WO2019225924A1 - 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2019225924A1
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dutasteride
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microparticles
micro particles
biodegradable polymer
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PCT/KR2019/005986
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김주희
김세연
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(주)인벤티지랩
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    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to microparticles comprising dutasteride and a method for preparing the same, and more specifically, microparticles including dutasteride and biodegradable polymers, which are bioactive substances that can be used for the treatment of enlarged prostate, prostate cancer and alopecia.
  • a particle and a method for producing the same are bioactive substances that can be used for the treatment of enlarged prostate, prostate cancer and alopecia.
  • Dutasteride represented by Formula 1 (Compound: 17 ⁇ -N- (2,5bis (trifluoromethyl)) phenylcarbamoyl-4-aza-5 ⁇ -androst-1-en-3-one) Is a dual 5-alpha reductase inhibitor that inhibits both type 1 and type 2 of 5-alpha reductase, which inhibits the conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) for the treatment of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer and androgenetic alopecia. It is known to be useful.
  • DHT dihydrotestosterone
  • Dutasteride is currently marketed under the trade name AVODART, which comprises 0.5 mg of dutasteride and 349.5 mg of capryl / capric acid mono- and diglyceride oils and butylated hydroxy. This product is dissolved in a mixture of toluene (BHT) and filled into soft capsules.
  • BHT toluene
  • the amount of the excipient constituting the product is relatively large compared to the active ingredient has a disadvantage of inconvenient to take a large volume of the soft capsule.
  • dutasteride the problem of conventional formulations containing dutasteride is improved, and it is urgent to develop a therapeutic agent for prostatic hyperplasia, prostate cancer and alopecia, which can maintain its efficacy for more than one month due to one administration, and is easy to store and handle. .
  • Patent Document 1 US5565467 A
  • Patent Document 2 KR 10-1833280 B1
  • the present invention relates to microparticles comprising dutasteride and methods for their preparation.
  • the present invention unlike the oral dosage form that had to be taken daily, when administered microparticles containing dutasteride, prevents, treats or improves prostate hyperplasia and prostate cancer and prevents hair loss and promotes hair growth for 1 month to 3
  • An object of the present invention is to provide sustained-release microparticles and a method for producing the same that can be maintained for months.
  • microparticles containing dutasteride are used to be administered to a patient by injection, and thus, unlike oral dosage forms, the patient does not need to be directly stored and handled.
  • the present invention relates to sustained-release particles comprising dutasteride, which maintain a long-term drug administration effect for a period of 1 to 3 months, and at the same time prepare the average diameter of the particles in a constant micro-size, drug from the microparticles It is another object of the present invention to control the release of to keep the effective drug concentration constant, and to apply to injections consisting of particles of uniform size to reduce foreign body pain and pain when administered to the patient as injections.
  • the present invention is a microparticle comprising a dutasteride and a biodegradable polymer
  • the microparticles are spherical biodegradable polymer microparticles in the dutasteride drug It is a shape distributed evenly and the particle average diameter of the said microparticle is related with the microparticle containing dutasteride of 20-70 micrometers.
  • the microparticles of the present invention may include a biodegradable polymer and dutasteride in a weight ratio of 3: 1 to 9: 1.
  • the microparticles of the present invention may continuously release dutasteride for one to three months.
  • the biodegradable polymer of the present invention is polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, Polyphosphoesters, polyanhydrides, polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids and combinations thereof, preferably polylactide- Co-glycolide (PLGA), but not limited to the above examples.
  • PLGA polylactide- Co-glycolide
  • the microparticles of the present invention are prepared using a microchannel, wherein the width (w) of the cross section of the channel ranges from 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter (d ') of the microparticles.
  • the microparticles of the present invention are prepared using microchannels, wherein the height d of the cross section of the channel ranges from 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter d 'of the microparticles.
  • the composition for treating, preventing and promoting hair loss of the present invention comprises the microparticles.
  • the composition for preventing, treating or ameliorating prostatic hyperplasia and prostate cancer of the present invention comprises the microparticles.
