CN108697683B - 口服紫杉烷组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

药物组合物包含第一和第二表面活性剂的混合物中的紫衫烷(例如，紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、和/或替司他赛)。来自药物组合物的紫衫烷的吸收度的增加大于来自第一或第二表面活性剂的多西紫杉醇的吸收度的总和。当药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在60:40和85:15之间、且总表面活性剂重量不超过总重量的98％时，尤其增强了吸收度的增加。聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和辛酰己酰聚氧甘油酯充当合适的第一表面活性剂，而聚山梨醇酯80或聚乙氧基化蓖麻油充当合适的第二表面活性剂。药物组合物的稳定性可通过进一步包含稳定剂(例如柠檬酸和/或抗坏血酸)来增强。

Description

口服紫杉烷组合物和方法
发明领域
本发明领域是以高生物利用度口服递送紫杉烷的药物组合物及方法，通常是利用不同的表面活性剂的组合来实现，任选地随后给药P-醣蛋白(PGP)抑制剂或共同给药P-醣蛋白抑制剂。
背景技术
以下的背景讨论包含了有助于理解本发明的信息。这并非是承认任何在本文所提供的信息是现有技术或是与本申请所要求保护的发明相关，也并非是承认任何具体地或暗示地引用的公开文献是现有技术。
紫杉烷(taxanes)是一种重要的细胞毒性剂，其包括紫杉醇
Figure BDA0001644764230000011
多西紫杉醇(
Figure BDA0001644764230000012
或Docecad)、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛等等。紫杉醇是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)所分离出的二萜。因为紫杉醇结合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制细胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批准用于治疗卵巢癌、乳癌、肺癌、头颈部癌以及胰脏癌。此外，紫杉醇可有效治疗其它疾病，如疟疾和肾脏疾病。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，这使得配制安全且有效的治疗方法是困难的。
在一种增加注射剂的紫杉烷的溶解度的已知方法中，紫杉醇制剂包含
Figure BDA0001644764230000013
EL(
Figure BDA0001644764230000014
EL，聚氧乙烯35蓖麻油)或
Figure BDA0001644764230000015
80(聚山梨醇酯80)及乙醇。当以这种制剂给药时，
Figure BDA0001644764230000016
EL(或
Figure BDA0001644764230000017
80)是本身有毒的且显示出副作用，如血管扩张、低血压、呼吸困难、嗜睡、类过敏的高敏性反应(anaphylactoidhypersensitivityreaction)、高脂血症、异常脂蛋白模式、红血球聚集以及周边神经病变。避免这些副作用的一个选择是口服给药药物组合物。不幸地，当口服给药时，这种紫杉醇制剂遭受非常低的生物利用度和吸收度(absorption)。
口服给药的紫杉醇的低生物利用度的一个原因是紫杉醇制剂被发现在胃肠(GI)道中的条件下遭受低物理稳定性。如本文使用的，“物理稳定性”指代紫杉烷在溶液中保持溶解或沉淀的倾向。具有高物理稳定性的紫杉烷倾向于在溶液中保持溶解，而具有低物理稳定性的紫杉烷则有沉淀的倾向。尽管药物制剂最初含有溶解的紫杉烷，但由于紫杉醇在水中溶解得差(溶解度小于0.01mg/ml)，所以这些紫杉烷在临床环境中容易沉淀。一些水混溶性的有机溶剂部分溶解紫杉醇。然而，当紫杉醇的浓度接近饱和时，以水性输注液或胃液稀释该溶液可能会导致紫杉醇沉淀。参见Joshi等人的美国专利号6319943的第一栏第44行至第二栏第9行；参见Gutierrez-Rocca等人的美国专利号6964946的第十栏第39至65行。另外，紫杉醇一经以输注液稀释就从
Figure BDA0001644764230000018
/乙醇制剂中沉淀。紫杉醇沉淀物甚至在以延长时间段储存期间在一些组合物中形成。一种防止沉淀的策略是将紫杉醇溶解于两亲性介质中，其一经与水溶液混合就形成微胶粒。有利地，当亲水性外部使微胶粒悬浮于水溶液中时，紫杉醇可以在这种微胶粒的内部保持溶解。参见Joshi等人的美国专利号6319943的第九栏第11至41行。本文中所讨论的这些和所有其它外来材料通过引用以其全部内容并入。在被并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文所提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，应用本文所提供的该术语的定义，而不应用参考文献中该术语的定义。
多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，其被批准用于治疗乳癌、肺癌、前列腺癌、胃癌以及头颈部癌。通常，多西紫杉醇也是与表面活性剂一起配制而用于肠胃外递送，且如同紫杉醇，口服给药的多西紫杉醇的生物利用度非常低。低生物利用度的另一个原因可能是紫杉烷通过诸如P-醣蛋白PGP)的多药转运子(multidrug transporter)从靶细胞中被排出。为了解决这个问题，已经做出尝试以将PGP抑制剂与紫杉烷共同给药。参见例如Broder等人的美国专利号6245805和7041640；Gao等人的美国专利号7115565。最接近本发明主题的组合物及方法在Gutierrez-Rocca等人的美国专利号6964946中被公开。例如，Gutierrez-Rocca的药物组合物包含按载体的重量计至少30％的紫杉烷或紫杉烷衍生物，和0-70％的共增溶剂(co-solubilizer)。Gutierrez-Rocca还公开了给药这种药物组合物以治疗疾病的方法。任选地，可以在给药含紫杉烷的药物组合物前多达72小时或在给药含紫杉烷的药物组合物后多达半小时给药生物利用度增强剂，即环孢素(cyclosporine)。有利地，Gutierrez-Rocca报道了治疗方案导致紫杉醇的血浆水平在50-500ng/ml的范围，其与96小时IV输注期间所达到的水平相当，而没有潜在的不便、不适、浪费时间和感染的可能。然而，这种系统遭受许多缺点。最值得注意的是，该制剂相对复杂并且没有解决在不同载体/共增溶剂制剂中紫杉烷的降解以及一经与胃液接触紫杉烷的沉淀。参见Joshi等人的美国专利号6319943；Machado等人的国际公开号WO2007/085067。
因此，尽管已生产某些具有改善的紫杉烷生物利用度的制剂，但仍亟需提供具有高紫杉烷生物利用度和溶解度的用于口服紫杉烷组合物和方法的系统与方法。
发明内容
