BG64499B1 - Фармацевтичен адхезивен състав за стомаха и/или дуоденума - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до състав, прилепващ към стомашно-дуоденумната мукоза, при което е възможно освобождаване на активното вещество за дълъг период от време. Постига се достатъчен ефект на активното вещество с малка доза. Съставът съдържа активно вещество, действащо в стомаха и/или дуоденума, и компонент, избран от водонеразтворими полимери, естери на полиглицеролови мастни киселини, липиди и восъци, покрит е с полимер, който е способен да прилепне към повърхността на мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия и да се свали при неутрални и алкални условия. а

Description

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН АДХЕЗИВЕН СЪСТАВ ЗА СТОМАХА И/ИЛИ Д УОДЕНУМА

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който прилепва само върху стомашна мукоза и дуоденумна мукоза и е контролиран при освобождаването на неговото лекарство.

Предшестващо състояние на техниката

Когато се обмисля ефективно използване на лекарство, препарат, контролиран при освобождаването на лекарството, специално, препарат с поддържано освобождаване, има големи предимства, например като намаляване честотата на приложение, поддържане на кръвното ниво за предварително определено време и други, понеже може продължително да се освобождава лекарството дълго време. Поддържане на освобождаването на препаратите е изследвано от различни аспекти.

Тъй като лекарството с поддържано освобождаване на препарати е предимно абсорбирано в червото, много от препаратите са предназначени като лекарство с постепенно освобождаване, докато те преминават през целия храносмилателен тракт. В противоположност, препарати, предназначени да проявяват тяхната ефективност не след адсорбиране от червото, но локално в стомаха или дуоденума, не са много.

Като препарат, предназначен да причини действие на лекарството върху стомаха, е известно, че съществува препарат, който притежава повишено задържане вътре в стомаха чрез предаването му с променящо се свойство (Daviss SS et al. Pharm. Res. 208-213 (1986)), препарат, чийто контакт по отношение на повърхността на мукоза се подобрява чрез увеличаване на специфичното му привличане (Devereux JE et al. Pharmacol., 42,500-501 (1990)) и други. Тези препарати обаче не са достатъчни за задържане.

В допълнение, препарат, който прилепва върху мукозата на храносмилателния тракт чрез желиране на полимер, който е включен в препарата, се предлага с вода (Japanese Patent Application Laid Open No. Hei 5 -132416). Този препарат няма адхезионна селективност спрямо предназначения храносмилателен тракт, така че е невъзможно той да се прилепи само към стомашната и дуоденумна мукоза

Цел на изобретението е да се осигури препарат, който прилепва само върху стомашната и дуо денумната мукоза, да се контролира при освобождаването неговото лекарство и да има подобрени фармакологични ефекти, селективни за стомаха и дуоденума.

Тази цел се постига, като е установено, че чрез контролиране на освобождаването на лекарство посредством компонент, избран от водонеразтворими полимери, естери на полигпицеринови мастни киселини, липиди и восъци, и предаване на лекарството със селективно прилепваща способност само върху стомашната и дуоденумната мукоза чрез използване на полимер, който прилепва към повърхността на мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия, но не прилепва при неутрални или алкални условия, лекарството действа върху стомашната и дуоденумната мукоза много време, но бързо се изхвърля от червото, което прави възможно да се осигури препарат, показващ високо фармакологично действие при ниска концентрация на лекарството.

С изобретението се осигурява фармацевтичен адхезивен състав за стомаха и/или дуоденума, получен чрез покриване на състав, който съдържа лекарство, показващо въздействие върху стомаха и/ или дуоденума и компонент, избран от водонеразтворими полимери, естери на полипшцеринови мастни киселини, липиди и восъци, с полимер, който има прилепваща способност към повърхността на мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия, но се отделя от мукозата на храносмилателния тракт при неутрални или алкални условия.

Пояснение на приложените фигури

Фигура 1 представлява връзката между размера на частиците на препарата и неговата адхезия по отношение на клетките;

фигура 2 - връзката между pH и адхезия;

фигура 3 - превръщане на лекарството в желатин;

фигура 4 - премахване на ефекти;

фигура 5 - премахване на ефекти на препарати, различаващи се по времето за освобождаване.

Техническа същност на изобретението

Въпреки, че не се налага специално ограничаване върху полимера, който има прилепваща способност към повърхността на стомашната и/или дуоденумната мукоза при кисели условия и се отделя от мукозата на храносмилателния тракт при неутрални или алкални условия (този полимер по-долу се нарича “pH-зависим адхезивен полимер”), полимерите, които са разтворими в разтвор с най-малко pH 4 и имат анионна група, са предпочитани. Примери за такъв pH-зависим адхезивен полимер включвал (1) Природни полимери: пречистен шеллак и бял шеллак; и (2) Синтетични полимери:

Производни полимери на целулозата: хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметил целулоза, целулозен ацетат тримелитат, целулозен ацетат фталат и други.

Акрилови полимери:

полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина, полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина и карбоксилен естер, и други, и

Полимери от поливинил алкохолен тип: поливинил ацетатен фталат и други.

Като pH зависими адхезивни полимери, използвани в изобретението, тези притежаващи карбоксилна група са специално предпочитани, тези, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина, са повече предпочитани и тези, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина и карбоксилен естер, са още повече предпочитани. Примери за карбоксилен естер, използван тук, включват акрилови естери и метакрилови естери, като метил акрилат, етил акрилат, η-пропил акрилат, изопропил акрилат, п-бутил акрилат, изобутил акрилат, t-бугил акрилаз; 2-хидроксиетил акрилаз; 2-хидроксипропил акрилат, метил метакрилат, етил метакрилат, η-пропил метакрилат, изопропил метакрилат, 2-хидроксиетил метакрилат, 2-хидроксипропил метакрилат, n-бутил метакрилат; изобутил метакрилат и t-бутил метакрилат.

Между тях се предпочита кополимерьт метакрилова киселина - метил метакрилат, с това, че има съдържание на метакрилова киселина от 20 до 60%, например специално се предпочитат Eudragit LIOOmjihSIOO.

Тези pH зависими адхезивни полимери могат да бъдат използвани както самостоятелно, така и в комбинация.

В изобретението компонентът, избран от водонеразтворими полимери, естери на полиглицеринови мастни киселини, липиди и восъци (който може по-долу да бъде наричан водонеразтворим компонент) е компонент за контролиране на освобождаването на активните компоненти.

Не се налага специално ограничение на водонеразтворимите полимери, използвани в изобретението, тъй като те са поддържани, за да освободят бази, обикновено използвани за препаратите. Тези полимери могат да бъдат използвани както самостоятелно, така и в комбинация. Като такива полимери, следните могат да бъдат споменати за пример.

Целулозен тип полимери: кристална целулоза, етил целулоза, хидроксиметилцелулозен фталат, хидроксиметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметилетил целулоза, целулозен ацетат фталат, и други. Между тях етил целулозата е специално предпочитана.

Не се налага специално ограничение на естерите на полиглицериновите мастни киселини, използвани в изобретението и естери на мастни киселини на полиглицерин, тъй като може да бъде използван такъв като ди-, три- или по-висш глицерин. Като мастна киселина, представляваща част от полиглицериновите естери на мастни киселини, се предпочитат Cg_₃₀ мастни киселини, докато като полиглицеринова част се предпочита диглицерин до ейкозаглицерин.

Специфични примери за естер на полиглицеринова мастна киселина включват диглицерил моностеарат, тетраглицерил моностеарат, хексаглицерил моностеарат; декаглицерил моностеарат, тетраглицерил тристеарат, декаглицерил тристеараг, тетраглицерил пентастеарат, хексаглицерил пентастеарат, хексаглицерил моноолеат, декаглицерил моноолеат, триглицерил диолеат, тетраглицерил диолеат, тетраглицерил пентаолеат, хексаглицерил пентаолеат, триглицерил дилинолеат, тетраглицерил дилинолеат, хексаглицерил дилинолеат, тетраглицерил монопалмитат, хексаглицерил монопалмитаг, декаглицерил монопалмитат, тетраглицерил трипалмитат и хексаглицерил трипалмитат.

Примери за липид, използван в изобретението, включват висши мастни киселини и техни соли, висши алкохоли и глицеринови естери на мастни киселини и тези за восъка включват восъци и въглеводороди. Примери за висша наситена мастна киселина или нейна сол включват С₈-_зо мастни киселини и техни соли, като стеаринова киселина, магнезиев стеарат и алуминиев стеарат. Примери за висши алкохоли включват С_|0-₂₄ алифатни алкохоли, като стеаринов алкохол и цетилов алкохол. Като глицеринов естер на мастна киселина могат да бъдат използвани не само триглицериди с мастна киселина, но също моноглицериди и диглицериди. Примери за восъците включват карнаубски восък и пчелен восък, докато тези за въглеводород включват микрокрис тален восък и парафин.