  • the present invention comprises the steps of 1) dissolving the biodegradable polymer and dutasteride in an organic solvent to prepare a first mixture; 2) dissolving the surfactant in water to prepare a second mixture; 3) injecting the first mixture of step 1) into a microchannel in a linear direction and flowing the first mixture; 4) injecting and flowing the second mixture of step 2) into microchannels formed on both or one sides of the first mixture of step 3) so as to form an intersection with the microchannels flowing in a linear direction.
  • a microparticle in which dutasteride is evenly distributed in the spherical biodegradable polymer particles by crossing the linear flow of the first mixture with the flow of the second mixture; 5) collecting the microparticles produced at the intersection of step 4); 6) stirring the microparticles collected in step 5) to remove the organic solvent present in the microparticles by evaporation; And 7) washing and drying the microparticles of step 6), wherein the microparticles have a particle average diameter of 20 to 70 ⁇ m.
  • the first mixture of step 1) of the present invention may include 10 to 20% by weight of the biodegradable polymer.
  • the first mixture of step 1) of the present invention may include a biodegradable polymer and dutasteride in a weight ratio of 3: 1 to 9: 1.
  • the biodegradable polymer of the present invention is polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate , Polyphosphoesters, polyanhydrides, polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids and combinations thereof, preferably polylactide -Co-glycolide (PLGA), but not limited to the above examples.
  • PLGA polylactide -Co-glycolide
  • the organic solvent of step 1) of the present invention is any one or more selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof.
  • the second mixture of step 2) of the present invention may include 0.2 wt% to 0.3 wt% of a surfactant.
  • the surfactant of step 2) of the present invention is any one or more selected from the group consisting of nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants and mixtures thereof.
  • the step 3) of the present invention may inject the first mixture into a linear microchannel at a pressure of 600 to 1000 mbar.
  • the step 4) of the present invention injects the second mixture into the microchannels formed on both sides or one side so as to form an intersection with the linear microchannels in which the first mixture flows.
  • the second mixture may be injected at a pressure of 1200 to 1600 mbar.
  • step 5) of the present invention may collect the microparticles in a bath containing a mixed solution containing 0.2% to 0.3% by weight of the surfactant.
  • the step 6) of the present invention 6-1) step of first stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 1 to 2 hours at 14 to 16 °C; 6-2) after the first stirring step, second stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 19 to 21 °C; And 6-3) after the second stirring step, it may include a third step of stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 24 to 26 °C.
  • the microchannels of steps 3) and 4) of the present invention are formed on the surface of the wafer, the average diameter of the microchannels is 40 to 100 ⁇ m, preferably 40 to 60 ⁇ m It is more preferable that it is 50 micrometers, but is not limited to the said illustration.
  • the present invention relates to microparticles comprising dutasteride and a method of manufacturing the same, and by administering the microparticles including dutasteride, the prevention, treatment or improvement of prostatic hyperplasia and prostate cancer and prevention of hair loss and promoting hair growth
  • the present invention relates to sustained-release microparticles and a method for preparing the same that can maintain the effect for one to three months.
  • the present invention uses the microparticles containing dutasteride in a method of administering to the patient via injection, unlike the oral dosage form, the patient does not need to be stored and handled directly, so that the storage and handling are easy.
  • the patient does not need to be stored and handled directly, so that the storage and handling are easy.
  • the long-term drug effect for a period of 1 to 3 months, while maintaining the average diameter of the particles to a constant micro-sized size, reducing foreign body pain and pain when administered to the patient, Administration to the furnace can be facilitated.
  • FIG. 1 is a flowchart illustrating a method for preparing microparticles including dutasteride of the present invention.
  • Figure 2 is a SEM photograph of the microparticles by the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a SEM photograph of the microparticles by the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a SEM photograph of the microparticles by the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a SEM photograph of the microparticles by the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram relating to the relationship between the average diameter of microparticles and the microchannel cross section.
  • the present invention is a microparticle comprising a dutasteride and a biodegradable polymer, wherein the microparticle is a shape in which the dutasteride drug is evenly distributed in the spherical biodegradable polymer, the average particle diameter of the microparticle is 20 to 70
  • the present invention relates to microparticles containing dutasteride which is ⁇ m.
  • FIG. 2 is a flowchart illustrating a method for preparing microparticles including dutasteride of the present invention.
  • the preparation of the microparticles comprising dutasteride of the present invention comprises the steps of 1) preparing a first mixture (S100); 2) preparing a second mixture (S200); 3) injecting the first mixture into the microchannel in the straight direction (S300); 4) injecting the second mixture into the microchannels on both sides or one side (S40O); 5) collecting the micro particles (S500); 6) stirring the collected micro particles (S600); And 7) washing and drying the microparticles (S700).
  • step (S100) is a step of preparing a first mixture, dissolving the biodegradable polymer and dutasteride in an organic solvent to prepare a first mixture
  • the biodegradable polymer is polylactic acid, polylactide, Polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, polyhydroxy Selected from the group consisting of varate, polyhydroxybutyrate, polyamino acid and combinations thereof, preferably polylactide-co-glycolide (PLGA), but not limited to the above examples.
  • the organic solvent is not mixed with water, for example, at least one selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof, preferably dichloromethane,
  • organic solvents capable of dissolving the biodegradable polymer and dutasteride are not limited to the above examples, and any organic solvent that can be easily selected by those skilled in the art can be used.
  • Step 1) S100 is to prepare a first mixture in which the biodegradable polymer and dutasteride are dissolved, and the solvent is an organic solvent, as described above. It utilizes the dissolution properties of dutasteride and biodegradable polymers and is completely dissolved using an organic solvent.
  • the first mixture comprises the biodegradable polymer and dutasteride in a weight ratio of 3: 1 to 9: 1, preferably 4: 1, but not limited to the examples.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and dutasteride is less than 3: 1, that is, when the biodegradable polymer is included below the weight ratio, the weight ratio of the biodegradable polymer is less than that of the dutasteride, It is difficult to manufacture microparticles in a form in which dutasteride is evenly distributed in the biodegradable polymer particles, and when the weight ratio of the biodegradable polymer and dutasteride exceeds 9: 1, that is, the biodegradable polymer In the case of containing more than the weight ratio, the amount of dutasteride in the microparticles may be low, which may cause a problem of administering a large amount of microparticles for drug administration of a desired concentration.
  • the biodegradable polymer in the first mixture comprises 10 to 20% by weight, preferably 15% by weight, but is not limited to the above examples.
  • Step 2) is to prepare a second mixture, the surfactant is dissolved in water to prepare a second mixture.
  • the surfactant can be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can help to form a stable emulsion.
  • Steps 3) S300 and 4) S400 are injecting and flowing the first mixture and the second mixture into the microchannels formed on the wafer.
  • microchannels are prepared.
  • the microchannel has an average diameter of 40 to 100 ⁇ m, preferably 40 to 60 ⁇ m, more preferably 50 ⁇ m, but is not limited to the examples. If the average diameter of the microchannel is 40 ⁇ m or less, there is a possibility that microparticles having a small diameter of 20 ⁇ m or less may be produced, thereby increasing the possibility of predation by macrophages after injecting into the human body, thereby releasing effective drug and in vivo. May affect absorption. In addition, when the average diameter of the channel is 100 ⁇ m or more, the size of the prepared micro particles may be 70 ⁇ m or more, which may result in increased foreign body pain and pain when the injection is administered. It is difficult to produce particles.
  • the cross-sectional width (w) of the microchannel and the height (d) of the cross-section are closely related to the average diameter (d ') of the microparticles to be produced.
  • the width w of the microchannel cross section ranges from 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter d 'of the microparticles
  • the height d of the microchannel cross section represents the average diameter d of the microparticles. In the range of 0.7 to 1.3.
  • the width (w) and the length (d) of the microchannel cross section must be set in the ratio range of 0.7 to 1.3 of d', It is possible to produce micro particles of the desired size.
