KR20150002446A

KR20150002446A - 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형

Info

Publication number: KR20150002446A
Application number: KR20140038291A
Authority: KR
Inventors: 조정현; 김진철; 김용일; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2015-01-07
Also published as: KR101833280B1; EP3013328A1; JP6051334B2; EP3013328B1; JP2016514724A; EP3013328A4; WO2014209062A1; ES2694833T3; HK1218255A1

Abstract

본 발명은 (1) 두타스테라이드를 포함하는 충진 내용물; 및 (2) 호박산 젤라틴(succinylated gelatin), 가소제 및 가교형성 억제제를 포함하는 연질 캡슐 피막으로 구성되는, 경구용 연질 캡슐 제형에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 연질 캡슐 제제는 보관과 포장 조건에 관계없이 약물의 용출안정성, 제형의 붕해 시간 및 봉합도를 유지할 수 있는 바, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형 {ORAL SOFT CAPSULE FORMULATION COMPRISING DUTASTERIDE}

본 발명은 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 두테스테라이드의 용출 안정성을 나타내는 경구용 연질 캡슐 제형에 관한 것이다.

하기 화학식으로 표시되는 두타스테라이드(화합물명: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제하는 이중 5-알파 환원효소 억제제로서, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(미국 특허 제5565467호 참조).

<화학식 1>

두타스테라이드와 같이 용해도가 낮은 약물을 제제화할 경우, 생체흡수성을 개선하기 위해 자가 유화 약물전달 시스템(Self Emulsifying Drug Delivery System)이 널리 이용되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 특허 제10-1055412호는 자가 유화 약물전달 시스템을 이용하여 두타스테라이드의 용해성을 높이는 방법을 개시하고 있으며, 대한민국 특허출원공개 제10-2005-0030282호는 난용성 약물인 심바스타틴의 용출률을 향상시켜 흡수성을 증대시킬 수 있는 가용화 방법으로 자가 유화 약물전달 시스템을 개시하고 있다.

이와 같이, 난용성 약물의 가용화 방법에 대한 연구는 활발하게 진행되고 있는 반면, 가용화만큼이나 중요한 약물의 제형을 개선하여 용출률을 개선하는 시도는 아직 미비한 상황이다.

동일한 활성성분을 사용하더라도 제형에 따라 적용 부위나 적응증이 다를 수 있으며, 심지어 체내에서의 흡수 속도 등의 약동학적인 요소들도 영향을 받을 수 있어, 의약품에 있어서 제형은 매우 중요한 요소이다.

본 발명자들은 두타스테라이드의 제제화에 관해 연구하던 중, 두타스테라이드를 자가 유화 약물전달 시스템을 이용하여 가용화하더라도 특정 조건에서 보관시 용해도가 저하되고 용출이 지연되는 현상을 발견하였다. 연질 캡슐의 기제로 사용하는 젤라틴은 아미노산 간의 가교로 인해 용해가 지연될 수 있다고 알려져 있지만, 모든 제제에서 이러한 현상이 발생하는 것은 아니며, 연질 캡슐을 구성하는 젤라틴과 접촉하는 내용물의 성분에 따라 달라진다. 특히, 두타스테라이드가 충진된 연질 캡슐의 경우 젤라틴과 두타스테라이드의 상호작용으로 아미노산간의 가교가 촉진되어 용해가 지연되는 문제가 있으므로, 이를 개선할 수 있는 새로운 방법이 요구된다.

미국 특허 제5565467호 대한민국 특허 제10-1055412호 대한민국 특허출원공개 제10-2005-0030282호

따라서, 본 발명의 목적은 자가 유화 약물전달 시스템으로써 두타스테라이드의 생체 이용률 및 용출 안정성이 개선되고 캡슐 제형의 봉합도가 개선된, 경구용 연질 캡슐 제형을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 (1) 두타스테라이드를 포함하는 충진 내용물; 및 (2) 호박산 젤라틴(succinylated gelatin), 가소제 및 가교형성 억제제를 포함하는 연질 캡슐 피막으로 구성되는, 경구용 연질 캡슐 제형을 제공한다.

본 발명에 따른 두타스테라이드가 충진된 경구용 연질 캡슐 제형은 두타스테라이드의 용출이 최적화되어 보관과 포장 조건에 관계없이 약물의 용출 안정성이 변하지 않아 우수한 생체 이용률을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 적합한 기제를 사용함으로써 약물의 용출 안정성 및 캡슐 제형의 봉합도를 개선할 수 있다.

도 1은 실시예 1-H0, 실시예 1-H3, 비교예 1-H0, 비교예 1-H3, 비교예 2-H0 및 비교예 2-H3의 제형의 용출 프로파일을 비교한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 1, 2의 제형의 피막 두께에 따른 붕해 시간(초기)을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1, 2의 제형의 피막 두께에 따른 붕해 시간(가속 조건 하에서 1개월 보관 후)을 비교한 그래프이다.
도 4의 A는 봉합도를 측정하기 위한 절개 방법을 보여주는 사진이고, B는 연질 캡슐 제형의 상부 접합 부분(A), 피막 두께(B) 및 하부 접합 부분(C)을 나타낸 사진이다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1, 2의 제형의 피막 두께에 따른 봉합도(상부 접합 부분)를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 및 비교예 1, 2의 제형의 피막 두께에 따른 봉합도(하부 접합 부분)를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 (1) 두타스테라이드를 포함하는 충진 내용물; 및 (2) 호박산 젤라틴(succinylated gelatin), 가소제 및 가교형성 억제제를 포함하는 연질 캡슐 피막으로 구성되는, 경구용 연질 캡슐 제형을 제공한다.

이하, 본 발명에 따른 연질 캡슐 제형의 구성을 상세히 설명한다.

(1) 충진 내용물

본 발명에 따른 연질 캡슐 제형의 충진 내용물은 활성성분으로서 두타스테라이드를 포함한다. 상기 충진 내용물은 두타스테라이드의 용출률을 개선하기 위해 자가 유화 약물전달 시스템을 이용한 유화액(emulsion)의 형태인 것이 바람직하다. 상기 충진 내용물은 활성성분인 두타스테라이드 이외에 자가 유화 약물전달 시스템을 구축하기 위한 기타 성분들을 함유할 수 있다. 상기 사용될 수 있는 성분들의 예로는 용매, 계면활성제, 성상 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 용매는 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80을 포함하는 폴리소르베이트류, 프로필렌 글리콜, 10 내지 20%의 에탄올을 함유하는 식물성유(예를 들어, 땅콩유, 홍화유, 올리브유 등), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 메틸 셀룰로스, 글리세롤의 스테아로일 모노에스테르, 글리세롤의 단일 불포화 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80을 포함하는 폴리소르베이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류(예를 들어, Span^® 20, 40, 60, 65, 80, 85), 폴리옥실 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor^®) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 카프릴산/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체 등일 수 있으며, 바람직하게는 폴록사머 407일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 성상 안정화제는 물, 에탄올, 글리신, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 세틸 알코올 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 물, 에탄올 또는 글리신을 사용할 수 있다. 나아가, 상기 유화액은 그 외 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

두타스테라이드는 충진 내용물의 총량을 기준으로 0.1 내지 1 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 용매는 충진 내용물의 총량을 기준으로 50 내지 93 중량%의 양으로 사용될 수 있고, 계면활성제는 충진 내용물의 총량을 기준으로 5 내지 40 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 성상 안정화제는 충진 내용물의 총량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

(2) 연질 캡슐 피막

본 발명에 따른 연질 캡슐 제형의 피막은 기제로서 하기의 성분을 포함한다.

(a) 호박산 젤라틴(succinylated gelatin)

종래 연질 캡슐의 주성분인 젤라틴은 두타스테라이드와의 상호작용으로 아미노산 간의 가교를 일으켜 두타스테라이드의 용출을 지연시킨다. 이에 반해, 본 발명에 사용된 호박산 젤라틴은 아미노산 간의 가교를 형성하지 않아 두타스테라이드의 용출을 향상시킬 수 있다. 상기 호박산 젤라틴은 알칼리 처리하여 얻은 젤라틴을 무수 호박산과 반응시켜 얻을 수 있으며, 일반 젤라틴의 아미노기(-NH₃ ⁺)를 석시닐화(succinylation)시켜 카르복실기(-COOH)로 치환시킨 형태의 화학적 구조를 지닌다. 상기 호박산 젤라틴은 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 60 내지 75 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 호박산 젤라틴을 사용한 연질 캡슐 제형은 소 젤라틴 또는 돼지 젤라틴을 사용한 연질 캡슐 제형에 비해 두타스테라이드의 용출 안정성이 우수하며, 피막 두께에 따른 연질 캡슐 제형의 붕해 시간 및 봉합도 변화가 적어 제조 공정시 제품의 품질을 유지하는데 바람직하다.

(b) 가소제

본 발명에 따른 연질 캡슐의 기제로서 사용되는 가소제는 호박산 젤라틴에 탄성력을 부여하여 호박산 젤라틴의 경화현상을 방지하고, 유연성을 유지하는 역할을 한다. 상기 가소제의 예로는 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 당알코올, 단당류, 이당류, 올리고당류 등을 들 수 있으며 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 가소제는 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 약 5 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 37 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

(c) 가교형성 억제제

본 발명에 따른 연질 캡슐의 기제로서 사용되는 가교형성 억제제는 일반적으로 젤라틴 간의 가교를 막기 위해 사용하며, 본 발명의 경우 호박산 젤라틴의 카르복실기로 치환이 되지 않은 부분에 작용하여 가교를 억제하는 역할을 한다. 상기 가교형성 억제제의 예로는 글리신, 구연산 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 가교형성 억제제는 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 가교형성 억제제가 상기 범위 내에서 사용될 때, 연질 캡슐 제형의 붕해 시간 및 봉합도가 우수하다.

본 발명에 따른 연질 캡슐은 피막의 기제로서 전술한 세 가지 성분을 조합함으로써 약물의 붕해 시간 및 제형의 봉합도 면에서 개선된 효과를 나타낸다.

연질 캡슐 제형의 제조에 있어서, 피막 두께는 약물의 붕해시간 및 제형의 봉합도와 같은 제품의 품질에 영향을 미치는 중요한 파라미터이다. 본 발명에 따른 두테스테라이드를 포함하는 연질 캡슐 제형은, 약물의 용출률, 붕해시간 및 제형의 붕해도를 고려할 때, 피막 두께가 약 0.6 mm 내지 약 0.8 mm, 또는 약 0.65 mm 내지 약 0.75 mm인 것이 바람직하다.

하지만, 아무리 정교한 제형화 공정을 수행한다고 하더라도 피막 두께의 편차 발생을 피하기 어려우며, 이에 따라 약물의 붕해 시간 및 제형의 봉합도의 편차가 발생하는 문제가 있다.

이에 반해, 본 발명에 따른 연질 캡슐은 다양한 피막 두께에도 불구하고, 즉 제조 공정 중 피막 두께 편차의 발생에도 불구하고, 약물의 붕해 시간이 일정하게 유지되는 것을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 연질 캡슐은 활성성분인 두타스테라이드가 15분에 85% 이상 용출되고, 이러한 용출률은 포장상태와 보관기간에 관계없이 일정하게 유지된다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 경구용 연질 캡슐 제형은 활성성분인 두타스테라이드가 30분에 90% 이상 용출되고, 이러한 용출률은 포장상태와 보관기간에 관계없이 일정하게 유지된다.

또한, 본 발명에 따른 연질 캡슐은 다양한 피막 두께에도 불구하고, 즉 제조 공정 중 피막 두께 편차의 발생에도 불구하고, 우수한 제형의 봉합도를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 연질 캡슐 제형은 피막의 파손없이 보관 및 유통될 수 있다.

나아가, 본 발명에 따른 경구용 연질 캡슐은 시간의 경과에 대해 우수한 용출안정성을 나타내는 바, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료를 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 및 비교예 1, 2: 다양한 젤라틴 유형을 이용한 연질 캡슐 제형의 제조

<캡슐 충진 내용물의 제조>

하기 표 1에 기재된 함량을 이용하여, 두타스테라이드(Dr. Reddy's Laboratories Ltd.)를 카프물(Capmul^®) MCM 오일(Abitech)에 용해시킨 후, 나머지 성분을 차례로 가해 녹여 자가 유화액을 얻었다.

<연질 캡슐 피막의 제조>

하기 표 1에 기재된 함량을 이용하여, 글리세린, 글리신 및 정제수를 젤라틴 용해 탱크에 넣어 호모믹서로 균질하게 현탁시킨 후, 여기에 호박산 젤라틴(GELTECH, 200 Bloom), 소 젤라틴(GELTECH, 165 Bloom) 또는 돼지 젤라틴(ROUSSELOT, 175 Bloom) 중 하나와 정제수를 넣고 습윤시켰다.

상기 제조된 충진 내용물을 대한약전 제제 총칙 중 연질 캡슐 항의 제조방법에 따라 연질캡슐 성형기(보창, BCM-GB)를 사용하여 연질 캡슐에 충진하여 실시예 1 및 비교예 1, 2의 연질 캡슐 제형을 제조하였다. 이때, 연질 캡슐 성형 전 상태인 젤라틴 고체 시트(sheet)를 조정하여 성형 후 피막 두께를 0.8 mm로 조정하였다.

구성	성분	함량 (mg/제형)
구성	성분	실시예 1	비교예 1	비교예 2
충진 내용물	두타스테라이드	0.5	0.5	0.5
	카프물 MCM	100	100	100
	폴록사머 407	10	10	10
	정제수	3	3	3
연질 캡슐 피막	호박산 젤라틴	43.0	-	-
	소 젤라틴	-	43.0	-
	돼지 젤라틴	-	-	43.0
	글리세린	19.0	19.0	19.0
	글리신	0.5	0.5	0.5
	정제수	적량	적량	적량
총량		176.0	176.0	176.0

시험예 1: 젤라틴 유형에 따른 용출 안정성 평가

실시예 1 및 비교예 1, 2에서 수득한 각각의 연질 캡슐을 하기 표 2, 3 및 4에 기재된 포장 상태 및 보관 기간에 따라 온도 40℃ 및 습도 70% RH의 조건 하에서 보관하였다.

	실시예 1-H0	실시예 1-H1	실시예 1-H3	실시예 1-P0	실시예 1-P1	실시예 1-P3
사용샘플	실시예 1	실시예 1	실시예 1	실시예 1	실시예 1	실시예 1
포장상태	HDPE 병	HDPE 병	HDPE 병	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu
보관기간 (개월)	0	1	3	0	1	3

	비교예 1-H0	비교예 1-H1	비교예 1-H3	비교예 1-P0	비교예 1-P1	비교예 1-P3
사용샘플	비교예 1	비교예 1	비교예 1	비교예 1	비교예 1	비교예 1
포장상태	HDPE 병	HDPE 병	HDPE 병	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu
보관기간 (개월)	0	1	3	0	1	3

	비교예 2-H0	비교예 2-H1	비교예 2-H3	비교예 2-P0	비교예 2-P1	비교예 2-P3
사용샘플	비교예 2	비교예 2	비교예 2	비교예 2	비교예 2	비교예 2
포장상태	HDPE 병	HDPE 병	HDPE 병	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu	PTP포장 PVDC-Alu
보관기간 (개월)	0	1	3	0	1	3

상기 표에서, PVDC-Alu는 PVDC(Polyvinylidene chloride) 재질의 상판과 알루미늄 재질의 하판으로 이루어진 블리스터(Blister) 포장을 의미한다. 또한, 실시예 1-H0은 실시예 1의 연질 캡슐을 HDPE(high-density polyethylene) 병에 포장한 후 0개월간 보관한 샘플을 지칭하고, 실시예 1-H1은 실시예 1의 연질 캡슐을 HDPE 병에 포장한 후 1개월간 보관한 샘플을 지칭하며, 실시예 1-H3은 실시예 1의 연질 캡슐을 HDPE 병에 포장한 후 3개월간 보관한 샘플을 지칭하고, 실시예 1-P0은 실시예 1의 연질 캡슐을 PTP(press through package) 포장한 후 0개월간 보관한 샘플을 지칭하며, 실시예 1-P1은 실시예 1의 연질 캡슐을 PTP 포장한 후 1개월간 보관한 샘플을 지칭하고, 실시예 1-P3은 실시예 1의 연질 캡슐을 PTP 포장한 후 3개월간 보관한 샘플을 지칭한다. 비교예 1, 2의 경우에도 동일한 방식으로 명명하였다.

상기 보관된 연질 캡슐에 대하여 미국약전(USP) 용출 제2법(패들법)에 따라 회전속도 50 rpm 및 용출액으로서 0.1N 염산 900 mL에 용해된 2% SLS를 사용하여 용출 시험을 실시한 후 5, 15, 30, 45 및 60분에 각각 검액을 취하여 두타스테라이드의 용출률을 확인하였다. 상기 결과를 표 5 내지 7, 및 도 1에 나타내었다.

샘플 시간(분)	실시예 1-H0	실시예 1-H1	실시예 1-H3	실시예 1-P0	실시예 1-P1	실시예 1-P3
5	3.0	0.0	0.0	5.0	0.0	1.7
15	92.2	91.8	89.5	92.8	92.4	90.8
30	98.0	96.5	95.4	97.2	98.1	96.4
45	99.1	98.1	98.2	97.8	98.2	96.5
60	98.8	98.6	98.5	98.1	98.1	97.5

샘플 시간(분)	비교예 1-H0	비교예 1-H1	비교예 1-H3	비교예 1-P0	비교예 1-P1	비교예 1-P3
5	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
15	82.7	43.5	20.2	88.5	61.5	0.0
30	94.5	70.3	39.1	89.8	83.2	77.6
45	96.4	89.4	71.1	94.5	96.4	96.3
60	98.4	97.9	98.2	97.9	98.2	98.4

샘플 시간(분)	비교예 2-H0	비교예 2-H1	비교예 2-H3	비교예 2-P0	비교예 2-P1	비교예 2-P3
5	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
15	86.5	38.1	0.0	84.5	0.8	1.8
30	95.7	60.2	28.4	93.4	72.8	42.0
45	96.2	82.4	51.6	97.2	90.5	65.4
60	99.4	97.9	98.0	97.9	98.1	97.2

표 5 내지 7 및 도 1에 나타난 바와 같이, 연질 캡슐 기제로서 호박산 젤라틴을 사용한 실시예 1의 경우 포장상태와 보관기간에 관계없이 일정한 용출률을 나타내었다. 이에 비해, 연질 캡슐 기제로서 돼지 젤라틴 또는 소 젤라틴을 사용한 비교예 1, 2의 경우, 포장상태에 따라 차이는 있지만 시간이 지남에 따라 용출률이 낮아지는 것을 확인하였다.

실시예 1-1 내지 1-5, 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5: 젤라틴 유형 및 피막 두께를 달리한 연질 캡슐 제형의 제조

젤라틴의 유형이 다양한 피막 두께를 갖는 연질 캡슐에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 다양한 젤라틴 유형을 포함하는 실시예 1 및 비교예 1, 2의 연질 캡슐 제형의 피막 두께를 하기 표 8에서와 같이 조정하였다. 피막 두께는 연질 캡슐 성형 전 상태인 젤라틴 고체 시트(sheet)를 조정하여 성형 후 피막 두께를 각각 0.6, 0.65, 0.7, 0.75 및 0.8 mm로 조정하였다. 상기 피막 두께를 달리하여 제조된 연질 캡슐 제형을 실시예 1-1 내지 1-5, 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5로 명명하였다. 실시예 1-1은 0.6 mm의 피막 두께를 갖는 실시예 1의 제형을 가리키고, 실시예 1-2는 0.65 mm, 실시예 1-3은 0.7 mm, 실시예 1-4는 0.75 mm, 실시예 1-5는 0.80 mm의 두께를 갖는 실시예 1의 제형을 가리킨다. 마찬가지 방식으로, 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5도 상기 언급된 피막 두께를 갖는다.

	실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5
구성	실시예 1
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
	비교예 1-1	비교예 1-2	비교예 1-3	비교예 1-4	비교예1-5
구성	비교예 1
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
	비교예 2-1	비교예 2-2	비교예 2-3	비교예 2-4	비교예2-5
구성	비교예 2
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7	0.75	0.8

시험예 2: 젤라틴 유형 및 피막 두께에 따른 붕해 시간 평가

젤라틴 유형 및 피막 두께를 달리하여 제조된 실시예 1-1 내지 1-5, 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5의 연질 캡슐 제형을 HDPE 병에 포장하여 1개월간 온도 40℃ 및 습도 70% RH의 조건 하에서 보관한 후, 대한약전 붕해시험법에 따라 각 제형의 붕해 시간을 측정하였다. 구체적으로, 붕해 시간은 검체의 잔류물이 유리관 안에 없을 때 또는 유리관 안에 있더라도 분명하게 원형을 나타내지 않는 연질의 물질일 때, 또는 불용성의 제피 또는 캡슐 피막의 단편일 때, 검체가 붕해된 것으로 판단하여 붕해 시간을 결정하였다. 상기 결과를 표 9 내지 11 및 도 2 및 3에 나타내었다.

		실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5
피막 두께 (mm)		0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
붕해 시간 (초기)	1회	2.8	3.5	3.5	3.8	4.6
	2회	2.6	4.2	3.2	4.0	4.8
	3회	3.2	3.0	4.0	4.2	4.4
	평균(분)	2.87	3.57	3.57	4.0	4.6
붕해 시간 (가속 1개월)	1회	3.0	3.8	4.8	5.0	10.0
	2회	3.6	6.5	6.0	6.2	12.5
	3회	4.8	3.5	4.0	6.8	14.8
	평균(분)	3.8	4.6	4.93	6.0	12.43

		비교예 1-1	비교예 1-2	비교예 1-3	비교예 1-4	비교예 1-5
피막 두께 (mm)		0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
붕해 시간 (초기)	1회	1.0	3.0	3.6	4.8	12.6
	2회	3.2	2.8	3.8	5.2	10.8
	3회	2.2	2.4	3.2	8.0	9.6
	평균(분)	2.13	2.73	3.53	6.00	11.00
붕해 시간 (가속 1개월)	1회	9.0	15.0	14.3	16.2	20.5
	2회	8.0	10.3	16.5	20.6	16.8
	3회	8.8	11.6	17.0	17.4	14.0
	평균(분)	8.60	12.30	15.93	18.07	17.10

		비교예 2-1	비교예 2-2	비교예 2-3	비교예 2-4	비교예 2-5
피막 두께 (mm)		0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
붕해 시간 (초기)	1회	1.5	3.6	4.0	6.0	13.2
	2회	3.5	3.2	4.0	8.6	8.0
	3회	2.0	4.0	4.2	9.0	9.2
	평균(분)	2.33	3.60	4.07	7.87	10.13
붕해 시간 (가속 1개월)	1회	10.8	16.4	16.5	16.0	18.5
	2회	8.5	13.5	14.8	18.0	16.4
	3회	12.0	10.8	15.0	18.5	20.0
	평균(분)	10.43	13.57	15.43	17.50	18.30

상기 표 9 내지 11에서 보는 바와 같이, 호박산 젤라틴을 사용한 실시예 1-1 내지 1-5의 경우 초기 및 보관 1개월시 피막 두께 변화에 따른 붕해 시간의 변화가 적은 것으로 나타났다. 이에 반해, 소 젤라틴 또는 돼지 젤라틴을 사용한 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5의 경우 피막 두께에 따른 붕해 시간의 변화가 크게 나타났다.

