dosage form | |
JPH0122245B2 (ru) | ||
CZ30093A3 (en) | Pulsating systems for administering minocyclin once a day | |
IL102777A (en) | Combined pharmaceutical preparations | |
BG65398B1 (bg) | Ентерично покрит фармацевтичен състав и метод за получаване | |
PT78699B (en) | Process for preparing a long-acting formulation of cefaclor<3- chloro-7-d-(2-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carboxylic acid monohydrate | |
KR20080059409A (ko) | 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형 | |
BRPI0608853B1 (pt) | composições farmacêuticas e processo para a fabricação de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes | |
EP2515882A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
JP6796132B2 (ja) | 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子 | |
PT1341524E (pt) | Preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido | |
EP1341523B1 (en) | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient | |
KR20110102339A (ko) | 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛 | |
JPH02121918A (ja) | 液状薬理製剤用制御放出治療システム | |
GB2258810A (en) | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide | |
JPH11322588A (ja) | 胃・十二指腸付着性医薬組成物 | |
KR960011238B1 (ko) | 산에서 불안정한 화합물의 경구 제형 및 그 제조방법 | |
MXPA00008147A (en) | Medicinal compositions adhering to stomach/duodenum | |
BG64499B1 (bg) | Фармацевтичен адхезивен състав за стомаха и/или дуоденума | |
KR960008232B1 (ko) | 오메프라졸 액제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |