KR20180093880A - 경구용 탁산 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 약학적 조성물은 제1 및 제2 계면활성제의 혼합물 내에 탁산(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및/또는 테세탁셀)을 포함한다. 탁산의 흡수는 약학적 조성물로부터 증가되며, 이는 제1 또는 제2 계면활성제로부터의 도세탁셀의 흡수의 합계보다 크다. 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15이고, 전체 계면활성제 중량이 전체 중량의 98%를 초과하지 않는 경우에 흡수의 증가가 특히 향상된다. 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드가 적합한 제1 계면활성제로 제공되며, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유가 적합한 제2 계면활성제로 제공된다. 약학적 조성물의 안정성은 안정화제(예를 들어, 시트르산 및/또는 아스코르브산)를 추가로 포함시킴으로써 향상될 수 있다.

Description

경구용 탁산 조성물 및 방법
본 발명의 분야는 임의로 P-당단백질(PGP) 억제제의 투여 또는 공동-투여 후에 상이한 계면활성제의 조합을 이용하여 통상적으로 달성되는 높은 생체이용률의 탁산의 경구 전달을 위한 약학적 조성물 및 방법이다.
하기 배경 논의는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 발명과 관련이 있거나, 상세하게 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
탁산은 파클리탁셀(paclitaxel)(Taxol®), 도세탁셀(docetaxel)(Taxotere® 또는 Docecad), 카바지탁셀(cabazitaxel), 라로탁셀(larotaxel), 오르타탁셀(ortataxel), 테세탁셀(tesetaxel) 등을 포함하는 중요한 분류의 세포독성제이다. 파클리탁셀은 태평양 주목(Pacific yew tree)(탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia))로부터 분리된 디테르펜이다. 파클리탁셀은 튜불린에 결합하므로, 파클리탁셀은 세포 분열을 억제하는 능력을 갖는다. 따라서, 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 폐암, 두경부암, 및 췌장암의 치료에 대해 승인되었다. 또한, 파클리탁셀은 말라리아 및 신장병과 같은 다른 질병을 효과적으로 치료할 수 있다. 그러나, 파클리탁셀은 물에서의 용해도가 매우 낮으며, 이는 안전하고 효과적인 치료제를 제형화하는 것을 어렵게 한다.
주사용 제제에 대한 탁산의 용해도를 개선시키는 한 공지된 접근법에서, 파클리탁셀 제형은 Cremophor® EL(Kolliphor® EL, 폴리옥실 35 피마자유) 또는 Tween® 80(폴리소르베이트 80) 및 에탄올을 포함한다. 상기 제형으로 투여되는 경우, Cremophor® EL(또는 Tween® 80)은 독립적으로 독성이 있고, 혈관확장, 저혈압, 가쁜 호흡, 기면, 아나필락시스모양 과민성 반응, 고지질혈증, 비정상적 지질단백질 패턴, 적혈구 응집, 및 말초신경병증과 같은 부작용을 나타낸다. 이들 부작용을 피하기 위한 한 선택사항은 약학적 조성물을 경구 투여하는 것이다. 불행히도, 경구 투여되는 경우, 상기 파클리탁셀 제형은 매우 낮은 생체이용률 및 흡수를 겪는다.
경구 투여되는 파클리탁셀의 낮은 생체이용률에 대한 한가지 이유는 파클리탁셀 제형이 위장관(GI)에서 발견되는 상태에서 낮은 물리적 안정성을 겪는다는 점이다. 본원에서 사용되는 "물리적 안정성"은 탁산이 용액 중에 용해된 채로 유지되거나 침전되는 경향을 나타낸다. 높은 물리적 안정성을 갖는 탁산은 용해 상태로 유지되는 경향이 있는 반면, 낮은 물리적 안정성을 갖는 탁산은 침전되는 경향이 있다. 약학적 제형은 초기에 용해된 탁산을 함유하나, 이들 탁산은 파클리탁셀이 물에 잘 녹지 않으므로(0.01 mg/mL 미만의 용해도) 임상 환경에서 용이하게 침전된다. 일부 수혼화성 유기 용매는 파클리탁셀을 부분적으로 용해시킨다. 그러나, 파클리탁셀 농도가 거의 포화 상태인 경우, 수성 주입액 또는 위액으로 용액을 희석시키는 것은 파클리탁셀을 침전시킬 수 있다. 미국 특허 번호 6319943호(Joshi et al. at col. 1, ln. 44 to col. 2, ln. 9)를 참조하고; 미국 특허 번호 6964946호(Gutierrez-Rocca et al. at col. 10, ln. 39-65)를 참조한다. 또한, 파클리탁셀은 주입액으로 희석시 Cremophor®/에탄올 제형으로부터 침전된다. 파클리탁셀 침전물은 장기간의 저장 동안 일부 조성물에서도 형성된다. 침전을 방지하기 위한 한 전략은 수용액과 혼합시 마이셀(micelle)을 형성하는 양친매성 매질에 파클리탁셀을 용해시키는 것이다. 유리하게는, 파클리탁셀은 상기 마이셀의 내부에 가용화 상태로 유지될 수 있는 한편, 친수성 외부는 마이셀을 수용액 중에서 현탁된 채로 유지시킨다. 미국 특허 번호 6319943호(Joshi et al. at col. 9, ln. 11-41)를 참조한다. 본원에 논의된 이들 및 모든 다른 외인성 물질은 전체가 참조로서 포함된다. 포함된 참조에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 용어의 정의와 일치하지 않거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 적용되고, 참조에서의 상기 용어의 정의는 적용되지 않는다.