연질 캡슐 제형의 제조에 있어 피막 두께는 제품의 품질에 영향을 미치는 중요한 파라미터 중 하나로서, 제품 제조시 이러한 파라미터가 더 넓은 범위를 갖는 것이 유리한데, 피막 기제로서 호박산 젤라틴을 사용한 경우 다른 젤라틴 유형에 비해 더 넓은 범위의 피막 두께에서 일정한 붕해 시간을 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 이는, 피막 기제로서 호박산 젤라틴을 사용하는 경우, 제조 공정시 발생될 수 있는 파라미터의 편차에도 제품의 특성이 크게 영향을 받지 않을 수 있음을 의미한다.

시험예 3: 젤라틴 유형 및 피막 두께에 따른 연질 캡슐의 봉합도 평가

연질 캡슐 제형에서 봉합도는 제품의 품질과 관련된 중요한 인자이다. 연질 캡슐의 피막은 두 개의 시트(sheet)가 봉합되어 형성되는데, 이때 피막의 봉합도가 불량하면 보관 및 유통 중 피막이 파손되어 불량품을 발생시킬 가능성이 높아진다. 또한, 제형의 제조시 피막의 두께 편차가 발생하는 경우, 이러한 봉합도도 크게 달라질 수 있다. 따라서, 피막 두께에 관계없이 연질 캡슐 제형의 우수한 봉합도를 유지하는 것이 제약 분야의 큰 과제이다.

이에, 본 시험예에서는 젤라틴 유형이 다양한 피막 두께를 갖는 연질 캡슐의 봉합도에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 하기와 같이 다양한 젤라틴 유형 및 피막 두께를 갖는 연질 캡슐에 대해 봉합도를 하기와 같이 평가하였다.

구체적으로, 젤라틴 유형 및 피막 두께를 달리하여 제조된 실시예 1-1 내지 1-5, 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5의 연질 캡슐을 중간 부위를 절개하여(도 4의 (A) 참조), 충진 내용물을 제거한 다음, 확대경(Dino lite AM-413ZT/배율 x30배)을 이용하여 피막 두께(B)와 가장 얇은 접합 부분(상부(A) 및 하부(C))의 두께를 측정한 후(도 4의 (B) 참조), 하기 식에 따라 상부 및 하부 봉합도를 계산하였다.

- 봉합도(상부)(%) = (A / B) * 100

- 봉합도(하부)(%) = (C / B) * 100

상기 봉합도 측정 결과를 하기 표 12 내지 14 및 도 5 및 6에 나타내었다.

	실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
상부 봉합도(%)	55.8	72.3	80.4	88.6	90.2
하부봉합도(%)	74.6	81.7	94.5	93.5	95.6

	비교예 1-1	비교예 1-2	비교예 1-3	비교예 1-4	비교예 1-5
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7	0.75	0.8
상부 봉합도(%)	31.6	48.6	78.3	79.4	81.7
하부봉합도(%)	50.8	59.6	80.1	86.2	92.5

	비교예 2-1	비교예 2-2	비교예 2-3	비교예 2-4	비교예 2-5
피막 두께(mm)	0.6	0.65	0.7		0.75	0.8
상부 봉합도(%)	28.5	53	72.4		83.5	86.3
하부봉합도(%)	53.6	70	77.8		89.4	94.5

상기 표와 도면에서 보는 바와 같이, 호박산 젤라틴을 사용한 실시예 1-1 내지 1-5의 경우 피막 두께 변화에 따른 봉합도의 변화가 적은 것으로 나타난 반면, 소 젤라틴 또는 돼지 젤라틴을 사용한 비교예 1-1 내지 1-5 및 비교예 2-1 내지 2-5의 경우 피막 두께에 따른 봉합도의 변화가 크게 나타났다.

연질 캡슐 제형의 제조에 있어 피막 두께는 제품의 품질에 영향을 미치는 중요한 파라미터 중 하나로서, 제품 제조시 이러한 파라미터가 더 넓은 범위를 갖는 것이 유리한데, 피막 기제로서 호박산 젤라틴을 사용한 경우 다른 젤라틴 유형에 비해 더 넓은 범위의 피막 두께에서 일정한 봉합도를 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 이는, 피막 기제로서 호박산 젤라틴을 사용하는 경우, 제조 공정시 발생될 수 있는 파라미터의 편차에도 제품의 특성이 크게 영향을 받지 않을 수 있음을 의미한다.

