WO2021133051A1 - 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물 - Google Patents

로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물 Download PDF

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Abstract

약물이 지속적으로 방출될 수 있으며 안정성이 있는 로피니롤 함유 마이크로스피어를 개시한다.

Description

로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
본 발명은 로피니롤이 포함된 마이크로스피어(microsphere) 및 이를 함유하는 주사제, 특히 지속방출형 주사제에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson's Disease)은 느린 운동, 떨림, 근육 강직, 굽은 자세, 언어 장애와 같은 증상들이 나타나는 것을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이다. 주로 흑질(substantia nigra)에서 도파민의 생성이 불완전하여 운동신경 피질의 자극이 감소되어 발병하는 것으로 알려져 있다. 파킨슨병 환자는 운동장애로 인하여 움직이는 것이 매우 불편하다.
로피니롤은 도파민 효현제로서, 도파민 수용체를 직접 자극하여 파킨슨병의 운동장애 증상 등을 개선할 수 있기 때문에, 파킨슨 환자의 치료에 사용되고 있고, 또한 하지불안증후군의 치료에도 사용되고 있다.
로피니롤의 구조식은 하기 화학식과 같다:
[화학식]
Figure PCTKR2020018972-appb-I000001
파킨슨병 환자들은 운동장애 등을 겪고 있기 때문에 환자가 스스로 약을 복용하는데 상당한 어려움이 따른다. 따라서, 파킨슨병 환자의 복약 편의성을 높이기 위하여 약물이 서서히 방출되도록 하는 서방성으로 제제화하여 투여함으로써 복용횟수를 줄이는 것이 바람직하다. 이러한 서방화 제제로서 1일 1회 복용할 수 있는 로피니롤 염산염 함유 경구투여용 정제가 개발되었으나, 2일 이상의 장시간 약효를 지속시키기에는 어려움이 있다. 따라서, 경구투여용 정제보다 약효를 더욱 긴 시간동안 지속시킬 수 있는 제제를 개발할 필요가 있다.
로피니롤 자체, 즉 로피니롤 유리염기는 상온에서 산소와 반응하여 쉽게 산화되어 분해되기 때문에, 로피니롤 유리염기를 주성분으로 함유하는 의약품에 있어서 상업적으로 유통 및 보관에 필요한 기간 동안 안정성을 확보하는 것이 쉽지 않다. 실제로 로피니롤 함유 의약품을 제제화하는 경우에는 로피니롤의 염 형태인 로피니롤 염산염을 주성분으로서 사용하는 것이 일반적이다.
예를 들어, 전술한 바와 같이 유효성분으로서 로피니롤을 함유하는 경구투여용 서방성 정제도 주성분은 로피니롤의 염 형태인 로피니롤 염산염을 사용하고 있다.
또한, 한국 등록특허 제10-1937073호는 유효성분으로서 로피니롤을 함유하는 첩부제를 개시하고 있는데, 구체적인 실시예에서는 주성분으로서 로피니롤 염산염을 사용하고 있다. 특히, 첩부제 제형에서는 첩부제의 점착제층으로부터 유리되어 피부투과가 용이하게 하기 위해서 주성분이 유리염기 형태인 것이 바람직한 것으로 일반적으로 인식되고 있으나, 로피니롤 첩부제 제형에서는 로피니롤의 안정성 문제로 인하여, 안정한 형태인 로피니롤 염산염을 사용하고 있는 실정이다.
본 발명은 로피니롤을 함유하는 비경구용 서방성 제제를 제공하기 위한 것으로서, 구체적으로는 로피니롤이 함유된 지속방출형의 마이크로스피어 및 이를 포함하는 지속방출형 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 용매증발법으로 제조할 수 있다. 그런데, 안정성이 높은 것으로 알려진 로피니롤 염산염을 사용하여 용매증발법으로 마이크로스피어를 제조하는 경우에는 로피니롤 염산염의 물에 대한 용해도가 높기 때문에 로피니롤 염산염을 물에 녹인 후, 이를 유기용매에 분산시키고, 다시 이것을 물에 분산시키는 이중유화증발법(w/o/w 형 에멀젼 형태)을 사용하여야 하므로, 제조공정이 복잡해지는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 제조 공정을 간소화하기 위하여, 주성분으로서 로피니롤 유리염기를 사용하고, 단일유화증발법(o/w 형 에멀전)으로 마이크로스피어를 제조하고자 하였다.
이와 같이, 본 발명에 따른 마이크로스피어는 주성분으로서 로피니롤 유리염기를 사용하게 되므로, 필연적으로 로피니롤 유리염기를 함유하는 마이크로스피어의 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명은 이러한 문제를 해결하기 위한 것으로서, 로피니롤 유리염기를 포함하는 마이크로스피어의 안정성 문제를 개선하기 위한 것이다.
상기한 바와 같은 안정성 문제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 본 발명자들은 로피니롤 유리염기 및 특정 성분의 항산화제를 포함하는 마이크로스피어는 로피니롤 유리염기의 안정성을 크게 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 로피니롤 유리염기 및 항산화제를 포함하는 마이크로스피어에 관한 것이다.