도세탁셀은 유방암, 폐암, 전립선암, 위암, 및 두경부암의 치료에 대해 승인된 파클리탁셀의 유도체이다. 통상적으로, 도세탁셀은 다시 비경구 전달을 위한 계면활성제로 제형화되며, 파클리탁셀과 마찬가지로, 경구 투여되는 도세탁셀의 생체이용률은 매우 낮다. 낮은 생체이용률에 대한 또 다른 이유는 탁산이 P-당단백질(PGP)과 같은 다약제 전달체에 의해 표적 세포로부터 유출된다는 것일 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해, PGP 억제제와 탁산을 공동 투여하려는 시도가 있었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6245805호 & 7041640호(Broder et al.); 미국 특허 번호 7115565호(Gao et al.)를 참조한다. 본 발명의 주제에 가장 근접한 조성물 및 방법은 미국 특허 번호 6964946호(Gutierrez-Rocca et al.)에 개시되어 있다. 예를 들어, 구티에레즈-로카(Gutierrez-Rocca)의 약학적 조성물은 탁산 또는 탁산 유도체, 적어도 30 중량%의 담체, 0-70%의 공-용해제(co-solubilizer)를 포함한다. 구티에레즈-로카는 또한 상기 약학적 조성물이 질병을 치료하기 위해 투여되는 방법을 개시한다. 임의로, 생체이용률 증강제, 즉, 사이클로스포린이 탁산-함유 약학적 조성물의 투여 전 72시간까지 또는 탁산-함유 약학적 조성물의 투여 후 30분까지 투여될 수 있다. 유리하게는, 구티에레즈-로카는 잠재적 불편, 불괘, 시간 손실, 및 감염에 대한 잠재성 없이 96시간의 IV 주입 동안 달성된 수준과 동등한 50-500 ng/ml 범위 내의 파클리탁셀 혈장 수준을 발생시키는 치료 요법을 보고한다. 그러나, 이 시스템은 많은 단점을 겪는다. 가장 특히, 상기 제형은 비교적 복잡하고, 다양한 담체/공-용해제 제형에서의 탁산의 분해 및 위액과의 접촉시 탁산 침전을 다루는 것을 무시한다. 미국 특허 번호 6319943호(Joshi et al.); 국제 공개 번호 WO2007/085067호(Machado et al.)를 참조한다.
따라서, 탁산에 대한 개선된 생체이용률을 갖는 특정 제형이 제조되었으나, 탁산에 대한 높은 생체이용률 및 용해도를 갖는 경구용 탁산 조성물 및 방법을 위한 시스템 및 방법을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명의 주제는 2개의 계면활성제, 가장 통상적으로는 2개의 화학적으로 상이한 계면활성제의 조합물을 갖는 약학적 조성물에서 탁산이 제형화되는 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 PGP 억제제(예를 들어, 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [2-(2-(4-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐)-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시-페닐]-아미드(HM30181))와 공동 투여되거나, PGP 억제제가 투여된 후에 투여된다. 예기치 않게, 약학적 조성물의 경구 투여 후 탁산의 흡수는 어느 한 계면활성제가 탁산과 함께 개별적으로 투여되는 경우 흡수되는 탁산의 합계 이상으로 향상된다. 이러한 상승작용적 효과는 계면활성제가 특정 범위의 비(예를 들어, 종점을 포함하여 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15)로 약학적 조성물에 포함되는 경우에 특히 관찰된다. 본원에서의 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 단축된 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시하지 않는 한, 각각의 개별적 값은 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 포함된다.
바람직하게는, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비는 중량을 기준으로 65(±2):35(±2) 또는 80(±2):20(±2)이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 기재하고 청구하는데 사용되는 성분의 양, 농도, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 숫자는 일부 예에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 획득되도록 요구되는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일반적으로, 제1 및 제2 계면활성제의 중량은 약학적 조성물의 전체 중량의 90% 이하, 92% 이하, 94% 이하, 96% 이하, 또는 98%를 구성한다.
탁산과 관련하여, 본 발명자는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀 등이 본 발명의 약학적 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 것으로 고려한다. 바람직한 구현예에서, 제1 계면활성제는 폴리소르베이트 80(Tween® 80)를 포함하고, 제2 계면활성제는 바람직하게는 폴리옥실 35 수소첨가 피마자유(Cremophor® EL), 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유(Cremophor® RH 40), 또는 폴리소르베이트 20(Tween® 20)이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 폴리소르베이트 20(Tween® 20)이 제1 계면활성제이고, 제2 계면활성제는 바람직하게는 폴리에티옥실화 피마자유(예를 들어, Cremophor® EL 또는 Cremophor® RH 40)이다. 또 다른 추가의 바람직한 구현예에서, 제1 계면활성제는 폴리옥실 35 수소첨가 피마자유(Cremophor® EL)를 포함하고, 제2 계면활성제는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(Labrasol®) 또는 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산(Solutol® HS 15)일 수 있다. 약학적 조성물은 안정화제, 예를 들어, 시트르산 및/또는 아스코르브산(예를 들어, 0.1-5 중량%, 바람직하게는 0.5-1 중량%)을 추가로 포함할 수 있음이 인지되어야 한다. 본원의 특정 구현예와 관련하여 제공되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
따라서, 본 발명자는 PGP 억제제 및 약학적 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 약학적 조성물은 탁산 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 제1 및 제2 계면활성제는 부가 방식 이상으로 탁산의 흡수를 향상시키는 각각의 양으로 존재한다. PGP 억제제는 약학적 조성물과 독립적인 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, PGP 억제제는 약학적 조성물 1시간 내지 5분 전에 경구 섭취되는 환약으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, PGP 억제제는 약학적 조성물과의 공동 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 주제의 추가 양태에서, 약학적 조성물을 생성시키는 방법은 탁산과 제1 및 제2 계면활성제를 제형화시키는 단계를 포함하며, 제1 및 제2 계면활성제는 부가 방식 이상으로 탁산의 흡수를 향상시키는 각각의 양으로 존재한다. 바람직한 방법에서, 제1 및 제2 계면활성제는 약학적 조성물의 90 중량% 이하, 92 중량% 이하, 94 중량% 이하, 96 중량% 이하, 또는 98 중량% 이하를 구성하며, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비는 60:40 내지 85:15이다.
본 발명의 주제의 또 다른 추가 양태는 첫째로 경구 투여되는 P-당단백질 억제제를 포유동물에 제공하고, 둘째로 상기 기재된 바와 같은 경구 투여되는 약학적 조성물을 제공함으로써 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다.