실시예 2 내지 5: 가교형성 억제제의 함량에 따른 연질 캡슐 제형의 제조

가교형성 억제제의 함량에 따른 연질 캡슐 제형의 특성을 살펴보기 위하여, 하기 표 15와 같이, 실시예 1의 조성에서 가교형성 억제제인 글리신의 함량을 달리하여 연질 캡슐 제형을 제조하였다.

구성	성분	함량 (mg/제형)
구성	성분	실시예 2	실시예 3	실시예 1	실시예 4	실시예 5
충진 내용물	두타스테라이드	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	카프물 MCM	100	100	100	100	100
	폴록사머 407	10	10	10	10	10
	정제수	3	3	3	3	3
연질 캡슐 피막	호박산 젤라틴	43.0	43.0	43.0	43.0	43.0
	글리세린	19.0	19.0	19.0	19.0	19.0
	글리신	0.1	0.3	0.5	2.0	5.0
	정제수	적량	적량	적량	적량	적량
총량		175.6	175.8	176.0	177.5	180.5
연질 캡슐 피막 내 글리신 함량(%)		0.16	0.48	0.80	3.13	7.46

시험예 4: 가교형성 억제제의 함량에 따른 붕해 시간 평가

상기 실시예 1 내지 5의 연질 캡슐 제형을 HDPE 병에 포장하여 1개월간 온도 40℃ 및 습도 70% RH의 조건 하에서 보관한 후, 시험예 2에 기재된 방법에 따라 각 제형의 붕해 시간을 측정하였다. 상기 결과를 표 16에 나타내었다.

붕해 시간		실시예 2	실시예 3	실시예 1	실시예 4	실시예 5
초기	1회	5.2	4.0	4.6	4.0	2.5
	2회	3.5	5.0	4.8	3.8	3.8
	3회	4.2	3.8	4.4	3.8	3.6
	평균(분)	4.3	4.3	4.6	3.9	3.3
가속 1개월	1회	16.6	9.5	5.4	4.0	3.6
	2회	10.2	13.5	3.8	3.0	1.8
	3회	9.0	6.8	3.8	6.2	2.0
	평균(분)	11.9	9.9	4.3	4.4	2.5

상기 표 16에서 보는 바와 같이, 가교형성 억제제인 글리신의 함량이 각각 0.1 중량% 및 0.3 중량%인 실시예 2 및 3의 경우 가교를 억제하는 효과가 충분히 나타나지 않아 가속 1개월 보관시 붕해 시간이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서, 보관기간에 따른 일정한 붕해 시간을 유지하기 위해서는 가교형성 억제제인 글리신을 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 0.50 중량% 이상의 양으로 사용하는 것이 바람직한 것으로 확인되었다.

시험예 5: 가교형성 억제제의 함량에 따른 연질 캡슐의 봉합도 평가

가교형성 억제제의 함량 변화에 따른 연질 캡슐의 봉합도를 하기와 같이 평가하였다. 단, 봉합도의 정확한 측정을 위해, 캡슐의 피막 두께를 0.8 mm로 동일하게 조정하여 실시예 1 내지 5의 연질 캡슐을 제조하였다. 이후, 시험예 3에 기재된 방법에 따라 상부 및 하부 봉합도를 계산하였다. 상기 봉합도 측정 결과를 하기 표 17에 나타내었다.

봉합도(%)	실시예 2	실시예 3	실시예 1	실시예 4	실시예 5
상부	92.4	89.5	90.2	73.6	36.8
하부	92.8	94.1	95.6	86.1	65.4

상기 표에서 보는 바와 같이, 가교형성 억제제인 글리신의 함량이 증가할수록 글리신이 캡슐 피막의 성상에 영향을 미쳐 성형시 봉합도가 좋지 않은 것으로 나타났다. 특히, 글리신 함량이 0.16 내지 3.13 중량%인 실시예 1 내지 4에 비해 글리신 함량이 7.46 중량%인 실시예 5의 경우 봉합도가 현저히 저하되었다. 이는, 봉합도 면에서 글리신 함량을 5 중량% 이하로 사용하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.

실시예 6 내지 9: 호박산 젤라틴의 함량에 따른 연질 캡슐 제형의 제조

호박산 젤라틴의 함량에 따른 연질 캡슐 제형의 특성을 살펴보기 위하여, 하기 표 18과 같이, 실시예 1의 조성에서 호박산 젤라틴의 함량을 달리하여 연질 캡슐 제형을 제조하였다.

