TW585770B - Gastric and/or duodenal adhestive pharmaceutical composition - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585770 A7 __B7 五、發明說明（i 技術背景 本發明係關一種醫藥組合物，並口 -、，、黏考到胃黏膜和 _ 指腸黏膜，且其藥物釋出係經控制者。 一 背景技藝 在考慮藥物的有效料之際，—種其中之藥物經控 釋放的製備物，尤其是—種能耐久釋放的製備物具有很大 的優勢’如：降低施用頻率，保持血液濃度在-段預定的時 間等等，因爲其可連續在長時段内釋出藥物。因而耐 出t製備物從許多方面被研究觀察。 因爲-種耐久釋出製備物之藥品主要黏著在腸内，有許 多製備物因而被設計成當其通過整個消化道時能逐漸釋出 藥物。反過來説，製備物被設計成並非在被小腸吸收後展 現其效果，而是在胃部或十二指腸局部即展現效果者則不 多。 由於一種製備物有意引起藥物在胃中作用，報導指出一 種製備物具有胃内停滯時間，藉由賦予其浮起性質而提高 (Dav1SS SS等人，《藥學研究>>(pharm化㈣第2〇8_213頁 (1986年）），一種製備物與黏膜表面的接觸比率可藉由增加 其比重而增進（Devereux JE等人，<<藥理學》，第42期， 500-501頁（1990年））及類似者。然而這些製備物的停滯時間 都不充足。 此外，有人提出一種製備物，其藉由使聚合物和水凝膠 而黏著至消化道黏膜上，該聚合物係併在製備物中（日本專 利申請案第5-1 3241 6號）。然而此種製備物缺乏對於特定消 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • M Aw --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 棕櫚酸四甘油酯和三棕 585770 五、發明說明（5 ) 聚甘油部份，則以二甘油至二十甘油爲較佳。 聚甘油脂防酸醋的特定實例包括單硬脂酸二甘油… 硬脂酸四甘油醋、單硬脂酸六甘油酸、單硬脂酸十甘油： 、三硬脂酸四甘油酯、三硬脂酸+ 曰 以十甘油酯、五硬脂酸四甘 油酯、五硬脂酸六甘油酯、單油酸二 ^ 吹/、甘油酯、早油酸十甘 /由@日、-一油故二甘油自旨、二油酸四廿、丄麟 ^ 甘油@日、五油故四甘油 酯、五油酸六甘油酯、二亞油酸二 久一甘油酯、二亞油酸四甘

油酯、二亞油酸六甘油酯、輩掉触A 早知櫚鉍四甘油酯、單棕櫚酸 六甘油醋、單棕櫚酸十甘油g旨、 櫚酸六甘油S旨。 本發明所使用之㈣的實例包括較高級的脂肪酸及其鹽 ，較高級的醇和脂肪酸甘油醋，#“鼠的實例包括蠟和烴類 。較高級之飽和脂肪酸及其鹽的實例包括c83。脂肪酸及其 鹽如硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁。較高級醇的實例包括 c10_24脂肪族醇類如硬脂醇和鯨蠟醇。關於脂肪酸甘油酯， 不只具有一種脂肪酸的三甘油酯可用，還可使用具有—種 脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯。蠟的實例包括：巴西棕櫚蠟 和蜂蠟，而烴類的實例則包括微晶狀蠟和石蠓。 以上説明之水不溶性成份，亦即水不溶性聚合物、聚甘 油脂肪酸酯、脂類和蠟可單獨或以合併方式使用。 鑑於能自由控制藥物從製備物中的可釋出性，可將水溶 性聚合物以任何比率添加到上述水不溶性成份之中。此種 聚合物的贯例包括聚乙一醇、經乙基纖維素、輕丙基纖維 素、甲基丙烯酸胺基坑酯的共聚物和聚乙烯縮醛二乙胺基 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格cno X 297公爱） * --------^-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585770 五、發明說明（8 ) 水不溶性成份之藥物或藥物一添力口你口 、 啊合物的組合物， 或是一種包含該藥物，必需添加物知 物和上述水不溶性成份之 混合物的基質。然而前者爲較佳。本4 +呪明書使用之「外層 包覆」一詞不僅指均勻地包覆整個顆如車 、 积知'表面，吓指部份包 覆顆粒的表面。 雖然使藥物從該製備物中釋出的時間可因考慮所選藥物 的性質等等而自由測定，但是連續且較長的釋放時間是吾 人所需，以求充份展現該製備物的性質，也就是能黏結^ 胃黏膜並且使藥物直接在該處作用。此外，藥物的釋放較 好是當孩製備物仍黏著且留駐在胃黏膜時即完全釋出。胃 液、胃的上皮細胞、食物等等的影響當然必須列入考量。 藥物從製備物中釋出的時間希望是在2至8小時，而從上述 I因素判足之。孩釋放時間可由水不溶性成份對水溶性聚 合物的比率，水不溶性成份的量及類似因子加以控制。 本發明之醫藥組合物的顆粒大小較好是落在3〇至3〇〇微米 的範圍，這是從其與胃和/或十二指腸黏膜之黏著觀點做考 量’而以75至300微米更佳，1〇〇至25〇微米爲尤佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為本發明的醫藥組合物是外層包覆上述水不溶性成份之 製備物時，較好是例如藉由傳統所採用之製粒機或類似機 械使之形成含藥的顆粒，然後連續用上述水不溶性成份和 pH-相依的黏著性聚合物包覆該顆粒。對成粒作用而言，流 床成粒法、南男力成粒法、衝出成粒法及類似方法可被採 用。對外層包覆而言，傳統上採用的方法如平盤包覆或流 床包復的方法可被採用。對於包覆劑呈溶液或含水或一種 -11- 本紙張尺度適用中國國^

585770 五、發明說明（9 ) 有機溶劑分散物的情形，亦可採用噴灑包覆的方法。 當含有藥物和上述水不溶性成份的組合物爲基質形式時 ’其製備方法可藉由將上述水不溶性成份溶解在一種適當 的有機落劑之中’揉捏所產生的溶液和藥物，然後使揉捏 之物質乾燥並粉碎’或將上述含該藥物之水不溶性成份溶 於適當溶劑中，而使所產生的溶液分散在一種與該溶劑不 互溶的溶液之中，然後使該溶劑加熱蒸發，產生顆粒；而 後用pH-相依的黏著性聚合物包覆該顆粒。 並沒有特別的限制加諸於有機溶劑的本性。實例包括醇 類如甲醇、乙醇和異丙醇，酮類如丙酮和_化烴如氯仿和 二氯甲燒。在外層包覆劑和基質之中，可將上述添加物或 類似者併入。 實施例 之後本發明將以實例和試驗做更特定的説明。然而必 須1己得本發明並不受限於這些實例。 實例1 依照表1所示的處方，利用一台流床外層包覆機製備一 種胃和/或十二指腸黏膜的黏著性製備物。那就是將乃公 克溶於三公升水的核黃素磷酸鹽噴灑至3〇〇〇公克無水蹲 酸氫鈣（平均顆粒大小：150微米），並予乾燥，接著噴灑且 包覆400公克乙基纖維素溶於4公升乙醇之溶液。乾燥之 後。將500公克甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（商品 名爲「Eudragit L100」）和50公克檸檬酸三乙酯溶於$公升 乙醇的溶液噴灑以便外層包覆，藉此製備一種黃色的胃 Ί2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 了裝---- tT---------Awl' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585770 A7 五、發明說明（12 ) 入流床製粒機中，並以相似於製備物⑵所説明的方式予以 製粒，接著用U2公克乙基纖維素和38公克聚乙二醇6000溶 於1.5公升乙醇的溶液包覆外層以控制其釋出能力。以相似 於製備物⑴或⑵中説明之方式包覆甲基丙烯酸-甲基丙缔酸 甲酯共聚物（商品名爲「Eudragit L100」），從而獲得製備物 ⑶。在第四步中，將25〇公克AMOX和250公克賦形劑充入 也床製粒機中，接著以相似於⑴的方式製粒。將所得到的 粒狀物用乙基纖維素包覆，然後用甲基丙烯酸_甲基丙晞酸 甲酯共聚物（商品名Γ Eudragit L100」：93.7公克，商f名厂 Eudragh S100」：31·3公克）和25公克檸檬酸三乙酯溶於 、 升乙醇之溶液包覆之，得到製備物⑷。 I ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 585770 A7 B7 五、發明說明（13 ) 表3 (1) (2) (3) (4) ΑΜΟΧ 250公克 41.9公克 41.9公克 250公克 玉米澱粉 250公克 250公克 250公克 250公克 甘露醇 — 208.1公克 208.1公克 — 乙基纖維素 190公克 190公克 152公克 190公克 PEG 6000 — — 38公克 — 甲基丙烯酸-曱基 丙晞酸甲S旨共聚物： (Eudragit L100商 品名） 125公克 125公克 125公克 93.7公克 (Eudragit S100商 品名） 擰檬酸三乙酯 25公克 25公克 25公克 31.3公克 25公克 釋放時間（小時） 6 6 2 6 比較用實例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉著用一種聚合物與水形成膠體，而該聚合物在日本專 利申請公佈案第5-132416號説明著，吾人製得一種能黏著 在消化道黏膜的製備物。更特定説明之，將85公克硬脂酸 在7(TC溶解，接著添加15公克丙烯酸型式之聚合物（商品名 爲「Hibiswako 104」）。在徹底混合10分鐘以後，將所得到 的混合物冷卻並予固化。將得到的固體粉碎和歸類，由此 製得顆粒大小大約爲1 50微米的製備物。 試驗1 -16- 本紙張尺/艾適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585770 五、發明説明（14) 對一種pH-相依之黏著性聚合物造成胃内滯留之探究 將得自實例1和比較用實例i的製備物各別以l〇%(w/v)的 量懸浮於JP第一種液體中。將2毫升得到之懸浮液施加於禁 食24小時的家鼠（SD家鼠，8週大）。施用藥物後一小時和三 小時，各將胃剜出並探究製備物在胃中的滯留情形。於是 施用藥物後1小時和3小時後每一者之實施例丨黃色製備物在 胃内的滯留情形被確認，而比較用實例丨之黃色製備物在一 小時後之滯留情形卻未能確認。從結果看來，吾人已確認 添加甲基丙婦酸·甲基丙婦酸甲酉旨共聚物對於該製備物滞留 在θ黏膜是必需的。 試驗2 對於依賴顆粒大小之黏著性的探究 將得自參考用實例i中顆粒大小不同的製備物以（〇%(w/v〕 的量懸浮㈣第-種液體中。將2毫升得到的懸浮液施用於 人的纖維母細胞，該細胞係經於塑膠片上培養至匯集狀況 者。靜置一分鐘，以使該製備物與細胞黏結。在黏結之 後’將塑膠片在JP第一種液體内沖洗。然後，測量塑膠片 上留下的製備物Φ，並計算黏結的製備物量。此外，從黏 結的量計算製備物的覆蓋區域，依照以下公式計算以做二 製備物黏結至細胞的指示。 <計算公式> 顆粒大小：r，製備物的比重：d，黏著量 每一顆粒的重：w=4/3 X τΓ X (r/2)3 X d 黏結的顆粒數目：N = W/w -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） IL---Γ——^ — -0·^-------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585770 個顆粒覆盍的面積：S= 7Γ X (r/2)2 全部覆蓋面積：S=N x s 結果顯示於圖卜從結果來看，關於製備物與細胞之黏矣 ，未辨識出顆粒大小達2⑻微米之顆粒黏著有變化，而辨讀 到當顆粒大小大於綱微米時會逐漸破壞㈣作用，而當恶 粒大小大於或等^3職米時，未辨識到黏著作用。從上述 發現，已確認PH_相依之製備物黏著作用發生在顆粒大小上 達300M米左右的範圍，而固詞高度黏著作用則在顆粒大 小達200微米左右時可獲得。 試驗3 利用參考用實施例!中含甲基丙埽酸_甲基丙稀酸甲醋业 聚物且顆粒大小爲15〇微米的共聚物，和包含丙稀酸型式取 :物且於比較用實施例2中所製備的比較用製備物，研究： 每種pH値互異的溶液中與人體纖維母細胞之黏著作用。牡 果顯示於圖2。 '' η 從結果看來，含有甲基丙晞酸-甲基丙晞酸甲醋 製備物展現其在JP1中有優良的黏著作用，但在調 的生理食鹽水中卻觀察不到任何黏著作用。另—方面"、p 丙烯酸型式之聚合物的比較用製備物，在pH相依：：二： 展現黏著上的差異。從上述發現，吾人發現由甲 2、 曱基丙烯酸甲酯共聚物造成的黏著作用視pH而定且且 度的局部選擇性。 〜有南 試驗4 藥物經黏膜黏著作用之變化 本紙張尺度適用中關家標準㈣似4規格⑵。χ 士公髮〉-