따라서, 경구 투여되는 약학적 조성물에서 탁산 경구 생체이용률 및 탁산에 대한 곡선하 면적 중 적어도 하나를 증가시키는 방법은 경구 투여되는 약학적 조성물 내에 제1 및 제2 계면활성제와 탁산을 포함시킴으로써 달성될 수 있음이 인지되어야 한다. 경구 투여되는 탁산의 반감기, 피크 혈장 농도, 및/또는 피크 혈장 농도에 도달하는 시간이 또한 증가할 수 있다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 동일한 번호가 동일한 구성요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1aa는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 100% Tween® 80 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1ab는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 100% Cremophor® EL 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1ac는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 100% Tween® 20 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1ba는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1bb는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 65% Tween® 80/35% Cremophor® RH 40 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1bc는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 80% Tween® 80/20% Tween® 20 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1bd는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 35% Tween® 20/65% Cremophor® EL 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1be는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 20% Labrasol®/80% Cremophor® EL 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1bf는 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 pH 7.5에서 50% Cremophor® EL/50% Solutol® HS 15 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 2a은 HM30181의 공동 투여와 함께 및 공동 투여 없이 100% Tween® 80 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2b는 HM30181의 공동 투여와 함께 및 공동 투여 없이 100% Tween® 20 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2c은 HM30181의 공동 투여와 함께 및 공동 투여 없이 100% Cremophor® EL 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2d는 HM30181의 공동 투여와 함께 및 공동 투여 없이 100% Labrasol® 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3a는 HM30181의 공동 투여와 함께 및 공동 투여 없이 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3ba는 100% Tween® 80, 100% Cremophor® EL, 및 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형(단독 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3bb는 100% Tween® 80, 100% Cremophor® EL, 및 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형(HM30181과 공동 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3ca는 100% Tween® 80, 100% Tween® 20, 및 80% Tween® 80/20% Tween® 20 도세탁셀 제형(단독 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3cb는 100% Tween® 80, 100% Tween® 20, 및 80% Tween® 80/20% Tween® 20 도세탁셀 제형(HM30181과 공동 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3da는 100% Tween® 20, 100% Cremophor® EL, 및 65% Tween® 20/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형(단독 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3db는 100% Tween® 20, 100% Cremophor® EL, 및 65% Tween® 20/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형(HM30181과 공동 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3ea는 100% Labrasol®, 100% Cremophor® EL, 및 80% Cremophor® EL /20% Labrasol® 도세탁셀 제형(단독 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 도세탁셀 혈장 농도 대 시간을 나타내는 그래프이다.
도 3eb는 100% Labrasol®, 100% Cremophor® EL, 및 80% Cremophor® EL /20% Labrasol 도세탁셀 제형(HM30181과 공동 투여되는 도세탁셀)의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도 대 시간의 그래프이다.
본 발명자는 놀랍게도 경구 투여되는 탁산, 특히 도세탁셀의 생체이용률이 탁산 함유 약학적 조성물 내에 2개의 상이한 계면활성제의 조합물을 포함시킴으로써 실질적으로 증가될 수 있는 것을 발견하였다. 계면활성제의 중량의 비가 종점을 포함하여 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15의 범위인 경우에 탁산 생체이용률에서의 상승작용적 증가가 예기치 않게 관찰되었다. 문맥에 반하지 않는 한, 본원에 기재된 모든 범위는 이의 종점을 포함하는 것으로 해석되어야 하며, 개방형 범위는 상업적으로 실용적인 값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 문맥에 반하지 않는 한 값의 모든 목록은 중간 값을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비는 중량을 기준으로 약 65(±2):35(±2) 또는 80(±2):20(±2)이고, 제1 및 제2 계면활성제의 전체 중량은 약학적 조성물의 90 중량% 이하, 92 중량% 이하, 94 중량% 이하, 96 중량% 이하, 또는 98 중량% 이하를 구성한다. 통상적으로, 약학적 조성물은 PGP 억제제의 사전 투여(예를 들어, 5분 내지 60분, 통상적으로 20-40분의 사전 투여) 후에 투여된다.
본원에서 사용되는 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀 등, 및 이들의 약학적으로 허용되는 다형태, 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 마찬가지로, 적합한 탁산 화합물은 또한 탁산 프로드러그, 전구체, 유도체, 대사물, 및 탁산 컨쥬게이트(예를 들어, 탁산-PEG, 탁산-RGD 등)를 포함할 것이다. 그러나, 특히 바람직한 구현예는 약학적 조성물 내에 무수 도세탁셀 및 도세탁셀 트리하이드레이트를 포함한다. 통상적으로, 약학적 조성물 내의 탁산의 농도는 0.1 내지 90 mg/ml 범위이다. 더욱 통상적으로, 탁산의 농도는 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70 mg/ml이다.
예시적 계면활성제는 PEG 에스테르, 수크로스 에스테르, 폴리소르베이트, 토코페롤 에스테르, 플루로닉 블록 공중합체, 비타민 E TPGS, Peceol™, Capryol™, Compritol®, Gelucire® 계면활성제, Geleol™, Geloil™, Pharmasolve™, 및 키토산-티오부틸아미딘을 포함한다. BASF는 약학적 제조물에서 사용하기 위한 계면활성제를 판매한다(http://www.pharma-ingredients.basf.com/Documents/ENP/Brochure/EN/Brochure_Solubilizer.pdf). 본 발명의 약학적 조성물에서의 Kolliphor® TPGS 및 기타 Kolliphor® 계면활성제의 사용이 고려된다. 바람직한 계면활성제 Tween® 80(폴리소르베이트 80), Tween® 20(폴리소르베이트 20), Cremophor® EL(Kolliphor® EL, 폴리옥실 35 수소첨가 피마자유), Cremophor® RH 40(Kolliphor® RH 40, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유), Solutol® HS 15(Kolliphor® HS 15, 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산), 및 Labrasol®(카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드).
탁산 분해를 예방하기 위해, 약학적 조성물은 시트르산 및/또는 아스코르브산 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 국제 공개 번호 WO2007/085067호(Machado et al.)에 기재된 바와 같은 다른 유기산이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 말산, 타르타르산, 락트산, 토실레이트, 숙신산, 글루탐산, 알긴산, 말레산, 및 아디프산은 치환되고/되거나 약학적 조성물에 첨가될 수 있다.
약학적 조성물은 부형제, 예를 들어, 물, 에탄올, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 200 및 400), 전분/당, 지방, 및/또는 탤크를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 또한 문헌[Strickley in Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharm . Res., vol. 21, no. 2, 201-229 (February 2004)]에 기재된 수용성 유기 용매, 비-이온성 계면활성제, 수-불용성 지질, 유기 액체/반고체, 사이클로덱스트린, 및 인지질 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 생성된 약학적 조성물은 경질-겔 또는 소프트겔 캡슐에 충전될 수 있거나, 액체 제조물로 투여될 수 있다.