구성	성분	함량 (mg/제형)
구성	성분	실시예 6	실시예 7	실시예 1	실시예 8	실시예 9
충진 내용물	두타스테라이드	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	카프물 MCM	100	100	100	100	100
	폴록사머 407	10	10	10	10	10
	정제수	3	3	3	3	3
연질 캡슐 피막	호박산 젤라틴	23.0	33.0	43.0	53.0	63.0
	글리세린	19.0	19.0	19.0	19.0	19.0
	글리신	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	정제수	적량	적량	적량	적량	적량
총량		156.0	166.0	176.0	186.0	196.0
연질 캡슐 피막 내 젤라틴 함량(%)		54.12	62.86	68.80	73.10	76.36
연질 캡슐 피막 내 글리신 함량(%)		1.18	0.95	0.80	0.69	0.61

시험예 6: 호박산 젤라틴의 함량에 따른 붕해 시간 평가

상기 실시예 1 및 6 내지 9의 연질 캡슐 제형을 HDPE 병에 포장하여 1개월간 온도 40℃ 및 습도 70% RH의 조건 하에서 보관한 후, 시험예 2에 기재된 방법에 따라 각 제형의 붕해 시간을 측정하였다. 상기 결과를 표 19에 나타내었다.

붕해 시간		실시예 6	실시예 7	실시예 1	실시예 8	실시예 9
초기	1회	1.8	4.0	4.6	4.5	10.6
	2회	3.2	5.6	4.8	8.5	5.6
	3회	3.0	1.6	4.4	5.2	9.5
	평균(분)	2.7	3.7	4.6	6.1	8.6
가속 1개월	1회	3.0	6.0	5.4	6.0	16.0
	2회	3.2	6.2	3.8	6.5	14.5
	3회	1.5	4.0	3.8	8.2	14.2
	평균(분)	2.6	5.4	4.3	6.9	14.9

상기 표 19에서 보는 바와 같이, 호박산 젤라틴의 함량이 76.36 중량%인 실시예 9의 제형의 경우, 가교형성 억제제인 글리신이 적정 범위인 0.50 내지 5.0 중량% 범위임에도 불구하고 가속 1개월 보관시 붕해 시간이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서, 보관기간에 따른 일정한 붕해 시간을 유지하기 위해서는 호박산 젤라틴을 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 75 중량% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직한 것으로 확인되었다.

시험예 7: 호박산 젤라틴의 함량에 따른 연질 캡슐의 봉합도 평가

호박산 젤라틴의 함량 변화에 따른 연질 캡슐의 봉합도를 하기와 같이 평가하였다. 단, 봉합도의 정확한 측정을 위해, 캡슐의 피막 두께를 0.8 mm로 동일하게 조정하여 실시예 1 그리고 6 내지 9의 연질 캡슐을 제조하였다. 이후, 시험예 3에 기재된 방법에 따라 상부 및 하부 봉합도를 계산하였다. 상기 봉합도 측정 결과를 하기 표 20에 나타내었다.

봉합도(%)	실시예 6	실시예 7	실시예 1	실시예 8	실시예 9
상부	26.5	79.2	90.2	89.5	91.8
하부	56.8	90.6	95.6	96.8	95.5

상기 표에서 보는 바와 같이, 호박산 젤라틴의 함량이 62.86 중량% 이상인 실시예 1과 실시예 7 내지 9의 제형의 경우에는 봉합도가 양호하였으나, 호박산 젤라틴의 함량이 54.12 중량%인 실시예 6의 제형의 경우에는 봉합도가 현저히 저하되었다. 상기 결과는 봉합도 면에서 호박산 젤라틴 함량을 60 중량% 이상으로 사용하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.

Claims

(1) 두타스테라이드를 포함하는 충진 내용물; 및
(2) 호박산 젤라틴(succinylated gelatin), 가소제 및 가교형성 억제제를 포함하는 연질 캡슐 피막
으로 구성되는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 충진 내용물이 유화액(emulsion) 형태인 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 충진 내용물이 폴리소르베이트류, 프로필렌 글리콜, 10 내지 20%의 에탄올을 함유하는 식물성유, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 메틸 셀룰로스, 글리세롤의 스테아로일 모노에스테르, 글리세롤의 단일 불포화 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 충진 내용물이 폴리소르베이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 캐스터 오일류, 치환된 캐스터 오일류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 카프릴산/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 충진 내용물이 물, 에탄올, 글리신, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성상 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 호박산 젤라틴이 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 60 내지 75 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 당알코올, 단당류, 이당류, 올리고당류 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 가소제가 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 5 내지 45 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 가교형성 억제제가 글리신, 구연산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 상기 가교형성 억제제가 연질 캡슐 피막의 총량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제1항에 있어서, 두타스테라이드가 15분에 85% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.
제11항에 있어서, 두타스테라이드가 30분에 90% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는, 경구용 연질 캡슐 제형.