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JQD / /U A7 五、發明說明（16 ) 2化的聰動物膠m容液内做爲胃黏膜的模型， 毛克ο毫克爲核黃素瑪酸鹽）實施作〇中製備的胃和/或 十，腸黏膜黏著製備物和旧克核黃素鱗酸鹽個別施加至 Z動物膠，接著在25 rpm下攪拌以去除濃度梯階。一小時 :小時後’分別測量轉移到動物膠的藥物量。結果顯示 於圖3。 :結果來看’可確認施用胃和/或十二指腸黏膜黏 備物的動物膠與施用溶液者比較有較高度變化，這指出亩 接^製備物黏著至胃和/或十二指腸並從製備物中釋放藥^ 可達到較有效的藥理作用且可減少劑量。 試驗5 黏 溶 液 24 後 斤 服 分 示 時 含A Μ 〇 X的胃和/或十二指腸黏膜黏著性製備物的效果 將實施例2中製備之每一含有ΑΜ〇χ的胃和/或十二指腸 膜黏者性組合物[表3中的⑴，⑵和⑷]懸浮於〇1%苦基膠 液，以作爲製備物施用溶液之用途。在相似的黃㈣溶 (中，使ΑΜΟΧ粉末懸浮做爲施用溶液之用途。將禁食μ 小時的^鼠以口服和冒内方式感染幽門螺旋菌435〇Γ(本 明書其後縮寫爲「HPJ ;1〇9可存活計數/3/老鼠）。27天之 ，將個別的製備溶液和溶液調整成爲含〇 1毫克/公 ΑΜΟΧ(製備物⑵）和丨毫克/公斤（製備物⑴和⑷），然後口 連續五天。最後施用之後24小時，將老藏的胃切下，把刀 裂的胃溶液接種在-種ΗΡ選擇性培養基上。在微好氣條件 下培育八天之後’測量可存活數目。取之可存活計數顯 於圓4。從結果可確認，在與施用溶液施用組別的組比較 ]9- ^紙張尺度適用t國國家標準（CNSM4規格（21〇>^Γ^ ) 585770 A7 --------B7 五、發明説明（I7) 時，施用含AMOX之胃和/或十二指腸黏著性製備物的組會 展現較高的根除效果。 試驗6 含AMOX之胃和/或十二指腸黏膜黏著性製備物依賴釋放時 .間的根除效果 將只例2製備之含AMOX的胃和/或十二指腸黏膜黏著性製 備物[表3中的⑵和（3)]懸浮於0.1%黃蓍膠溶液中。使產生之 以浮液凋整至含0」毫克/公斤之ΑΜ〇χ量，接著施用於以相 似於試驗4的方式經HP感染的ddY鼠連續五天。可存活計數 如試驗5測量之，其結果顯示於圖5。從結果得知兩種含 Μ〇X的θ和/或十一指腸黏膜黏著性製備物已知比該溶液 具有更高的根除效果。而且，具有較長釋放時間（6小時）的 衣備物⑵被認知比具有較短釋放時間（2小時）之製備物⑶具 .有較高的根除效果。由上述發現，已認知到有效的根除作 用可藉由担制藥物的釋放來實行。 實例3 在20毫升乙醇中，充入6公克甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲 酉曰共水物（商品名為rEudragitL1〇〇」2公克擰檬酸三 乙酯，並予徹底溶解。將8公克單硬脂酸四甘油酯添加至所 產生的j /夜。乾燥以後，將所得混合物製粒並予分類，從 而獲得平均顆粒大小為150微米的製備物。 實例4 在〇亳升乙醇中，充入6公克甲基丙晞酸_甲基丙烯酸甲 酯的共聚物（「Eudraglt L1〇〇」為其商品名）和i 2公克檸檬 -20- 本纸張尺度適用CN A4規格（2ΐ〇χ 297公漦）__ --Ϊ---Γ--1--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -In —ill TJ. 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（18) 酸： 、二乙酯，並予徹底溶解。將所產生的溶液與8公克硬脂酸 渑合。乾燥以後，使混合物成粒並予分類，從而獲得平均 頻粒大小爲150微米的製備物。 異例3和4所待之製備物的黏著性係以相似於試驗3的方式 /則忒。結果可知這些製備物的黏著性視pH*定且具有高度 的局部選擇性。 工建上的開發利用能力 由於根據本發明之胃和/或十二指腸的黏膜黏著性醫藥組 合物展現其pH-相依之黏結性，因此在酸性條件下會直接黏 μ至消化道黏膜，並在消化道内高度滯留，這使其能夠直 接《製備釋放藥物到胃和/或十二指腸黏膜；且其亦展現經 &制之釋放性質，這使其得以連續釋放藥物，並且有效地 知活性成份轉化進入胃和/或十二指腸黏膜。較少的劑量即 可達到充份的效果，使該製備物具高度安全性並使活性成 份得以有效使用。 —.—«--------------訂·-------1AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度顧中_家鮮（CNS)A4祕（21G x 297公爱）

Claims (1)

1. 585770 A8 B8 C8 )D8