本发明主题提供了组合物、方法及用途，其中将紫杉烷与两种表面活性剂的组合一起配制于药物组合物中，且两种表面活性剂最通常是两种化学上不同的表面活性剂。优选地，该药物组合物被共同给药(co-administered)或在PGP抑制剂(例如4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-(4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基-苯基]-酰胺(HM30181))被给药(administered)后而给药。出乎意料地，口服给药药物组合物后，紫杉烷的吸收度增强大于当任一表面活性剂单独与紫杉烷给药时被吸收的紫杉烷的吸收度的总和。当表面活性剂以特定的比例范围(例如，按重量计从60：40至85：15，包含端点)被包含在药物组合物中时，可尤其观察到这种协同效应。本文中数值的范围的叙述仅仅意在充当单独提及落入该范围内的每个独立数值的简略表达方式。除非本文另有说明，每个单独的数值皆被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。
优选地，药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为65(±2)：35(±2)或80(±2)：20(±2)。在一些实施方式中，用于描述及要求保护本发明某些实施方式的表示成分的量、特性(如浓度)、反应条件等等的数字，应被理解为在一些情况下以用语“大约”修饰。因此，在一些实施方式中，所撰写的说明书及所附权利要求中列出的数值参数是近似值，其可依据通过具体实施方式寻求获得的所期望的特性而改变。一般，第一和第二表面活性剂的重量占药物组合物总重量的不超过90％、不超过92％、不超过94％、不超过96％或98％。
关于紫杉烷，发明人考虑紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、替司他赛(tesetaxel)及类似物皆适合用于本发明的药物组合物及方法。在优选的实施方式中，第一表面活性剂包含聚山梨醇酯80(
Figure BDA0001644764230000031
80)，而第二表面活性剂优选地为聚氧乙烯35氢化蓖麻油(polyoxyl35hydrogenated castor oil,
Figure BDA0001644764230000032
EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastor oil,
Figure BDA0001644764230000033
RH 40)或聚山梨醇酯20(
Figure BDA0001644764230000034
20)。在进一步优选的实施方式中，聚山梨醇酯20(
Figure BDA0001644764230000035
20)为第一表面活性剂，而第二表面活性剂优选地为聚乙氧基化蓖麻油(例如
Figure BDA0001644764230000036
EL或
Figure BDA0001644764230000037
RH 40)。在再进一步优选的实施方式中，第一表面活性剂包含聚氧乙烯35氢化蓖麻油(
Figure BDA0001644764230000038
EL)，而第二表面活性剂可为辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides，
Figure BDA0001644764230000039
)或聚氧乙基化12-羟基硬脂酸(polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid,
Figure BDA00016447642300000310
HS 15)其中之一。应当理解的是，药物组合物可进一步包含稳定剂，如柠檬酸和/或抗坏血酸(例如按重量计0.1-5％，优选地，按重量计0.5-1％。关于本文中的某些实施方式而提供的任何及所有示例或示例性用语(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对所要求保护的本发明的范围构成限制。
因此，发明人考虑了包含PGP抑制剂和药物组合物的试剂盒。药物组合物包含紫杉烷及第一和第二表面活性剂。如前所述，第一和第二表面活性剂以各自的量存在，各自的量以大于累加的方式增强紫杉烷的吸收度。可将PGP抑制剂配制用于独立于药物组合物而给药。例如，可将PGP抑制剂配制为在药物组合物之前1小时至5分钟口服摄入的丸剂。可选地，可将PGP抑制剂配制用于与药物组合物共同给药。
在本发明主题的进一步的方面中，生产药物组合物的方法包括将紫杉烷与第一和第二表面活性剂一起配制，其中第一和第二表面活性剂以各自的量存在，各自的量以大于累加的方式增强紫杉烷的吸收度。在优选的方法中，第一和第二表面活性剂占药物组合物的按重量计不超过90％、不超过92％、不超过94％、不超过96％或不超过98％，并且药物组合物中的第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在60：40至85：15之间。
本发明主题的再进一步的方面包括治疗哺乳类动物的方法，其通过首先对哺乳类动物提供口服给药的P-醣蛋白抑制剂，然后提供如前所述的口服给药的药物组合物。
因此，应当理解的是，可通过在口服给药的药物组合物中包含第一和第二表面活性剂与紫杉烷来实现增加口服给药的药物组合物中紫杉烷的口服生物利用度和紫衫烷曲线下面积中至少一个的方法。口服给药的紫杉烷的半衰期、最高血浆浓度、和/或达到最高血浆浓度的时间也会增加。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优势将会因以下优选的实施方式的详细说明与所附的附图一起而变得更加显而易见，附图中相同的数值表示相同的组件。
附图说明
图1.1A为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100％
Figure BDA0001644764230000041
80制剂(formulation)中多西紫杉醇的溶解曲线(dissolution profile)的图。
图1.1B为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100％
Figure BDA0001644764230000042
EL制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.1C为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下100％
Figure BDA0001644764230000043
20制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2A为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下65％
Figure BDA0001644764230000044
80/35％
Figure BDA0001644764230000045
EL制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2B为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下65％
Figure BDA0001644764230000046
80/35％
Figure BDA0001644764230000047