  • Step 3) S300 is to inject the first mixture into a micro channel in a linear direction, and flows it, and step 4) S400 is formed at both sides of the second mixture to form an intersection point with a straight micro channel. Or it is injected into the micro channel of one side to flow.
  • the first mixture flows along the microchannels in the linear direction
  • the second mixture flows along the microchannels forming intersections with the microchannels in the linear direction on both sides or one side of the linear microchannels, Encounter the flow of the first mixture.
  • the pressure conditions at this time is 600 to 1000 mbar, preferably 800 mbar, but is not limited to the example.
  • the second mixture is injected into the microchannels on both sides or one side, it is injected at a constant pressure condition to flow at a constant flow rate, and the pressure condition is 1200 to 1600 mbar, preferably 1400 mbar, but not limited to the examples. Do not.
  • the second mixture is allowed to flow under higher pressure conditions so that the flow of the second mixture, which forms an intersection with the flow of the first mixture, is flowed at a higher flow rate than the first mixture injected into the linear microchannel.
  • the flow rate of the first mixture and the second mixture is relatively higher
  • a second mixture with a high flow rate compresses the first mixture, wherein the repulsive forces of the first and second mixtures cause the biodegradable polymer and dutasteride in the first mixture to produce spherical microparticles, More specifically, it forms microparticles in a form in which dutasteride is evenly distributed in the spherical biodegradable polymer.
  • Step 5) is a step of collecting the microparticles to collect the microparticles in the tank containing the second mixture, thereby preventing aggregation between the initially generated microparticles.
  • the step 5) (S500) is to use a second mixture prepared in step 2) (S200), that is, a mixed solution of a surfactant and water, and after the second mixture is prepared in step 2) (S200), Is injected into the microchannel, and the other part is moved to the water tank of step S500, and used to prevent agglomeration between the collected microparticles.
  • S200 second mixture prepared in step 2)
  • S200 Is injected into the microchannel, and the other part is moved to the water tank of step S500, and used to prevent agglomeration between the collected microparticles.
  • step (S600) is a step of stirring the microparticles collected in the water bath, by stirring the microparticles at a constant temperature conditions and stirring speed, by removing the organic solvent present on the surface of the microparticles by evaporation.
  • the stirring conditions are the first step of stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 1 to 2 hours at 14 to 16 °C; After the first stirring step, second stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 19 to 21 ° C .; And after the second stirring step, proceeds in the order of the third step of stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 24 to 26 °C.
  • the stirring speed is 800 to 1200 rpm, preferably 1000 rpm, but is not limited to the example.
  • Stirring speed of stirring the microparticles is maintained the same for all of the first, second, and third stirring, but is characterized in that the temperature is gradually increased and stirred, and as the temperature is gradually increased, the organic particles present on the surface of the microparticles
  • the evaporation rate of the solvent can be controlled. That is, the organic solvent which exists in the surface of a microparticle is evaporated gradually, and the microparticle which has a smooth surface can be manufactured.
  • step 6 S600
  • step 6 the first stirring at 14 to 16 °C for 1 to 2 hours, preferably at 15 °C for 1.5 hours. Thereafter, the mixture is stirred at 19 to 21 ° C. for 0.5 to 1.5 hours, preferably at 20 ° C. for 1 hour. Then, the mixture is stirred for 3 hours at 24 to 26 ° C. for 0.5 to 1.5 hours, preferably at 1 ° C. for 25 hours.
  • the temperature at which the first mixture and the second mixture flow through the microchannel is also 14 to 16 ° C, preferably 15 ° C. That is, after flowing through the microchannel, forming the intersection to form microparticles, the low temperature is constantly maintained at 14 to 16 ° C. until the collected microparticles are first stirred. It is possible to produce and maintain spherical particles only by keeping them at a low temperature during the preparation of the micro particles. That is, when it is not a low temperature condition, the problem which is difficult to manufacture a uniform spherical particle arises.