Описаните водонеразтворими компоненти, като водонеразтворими полимери, естери на полиглицеринови мастни киселини, липиди и восъци, могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация.

С намерение за свободно контролиране на освобождаването на лекарството от препарата, водоразтворим полимер може да бъде добавен във всякакво съотношение към описания водонеразтворим компонент. Примери за такъв полимер включват полиетиленгликол, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, аминоалкил метакрилагни кополимери и поливинилацетал диетиламиноацетат.

Възможно е за свободен контрол на освобождаването в изобретението, водоразтворимият полимер за предпочитане да се добавя към описания водонеразтворим компонент в количество, вариращо от 0.1 до 60% тегловни.

Като лекарство, използвано в изобретението, са подходящи лекарства, които действат на стомаха или дуоденума. Примери за такива лекарства включват антиациди, протектори на стомашна мукоза, Hj блокери, протон нагнетателни инхибитори (PPIs), антибиотици и уреазни инхибитори.

Примери за антиацид, използван в изобретението, включват магнезиев хидроксид и алуминиево-магнезиев силикат.

Примери за протектор на стомашна мукоза, използван в изобретението, включват метил метионин сулфонил хлорид (MMSC), ecabet натрий, sucralfare и cetraxate хидрохлорид.

Примери за Н₂ блокери, използвани в изобретението, включват фамотидин, циметидин, роксатидин ацетат и ранитидин.

Примери за PPIs, използвани в изобретението, включват омепразол и лансопразол.

Примери за уреазен инхибитор, използван в изобретението, включват ацетохидроксамова киселина и каприлохидроксамова киселина.

Примери за антибиотик, използван в изобретението, включват анти-Helicobacter pyroli активни вещества, бисмутови соли и хинолинов тип съединения, от които предпочитани са анти-Helicobacter pyroli активни вещества. Примери за анти-Helicobacter pyroli активно вещество включват пеницилинов тип антибиотици (такива като амоксицилин и ампицилин), макролиди (такива като еритромицин и кларитромицин) и тетрациклинов тип антибиотици (такива като тетрациклин, миноциклин и стрептомицин). Между тези антибиотици се предпочитат пеницилинов тип антибиотици, с амоксицилин (кой то по-долу ще бъде съкратен като “АМОХ”), притежаващ силно антибактерийно свойство срещу Helicobacter pyroli, който е специално предпочитан.

В състава на изобретението съдържанието на лекарството може да бъде определено, както е необходимо, в зависимост от природата на лекарството или препарата. Обикновено, съдържание от 0.01 до 95% тегловни се предпочита, но специално се предпочита от 0.1 до 90 % тегловни. Използваното количество на водонеразтворимия компонент може да бъде определено в зависимост от природата на компонента, времето за освобождаване на лекарството и други. Предпочита се, обаче, да се въведе в количество от 0.1 до 95 % тегловни в състава, но специално се предпочита от 1 до 60 % тегловни. рНзависимият адхезивен полимер за предпочитане се въвежда в състава в количество от 0.1 до 95 % тегловни, със специално предпочитание от 1 до 50 % тегловни.

Към състава от изобретението могат да бъдат добавени обикновено използвани добавки за препарат като твърдо фармацевтично вещество, например:

(1) Инертен пълнител: лактоза, царевично нишесте, талк, прахообразна захар, рохкава безводна силициева киселина, калциев карбонат, магнезиев карбонат и други;

(2) Свързващо вещество: нишесте, захароза, желатин, прахообразна акация, карбоксиметил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, поливинил пиролидон, пулулан, декстрин и други;

(3) Пластификатор: полиетилен гликол, триетил цитрат и други.

В допълнение могат да бъдат използвани оцветители, модификатори на фармацевтични препарати, адсорбенти, антисептици, овлажнители и антистатични агенти. Количеството на такава добавка може да бъде определено, както е необходимо в размер, който ниго да отслабва pH-зависимата адхезия спрямо стомашната мукоза, нито да притежава прилепващи ефекти върху лекарството за освобождаване.