탁산의 생체이용률을 추가로 향상시키기 위해, 본 발명의 주제는 PGP 억제제 및 약학적 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 적합한 PGP 억제제는 문헌[Srivalli and Lakshmi in Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook, Brazilian J. Pharm . Sci ., vol 48, n.3, pp. 353-367 (Jul./Sep. 2012)]에 개시된 것을 포함한다. 예를 들어, 베라파밀(Verapamil), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 사이클로스포린(cyclosporine), 다른 항고혈압제, 예를 들어, 퀴니딘(quinidine) 및 레세르핀(reserpine), 요힘빈(yohimbine), 항에스트로겐제(antiestrogenic), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 항신생물제(antineoplastic) 빈크리스틴(vincristine), 및 이들의 유도체가 적합한 PGP 억제제로 제공될 수 있다. HM30181, XR9576, 및 GF120981의 사용이 또한 고려된다. 유리하게는, HM30181은 파클리탁셀의 경구 생체이용률 및 치료 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 사이클로스포린 A보다 더욱 효능이 있었다. 문헌[Kwak J.-O., Lee S.H., Kim, M.S. et al., Selective inhibition of MDR1 (ABCB1) by HM30181 increases oral bioavailability and therapeutic efficacy of paclitaxel, Eur . J. Pharm ., 627, 92-98 (2010)]. 글리세롤 및 PEG 에스테르, 수크로스 에스테르, 폴리소르베이트, 토코페롤 에스테르, 플루로닉 블록 공중합체, 페세올(Peceol), 겔루시르(Gelucire), 및 키토산-티오부틸아미딘은 PGP 억제제 및 계면활성제(및/또는 부형제) 둘 모두로 제공될 수 있음이 인지되어야 한다.
한 예시적 키트에서, PGP 억제제는 약학적 조성물의 72시간 전까지 및 72시간 후까지 경구 섭취되는 환약으로 제형화될 수 있다. 더욱 통상적으로, PGP 억제제는 약학적 조성물 30분 전 또는 약학적 조성물과 동시에 투여된다. 일반적으로, PGP 억제제 제형은 국제 공개 번호 WO2014092489호(Kim et al.)에 기재된 고체 분산액과 일치한다.
본 발명의 주제는 또한 탁산과 제1 및 제2 계면활성제를 제형화하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 생성시키는 방법을 특징으로 한다. 탁산은 제1 및 제2 계면활성제의 혼합물에 용해될 수 있다. 대안적으로, 탁산은 하나의 계면활성제에 용해될 수 있고, 이후 다른 계면활성제가 첨가될 수 있다. 가장 통상적으로, 비교적 불량한 즉각적 가용화로 인해, 보조 조치가 취해질 수 있으며, 특히 가열, 음파처리, 전단, 및/또는 교반의 연장된 기간(예를 들어, 교반기를 이용함)을 포함한다. 제1 및 제2 계면활성제의 각각의 양은 하기에 더욱 상세히 제시되는 바와 같이 부가 방식 이상으로 탁산의 흡수를 향상시키도록 선택된다. 바람직한 방법에서, 제1 및 제2 계면활성제는 약학적 조성물의 90 중량% 이하, 92 중량% 이하, 94 중량% 이하, 96 중량% 이하, 또는 98 중량% 이하를 구성하며, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비는 60:40 내지 85:15이다.
포유동물은 본 발명의 주제의 방법에 따라 다양한 암 및 다른 탁산-반응성 질병에 대해 치료될 수 있다. 첫째로, 원하는 경우, 순수 흡수를 전반적으로 증가시키기 위해 경구 투여되는 P-당단백질 억제제가 포유동물에 제공된다. 둘째로, 본원에 논의된 바와 같은 경구 투여되는 약학적 조성물은 P-당단백질 억제제가 투여된 후, 통상적으로 약 30분 후에 포유동물에 제공된다. 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 치료는 경구 투여되는 약제에서 탁산 경구 생체이용률, 반감기, 피크 혈장 농도, 피크 혈장 농도에 도달하는 시간, 및 탁산에 대한 곡선하 면적 중 적어도 하나를 증가시키는 것으로 생각된다. 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 약학적 조성물에서 투여되는 경우 탁산의 약동학적 특성에서의 개선에 대한 한 이유는 위/장액에서 희석되는 경우 계면활성제가 마이셀(micelle)을 형성한다는 것일 수 있다. 이들 마이셀은 차례로 단일 계면활성제 비히클에서 투여되는 탁산보다 더 유리하게 흡수된다.
실험 결과
1. 단일-계면활성제 및 2-계면활성제 도세탁셀 제형의 용해도 및 물리적 안정성.
계면활성제 조성물에서의 도세탁셀의 최대 용해도는 하기 표 1.1에 요약되어 있다.
표 1.1.
Figure pct00001
단일-계면활성제 및 2-계면활성제 제형에서의 도세탁셀의 용해도, 물리적 안정성 및 방출을 37±0.5℃에서 평형화된 400 ml의 용해 매질을 이용하여 USP 2011 용해 장치 II(Copley, UK)를 이용하여 연구하였다. 위장관을 따라 변화하는 pH 조건 및 통과 시간을 시뮬레이션하기 위해, 하기 예시적 용해 시험 방법을 이용하였다:
a. 크기 0 젤라틴 캡슐 내에 650 mg 액체 제형을 충전시킨다.
b. 용해 패들의 교반 속도를 분 당 100 회전(rpm)으로 설정한다.
c. 2시간 동안 400 ml의 pH 1.2 용해 매질(0.1N HCl)을 함유하는 용해 용기에 캡슐(싱커 장치)을 도입하고, 1시간 동안 pH 4.0으로 조정(100 ml의 0.25 M KH2PO4 및 20% KOH를 첨가함에 의함; KH2PO4의 생성된 농도는 50 mM임)한 후, 1시간 동안 pH 6.8로 조정(KOH를 첨가함에 의함)한 후, 2시간 동안 pH 7.5(KOH를 첨가함에 의함)로 조정한다.
d. 다음 시점에서 샘플을 수거한다: pH 1.2에 대해 0, 10, 20, 30, 60, 90 및 120분; pH 4에 대해 10, 20, 30 및 60분; pH 6.8에 대해 10, 20, 30 및 60분; 및 pH 7.5에 대해 0, 10, 20, 30, 60, 90 및 120분. 각 샘플 채취로 인한 손실을 보상하기 위해 동등한 부피의 신선한 용해 매질을 대체한다.
e. 수거된 샘플을 원심분리하고, 상층액을 HPLC 분석에 사용하였다.
용해 시험에서 액체 제형에서의 도세탁셀의 분석을 위한 HPLC 조건.
액체 제형의 희석(메탄올 = 1:30)
분석 조건:
장치: Agilent 1260 Infinity
크로마토그래피 파라미터:
컬럼: Zorbax Eclipse Plus C18, 4.6*150 mm, 5 μm
이동상: 물 중 0.2% 포름산(A); 아세토니트릴(B)(표 1.2 참조)
유량: 0.8 ml/분
컬럼 온도: 25℃
주입 부피: 20 μl
검출 파장: 230 nm
표 1.2.