  • step 7) is a step of washing and drying the microparticles, and washing the microparticles by removing several organic solvents on the surface by washing with filtered purified water several times to remove the surfactant remaining in the microparticles. Remove and then lyophilize.
  • the resulting microparticles are in the form of evenly distributed dutasteride drug in the spherical biodegradable polymer microparticles, the average particle diameter of the microparticles is 20 to 70 ⁇ m, biodegradable polymer and dutasteride 3: It is included in the weight ratio of 1 to 9: 1.
  • the average diameter of the microparticles is less than 20 ⁇ m, the possibility of predation by macrophages after injection into the human body increases, and thus may affect the release of the drug from the particles and absorption in vivo, and the average diameter of the particles If the thickness exceeds 70 ⁇ m, pain may be increased when the drug is administered to the receiving patient included in the injection by using a thick gauge syringe needle.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and dutasteride contained in the microparticles is the same as the weight ratio in the first mixture, which is produced in the first mixture as the microparticles are prepared and all organic solvents are evaporated and removed.
  • Microparticles containing a biodegradable polymer and dutasteride can be prepared in the same proportion as the weight ratio.
  • the first mixture was prepared by dissolving polylactide-co-glycolide (PLGA) and dutasteride in dichloromethane.
  • PLGA polylactide-co-glycolide
  • the polylactide-co-glycolide in the first mixture is included in a ratio of 15% by weight, and the weight ratio of polylactide-co-glycolide and dutasteride is 4: 1.
  • Polyvinyl alcohol which is a surfactant, was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.25% by weight of polyvinyl alcohol.
  • the first and second mixtures were injected into a microchannel formed on a silicon wafer and flowed. At this time, in order to flow the first mixture and the second mixture at a constant flow rate, the first mixture was flowed under a pressure condition of 800 mbar, and the second mixture was flowed under a pressure condition of 1400 mbar. The temperature condition was kept at 15 ° C.
  • the microparticles produced at the intersection of the flow of the first mixture and the flow of the second mixture were collected in a bath containing the second mixture.
  • the microparticles collected in the water bath were first stirred at 15 ° C. for 1.5 hours at a speed of 1000 rpm, and the temperature was raised to 20 ° C., followed by a second stirring at a speed of 1000 rpm for 1 hour, and then the temperature was increased to 25 ° C. And stirred for 3 hours at a speed of 1000 rpm for 1 hour.
  • microparticles having been stirred were washed several times with sterile filtered filtered water and lyophilized to prepare microparticles.
  • the weight ratio of polylactide-co-glycolide and dutasteride was prepared in the same manner as in Example 1 except for including 9: 1.
  • the weight ratio of polylactide-co-glycolide and dutasteride was prepared in the same manner as in Example 1 except for including 2: 1.
  • the weight ratio of polylactide-co-glycolide and dutasteride was prepared in the same manner as in Example 1 except for including 12: 1.
  • Example 1 Examination of Properties of Microparticles
  • the properties of the microparticles prepared under the conditions of Example 1 and Examples 5 to 10 were examined through SEM photographs.
  • ⁇ means that agglomeration of microparticles occurs due to the influence of residual solvent, and the properties of the microparticles are uneven, as shown in the SEM photographs of FIGS. 2 and 3. In the case of 9, as shown in the SEM photographs of Figs. 4 and 5, it was confirmed that the properties of the microparticles were formed evenly, and the aggregation phenomenon did not occur.
  • the degree of drug release for microparticles containing dutasteride was evaluated.
  • the release pattern of dutasteride was evaluated over time to confirm its availability as a long lasting formulation.
  • Sampling time was 0, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 1 day, 2 days, 4 days, 7 days, 14 days, 21 days, 28 days and 35 days. Replenish with 1 mL each.
  • the extracted elution sample analyzed the content of dutasteride using HPLC, and the dissolution rate was computed.
  • Example 1 the microparticles of Example 1 (4: 1) were continuously eluted, and more than 90% were eluted on the 28th day.
  • the microparticles of Example 2 (9: 1) were eluted with less than 70% even by 28 and 35 days.