Съставът от изобретението включва лекарство, добавка, ако е необходимо, и описания неразтворим компонент и е покрит с pH-зависим адхезивен полимер. Съставът включва лекарство, необходима добавка и описаният водонеразтворим компонент може да бъде състав, притежаващ лекарство или смес лекарство-добавка, покрита с описания водонеразтворим компонент или основна маса, съдържаща лекарството, необходима добавка и описания водонеразтворим компонент като смес. Предпочи та се обаче направляващият шаблон. Терминът “покритие”, както е използван тук, означава не само равномерно покритие на цялата повърхност на частицата, но също частично покритие на повърхността на частицата.

Въпреки, че времето за освобождаване на лекарството от препарата може да бъде определено свободно при съобразяване със свойствата на лекарството, за да бъде избрано, и други подобни, продължителното и по-дълго време за освобождаване е желано, по възможност, за да се проявят качествата на препарата, така че да прилепне към стомашната мукоза и да позволи лекарството директно да действа върху нея. В допълнение, освобождаването на лекарството е желателно да завърши, докато препаратът все още е прилепнал към и задържан в стомашната мукоза. Въздействията на стомашния сок, метаболизма на стомашните епителиоцити, храната и други, разбира се, би трябвало да бъдат взети под внимание. Времето за освобождаване на лекарството от препарата е желателно да бъде 2 до 8 h, в зависимост от преценката на описаните фактори. Времето за освобождаване може да бъде контролирано чрез съотношението на водонеразтворимия компонент към водоразтворимия полимер, количеството на водонеразтворимия компонент или други подобни.

Размерът на частиците на фармацевтичния състав от изобретението е за предпочитане да намалява в обхвата от 30 до 300 pm от гледна точка на адхезията спрямо стомашната и/или дуоденумна мукоза, като се предпочита обхвата 75 до 300 pm и по-специално от 100 до 250 pm.

В случая, където фармацевтичният състав от изобретението е препарат, покрит с описания водонеразтворим компонент, той се приготвя например чрез образуване на лекарство, съдържащо частици от конвенционално използван гранулатор или друг подобен и след това последователно покриване на частиците с описания водонеразтворим компонент и pH-зависим адхезивен полимер. За гранулиране може да бъде възприето гранулиране с флуидизиращ слой, гранулиране с високо срязващо усилие, екструзионно гранулиране и други. За покриване може да бъде възприет конвенционално използван метод, като калъпно покриване или покриване чрез флуидизиран слой. За покриващ агент може също да бъде възприета формата на разтвор или дисперсия, съдържаща вода или органичен разтворител.

В случая, където съставът съдържа лекарство и описаният водонеразтворим компонент е под форма на основната маса, той може да бъде приготвен чрез разтваряне на описания водонеразтворим компонент в подходящ органичен разтворител, смесване на получения разтвор с лекарството и след това сушене и пулверизиране на смесената маса, или разтваряне на описания водонеразтворим компонент, съдържащ лекарството в подходящ разтворител, диспергиране на получения разтвор в разтвор, несмесваем с разтворителя, и след това изпаряване на разтворителя чрез загряване, за да се образуват частици, и след това покриване на частиците с рН-зависим адхезивен полимер.

Тук не се налага специално ограничаване на органичния разтворител. Примери включват алкохоли, като метанол, етанол и изопропанол, кетони като ацетон и халогенирани въглеводороди като хлороформ и дихлорметан. В покриващия агент или основната маса може да бъде въведена описаната добавка или друга подобна.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението е пояснено със следните примери и тестове, които не го ограничават.

Пример 1. В съответствие с рецептурата, показана в таблица 1, се приготвя адхезивен препарат за стомашна и/или дуоденумна мукоза, като се използва машина за покриване с флуидизиран слой. Към 3000 g безводен калциев хидрогенфосфат (среден размер на частиците: 150 pm) се разпръсква разтвор на 75 g рибофлавин фосфат в 3 1 вода и се суши, последвано от разпръскване и покриване с разтвор на 400 g етил целулоза в 41 етанол. След сушенето се разпръсква разтвор на 500 g кополимер метакрилова киселина-метил метакрилат (търговска марка “Eudragit L100”) и 50 g триетил цитрат в 5 1 етанол за покриване, чрез което се получава жълт адхезивен препарат 1 за стомашна и/или дуоденумна мукоза.

Сравнителен пример 1. По подобен начин на пример 1, разтвор на 75 g рибофлавин фосфат в 31 вода се напръсква в 3000 g безводен калциев хидрогенфосфат (среден размер на частиците 150 pm) и се суши, последвано от покриване само с разтвор на 400 g етил целулоза в 4 1 етанол, чрез което се получава сравнителен препарат 1.