Figure pct00002
도 1aa , ab 및 ac는 단일-계면활성제 제형 100% Tween® 80, 100% Cremophor® EL, 및 100% Tween® 20 제형 각각으로부터의 도세탁셀의 방출 프로파일을 제시한다. 도 1aa 및 ab는 도세탁셀의 방출이 pH 1.2 및 pH 4에서 느렸고, 210분 이상 후에 최대 방출에 도달한 것을 제시한다. 도 1ac는 도세탁셀 방출이 초기에 더 빠른 것을 제시하는 한편, 방출 %는 50%까지 신속하게 떨어졌고, 이는 도세탁셀이 용해 매질에 침전된 것을 나타낸다.
도 1ba - bf는 Tween® 80, Tween® 20, Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Solutol® HS 15, 및 Labrasol®의 조합물을 포함하는 혼합된-계면활성제 제형으로부터의 도세탁셀의 용해 방출 프로파일을 제시한다. 모든 조합 제형으로, 30분 이내에 최대 농도가 달성되었고, 60 내지 80%의 더 높은 항정-상태 방출이 유지되었다.
2. HM30181의 공동-투여와 함께 및 공동-투여 없이 단일-계면활성제 제형으로부터의 도세탁셀의 생체이용률.
Sprague Dawley® 래트를 다양한 단일-계면활성제 제형에서의 도세탁셀(20 mg/kg) 단독 또는 HM30181(10 mg/kg, 도세탁셀 30분 전)과 공동 투여되는 도세탁셀(20 mg/kg)을 경구 급식에 의해 투여하였다. 각각의 제형을 적어도 3마리의 래트(약 180 내지 350 g 체중)의 그룹에서 시험하였다. 혈액 샘플을 투여 전 및 0.25, 0.5, 1.0, 2, 4, 8, 12 및 24시간에서 경정맥 캐뉼라를 통해 수거하였다. 또 다른 그룹의 3마리의 래트에는 상대적 도세탁셀 생체이용률의 계산을 위해 상업적으로 이용가능한 도세탁셀 주사(Taxotere®, Sanofi)를 이용하여 도세탁셀(5 mg/kg)의 정맥내 용량을 투여하였다. 최대 혈장 농도(Cmax), 곡선하 면적(AUC), 및 도세탁셀 생체이용률(F)에서의 증가에 의해 입증되는 바와 같이 도세탁셀이 HM30181과 공동 투여되는 경우(즉, HM30181의 투여 30분 후) 약동학적 데이터가 개선되었다. 최대 혈장 농도에 도달하는데 걸린 시간(Tmax), 평균 체류 시간(MRT), 및 반감기(t½)가 또한 하기 표에서 보고된다.
도 2a는 Tween® 80 중 도세탁셀 단독의 투여 후 및 HM30181와 공동 투여되는 경우의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 표 2.1에 제시된 바와 같이, Tmax, Cmax, AUC, MRT, t½, 및 도세탁셀 생체이용률이 한 자릿수까지 증가되었다.
표 2.1.
Figure pct00003
도 2b는 Tween® 20 중 도세탁셀 단독의 투여 후 및 HM30181과 공동 투여되는 경우의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 표 2.2에 제시된 바와 같이, Cmax, AUC, 및 도세탁셀 생체이용률이 증가되었다.
표 2.2.
Figure pct00004
도 2c는 Cremophor® EL 중 도세탁셀 단독의 투여 후 및 HM30181과 공동 투여되는 경우의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 표 2.3에 제시된 바와 같이, Cmax는 3배 증가하였다. AUC 및 도세탁셀 생체이용률은 약 8배 증가하였다. 이들 결과는 폴리소르베이트 80 도세탁셀 제형에 대해 획득된 데이터와 동등하며, 이는 Cremophor® EL 및 에탄올에서 제형화된 파클리탁셀이 폴리소르베이트 80 및 에탄올에서 제형화된 파클리탁셀보다 낮은 경구 생체이용률을 나타낸 것을 보고한 최근의 문헌에 비추어 놀라운 일이다. 문헌[MM Malingre et al., The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel in cancer patients, 85(10) BRITISH JOURNAL OF CANCER 1472, 1472-77 (2001); HA Bardelmeijer et al., Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel from the gut, 49 CANCER CHEMOTHER PHARMACOL 119, 119-25 (2002)]. 저자는 소장에 의해 불량하게 흡수되는 마이셀 내에 파클리탁셀 및 사이클로스포린 A 둘 모두를 캡슐화시킴으로써 Cremophor® EL이 파클리탁셀의 Cmax, AUC, 및 흡수를 낮추는 것으로 가정하였다.
표 2.3.
Figure pct00005
도 2d는 Labrasol® 중 도세탁셀 단독의 투여 후 및 HM30181과 공동 투여되는 경우의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. HM30181의 효과는 비히클로서 Labrasol®을 이용하여 획득된 결과와 비교하여 그다지 크지 않았다. 표 2.4에 제시된 바와 같이, Cmax, AUC, 및 도세탁셀 생체이용률이 증가되었다.
표 2.4.
Figure pct00006
3. HM30181의 공동-투여와 함께 및 공동-투여 없이 2-계면활성제 제형으로부터의 도세탁셀의 생체이용률.
Sprague Dawley® 래트를 다양한 2-계면활성제 제형(다양한 중량비)에서의 도세탁셀(20 mg/kg) 단독 또는 HM30181(10 mg/kg, 도세탁셀 30분 전)과 공동 투여되는 도세탁셀(20 mg/kg)을 경구 급식에 의해 투여하였다. 각각의 제형을 적어도 3마리의 래트(약 180 내지 350 g 체중)의 그룹에서 시험하였다. 혈액 샘플을 투여 전 및 0.25, 0.5, 1.0, 2, 4, 8, 12 및 24시간에서 경정맥 캐뉼라를 통해 수거하였다. 또 다른 그룹의 3마리의 래트에는 상대적 도세탁셀 생체이용률의 계산을 위해 상업적으로 이용가능한 도세탁셀 주사(Taxotere®, Sanofi)를 이용하여 도세탁셀(5 mg/kg)의 정맥내 용량을 투여하였다. 최대 혈장 농도(Cmax), 곡선하 면적(AUC), 및 도세탁셀 생체이용률(F)에서의 증가에 의해 입증되는 바와 같이 HM30181이 HM30181과 공동 투여되는 경우(즉, HM30181의 투여 30분 후) 약동학적 데이터가 개선되었다. 최대 혈장 농도에 도달하는데 걸린 시간(Tmax), 평균 체류 시간(MRT), 및 반감기(t½)가 또한 하기 표에서 보고된다.