여기에서 항산화제는 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA) 또는 부틸히드록시톨루엔과 부틸히드록시아니솔의 혼합물인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 본 발명에서 (i) 부틸히드록시톨루엔 또는 (ii) 부틸히드록시톨루엔과 부틸히드록시아니솔의 혼합물을 항산화제로 사용한다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 약물이 고분자 물질에 봉입된 채로 체내에 주사되므로, 예를 들어, 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리글리코락티드 및 폴리(락티드-코-글리코라이드)글루코스와 같은 생분해성 고분자를 사용한다.
본 발명에 따른 마이크로스피어에서 로피니롤 유리염기는 마이크로스피어의 총 중량에 대하여 약 10~40중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로스피어에서 항산화제는 마이크로스피어 중 생분해성 고분자에 대하여 0.01~5중량%, 바람직하게는 0.03~3중량%가 되는 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 공지된 제조 방법인 용매증발법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, (i) 주성분인 로피니롤 유리염기, 생분해성 고분자 및 항산화제를 유기용매(예를 들어, 디클로로메탄)에 용해시키는 단계; (ii) 상기 제조된 유기용매 용액을 물 또는 폴리비닐알콜 수용액에 첨가하면서 교반하여 o/w 에멀전을 제조하는 단계; (iii) 유기용매를 휘발시키고, 서서히 냉각시켜 약물 및 항산화제를 함유하는 마이크로스피어를 수득하는 단계; 및 (iv) 수득된 마이크로스피어를 동결 건조시키는 단계를 포함하여 본 발명에 따른 마이크로스피어를 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항산화제는 지용성이기 때문에, 용매증발법으로 제조하는 경우에 항산화제도 주성분과 함께 오일상(oil phase)에 가하여 용해시킨다. 이 오일상을 수상(water phase)에 첨가한다면 항산화제는 수상에 거의 녹지 아니하고, 대부분 오일 상에 남게 되며, 이후 유기용매를 제거하면 제조시 투입한 항산화제 대부분이 마이크로스피어 내에 남게 된다. 따라서, 마이크로스피어 제조 시에 투입되는 항산화제의 양을 조절하여, 마이크로스피어 내에 존재하는 항산화제의 함량을 정량적으로 조절하는 것이 가능하다.
또한 본 발명은 상기한 바와 같은 마이크로스피어를 함유하는 지속방출형 주사제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 로피니롤 유리염기의 유연물질 발생을 억제시켜, 안정성(특히, 장기보관 안정성)을 향상시킨다. 뿐만 아니라, 로피니롤 유리염기가 마이크로스피어 내에 봉입되는 양(즉, 봉입률)을 증가시키며, 또한 마이크로스피어에 잔류되는 유기용매(잔류용매)의 양을 감소시킨다.
도 1 내지 도 3은 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 마이크로스피어를 SEM(주사전자현미경)으로 촬영한 사진이다(각각의 배율은 x500 또는 x200이다).
도 4 내지 도 7은 비교예 1 내지 4에 따라 제조된 마이크로스피어를 SEM으로 촬영한 사진이다(각각의 배율은 x1000 또는 x200이다).
도 8은 본 발명에 따라 제조된 마이크로스피어를 SD 랫트에 투여하여 7일간 측정한 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실시예 1: BHT 0.03% 함유 마이크로스피어 제조 공정
로피니롤 유리염기 1.25g(마이크로스피어 전체 중량은 약 5g 이므로 마이크로스피어 내 약물 로딩량은 약 25%가 된다), 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 3.75g 및 항산화제로서 BHT 1.125 mg (생분해성 고분자에 대하여 0.03% 중량이다)을 디클로로메탄 11.25g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 한편, 폴리비닐알코올 10g 을 물 1L에 용해시켜 연속상을 제조하였다.
이중자켓 비이커에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃ 이하의 온도로 유지시킨 후, 분산상(즉, 로피니롤 유리염기 및 항산화제 함유 고분자 용액)을 연속상(즉, 폴리비닐알코올 함유 수용액)에 넣으면서 고속 교반하여 o/w 에멀젼을 형성시켰다.