Таблица 1

	Адхезивен препарат 1	Сравнителен препарат 1
Безводен калциев хидрогенфосфат
(“FujikarinSG”,търговско наименование)	3000 g	3000g
Рибофлавин фосфат	75g	75g
Етил целулоза	400g	400 g
Кополимер метакрилова киселина-
метил метакрилат (“Eudragit L 100”,
търговско наименование )	500 g	-
Триетил цитрат	50g	-

Справочен пример 1. В съответствие с рецептурата, показана в таблица 2, се приготвят адхезивни състави за стомашна и/или дуоденумна му- 20 коза. 20 g кополимер метакрилова киселина - метил метакрилат (“Eudragit L 100”, търговско наименование) и 2 g триетил цитрат се разтварят в 50 ml етанол, последвано от добавянето на 25 g лекарство и 75 g

Таблица 2 инертен пълнител. Получената смес се разбърква съвършено при загряване до 60°С и след това се суши. Изсушената смес се превръща в прах, последвано от класифициране, чрез което се получават препарати, които имат среден размер на частиците от около 30,70,100,150,200,270,325,350 и 400 pm.

Бариев сулфат	25 g
Царевично нишесте	75 g
Кополимер метакрилова киселина - метил
метакрилат (“Eudragit L 100” , търговско
наименование )	20 g
Триетил цитрат	2 g
( Етанол )	50 ml

Пример 2. В гранулатор с флуидизиран слой се подават 250 g АМОХ и 250 g инертен пълнител, вън от компонентите, показани в таблица 3, последвано от напръскваното им с разтвор на 40 g етил целулоза в 400 ml етанол и гранулиране. След това получените гранули се покриват с разтвор на 150 g етил целулоза в 1.51 етанол и след това с разтвор на 125 g кополимер метакрилова киселина метил метакрилат (“Eudragit L 100”, търговско наименование) и 25 g триетил цитрат в 1.51 етанол, чрез което се образува препаратът. Полученият препарат се класифицира, чрез което сферични фини частици преминават през сито с размер на отворите не повече от 150 mesh, но не по-малко от 80 mesh (което по-долу е съкратено като “80/150 mesh”) като се получава препарат (1). На следващо място, в грану латора с флуидизиран слой, се подават 41.9 g АМОХ и 458.1 g инертен пълнител, последвано от гранулиране. Получените гранули се покриват по подобен начин на този, описан за препарат (1), чрез което се получава препарат (2). На трето място, в гранулатора с флуидизиран слой се подават 41.9 g АМОХ и 458.1 g инертен пълнител и се гранулира по подобен начин на този описан за препарат (2), последвано от покриване с разтвор на 112 g етил целулоза и 38 g полиетилен гликол 6000 в 1.51 етанол за контрол на освобождаването. Покрива се с кополимер метакрилова киселина - метил метакрилат (“Eudragit L100” , търговско наименование) по подобен начин на този, описан за препарат (1) или (2), чрез което се получава препарат (3). На четвърто място, в гранулатора с флуидизиран слой се подават 250 g АМОХ и

250 g инертен пълнител, последвано от гранулиране по подобен начин за препарат (1). Получените гранули се покриват с етил целулоза и след това с разтвор на кополимерите метакрилова киселина - ме тил метакрилат (“Eudragit L 100”, търговско наименование: 93.7 g, “Eudragit S 100”, търговско наименование: 31.3 g) и 25 g триеггил цитрат в 1.51 етанол, чрез което се получава препарат (4).

Таблица 3

	(1)	(2)	(3)	(4)
АМОХ	250 g	41.9 g	41.9 g	250 g
Царевично нишесте	250 g	250 g	250 g	250 g
Манитол	-	208.1 g	208.1 g	-
Етил целулоза	190 g	190 g	152 g	190 g
PEG 6000	-	-	38g	-
Кополимери метакрилова киселина-
метил метакрилат:
(“Eudragit L100”, търг, наименование)	125 g	125 g	125 g	93.7 g
(“Eudragit S100”, търг, наименование)	-	-	-	31.3 g
Триетил цитрат	25g	25 g	25g	25 g
Време за освобождаване (часове)	6	6	2	6

Сравнителен пример 2. Чрез използване на полимер, образуващ гел с вода, споменатият полимер съществува описан в Японско патентно описание Laid-Open No. Hei 5 -132416, се приготвя адхезивен препарат за мукозата на храносмилателния тракт. Специално е описано, че 85 g стеаринова киселина се разтварят при 70°С, последвано от добавянето на 15 g полимер тип акрилова киселина (“Hibiswako 104”, търговско наименование). След съвършено смесване в продължение на 10 min, получената смес се охлажда и втвърдява. Полученото твърдо вещество се подлага на пулверизиране и класифициране, чрез което се получава препарат; който има размер на частиците около 150 μιη.