도 3a는 HM30181의 공동 투여 후의 도세탁셀이 Tween® 80 및 Cremophor® EL(각각 65 중량% 및 35 중량%)에서 투여되는 경우의 도세탁셀의 혈장 농도에서의 증가를 제시한다. 표 3.1에 제시된 바와 같이, Cmax, AUC, 및 도세탁셀 생체이용률이 증가되었다.
표 3.1.
Figure pct00007
도 3ba는 Tween® 80 단독, Cremophor® EL 단독, 및 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL에서 제형화된 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 도 3bb는 HM30181의 공동-투여와 함께 도세탁셀 제형의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 도 3ba 및 bb 둘 모두에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL에서의 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도는 도세탁셀이 Tween® 80 및 Cremophor® EL에서 각각 제형화되는 경우에 달성된 혈장 농도를 그다지 크지 않게 초과한다. HM30181과 함께 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL에서의 도세탁셀의 공동 투여는 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL에서의 도세탁셀이 단독으로 투여되는 경우에 관찰되는 Cmax에 비해 Cmax에서 3.75배 증가를 발생시켰다.
표 3.2는 도세탁셀을 단독으로 투여하고, HM30181과 공동 투여하는 경우의 Tmax, Cmax, AUC, MRT, t½, 및 생체이용률에 대한 Tween® 80 및 Cremophor® EL의 중량 사이에서의 비를 변화시킨 효과를 제시한다. 이 실험에서, 가장 높은 AUC 및 도세탁셀 생체이용률 값은 Tween® 80 대 Cremophor® EL의 비가 65 중량% 내지 35 중량%인 경우에 관찰되었다.
표 3.2.
Figure pct00008
도 3ca 및 cb는 100% Tween® 80, 100% Tween® 20, 및 80% Tween® 80/20% Tween® 20 제형에서의 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 각각의 약학적 조성물은 HM30181의 공동 투여 없이(도 3ca) 및 공동 투여와 함께(도 3cb) 시험되었다. 도 3cb에서 관찰될 수 있는 바와 같이, HM30181과 공동 투여되는 경우 80% Tween® 80/20% Tween® 20에서의 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도는 도세탁셀이 Tween® 80 및 Tween ® 20에서 각각 제형화되는 경우에 달성된 혈장 농도를 초과한다.
표 3.3은 도세탁셀이 단독으로 투여되고, HM30181과 공동 투여되는 경우의 Tmax, Cmax, AUC, MRT, t½, 및 생체이용률에 대한 Tween® 80 및 Tween® 20의 중량 사이의 비를 변화시킨 효과를 제시한다. 이러한 실험에서, 가장 큰 AUC 및 도세탁셀 생체이용률 값은 Tween® 80 대 Tween® 20의 비가 80 중량% 내지 20 중량%인 경우에 관찰되었다.
표 3.3.
Figure pct00009
도 3da는 100% Tween® 20®, 100% Cremophor® EL, 및 65% Tween® 20/35% Cremophor® EL 도세탁셀 제형의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 도 3db는 HM30181의 공동-투여와 함께 각각의 도세탁셀 제형의 투여 후의 혈장 도세탁셀 농도를 제시한다. 도 3da에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 65% Tween® 20/35% Cremophor® EL에서의 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도는 도세탁셀이 Tween® 20 및 Cremophor ® EL에서 각각 제형화되는 경우에 달성된 혈장 농도를 초과한다. 도 3da 및 db는 65% Tween® 20/35% Cremophor® EL 제형이 Tween® 20 단독 또는 Cremophor® EL 단독 제형보다 높은 Cmax 값을 달성한 것을 제시한다.
도 3ea 및 eb는 Labrasol®, Cremophor® EL, 및 80% Labrasol®/20% Cremophor® EL에서의 도세탁셀의 투여 후의 도세탁셀의 혈장 농도를 제시한다. 각각의 약학적 조성물을 HM30181의 공동-투여와 함께 및 공동-투여 없이 시험하였다. Cmax 값은 개별적 계면활성제를 갖는 제형과 비교하는 경우 도세탁셀이 80% Labrasol®/20% Cremophor® EL에서 제형화되는 경우에 더 높은 것이 명백하다.
따라서, 상기 데이터를 기초로 하여, 제2의 상이한 계면활성제의 첨가가 다수의 약동학 파라미터에 대해 부가적인 효과보다 유의하게 더 많은 것을 제공하는 것이 용이하게 명백할 것이다. 이론적인 부가 값은 다음 식에 따라 계산될 수 있다:
Figure pct00010
측정된 값이 이론적 부가 값을 초과하는 경우에 상승작용적 효과가 관찰된다. 달리 표현하면, 부가 Cmax, AUC, 및 생체이용률(F)은 2-계면활성제 제형에서 각각의 계면활성제의 비율을 기초로 하여 가중되어야 한다. 예를 들어, HM30181과 공동 투여되는 100% Tween® 80, 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL, 및 100% Cremophor® EL에 대한 표 3.2로부터의 데이터를 이용하여, 100% Tween® 80에서의 도세탁셀의 생체이용률(F)은 12.3%였고; 100% Cremophor® EL 생체이용률(F)은 21.0%였고; 65/35 Tween® 80/Cremophor® EL F는 25.8%였다. 따라서, 부가 효과가 12.3% + 21.0% = 33.3%가 될 것이라고 단순하게 생각할 수 있다. 관찰된 25.8%는 33.3%보다 적은, 즉, 부정확한 부가 값보다 적은 것으로 보인다. 이는 잘못된 분석일 것이다. 정확한 분석은 약물의 표준량의 65%가 Tween® 80에서 투여되고, 35%가 Cremophor® EL에서 투여된 것을 가정하는 것이다. 그러면, 부가 F는 가중된 평균, 또는 15.3%가 된다. 관찰된 25.8%는 부가 F의 1.68배이며, 이는 명백하게 단지 부가적인 것 이상이며, 상승작용으로 정확하게 분류된다. HM30181의 공동 투여가 없는 100% Tween® 80, 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL, 및 100% Cremophor® EL에 대한 표 3.2로부터의 데이터를 이용한 또 다른 예에서, 이론적 부가 생체이용률(F)은 1.7%이다. 관찰된 생체이용률은 4.1%이며, 이는 생체이용률에서의 2.4배의 상승작용적 증가를 제공한다.