RH 40制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2C为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下80％
Figure BDA0001644764230000048
80/20％
Figure BDA0001644764230000049
20制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2D为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下35％
Figure BDA00016447642300000410
20/65％
Figure BDA00016447642300000411
EL制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2E为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下20％
Figure BDA00016447642300000412
/80％
Figure BDA00016447642300000413
EL制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图1.2F为显示在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8及pH 7.5下50％
Figure BDA00016447642300000414
EL/50％
Figure BDA00016447642300000415
HS 15制剂中多西紫杉醇的溶解曲线的图。
图2.1为血浆多西紫杉醇的浓度与同HM30181共同给药和不同HM30181共同给药下100％
Figure BDA00016447642300000416
80多西紫杉醇制剂给药后的时间的关系图。
图2.2为血浆多西紫杉醇的浓度与同HM30181共同给药和不同HM30181共同给药下100％
Figure BDA00016447642300000417
20多西紫杉醇制剂给药后的时间的关系图。
图2.3为血浆多西紫杉醇的浓度与同HM30181共同给药和不同HM30181共同给药下100％
Figure BDA00016447642300000418
EL多西紫杉醇制剂给药后的时间的关系图。
图2.4为血浆多西紫杉醇的浓度与同HM30181共同给药和不同HM30181共同给药下100％
Figure BDA00016447642300000419
多西紫杉醇制剂给药后的时间的关系图。
图3.1为血浆多西紫杉醇的浓度与同HM30181共同给药和不同HM30181共同给药下65％
Figure BDA00016447642300000420
80/35％
Figure BDA00016447642300000421
EL多西紫杉醇制剂给药后的时间的关系图。
图3.2A为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000422
80多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300000423
EL多西紫杉醇制剂和65％
Figure BDA00016447642300000424
80/35％
Figure BDA00016447642300000425
EL多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(单独给药多西紫杉醇)。
图3.2B为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000426
80多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA0001644764230000051
EL多西紫杉醇制剂和65％
Figure BDA0001644764230000052
80/35％
Figure BDA0001644764230000053
EL多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(多西紫杉醇与HM30181共同给药)。
图3.3A为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA0001644764230000054
80多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA0001644764230000055
20多西紫杉醇制剂和80％
Figure BDA0001644764230000056
80/20％
Figure BDA0001644764230000057
20多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(单独给药多西紫杉醇)。
图3.3B为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA0001644764230000058
80多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA0001644764230000059
20多西紫杉醇制剂和80％
Figure BDA00016447642300000510
80/20％
Figure BDA00016447642300000511
20多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(多西紫杉醇与HM30181共同给药)。
图3.4A为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000512
20多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300000513
EL多西紫杉醇制剂和65％
Figure BDA00016447642300000514
20/35％
Figure BDA00016447642300000515
EL多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(单独给药多西紫杉醇)。
图3.4B为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000516
20多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300000517
EL多西紫杉醇制剂和65％
Figure BDA00016447642300000518
20/35％
Figure BDA00016447642300000519
EL多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(多西紫杉醇与HM30181共同给药)。
图3.5A为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000520