   κ,. 第〇881〇4丨4〇號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年2月 申請專利範圍 1· -種黏著性醫藥組合物，其係藉由以：第二組合物包 覆-組合物所製得者，該組合物包含一種作用在胃和/ 或十二指腸的藥物及一種水不溶性聚合物〇)，而該第 二組合物實質上由-聚合物（11)所組成，該聚合物⑴） 在酸性條件下對消化道之黏膜表面有黏結能力，而在 中性或鹼性條件下會與消化道黏膜分離，其中該聚合 物（II)係得自丙埽酸、甲基丙埽酸或彼等之混合物、-及羧酸酯，且該藥物已由該水不溶性聚合物所包覆。 2·根據巾請專利範圍第1項之«組合物，其中在酸性條 件下具有與消化道黏膜表面黏著的能力、而在鹼性或 中f生的條件下會與消化道的黏膜分離之該聚合物，係 月匕/合於至少pH 4的溶液之中，並具有陰離子基團。 3·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該藥物係 選自由制酸劑、胃黏膜保護劑、h2阻滯劑、質子幫浦 抑制劑（p p I s )、抗生素與尿素抑制劑所成群中。 4·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該聚合物 (II)為甲基丙缔酸-甲基丙埽酸酯共聚物。 5·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該聚合物 (I)為乙基纖維素。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該聚合物 (1)為乙基纖維素。 585770 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 7 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物’其中該聚合物 (11)能溶於至少p Η 4的溶液之中。 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該羧酸酯 係選自由丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯' 丙烯酸異丙酯、丙晞酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯 酸第三丁酯、丙晞酸-2 -經乙酯、丙婦酸-2 -輕丙酯、 甲基丙晞酸甲酯、甲基丙缔酸乙酯、甲基丙缔酸正丙 酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙婦酸-2 -羥乙酯、甲基 丙烯酸-2 -羥丙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯 及甲基丙締酸第三丁酯所成群中。 9·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該聚合物 (II)之甲基丙烯酸含量為20至60 %。 10·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該第二聚 合物另外實質上包含一或多種成分，其係選自由賦形 劑、結合劑、塑化劑、增色劑、矯味藥、吸收劑、防 腐劑、澄潤劑和抗靜電劑所成群中。 11·根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其另外實質 上包含一賦形劑，其係選自由乳糖、玉米澱粉、滑 石、粉糖、淡色無水矽酸、碳酸鈣及硫酸鎂所成群 中。 12.根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物，其另外實質 上包含一結合劑，其係選自由蔗糖、動物膠、粉狀阿 -2-

   585770 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、支鏈澱粉及糊精所成群 中。 13.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其另外實質 上包含一塑化劑，其係選自由聚乙二醇及檸檬酸三乙 酯所成群中。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)