표 3.4는 표 3.2 및 3.3에 제공된 데이터로부터 유래된 이론적 AUC 및 경구 생체이용률 값을 요약한다. 데이터가 예측할 수 없고, 계면활성제 제형의 비율 및 정체가 다양하므로 상승작용 비에서 경향성을 나타내지 않는 것이 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 65% Tween® 80/35% Cremophor® EL(HM30181의 공동 투여 없이 및 HM30181의 공동 투여와 함께)에서 경구 투여되는 도세탁셀의 AUC 및 생체이용률에서의 상승작용적 증가는 예기치 않은 것이다. 놀랍게도, 도세탁셀이 HM30181와 함께 공동 투여되는 65% Tween® 80/35% Tween® 20에서 경구 투여되는 경우에 AUC 및 생체이용률에서 상승작용적 증가가 관찰되었으나, HM30181과 공동 투여되지 않는 경우에는 그러지 않았다.
표 3.4.
Figure pct00011
상기 결과는 적어도 이론적으로는 계면활성제의 작용 방식이 실질적으로 동일해야 하므로 특히 예기치 못한 것이다. 따라서, 제2의 상이한 계면활성제의 첨가는 하나 이상의 약동학 파라미터를 상승작용적으로 증가시키는 기술적 효과를 갖는다. 특히, 제1 계면활성제가 Tween® 80, Tween® 20, 또는 Labrasol®이고, 제2 계면활성제가 Cremophor® EL 또는 Tween® 20인 경우에 특히 주목할 만한 증가가 관찰되었다. 본원에 제시된 결과는 특히 예기치 않은 것인데, 이는 말링거 및 바르델마이저(Malingre and Bardelmeijer)의 상기 문헌에는 Cremophor® EL 제형이 경구 투여되는 파클리탁셀의 생체이용률을 감소시키는 것으로 교시되어 있기 때문이다.
또한, 제1 계면활성제 및 제2 계면활성제의 중량비가 통상적으로 60:40 내지 85:15의 범위 내로 비교적 균형을 이루는 경우 하나 이상의 약동학 파라미터에서의 특히 유리한 증가가 관찰될 수 있다.
4. 45 mg /ml의 도세탁셀 농도를 갖는 액체 약학적 조성물(64.35% Tween® 80, 34.65% Cremophor ® EL, 0.5% 아스코르브산, 0.5% 시트르산)을 제조하는 예시적 방법:
a. 1.95 g Tween® 80 및 1.05 g Cremophor® EL을 20 ml 유리 바이알로 정확하게 칭량한다.
b. 자기 막대 교반으로 충분히 혼합한다.
c. 16.5 mg 아스코르브산 및 16.5 mg 시트르산을 정확하게 칭량한다.
d. 강한 자기 막대 교반과 함께 "단계 b"로부터의 Tween® 80-Cremophor® EL 혼합물에 칭량된 아스코르브산 및 시트르산을 첨가한다.
e. 유기산을 분산시키고 용해시키기 위해 적어도 10분 동안 음파 처리한다.
f. 모든 산이 용해될 때까지 교반-음파처리 주기를 지속시킨다. 이는 약 1-2시간이 걸릴 수 있다.
g. 138 mg 도세탁셀 트리하이드레이트를 정확하게 칭량한다.
h. 여러 작은 부분(각각 약 30-40 mg)으로 나누고, 35℃에서 강한 자기 막대 교반과 함께 "단계 f"로부터의 Tween® 80-Cremophor® EL-아스코르브산-시트르산 혼합물에 첨가한다.
i. 도세탁셀을 분산시키고 용해시키기 위해 적어도 10분 동안 음파 처리한다.
j. 모든 도세탁셀이 용해될 때까지 교반-음파처리 주기를 지속시킨다. 이는 약 4시간이 걸릴 수 있다.
5. 물 중 도세탁셀 단일 및 2-계면활성제 약학적 조성물에 대한 마이셀 크기의 측정.
단일 계면활성제 및 2-계면활성제 도세탁셀 제형을 인간 위에서의 희석 조건을 시뮬레이션하기 위해 1.25 mg/ml의 농도(120 ml 물 중 150 mg 도세탁셀)로 희석시켰다. 표 5.1은 Delsa™ Nano C Particle Analyzer(Beckman Coulter, US)를 이용하여 측정된 입자 크기(nm)를 제시한다. 침전을 나타낸 Labrasol® 조성물을 제외하고, 모든 제형은 인간 위에서의 예상된 희석 조건하에서 이의 마이셀 상태를 유지하였다.
표 5.1.
Figure pct00012
6. 아스코르브산 및/또는 시트르산을 갖는 액체 제형의 가속화된 안정성.
하기와 같은 계면활성제 비를 갖는 45 mg/ml 농도의 도세탁셀 액체 도세탁셀 제형을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키고, "가속화된 안정성" 조건(40℃/75% 상대 습도)에 적용시켰다:
실시예 1: 64.35% Tween® 80, 34.65% Cremophor® EL, 0.5% 아스코르브산, 0.5% 시트르산.
실시예 2: 64.35% Tween® 80, 34.65% Cremophor® EL, 1% 시트르산.
표 6.1은 각 제형의 조성을 상술한다.
표 6.1.
Figure pct00013
분해 생성물에 대한 액체 제형 중 도세탁셀의 HPLC 분석.
액체 제형의 희석(메탄올 = 1:30)
메탄올을 갖는 1 mg/ml의 Docetaxel System Suitability Mixture(USP, Lot no. F0K229).
계면활성제의 존재로 인한 피크를 확인하기 위해 액체 제형 표준을 사용하였다.
분석 조건:
기계: Agilent 1260 Infinity
크로마토그래피 파라미터:
컬럼: Zorbax Eclipse Plus C18, 4.6*150 mm, 5 μm
이동상: 초순수(A); 아세토니트릴(B)(표 6.2 참조)
유량: 1.2 mL/분
컬럼 온도: 45℃
주입 부피: 20 μl
검출 파장: 230 nm
다른 조건은 USP35 도세탁셀 주입을 따른다:
도세탁셀 및 이의 분해 생성물에 대한 검정을 초기, 1, 3 및 6개월에서 수행하였다. 표 6.3 및 6.4는 다양한 비의 아스코르브산 및 시트르산을 함유하는 액체 제형 모두에 대한 불순물 수준이 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 USP 한도 아래로 유지된 것을 제시한다. 이들 결과는 모든 불순물의 수준이 USP 허용 기준 아래였으므로 액체 제형이 저장 기간 동안 안정적인 것을 나타낸다.