Тест 1. Изследване на задържане вътре в стомаха, предизвикано от pH зависим адхезивен полимер

Всички препарати, получени в пример 1 и сравнителен пример 1, се суспендират в количество 10 % (W/V) в първата течност JP. В плъхове (SD плъхове, на възраст 8 седмици) гладували 24 h, се въвеждат 2 ml от получената суспензия. На всеки 1 h и 3 h след въвеждането стомахът се отделя чрез операция и се изследва задържането на препарата в стомаха. Като резултат се потвърждава задържането на жълтия препарат от пример 1 в стомаха на всеки 1 h и 3 h след въвеждането, докато задържането на жълтия препарат от сравнителен пример 1 не се потвърждава след 1 h. От резултатите е потвърдено, че до бавянето на кополимера метакрилова киселина - метил метакрилат е необходимо за задържането на препарата в стомашната мукоза.

Тест 2. Изследване на адхезията в зависимост от размера на частицата

Всички препарати, получени в справочен пример 1, които се различават по размера на частицата, се суспендират в количество 10 % (W/V) в първата течност JP. 2 ml от получената суспензия се въвеждат в човешки фибробласти, които се отглеждат върху пластмасов калъф до слято състояние. Чрез оставяне в покой за 1 min препаратът прилепва към клетките. След адхезия пластмасовият калъф се промива в първата течност JP. След това останалото тегло на препарата върху пластмасовия калъф се измерва и се изчислява количеството на прилепналия препарат. В допълнение, от прилепналото количество се изчислява покритата повърхност от препарата в съответствие със следната формула като указание за адхезия на препарата към клетките.

Формула за изчисление размер на частицата: г, специфично привличане на препарата: d, прилепнало количество: W

Тегло на частица: w=4/3xttx(r/2)³xd

Брой на прилепнали частици: N = W/w Покрита повърхност на една частица: β=πχ(»2)³ Общо покрита повърхност: S =N х s

Резултатите са показани на фиг. 1. От резултатите, относно адхезията на препарата към клетките, не се наблюдава промяна в адхезията на частиците, които имат размер до 200 цт, постепенно влошаване на адхезията се наблюдава при частиците, които имат размери по-големи от 200 цт и адхезия не се наблюдава при частици, които имат размери 350 цт или по-големи. От гореизложеното се потвърждава, че pH-зависима адхезия на препарата се случва при размер на частицата над 300 цт или също и постоянно висока адхезия е налице, когато размерът на частицата е над 200 цт или такъв.

Тест 3. Адхезията на човешките фибробласти във всеки от разтворите с различно pH се изследва, като се използва препаратът от справочен пример 1, съдържащ кополимера метакрилова киселина - метил метакрилат и притежаващ размер на частицата 150 цт и сравнителния препарат съдържащ полимер от типа акрилова киселина и приготвен в сравнителен пример 2. Резултатите са показани на фиг. 2.

От резултатите препаратът, съдържащ кополимера метакрилова киселина - метил метакрилат, показва добра адхезия в JP1 (pH 1.2), но адхезия не се наблюдава при физиологичен разтвор, доведен до pH 6. Сравнителният препарат съдържащ полимер от типа акрилова киселина, от друга страна, проявява липса на разлика при адхезия, зависима от pH. От гореизложеното се вижда, че се признава, че адхезията, предизвикана от кополимера метакрилова киселина - метил метакрилат, зависи от pH и има висока локална селективност.

Тест 4. Преход на лекарството посредством мукоадхезия

Втвърден 20 % желатин се поставя в разтвор като модел на стомашна мукоза. Към желатина се въвеждат 50 mg (1 mg по отношение на рибофлавин фосфат) адхезивен препарат за стомашна и/или дуоденумна мукоза, получен в пример 1, и 1 mg рибофлавин фосфат, последвано от разбъркване при 25 грт до отстраняване на концентрационен градиент. След 1 h и 3 h съответно се измерват количества от лекарството, преминало към желатина. Резултатите са показани на фиг. 3.