多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300000521
EL多西紫杉醇制剂和80％
Figure BDA00016447642300000522
EL/20％
Figure BDA00016447642300000523
多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(单独给药多西紫杉醇)。
图3.5B为血浆多西紫杉醇的浓度与给药100％
Figure BDA00016447642300000524
多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300000525
EL多西紫杉醇制剂和80％
Figure BDA00016447642300000526
EL/20％
Figure BDA00016447642300000527
多西紫杉醇制剂后的时间的关系图(多西紫杉醇与HM30181共同给药)。
具体实施方式
发明人意外地发现，通过在含紫杉烷的药物组合物中包含两种不同的表面活性剂的组合可以显著地提高口服给药的紫杉烷——并且特别是多西紫杉醇——的生物利用度。当表面活性剂的重量比的范围为60：40至85：15(按重量计，包含端点)时，意外地观察到紫杉烷生物利用度的协同增加。除非上下文相反指出，本文所述的所有范围应被解释为包含其端点，并且开放式范围应被解释为包含商业上可实施的数值。类似地，除非上下文相反指出，所有数值列表应被认为包含中间值。
在优选的实施方式中，药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比约为65(±2)：35(±2)或80(±2)：20(±2)，并且第一和第二表面活性剂的总重量占药物组合物重量的不超过90％、不超过92％、不超过94％、不超过96％或不超过98％重量。通常，在预先给药PGP抑制剂之后给药药物组合物(例如，在5分钟至60分钟间之前预先给药，通常为20-40分钟)。
如本文使用的，紫杉烷包括紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛及类似物，及其所有医药上可接受的多型体、溶剂合物、水合物等。同样地，合适的紫杉烷化合物将还包括紫杉烷前药(prodrugs)、前驱物(precursor)、衍生物、代谢物和紫杉烷缀合物(例如，紫杉烷-PEG、紫杉烷-RGD等)。然而，特别优选的实施方式在药物组合物中包含无水多西紫杉醇和多西紫杉醇三水合物。通常，药物组合物中紫杉烷的浓度范围为0.1至90mg/ml。更通常，紫杉烷的浓度为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg/ml。
示例性的表面活性剂包括PEG酯、蔗糖酯、聚山梨醇酯、生育酚酯、普朗尼克嵌段共聚物、维生素E TPGS、PeceolTM、CapryolTM、
Figure BDA0001644764230000061
表面活性剂、GeleolTM、GeloilTM、PharmasolveTM以及几丁聚醣-tio丁基脒(chitosan-4-tiobutylamidine)。BASF销售用于药物制备物(preparation)的表面活性剂(http：//www.pharma-ingredients.basf.com/Documents/ENP/Brochure/EN/Brochure_Solubilizer.pdf)。考虑在本发明药物组合物中使用
Figure BDA0001644764230000062
TPGS和其它
Figure BDA0001644764230000063
表面活性剂。优选的表面活性剂：
Figure BDA0001644764230000064
80(聚山梨醇酯80)、
Figure BDA0001644764230000065
20(聚山梨醇酯20)、
Figure BDA0001644764230000066
EL(
Figure BDA0001644764230000067
EL，聚氧乙烯35氢化蓖麻油)、
Figure BDA0001644764230000068
RH 40(
Figure BDA0001644764230000069
RH 40，聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、
Figure BDA00016447642300000610
HS 15(
Figure BDA00016447642300000611
HS 15，聚氧乙基化12-羟基硬脂酸)以及
Figure BDA00016447642300000612
(辛酰己酰聚氧甘油酯)。
为了防止紫杉烷降解，药物组合物可进一步包含柠檬酸和/或抗坏血酸稳定剂。也可使用如Machado等人在国际公开号WO2007/085067中所描述的其它有机酸。例如，可将苹果酸、酒石酸、乳酸、对甲苯磺酸盐、琥珀酸、谷氨酸、海藻酸、马来酸和己二酸取代和/或添加至药物组合物中。
药物组合物可进一步包含赋形剂，如水、乙醇、低分子量的聚乙二醇(例如，PEG200及PEG 400)、淀粉/糖类、脂肪和/或滑石。赋形剂还可包含由Strickley在SolubilizingExcipients in Oral and Injectable Formulations,Pharm.Res.,vol.21,no.2,201-229(2004年2月)中所描述的任何水溶性有机溶剂、非离子表面活性剂、水不可溶性脂质、有机液体/半固体、环糊精和磷脂质。所得的药物组合物可填充至硬胶胶囊或软胶胶囊中或以液体制备物给药。
为了进一步增强紫杉烷的生物利用度，本发明主题还包括了包含PGP抑制剂和药物组合物的试剂盒。合适的PGP抑制剂包括由Srivalli与Lakshmi在(Overview of P-glycoprotein inhibitors:a rational outlook,Brazilian J.Pharm.Sci.,vol 48,n.3,pp.353-367(Jul./Sep.2012))中公开的PGP抑制剂。例如，维拉帕米、三氟拉嗪、环孢素、其它抗高血压剂如奎宁定和利血平、育亨宾、抗雌激素、他莫昔芬、托瑞米芬、抗肿瘤长春新碱及其衍生物可充当合适的PGP抑制剂。也可考虑使用HM30181、XR9576及GF120981。有利地，HM30181已显示出增加紫杉醇的口服生物利用度和治疗功效，并且比环孢素A更有效。KwakJ.-O.,Lee S.H.,Kim,M.S.et al.,Selective inhibition of MDR1(ABCB1)byHM30181increases oral bioavailability and therapeutic efficacy of paclitaxel,Eur.J.Pharm.,627,92-98(2010)。应当理解的是，甘油和PEG酯、蔗糖酯、聚山梨醇酯、生育酚酯、普朗尼克嵌段共聚物、Peceol、Gelucire和几丁聚醣-tio丁基脒可充当PGP抑制剂和表面活性剂(和/或赋形剂)。
在一个示例性的试剂盒中，可将PGP抑制剂配制为在药物组合物之前多达72小时以及在药物组合物之后72小时口服摄入的丸剂。更通常，PGP抑制剂在药物组合物之前半小时给药或与药物组合物同时给药。一般，PGP抑制剂制剂与Kim等人在国际公开号WO2014092489中所描述的固体分散体一致。