  • the microparticles of Example 3 (2: 1) were eluted at 90% or more on day 14, and the dissolution rate was not higher after day 21.
  • the microparticles of Example 4 (12: 1) were eluted with less than 50% by 28 and 35 days.
  • microparticles prepared in Example 1 were added to 2.0 ml of a suspension solvent based on a one-month portion of an API equivalent of 26 ⁇ g / day, and then uniformly suspended to prepare a subcutaneous injectable composition.
  • the suspension solvent was composed of the composition shown in Table 3 below.
  • the microparticles in the suspension solvent are uniformly included, and when provided by subcutaneous injection, the microparticles are administered themselves and used as a sustained-release formulation in which dutasteride is released by decomposition of a biodegradable polymer in the body.
  • the present invention relates to microparticles comprising dutasteride and a method for preparing the same, and more specifically, microparticles including dutasteride and biodegradable polymers, which are bioactive substances that can be used for the treatment of enlarged prostate, prostate cancer and alopecia.
  • a particle and a method for producing the same are bioactive substances that can be used for the treatment of enlarged prostate, prostate cancer and alopecia.

Abstract

본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 전립선 비대증 및 전립선암의 예방, 치료 또는 개선 효과 및 탈모 예방 및 발모 촉진 효과를 장시간 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식을 이용함에 따라, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 되어, 보관 및 취급의 용이하다. 또한, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경이 일정하여, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.

Description

두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모증의 치료에 이용할 수 있는 생리활성 물질인 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표기되는 두타스테라이드(화합물: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일- 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 5-알파 환원효소의 1형과 2형을 모두 억제하는 이중 5-알파 환원효소 억제제로서, 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
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두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트®(AVODART)로 시판되고 있으며, 아보다트®는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품이다.
그러나, 제품을 구성하는 부형제의 양이 활성성분에 비하여 상대적으로 많아 연질 캡슐의 부피가 커져 복용하기에 불편한 단점이 있다.
종래, 두타스테라이드를 포함하는 경구 제형의 경우, 부피를 작게하여 복용 편의성을 높이고, 용출 안정성을 높이는 방안에 대해서는 연구가 진행되었다.
즉, 종래와 같이, 부피를 작게하여 복용 편의성을 높이려는 시도는 있었으나, 복용 시기를 매일 복용해야 하는 점에서 약효를 장시간 유지시킬 수 있는 서방성 제형에 대한 연구가 진행된 적은 없다.
이에, 종래 두타스테라이드를 포함하는 제형의 문제점을 개선하며, 한번 투여로 인해 1개월 이상 약효를 유지시킬 수 있고, 보관 및 취급이 간편한 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모증의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허 문헌 1) US5565467 A
(특허 문헌 2) KR 10-1833280 B1
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매일 복용해야 했던 경구형 제형과 달리, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여할 경우, 전립선 비대증 및 전립선암의 예방, 치료 또는 개선 효과 및 탈모 예방 및 발모 촉진 효과를 1개월 내지 3개월 동안 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식으로 이용함에 따라, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 됨에 따라, 보관 및 취급의 용이성을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 서방성 입자로, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 균일한 크기의 입자로 구성된 주사제에 적용되어 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자이며, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 두타스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 두타스테라이드를 1 개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 탈모 치료, 예방 및 발모 촉진용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함한다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 전립선 비대증 및 전립선암 예방, 치료 또는 개선용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함한다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명은 1) 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 두타스테라이드가 고르게 분포되어 있는 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 10 내지 20 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 1) 단계의 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 2) 단계의 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 600 내지 1000 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에에 형성된 마이크로 채널로 주입하며, 상기 제2 혼합물은 1200 내지 1600 mbar의 압력으로 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 5) 단계는 0.2 중량% 내지 0.3 중량%의 계면활성제를 포함하는 혼합 용액이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집할 수있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 6) 단계는, 6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 본 발명의 상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로, 상기 마이크로 채널의 평균 직경은 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 투여함에 따라, 전립선 비대증 및 전립선암의 예방, 치료 또는 개선 효과 및 탈모 예방 및 발모 촉진 효과를 1개월 내지 3개월 동안 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 주사를 통해 환자에게 투여하는 방식으로 이용함에 따라, 경구형 제형과 달리, 환자가 직접 보관 및 취급을 하지 않아도 됨에 따라, 보관 및 취급의 용이하며, 1개월 내지 3개월의 기간 동안 장기간 약물 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 유지시켜 제조함에 따라, 환자에게 주사제로 투여 시의 이물감 및 통증을 감소시켜, 주사제로의 투여를 용이하게 할 수 있다.