От резултатите по-висок преход се потвърждава при желатина, въведен с адхезивен препарат за стомашна и/или дуоденумна мукоза, сравнен с този, въведен с разтвора, като се посочва, че може да бъде постигнато по-ефективно фармакологично действие и дозата може да бъде намалена чрез прилепване на препарата директно към стомаха и/или дуоденума, като се освобождава лекарството от препарата.

Тест 5. Ефекти на адхезивен препарат, съдър жащ АМОХ, за стомашна и/или дуоденумна мукоза Всеки от адхезивните състави, съдържащи АМОХ, за стомашна и/или дуоденумна мукоза [(1), (2) и (4) в таблица 3], приготвени в пример 2, се суспендира в 0.1 % трагантен разтвор за използване като препаратвъвеждащ разтвор. В подобен трагантен разтвор се суспендира АМОХ на прах за използване като въвеждащ разтвор. Мишка ddY, гладувала 24 h, се заразява орално и ендостомашно с Helicobacter pyroli ATCC 43504 (която е съкратена като “HP”; 10⁹ жизнеспособни микроорганизми х 3/мишки). След 27 дни съответните разтвори на препарати и разтвора се нагласяват до съдържание на АМОХ в количества от 0.1 mg/kg (препарат (2)) и 1 mg/kg (препарати (1) и (4)) и след това се въвеждат орално точно за 5 дни. От мишката се изрязва нейният стомах 24 h след последното въвеждане и разтворът на деструктиралия стомах се инокулира върху HP селективна среда. След инкубиране в продължение на 8 дни при микроаеробни условия се измерва количеството на жизнеспособни микроорганизми. Определянето на количеството на жизнеспособни микроорганизми на RP е показано на фиг. 4. От резултатите се потвърждава, че сравнена с групата, въведена с разтворвъвеждаща група, групата, въведена с адхезивен препарат, съдържащ АМОХ, за стомах и/ или дуоденум, показва по-високи ефекти на отстраняване.

Тест 6. Ефекти на отстраняване на АМОХсъдържащ адхезивен препарат за стомашна и/или дуоденумна мукоза, зависещи от времето за освобождаване.

Всеки от АМОХ-съдьржащите адхезивни препарати за стомашна и/или дуоденумна мукоза [(2) и (3) в таблица 3], получени в пример 2, се суспендира в 0.1 % трагантен разтвор. Получената суспензия се нагласява до съдържание на АМОХ в количество 0.1 mg/kg, последвано от въвеждане точно за 5 дни в мишка ddY, заразена с HP по начин, подобен на тест 4. Измерва се количеството на жизнеспособни микроорганизми както в тест 5 и резултатите са показани на фиг. 5. От резултатите за два АМОХ-съдържащи адхезивни препарати за стомашна и/или дуоденумна мукоза е признато, че имат по-високи ефекти на отстраняване, отколкото разтвора. Освен това, за препарат (2) с по-дълго време за освобождаване на АМОХ (6 Ь) е признато, че има по-високи ефекти на отстраняване, отколкото препарата (3) с по-късо време за освобождаване на АМОХ (2 h). От гореизложеното се вижда, че ефективно отстраняване може да бъде осъществено чрез контролирано освобождаване на лекарството.

Пример 3. В 20 ml етанол се подават 6 g кополимер метакрилова киселина - метил метакрилат (“Eudragit L100”) и 1.2 g триетил цитрат и се разтварят напълно. Към получения разтвор се добавят 8 g тетраглицерилов моностеарат. След изсушаване получената смес се подлага на гранулиране и класифициране, чрез което се получава препарат, който има среден размер на частицата 150 pm.

Пример 4. В 20 ml етанол се подават 6 g кополимер метакрилова киселина - метил метакрилат (“Eudragit L100”) и 1.2 g триетил цитрат и се разтварят напълно. Полученият разтвор се смесва с 8 g стеаринова киселина. След изсушаване сместа се гранулира и класифицира, чрез което се получава препарат който има среден размер на частицата 150 pm.

Адхезията на препаратите, получени в примери 3 и 4, се изследват по начин, подобен на този от тест 3. Като резултат се признава, че адхезията на тези препарати зависи от pH и че имат висока локална селективност.