本发明主题还特征在于生产药物组合物的方法，其包括将紫杉烷与第一和第二表面活性剂一起配制。紫杉烷可以溶解在第一和第二表面活性剂的混合物中。可选地，紫杉烷可以溶解在一种表面活性剂中，然后再加入另一表面活性剂。最通常，由于立即溶解相对较差，可以采取辅助措施，并且尤其包括加热、超声处理、剪切和/或延长时间的搅拌(例如，使用搅拌器)。选择第一和第二表面活性剂的各自的量以大于累加的方式增加紫杉烷的吸收度，如在下文中更详细地展示。在优选的实施方式中，第一和第二表面活性剂占药物组合物的按重量计不超过90％重量、不超过92％重量、不超过94％重量、不超过96％重量或不超过98％重量，并且药物组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比在60：40至85：15之间。
可以根据本发明主题的方法治疗哺乳类动物的各种癌症和其它紫杉烷反应性疾病。首先如果需要，向哺乳类动物提供口服给药的P-醣蛋白抑制剂以总体上增加净吸收度。其次，一旦给药P-醣蛋白抑制剂就向哺乳类动物提供如本文讨论的口服给药的药物组合物，通常在约30分钟后提供。考虑用本发明的药物组合物的治疗增加口服给药的药物中紫杉烷口服生物利用度、半衰期、最高血浆浓度、达到最高血浆浓度的时间和紫衫烷曲线下面积中的至少一种。不希望受到具体理论的束缚，当以本发明的药物组合物给药时改善紫杉烷药物动力学性质的一个原因可能是当在胃/肠液中稀释时，表面活性剂形成微胶粒。相较于以单一表面活性剂载体给药的紫杉烷，这些微胶粒反而更能有利地被吸收。
实验结果
1.单一表面活性剂多西紫杉醇制剂和双表面活性剂多西紫杉醇制剂的溶解度和物理稳定性。
表面活性剂组合物中的多西紫杉醇的最大溶解度总结于下表1.1。
表1.1
Figure BDA0001644764230000071
Figure BDA0001644764230000081
单一表面活性剂制剂和双表面活性剂制剂中多西紫杉醇的溶解度、物理稳定性和释放利用USP 2011溶解装置II(Copley，英国)、利用在37±0.5℃下平衡的400ml溶解介质进行研究。为了模拟沿着胃肠道变化的pH条件和传输时间，使用以下示例性溶解测试方法：
a.在0号(size 0)明胶胶囊中填充650mg液体制剂。
b.将溶解桨的搅拌速度设置为每分钟100转(rpm)。
c.将胶囊(在沉降装置中)引入含有400ml的pH 1.2的溶解介质(0.1N HCl)的溶解容器中两小时，调整至pH 4.0(通过加入100ml 0.25M的KH2PO4和20％KOH；所得的KH2PO4的浓度为50mM)1小时，然后调整至pH 6.8(通过加入KOH)1小时，然后调整至pH 7.5(通过加入KOH)2小时。
d.在以下时间点收集样本：针对pH 1.2为0、10、20、30、60、90和120分钟；针对pH 4为10、20、30和60分钟；针对pH 6.8为10、20、30和60分钟；针对pH 7.5为0、10、20、30、60、90和120分钟。替换等体积的新鲜溶解介质，以补偿每次取样所造成的损失。
e.将所收集的样本进行离心并将上清液用于HPLC分析。
用于在溶解测试中分析液体制剂中的多西紫杉醇的HPLC条件。
液体制剂的稀释(甲醇＝1：30)
分析条件：
仪器：Agilent 1260Infinity
色谱参数：
管柱：Zorbax Eclipse Plus C18,4.6*150mm,5μm
流动相：水中的0.2％甲酸(A)；乙腈(B)(参见表1.2)
流速：0.8ml/min
管柱温度：25℃
注射体积：20μl
检测波长：230nm
表1.2
时间(分钟) 溶液A(％) 溶液B(％)
0 80 20
3 70 30
11 30 70
17 30 70
18 0 100
25 0 100
26 30 70
30 30 70
图1.1A、图1.1B和图1.1C分别显示单一表面活性剂制剂：100％
Figure BDA0001644764230000091
80制剂、100％
Figure BDA0001644764230000092
EL制剂和100％
Figure BDA0001644764230000093
20制剂中多西紫杉醇的释放曲线。图1.1A和图1.1B显示在pH 1.2和pH 4下多西紫杉醇缓慢释放，在超过210分钟后达到最大释放。虽然图1.1C显示多西紫杉醇一开始释放较快速，但释放百分比(％)快速下降至50％，表示多西紫杉醇在溶解介质中产生沉淀。
图1.2A至图1.2F显示混合表面活性剂制剂中多西紫杉醇的溶解释放曲线，混合表面活性剂制剂包含
Figure BDA0001644764230000094
80、
Figure BDA0001644764230000095
20、
Figure BDA0001644764230000096
EL、
Figure BDA0001644764230000097
RH 40、
Figure BDA0001644764230000098
HS 15和
Figure BDA0001644764230000099
的组合。对于所有的组合制剂，皆在30分钟内达到最大浓度，并维持介于60-80％之间的较高的稳定状态释放。
2.与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药时单一表面活性剂制剂中多西紫杉醇的生物利用度。
通过口服灌胃(oral gavage)给予(dosed)Sprague
Figure BDA00016447642300000910
大鼠单独的多西紫杉醇(20mg/kg)或与HM30181(10mg/kg，在多西紫杉醇前30分钟)共同给药的多西紫杉醇(20mg/kg)，多西紫杉醇在各种单一表面活性剂制剂中。每种制剂在至少3只大鼠(体重约180-350克)的组中进行测试。在给予前以及在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小时处通过颈静脉插管收集血液样本。使用商业可获得的多西紫杉醇注射剂(
Figure BDA00016447642300000911
Sanofi)使另一组3只大鼠接受多西紫杉醇(5mg/kg)静脉内给予，用于计算相对的多西紫杉醇的生物利用度。当多西紫杉醇与HM30181共同给药时(即在给药HM30181后半小时给药多西紫杉醇)会改善药物动力学数据，其可通过最大血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)和多西紫杉醇生物利用度(F)的增加来证明。在以下表中还报道了达到最大血浆浓度所用的时间(Tmax)、平均滞留时间(MRT)及半衰期(t1/2)。
图2.1显示在单独给药
Figure BDA00016447642300000912
80中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.1中所示，Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和多西紫杉醇生物利用度增加高达一个数量级。
表2.1
Figure BDA0001644764230000101
图2.2显示单独给药
Figure BDA00016447642300001011
20中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.2中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。