도 1는 본 발명의 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 함량 범위에 따른 약물 방출 효과에 대한 실험 결과이다.
본 발명은 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 두타스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
도 2는 본 발명의 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
상기의 순서도에 따르면, 본 발명의 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 두타스테라이드 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다. 완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하며, 바람직하게는 4:1 이지만 예시에 국한되지 않는다. 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 중량 비율이 3:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 두타스테라이드의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 두타스테라이드가 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 두타스테라이드 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 이하인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 이상인 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 70μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 6과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 두타스테라이드가 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 두타스테라이드가 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다. 교반 속도는 800 내지 1200 rpm이며, 바람직하게는 1000rpm이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 입자를 교반하는 교반 속도는 1, 2, 3차 교반 모두 동일하게 유지하지만, 온도를 서서히 상승시키며 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 6) 단계(S600)는, 1차로 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하며, 바람직하게는 15℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이후 2차로 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후 3차로 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 25℃에서 1시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 14 내지 16℃이며, 바람직하게는 15℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 14 내지 16℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 두타스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이고, 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 20 ㎛ 미만인 경우, 인체 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 70㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 환자에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
실시예 1
두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 두타스테라이드를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 두타스테라이드의 중량 비율은 4:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 두타스테라이드의 중량 비율은 9:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 두타스테라이드의 중량 비율은 2:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 두타스테라이드의 중량 비율은 12:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5 내지 실시예 9
실시예 1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
교반 조건 교반 온도 교반 시간 교반 속도
실시예 5 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 6 1 20℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 7 1 25℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
실시예 8 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
실시예 9 1 15℃ 1.5시간 1200rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
[실험예 1: 마이크로 입자의 성상 검토]교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, 실시예 1 및 실시예 5 내지 10의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 2와 같다.
교반 조건에 따른 실험 마이크로 입자의 제조결과
실시예 5 △
실시예 6 △
실시예 7 △
실시예 8 ○
실시예 9 ○
실시예 1 ○
△는 도 2 및 도 3의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.반면, 실시예 1, 실시예 8 및 실시예 9의 경우에는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
즉, 교반 시, 온도 조건에 따라, 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 영향을 미침을 확인하였다.
[실험예 2: 약물 방출 정도에 대한 평가]
두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자에 대한 약물 방출 정도를 평가하였다. 시간의 경과에 따라 두타스테라이드의 방출 양상을 평가하여, 장기 지속 제형으로 이용 가능 여부를 확인하였다.
실시예 1 내지 4의 마이크로 입자를 대상으로 실험을 진행하였다. 용출액은 2% SLS(Sodium Lauryl Sulfate, 라우릴황산나트륨) 수용액을 사용하였다.
보다 구체적으로, 120 mL 유리바이알에 두타스테라이드로써 10 mg에 해당하는 마이크로입자를 담고 용출액 100 mL를 추가한 후 고무전 마개로 막고, 알루미늄 뚜껑으로 밀봉하였다(n=3). 밀봉한 바이알을 항온교반수조에 넣고 37 ℃, 120 RPM 조건에서 35일 간 용출시험을 진행하였다.
시료 채취 시점은 0, 1시간, 2시간, 4시간, 1일, 2일, 4일, 7일, 14일, 21일, 28일 및 35일로 진행하였으며, 매 시점 1 mL 씩 채취 후 공용출액으로 1 mL 씩 보충하였다.
채취한 용출 시료는 HPLC를 이용하여 두타스테라이드의 함유량을 분석하여, 용출률을 계산하였다.