이후, 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여, 유기용매를 휘발시키고, 이후 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어를 주사용수로 수 회 세척한 후, 체망을 이용하여 습식여과하고, 3일간 동결 건조시켜 로피니롤 유리염기 및 BHT가 함유된 마이크로스피어를 최종 수득하였다.
실시예 2: BHT 0.03% 및 BHA 0.03% 함유 마이크로스피어 제조 공정
항산화제로서 BHT 1.125mg 에 더하여 BHA 1.125mg을 추가한다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 3: BHA 3% 함유 마이크로스피어 제조 공정
항산화제로서 BHT 1.125mg을 가하는 대신에 BHA 112.5mg 을 가한다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 1: 항산화제를 함유하지 않는 마이크로스피어 제조 공정
어떠한 항산화제로 가하지 않는다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제외하였다.
비교예 2: 아스코르브 팔미테이트 4.8% 함유 마이크로스피어 제조 공정
항산화제로서 BHT 1.125mg을 가하는 대신에 아스코르브 팔미테이트(ascorbic palmitate) 180mg (생분해성 고분자에 대하여 4.8% 중량이다) 을 가한다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
비교예 3: 프로필 갈레이트를 사용하는 마이크로스피어 제조 공정
로피니롤 유리염기 1.25g(마이크로스피어 전체 중량은 약 5g 이므로 마이크로스피어 내 약물 로딩량은 약 25%가 된다) 및 생분해성 고분자인 폴리 D,L-락티드 3.75g 을 디클로로메탄 11.25g에 첨가하고 교반하여 완전히 용해시켜 분산상인 고분자 용액을 제조하였다. 한편, 폴리비닐알코올 10g을 물 1L에 용해시킨 후, 여기에 추가로 항산화제로서 프로필 갈레이트(propyl gallate) 1.75g 을 녹여 연속상을 제조하였다. 프로필 갈레이트는 친수성 항산화제이므로 수상(water phase)에 첨가한다.
이중자켓 비이커에 연속상을 넣고 항온 순환수조를 사용하여 10℃ 이하의 온도로 유지시킨 후, 분산상(즉, 로피니롤 유리염기 함유 고분자 용액)을 연속상(즉, 폴리비닐알코올 및 항산화제 함유 수용액)에 넣으면서 고속 교반하여 o/w 에멀젼을 형성시켰다.
이후, 유기용매를 제거하고 고형화된 마이크로스피어를 획득하기 위하여, 유기용매를 휘발시키고, 이후 서서히 냉각하였다. 경화된 마이크로스피어를 주사용수로 수 회 세척한 후, 체망을 이용하여 습식여과하고, 3일간 동결 건조시켜 로피니롤 유리염기 및 BHT가 함유된 마이크로스피어를 최종 수득하였다.
비교예 4: EDTA 를 사용하는 마이크로스피어 제조 공정
항산화제로서 프로필 갈레이트 1.75g을 가하는 대신에 EDTA 10g 을 가한다는 점을 제외하고는, 비교예 3과 동일하게 실시하여 마이크로스피어를 제조하였다.
실험예 1: 초기 유연 물질 및 초기 주성분 함량 측정
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 마이크로스피어 중에 존재하는 로피니롤 유리염기의 양을 측정하여, 봉입률을 다음과 같이 계산하였다.
[계산식]
Figure PCTKR2020018972-appb-I000002
또한, 각 마이크로스피어 중에 존재하는 미지의 유연물질 및 기지의 유연물질의 총량을 측정한다. 이 측정값을 투입된 로피니롤 유리염기의 총중량에 대한 비로 나타낸 것을 초기 총유연 물질의 함량이라고 표시한다.
각 실시예 및 비교예에 대한 로피니롤 유리염기의 함량 및 초기 총유연 물질의 함량의 결과는 하기 표 1과 같다:
이론 약물
로딩값(%)		 측정된 약물
봉입률(%)		 초기 총유연
물질 함량(%)
실시예 1(BHT 0.03%) 25 87.41 0
실시예 2(BHA 0.03% 및 BHA 0.03%) 25 76.87 0.12
실시에 3(BHA 3%) 25 83.58 0.23
비교예 1(항산화제 무첨가) 25 76.87 0.02
비교예 2(아스코르브 팔미테이트 4.8%) 25 78.36 1.05
비교예 3(프로필 갈레이트) 25 35.66 21.99
비교예 4(EDTA) 25 16.66 0.29
실험 결과, 비교예 3 및 비교예 4의 마이크로스피어는 로피니롤 유리염기의 봉입률이 매우 낮다. 이와 같이 약물의 봉입률이 낮기 때문에 항산화제로서 프로필 갈레이트 또는 EDTA 를 사용하는 것은 적합하지 아니함을 알 수 있다. 또한, 총유연 물질의 함량도 실시예 및 비교예의 마이크로스피어 중에서 비교예 3 및 4가 가장 높았다.
반면, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 초기 총유연 물질의 함량은 상당히 낮다는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 가속시험 1개월 후의 총유연 물질의 함량 측정