表2.2
Figure BDA0001644764230000102
图2.3显示单独给药
Figure BDA0001644764230000103
EL中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。如表2.3中所示，Cmax增加3倍。AUC和多西紫杉醇生物利用度增加约8倍。鉴于最近的文章报道，在
Figure BDA0001644764230000104
EL和乙醇中配制的紫杉醇表现出比配制于聚山梨醇酯80与乙醇中的紫杉醇更低的口服生物利用度，所以这些结果可与针对聚山梨醇酯80多西紫杉醇制剂所获得的数据相媲美是出乎意料的。MM Malingré et al.,The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel incancer patients,85(10)British Journal of Cancer 1472,1472-77(2001)；HABardelmeijer et al.,Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption ofpaclitaxel from the gut,49Cancer Chemother Pharmacol 119,119-25(2002)。作者假设
Figure BDA0001644764230000105
EL通过将紫杉醇和环孢素A两者包封在被小肠吸收差的微胶粒中而降低了紫杉醇的Cmax、AUC和吸收度。
表2.3
Figure BDA0001644764230000106
图2.4显示单独给药
Figure BDA0001644764230000107
中的多西紫杉醇和当其与HM30181共同给药之后的多西紫杉醇的血浆浓度。与使用
Figure BDA0001644764230000108
作为载体所获得的结果相比，HM30181的效果适中。如表2.4中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。
表2.4
Figure BDA0001644764230000109
3.与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药时双表面活性剂制剂中多西紫杉醇的生物利用度。
通过口服灌胃给予Sprague
Figure BDA00016447642300001010
大鼠单独的多西紫杉醇(20mg/kg)或与HM30181(10mg/kg，在多西紫杉醇前30分钟)共同给药的多西紫杉醇(20mg/kg)，多西紫杉醇在各种双表面活性剂制剂(以不同的重量比)中。每种制剂在至少3只大鼠(体重约180-350克)的组中进行测试。在给予前和在0.25、0.5、1.0、2、4、8、12和24小时处通过颈静脉插管收集血液样本。使用商业可获得的多西紫杉醇注射剂(
Figure BDA0001644764230000111
Sanofi)使另一组3只大鼠接受多西紫杉醇(5mg/kg)静脉内给予，用于计算相对的多西紫杉醇生物利用度。当多西紫杉醇与HM30181共同给药时(即在给药HM30181后半小时给药多西紫杉醇)会改善药物动力学数据，其可通过最大血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)和多西紫杉醇生物利用度(F)的增加来证明。在以下表中还报道了达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、平均滞留时间(MRT)和半衰期(t1/2)。
图3.1显示当在共同给药HM30181之后给药
Figure BDA0001644764230000112
80和
Figure BDA0001644764230000113
EL(分别为按重量计65％及35％)中的多西紫杉醇时，多西紫杉醇的血浆浓度增加。如表3.1中所示，Cmax、AUC和多西紫杉醇生物利用度增加。
表3.1
Figure BDA0001644764230000114
图3.2A显示在给药仅配制于
Figure BDA0001644764230000115
80中的多西紫杉醇、仅配制于
Figure BDA0001644764230000116
EL中的多西紫杉醇和配制于65％
Figure BDA0001644764230000117
80/35％
Figure BDA0001644764230000118
EL中的多西紫杉醇之后多西紫杉醇的血浆浓度。图3.2B显示在给药多西紫杉醇制剂且共同给药HM30181之后多西紫杉醇的血浆浓度。从图3.2A和图3.2B两者中可以看出，在给药65％
Figure BDA0001644764230000119
80/35％
Figure BDA00016447642300001110
EL中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度稍微超过了当多西紫杉醇被单独配制于
Figure BDA00016447642300001111
80和
Figure BDA00016447642300001112
EL中时所达到的血浆浓度。相较于单独给药65％
Figure BDA00016447642300001113
80/35％
Figure BDA00016447642300001114
EL中的多西紫杉醇时所观察到的Cmax，共同给药65％
Figure BDA00016447642300001115
80/35％
Figure BDA00016447642300001116
EL中的多西紫杉醇与HM30181导致Cmax增加3.75倍。
表3.2显示当多西紫杉醇单独给药和与HM30181共同给药时，改变
Figure BDA00016447642300001117
80与
Figure BDA00016447642300001118
EL间的重量比对于Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和生物利用度的影响。在本实验中，当
Figure BDA00016447642300001119
80与
Figure BDA00016447642300001120
EL的重量比为65％比35％时，观察到最高的AUC和多西紫杉醇生物利用度的数值。
表3.2
Figure BDA00016447642300001121
最佳Tween80/CremophorEL比
图3.3A和图3.3B显示在给药100％
Figure BDA0001644764230000121
80制剂中的多西紫杉醇、100％
Figure BDA0001644764230000122
20制剂中的多西紫杉醇和80％
Figure BDA0001644764230000123
80/20％
Figure BDA0001644764230000124
20制剂中的多西紫杉醇之后多西紫杉醇的血浆浓度。在没有共同给药HM30181的情况下(图3.3A)和共同给药HM30181的情况下(图3.3B)测试每种药物组合物。从图3.3B可以看出，当与HM30181共同给药时，给药80％
Figure BDA0001644764230000125
80/20％
Figure BDA0001644764230000126