Използване на изобретението

Адхезивният фармацевтичен състав за стомашна и/или дуоденумна мукоза съгласно изобретението проявява адхезия, зависима от pH, така че той прилепва директно върху мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия и има висока степен на задържане в храносмилателния тракт, което прави възможно да се освободи лекарството от препарата директно върху мукозата на стомаха и/ или дуоденума. Освен това, той проявява свойството контролирано освобождаване, което позволява продължително освобождаване на лекарството и ефективен преход на активните компоненти в стомашната и/или дуоденумна мукоза. Достатъчни ефекти могат да бъдат постигнати чрез по-малка доза, така че препаратът има висока сигурност и позволява ефективно използване на активните компоненти.

Claims (4)

1. Патентни претенции

   1. Фармацевтичен адхезивен състав за стомаха и/или дуоденума, получен чрез покриване на състав, характеризиращ се с това, че включва лекарство, действащо на стомаха и/или дуоденума, и един или повече компоненти, избрани от: водонеразтворими полимери, избрани от групата, включваща кристална целулоза, етил целулоза, хидроксиметилцелулозен фталат, хидроксиметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметил целулоза и целулозен ацетат фталат; естери на полиглицеринови мастни киселини, избрани от групата, включваща диглицерип моностеарат, тетраглицерил моностеарат, хексаглицерил моностеарат; декаглицерил моностеарат, тетраглицерил тристеарал; декаглицерил тристеарат; тетраглицерил пентастеарат, хексаглицерил пентастеарат, хексаглицерил моностеарат, декаглицерил моноолеат, триглицерил диолеат, тетраглицерил диодеат, тетраглицерил пентаолеат, хексаглицерил пентаолеаг, триглицерил дилинолеат, тетраглицерил дилинолеат, хексаглицерил дилинолеат, тетраглицерил монопалмитат, хексаглицерил монопалмитат, декаглицерил монопалмитат, тетраглицерил трипалмитат и хексаглицерил трипалмитат; липиди, избрани от групата, включваща стеаринова киселина, магнезиев стеарат, алуминиев стеарат, стеаринов алкохол и цетилов алкохол; и восъци, избрани от групата, включваща карнаубски восък, пчелен восък, микрокристален восък и парафин, с полимер, който има адхезивна способност върху повърхността на мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия и се отделя от мукозата на храносмилателния тракт при неутрални или алкални условия, избран от групата, включваща пречистен шеллак, бял шеллак, хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметилетилцелулоза, целулозен ацетат тримелитат, целулозен ацетат фталат; полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина, полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина и карбоксилен естер и поливинил ацетатен фталат.
2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че лекарството е покрито с един или повече компоненти, избрани от: водонеразтворими полимери, избрани от групата, включваща кристална целулоза, етил целулоза, хидроксиметилцелулозен фталат, хидроксиметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметил целулоза и целулозен ацетат фталат; естери на полиглицеринови мастни киселини, избрани от групата, включваща диглицерил моностеарат, тетраглицерил моностеарат, хексаглицерил моностеарат, декаглицерил моностеарат, тетраглицерил тристеарат, декаглицерил тристеарал; тетраглицерил пентастеарат, хексаглицерил пентастеарат, хексаглицерил моностеарат, декаглицерил моноолеат, триглицерил диолеат, тетраглицерил диолеат, тетраглицерил пентаолеат, хексапшцерил пентаолеат, триглицерил дилинолеат, тетраглицерил дилинолеат, хексаглицерил дилинолеат; тетраглицерил монопалмитат, тетраглицерил трипалмитат и хексаглицерил трипалмитат; липиди, избрани от групата, включваща стеаринова киселина, магнезиев стеарат, алуминиев стеарат, стеаринов алко хол и цетилов алкохол, и восъци, избрани от групата, включваща карнаубски восък, пчелен восък, микрокристален восък и парафин.
3. 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция

   1 или 2, характеризиращ се с това, че полимерът, 5 притежаващ адхезивна способност върху повърхността на мукозата на храносмилателния тракт при кисели условия и способност да се отделя от мукозата на храносмилателния тракт при неутрални или алкални условия, избран от групата, включваща пречис- 10 тен шеллак, бял шеллак, хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, карбоксиметилетилцелулоза, целулозен ацетат тримелитат, целулозен ацетат фталат, полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина, полимери, получени от акрилова киселина и/или метакрилова киселина и карбоксилен естер и поливинил ацетатен фталат, е разтворим в разтвор при pH най-малко 4 и има анионна група.
4. 4. Фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че лекарството е избрано от антиациди, протектори на стомашна мукоза, Н₂ блокери, протон нагнетяващи инхибитори, антибиотици и уреазни инхибитори.