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 마이크로스피어를 "의약품등의 안정성시험 기준"에 따라 1개월간 가속실험을 수행하고, 이후 각 마이크로스피어 중에 존재하는 미지의 유연물질 및 기지의 유연물질의 총량을 측정한다. 이 측정값을 투입된 로피니롤 유리염기의 총중량에 대한 비로 나타낸 것을 가속시험 후 총유연 물질의 함량이라고 표시한다.
(비교예 3 및 4는 약물 봉입률이 낮아 항산화제로서 부적합하므로, 가속시험은 수행하지 아니하였다)
각 실시예 및 비교예에 대한 가속시험 후 총유연 물질의 함량의 결과는 하기 표 2와 같다:
가속시험 후 총유연 물질의 함량(%)
실시예 1(BHT 0.03%) 0.72
실시예 2(BHA 0.03% 및 BHA 0.03%) 0.61
실시에 3(BHA 3%) 1.19
비교예 1(항산화제 무첨가) 8.42
비교예 2(아스코르브 팔미테이트 4.8%) 1.56
실험 결과, 비교예 1은 총유연 물질의 함량이 매우 큰 것으로 나타났다.
반면, 실시예 1 내지 3의 총유연 물질의 함량은 상대적으로 낮았다.
특히, 실시예 2의 항산화제의 함량은 실시예 3의 항산화제의 함량보다 훨씬 낮은데도 불구하고, 가속시험 후 총유연 물질의 양은 더 낮아서 안정성이 더 향상되었다는 것을 알 수 있다. 즉, BHA를 단독으로 사용하는 경우보다, BHA 및 BHT를 혼합하여 사용하는 경우에 안정성이 보다 향상된다는 점을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 잔류 용매의 측정측정
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 각 마이크로스피어 내에 존재하는 디클로로메탄의 함량을 측정한다. 이 측정값을 마이크로스피어의 총중량에 대한 비로 나타낸 것을 잔류용매의 양이라고 표시한다.
각 실시예 및 비교예에 대한 잔류용매의 양은 하기 표 3과 같다:
잔류용매 (ppm)
실시예 1(BHT 0.03%) 111
실시예 2(BHA 0.03% 및 BHA 0.03%) 120
실시에 3(BHA 3%) 0
비교예 1(항산화제 무첨가) 53
비교예 2(아스코르브 팔미테이트 4.8%) 0
비교예 3(프로필 갈레이트) 0
비교예 4(EDTA) 3218
실험 결과, 비교예 4의 마이크로스피어는 잔류용매가 허용치인 600ppm을 크게 벗어난다는 것을 알 수 있다.
실험예 4: SD 랫트를 이용한 마이크로스피어 약물 동태 시험
본 발명에 따른 마이크로스피어의 지속 방출 효과를 확인하기 위하여 랫트의 경배부에 피하투여 후 혈중 로피니롤 농도를 측정하였다.
실시예 1에서 제조된 마이크로스피어를 대상으로 하여, 랫트 한 마리 당 마이크로스피어 내의 로피니롤의 투여용량이 15mg/kg이 되도록 마이크로스피어를 칭량하여, head 당 120㎕ 의 2.25% CMC-Na 수용액에 현탁시키고, SD 랫트에 피하주사(S.C.) 하였다.
일정한 시간마다 랫트의 경정맥으로부터 0.3mL 혈액을 채취하여 빙냉 상태로 유지하고, 원심분리하여 100uL의 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장을 LC/MS/MS를 이용하여 로피니롤의 농도를 분석하였다.
대조군에게는 로피니롤 염산염을 투여용량이 30mg/kg이 되도록 하는 양만큼 head 당 PBS 3ml 의 용제에 녹여 경구 투여하고 혈중 로피니롤 농도를 측정하였다.
측정 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로스피어 함유 주사제는 적어도 7일간 약효가 유지될 수 있도록 혈중 약물 농도가 유지됨을 알 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로스피어는 로피니롤 유리염기의 유연물질 발생을 억제시켜, 안정성(특히, 장기보관 안정성)을 향상시킨다. 뿐만 아니라, 로피니롤 유리염기가 마이크로스피어 내에 봉입되는 양(즉, 봉입률)을 증가시키며, 또한 마이크로스피어에 잔류되는 유기용매(잔류용매)의 양을 감소시킨다.

Claims (6)

  1. 로피니롤 유리염기, 항산화제 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로스피어.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 (i) 부틸히드록시톨루엔(BHT), (ii) 부틸히드록시아니솔(BHA) 또는 (iii) 부틸히드록시톨루엔과 부틸히드록시아니솔의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 (i) 부틸히드록시톨루엔 또는 (ii) 부틸히드록시톨루엔과 부틸히드록시아니솔의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리글리코락티드 또는 폴리(락티드-코-글리코라이드)글루코스인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 생분해성 고분자의 총 중량에 대하여 0.01~5중량%의 함량으로 존재하는 마이크로스피어.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 마이크로스피어를 함유하는 지속 방출형 주사제 조성물.
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