20中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度超过了当多西紫杉醇被单独配制于
Figure BDA0001644764230000127
80和
Figure BDA0001644764230000128
20中时所达到的血浆浓度。
表3.3显示当多西紫杉醇单独给药或与HM30181共同给药时，改变
Figure BDA0001644764230000129
80与
Figure BDA00016447642300001210
20间的重量比对于Tmax、Cmax、AUC、MRT、t1/2和生物利用度的影响。在本实验中，当
Figure BDA00016447642300001211
80与
Figure BDA00016447642300001212
20的重量比为80％比20％时，观察到最大的AUC和多西紫杉醇生物利用度的数值。
表3.3
Figure BDA00016447642300001213
最佳Tween80/Tween20比
图3.4A显示给药100％
Figure BDA00016447642300001214
20多西紫杉醇制剂、100％
Figure BDA00016447642300001215
EL多西紫杉醇制剂和65％
Figure BDA00016447642300001216
20/35％
Figure BDA00016447642300001217
EL多西紫杉醇制剂之后的多西紫杉醇的血浆浓度。图3.4B显示给药每种多西紫杉醇制剂并共同给药HM30181之后血浆多西紫杉醇浓度。从图3.4A可以看出，给药65％
Figure BDA00016447642300001218
20/35％
Figure BDA00016447642300001219
EL中的多西紫杉醇之后，多西紫杉醇的血浆浓度超过了当多西紫杉醇被单独配制于
Figure BDA00016447642300001220
20和
Figure BDA00016447642300001221
EL中时所达到的血浆浓度。图3.4A和图3.4B清楚地显示相较于仅有
Figure BDA00016447642300001222
20制剂或仅有
Figure BDA00016447642300001223
EL制剂，65％
Figure BDA00016447642300001224
20/35％
Figure BDA00016447642300001225
EL制剂可达到较高的Cmax数值。
图3.5A和图3.5B显示给药
Figure BDA00016447642300001226
中的多西紫杉醇、
Figure BDA00016447642300001227
EL中的多西紫杉醇和80％
Figure BDA00016447642300001228
/20％
Figure BDA00016447642300001229
EL中的多西紫杉醇之后的多西紫杉醇的血浆浓度。在共同给药HM30181和没有共同给药HM30181的情况下测试每种药物组合物。显然相较于具有单独表面活性剂的制剂，当多西紫杉醇配制于80％
Figure BDA00016447642300001230
/20％
Figure BDA00016447642300001231
EL中时C max的数值更高。
因此，基于上述数据显而易见的是，第二种不同的表面活性剂的添加对许多药物动力学参数的作用明显大于累加效应。可依据下列等式计算理论累加值：
Figure BDA00016447642300001232
当测量值超过理论累加值时则观察到协同效应。换句话说，累加的Cmax、AUC和生物利用度(F)应基于每种表面活性剂在双表面活性剂制剂中的比例来加权。例如，使用表3.2中关于100％
Figure BDA0001644764230000131
80、65％
Figure BDA0001644764230000132
80/35％
Figure BDA0001644764230000133
EL和100％
Figure BDA0001644764230000134
EL与HM30181共同给药的数据，100％
Figure BDA0001644764230000135
80中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为12.3％；100％
Figure BDA0001644764230000136
EL中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为21.0％；以及65％
Figure BDA0001644764230000137
80/35％
Figure BDA0001644764230000138
EL中的多西紫杉醇的生物利用度(F)为25.8％。因此，累加效应可能会被简单地认为是12.3％加上21.0％，而给出33.3％。所观察到的25.8％似乎小于33.3％，即小于不正确的累加值。这是不正确的分析。正确的分析是设想65％的标准量的药物在
Figure BDA0001644764230000139
80中给药，而35％的标准量的药物在
Figure BDA00016447642300001310
EL中给药。那么，累加的F应为加权的平均值，或为15.3％。所观察到的25.8％是累加的F的1.68倍，很明显这不仅是累加，而应正确称为协同。在使用表3.2中关于100％
Figure BDA00016447642300001311
80、65％
Figure BDA00016447642300001312
80/35％
Figure BDA00016447642300001313
EL和100％
Figure BDA00016447642300001314
EL不与HM30181共同给药的数据的另一示例中，理论累加生物利用度(F)为1.7％。所观察到的生物利用度为4.1％，给出2.4倍的生物利用度的协同增加。
表3.4总结了来自表3.2和表3.3中所提供的数据的理论AUC值和口服生物利用度值。显而易见的是，这些数据是不可预测的，并且随着表面活性剂制剂的比例和种类(identity)变化，这些数据在协同比上并未显示出趋势。因此，在65％
Figure BDA00016447642300001315
80/35％
Figure BDA00016447642300001316
EL中口服给药(与HM30181共同给药和不与HM30181共同给药)的多西紫杉醇的AUC和生物利用度的协同增加是意想不到的。令人意外的是，当多西紫杉醇在80％
Figure BDA00016447642300001317
80/20％
Figure BDA00016447642300001318
20中口服给药且与HM30181共同给药时，观察到AUC和生物利用度的协同增加，但不与HM30181共同给药时，则无协同效应。
表3.4
Figure BDA00016447642300001319
Figure BDA00016447642300001320
Figure BDA0001644764230000141
这种发现是特别出人意料的，因为至少在理论上表面活性剂的作用模式应该基本上相同。因此，添加第二种不同的表面活性剂具有协同增加一种或多种药物动力学参数的技术效果。具体而言，当第一表面活性剂是
Figure BDA0001644764230000142
80、