실험 결과는 도 7과 같다.
실험 결과에 따르면, 실시예 1(4:1)의 마이크로입자는 지속적으로 용출이 되었으며, 28일차에 90 % 이상 용출이 되었다. 실시예 2(9:1)의 마이크로입자는 28일 및 35일 까지도 70 % 미만으로 용출이 되었다. 실시예 3(2:1)의 마이크로입자는 14일차에 90 % 이상 용출이 되었으며, 21일차 이후에는 용출률이 더 높아지지 않았다. 실시예 4(12:1)의 마이크로입자는 28일 및 35일 까지도 50 % 미만으로 용출이 되었다.
상기 실험 결과에 의하면, 본 발명의 생분해성 고분자 및 두타스테라이드의 중량 비율 범위에서 장시간 약물 방출 효과의 지속으로 서방성 제형으로 활용 가능성을 높일 수 있다. 반면, 본 발명의 함량 범위 미만이거나 초과인 경우에는 초기 방출량이 매우 많고, 장기 지속 효과가 미비(실시예 3)하거나, 장시간 방출 효과는 우수하나, 초기 방출량이 적어 초기 약물 방출에 따른 약효가 유지되지 못하는 문제가 발생(실시예 4)할 수 있다.
[제조예: 피하 주사용 조성물의 제조]
상기 실시예 1로 제조된 마이크로 입자는 API 26㎍/day 해당량의 1개월 분량을 기준으로, 2.0ml의 현탁 용제에 가한 후, 균일하게 현탁시켜 피하 주사용 조성물로 제조하였다.
상기 현탁 용제는 하기 표 3과 같은 조성으로 구성하였다.
함량기준 배합목적 성분명 분량 단위
2.0 mL 등장화제 D-만니톨(D-Mannitol) 100.0 mg
현탁화제 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose) 10.0 mg
현탁화제 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) 10.0 mg
용제 주사용수(Injection water) 나머지
상기 표 4를 기준으로, 현탁 용제 내 마이크로 입자가 균일하게 포함되며, 피하 주사로 제공 시, 마이크로 입자 자체가 투여되며, 체내에서 생분해성 고분자의 분해에 의해 두타스테라이드가 방출되는 서방 제형으로 이용을 가능하게 한다.이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 전립선 비대증, 전립선암 및 탈모증의 치료에 이용할 수 있는 생리활성 물질인 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 두타스테라이드 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자로,
    상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 두타스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형상이며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 두타스테라이드를 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자.
  8. 제 1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    탈모 치료, 예방 및 발모 촉진용 조성물.
  9. 제 1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는전립선 비대증 및 전립선암 예방, 치료 또는 개선용 조성물.
  10. 1) 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며,
    상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 두타스테라이드 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
    6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자를 10 내지 20 중량% 포함하는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 1) 단계의 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 두타스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  13. 제 10항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  14. 제 10항에 있어서,
    상기 1) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄(dichloromethane)인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  15. 제 10항에 있어서,
    상기 2) 단계의 제2 혼합물은 계면활성제를 0.2 중량% 내지 0.3 중량% 포함하는 것인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  16. 제 10항에 있어서,
    상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널에 600 내지 1000 mbar의 압력으로 주입하는 것인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  17. 제 10항에 있어서,
    상기 4) 단계는 제2 혼합물을 제1 혼합물이 흐르는 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하며,
    상기 제2 혼합물은 1200 내지 1600 mbar의 압력으로 주입하는 것인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  18. 제 10항에 있어서,
    상기 5) 단계는 제2 혼합물이 담긴 수조 내에 마이크로 입자를 수집하는 것인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  19. 제 10항에 있어서,
    상기 6) 단계는,
    6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함하는
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
  20. 제 10항에 있어서,
    상기 3) 단계 및 4) 단계의 마이크로 채널은 웨이퍼의 표면에 형성된 것으로,
    상기 마이크로 채널의 평균 직경은 40 내지 100㎛인
    두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법.
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