표 6.2.
Figure pct00014
표 6.3. 0.5% 시트르산/0.5% 아스코르브산을 갖는 제형.
Figure pct00015
표 6.4. 1% 시트르산을 갖는 제형.
Figure pct00016
일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유의한 자릿수의 수에 비추어 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 실행 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치 값은 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 특정 오차를 함유할 수 있다.
본원의 설명 및 하기 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 단수 형태의 의미는 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수의 지시대상체를 포함한다. 또한, 본원의 설명에서 사용되는 바와 같이, "내(in)"의 의미는 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 "내" 및 "상(on)"을 포함한다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로 해석되어선 안된다. 각각의 그룹 일원은 개별적으로 언급되고 청구되거나, 본원에서 발견되는 그룹의 다른 일원 또는 다른 요소와 함께 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 한 그룹의 하나 이상의 일원이 한 그룹에 포함되거나 한 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 상기 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 함유하는 것으로 간주되어, 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마커쉬(Markush) 그룹의 서면의 설명을 충족시킨다.
본원에서의 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기재된 것 이외의 더 많은 변형이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구범위의 범위를 제외하고는 제한되어선 안된다. 또한, 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 요소, 성분 또는 단계를 배타적이지 않은 방식으로 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소, 성분 또는 단계가 명백히 언급되지 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 함께 존재하거나, 활용되거나, 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서 및 청구범위가 A, B, C .... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나를 언급하는 경우, 본문은 A와 N, 또는 B와 N 등이 아닌 그룹으로부터의 단지 하나의 요소를 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (52)

  1. 탁산; 및
    부가 방식 이상으로 탁산 용해도 및 탁산의 흡수 중 적어도 하나를 향상시키는 각각의 양의 제1 및 제2 계면활성제를 포함하는,
    약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 65:35 또는 80:20인 약학적 조성물.
  4. 탁산; 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15이고, 제1 및 제2 계면활성제가 전체 중량의 98% 이하를 구성하는,
    약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 라로탁셀(larotaxel), 오르타탁셀(ortataxel), 및 테세탁셀(tesetaxel)로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트를 포함하며, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 또는 폴리옥실 수소첨가 피마자유를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제2 계면활성제가 폴리옥실 35 수소첨가 피마자유인 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리옥실 수소첨가 피마자유를 포함하며, 제2 계면활성제가 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 또는 폴리옥시에틸화 12-하이드록시스테아르산을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  12. P-당단백질 억제제; 및 약학적 조성물을 포함하는 키트로서,
    약학적 조성물이 탁산 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함하고, 제1 및 제2 계면활성제가 부가 방식 이상으로 탁산의 흡수를 향상시키는 각각의 양으로 존재하는,
    키트.
  13. 제12항에 있어서, P-당단백질 억제제가 약학적 조성물과 독립적인 투여용으로 제형화되는 키트.
  14. 제12항에 있어서, P-당단백질 억제제가 약학적 조성물과의 공동 투여용으로 제형화되는 키트.
  15. P-당단백질 억제제; 및 약학적 조성물을 포함하는 키트로서,
    약학적 조성물이 탁산 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함하고, 치료 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15이고, 제1 및 제2 계면활성제가 전체 중량의 98% 이하를 구성하는,
    키트.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 키트.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 키트.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 키트.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 안정화제를 추가로 포함하는 키트.
  20. 제19항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 키트.
  21. 탁산과 제1 및 제2 계면활성제를 제형화하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 생성시키는 방법으로서,
    제1 및 제2 계면활성제가 부가 방식 이상으로 탁산의 흡수를 향상시키는 각각의 양으로 존재하는,
    방법.
  22. 탁산과 제1 및 제2 계면활성제를 제형화하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 생성시키는 방법으로서,
    제1 및 제2 계면활성제가 약학적 조성물의 98 중량% 이하를 구성하고, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비가 60:40 내지 85:15인,
    방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산, 제1 계면활성제, 및 제2 계면활성제와 안정화제를 제형화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  28. 첫째로, 경구 투여되는 P-당단백질 억제제를 제공하는 단계; 및 둘째로, 경구 투여되는 약학적 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 포유동물을 치료하는 방법으로서,
    약학적 조성물이 탁산 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함하고, 경구 투여되는 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 비가 중량을 기준으로 60:40 내지 85:15인,
    방법.
  29. 제28항에 있어서, P-당단백질 억제제가 HM30181인 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여되는 약학적 조성물이 안정화제를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  35. 경구 투여되는 약학적 조성물 내에 탁산 및 제1 및 제2 계면활성제를 포함시키는 단계를 포함하는 경구 투여되는 약학적 조성물에서 탁산 경구 생체이용률, 피크 혈장 농도, 및 탁산에 대한 곡선하 면적 중 적어도 하나를 증가시키는 방법으로서,
    제1 및 제2 계면활성제가 약학적 조성물의 98 중량% 이하를 구성하고, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비가 60:40 내지 85:15인,
    방법.
  36. 제35항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여되는 약학적 조성물이 안정화제를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  41. 약학적 조성물로부터 탁산의 흡수를 증가시키기 위한 제1 및 제2 계면활성제의 용도로서, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비가 60:40 내지 85:15이고, 제1 및 제2 계면활성제가 약학적 조성물의 전체 중량의 98% 이하를 구성하는, 용도.
  42. 제41항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 안정화제를 추가로 포함하는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  46. 제45항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  47. 암의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 제1 및 제2 계면활성제의 용도로서, 약학적 조성물이 탁산을 포함하고, 약학적 조성물 내의 제1 계면활성제 대 제2 계면활성제의 중량비가 60:40 내지 85:15이고, 제1 및 제2 계면활성제가 약학적 조성물의 전체 중량의 98% 이하를 구성하는, 용도.
  48. 제47항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 제1 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 계면활성제가 제1 계면활성제와 상이하고, 폴리소르베이트 80 또는 폴리에티옥실화 피마자유인 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약학적 조성물이 안정화제를 추가로 포함하는 제1 및 제2 계면활성제의 용도.
  52. 제51항에 있어서, 안정화제가 시트르산 및 아스코르브산 중 적어도 하나를 포함하는 용도.
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