Figure BDA0001644764230000143
20或
Figure BDA0001644764230000144
且第二表面活性剂是
Figure BDA0001644764230000145
EL或
Figure BDA0001644764230000146
20时，观察到特别显著的增加。本文所呈现的结果是特别出乎意料的，因为Malingré和Bardelmeijer(同上)教导了
Figure BDA0001644764230000147
EL制剂降低口服给药的紫杉醇的生物利用度。
此外，当第一表面活性剂和第二表面活性剂的重量比相对平衡时，通常在60：40与85：15之间的范围内，可观察到一个或多个药物动力学参数特别有利地增加。
4.制备多西紫杉醇浓度为45mg/ml的液体药物组合物(64.35％
Figure BDA0001644764230000148
80、34.65％
Figure BDA0001644764230000149
EL、0.5％抗坏血酸、0.5％柠檬酸)的示例性方法：
a.准确称重1.95克的
Figure BDA00016447642300001410
80和1.05克的
Figure BDA00016447642300001411
EL至20毫升小玻璃瓶中。
b.利用磁棒搅拌以充分混合。
c.准确称重16.5毫克的抗坏血酸和16.5毫克的柠檬酸。
d.将称好的抗坏血酸和柠檬酸添加至“步骤b”的
Figure BDA00016447642300001412
80-
Figure BDA00016447642300001413
EL混合物中，并以磁棒剧烈搅拌。
e.超声处理(sonicate)至少10分钟以使有机酸分散并溶解。
f.持续搅拌-超声处理循环，直到所有的酸都溶解；这可能需约1-2小时。
g.准确称重138毫克的多西紫杉醇三水合物。
h.分成若干小部分(每个约30-40mg)，并在35℃下加入至“步骤f”的
Figure BDA00016447642300001414
80-
Figure BDA00016447642300001415
EL-抗坏血酸-柠檬酸混合物中，并以磁棒剧烈搅拌。
i.超声处理至少10分钟以使多西紫杉醇分散并溶解。
j.持续搅拌-超声处理循环，直到所有的多西紫杉醇都溶解；这可能需约4小时。
5.测量多西紫杉醇单一表面活性剂药物组合物和多西紫杉醇双表面活性剂药物组合物在水中的微胶粒尺寸。
将单一表面活性剂多西紫杉醇制剂和双表面活性剂多西紫杉醇制剂稀释至1.25mg/ml(120ml的水中有150mg多西紫杉醇)的浓度，以模拟人类胃中的稀释条件。表5.1显示了使用DelsaTM Nano C粒子分析仪(Beckman Coulter，美国)测量的粒径(nm)。除了显示沉淀的
Figure BDA00016447642300001416
组合物外，所有制剂在人类胃中的预期的稀释条件下都保持其微胶粒状态。
表5.1
Figure BDA0001644764230000151
6.具有抗坏血酸和/或柠檬酸的液体制剂的加速稳定性(acceleratedstability)。
将具有下述表面活性剂比例的多西紫杉醇处于45mg/ml浓度的液体多西紫杉醇制剂填充入硬明胶胶囊中，并经受“加速稳定性”条件(40℃/75％相对湿度)：
实施例1：64.35％
Figure BDA0001644764230000152
80、34.65％
Figure BDA0001644764230000153
EL、0.5％抗坏血酸、0.5％柠檬酸。
实施例2：64.35％
Figure BDA0001644764230000154
80、34.65％
Figure BDA0001644764230000155
EL、1％柠檬酸。
表6.1详细说明了每种制剂的组成。
表6.1
Figure BDA0001644764230000156
对于液体制剂中多西紫杉醇的降解产物的HPLC分析。
液体制剂的稀释(甲醇＝1：30)
与甲醇的1mg/ml的多西紫杉醇系统适用性混合物(USP，批号F0K229)。
液体制剂标准品用于识别由于表面活性剂的存在而产生的峰。
分析条件：
仪器：Agilent 1260Infinity
色谱参数：
管柱：Zorbax Eclipse Plus C18,4.6*150mm,5μm
流动相：超纯水(A)；乙腈(B)(参见表6.2)
流速：1.2ml/min
管柱温度：45℃
注射体积：20μl
检测波长：230nm
其他条件遵循USP35多西紫杉醇注射(USP35Docetaxel Injection)。
多西紫杉醇及其降解产物的试验在初始时、1个月、3个月及6个月时进行。表6.3和表6.4显示，含有不同抗坏血酸和柠檬酸比例的所有液体制剂的杂质水平在40℃和75％相对湿度下可保持低于美国药典(USP)的限度达6个月。这些结果表示液体制剂在储存期间是稳定的，因为所有杂质的水平皆低于USP接受标准。
表6.2
时间(分钟) 溶液A(％) 溶液B(％)
0 72 28
9.0 72 28
39.0 28 72
39.1 0 100
49.0 0 100
49.1 72 28
60 72 28
表6.3
具有0.5％柠檬酸/0.5％抗坏血酸的制剂
Figure BDA0001644764230000161
表6.4
具有1％柠檬酸的制剂
Figure BDA0001644764230000162
Figure BDA0001644764230000171
在一些实施方式中，应根据所报道的有效位数的数字并通过应用普通的四舍五入技术来解释数值参数。尽管阐述本发明一些实施方式的广泛范围的数值范围和数值参数是近似值，但在具体实施例中所提出的数值则是尽可能地精确报道。在本发明一些实施方式中所呈现的数值可能包含某些误差，其是由发现于它们各自测试测量中的标准偏差所必然导致的误差。
除非上下文另有明确指出，如本文的描述和随后的整个权利要求中所使用的“一个”、“一种”和“所述(或该)”的含义包括复数形式。而且，除非上下文另有明确指出，如本文的描述中使用的“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”。
本文公开的本发明的可选要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个群组成员可被单独地提及和要求保护，或者以与该群组内其他成员或本文中其它要素任意结合的方式被提及和要求保护。出于便利性和/或可专利性的理由，群组中的一个或多个成员可以包含在群组中或从群组中删除。当任何这种包含或删除发生时，在本文中说明书应被视为包含修改后的群组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什群组的书面描述。
对本领域技术人员而言显而易见的是，除了已描述的内容外，在不脱离本发明构思的情况下可进行更多的修改。因此，除了在所附权利要求的范围之外，本发明主题并不被限制。而且，在解释说明书和权利要求两者时，所有术语应以与上下文一致的最宽的可能方式解释。具体地，术语“包含”和“包括”应解释为以非排他性的方式指出要素、组分或步骤，这表示所指的要素、组分或步骤可与其它未被明确提及的要素、组分或步骤一起存在、使用或结合。在说明书的权利要求提及选自由A、B、C…和N组成的群组中的某物的至少一个的情况下，该文本应解释为仅需要该群组中一个要素，而非A加N、或B加N等等。

Claims (9)

1.药物组合物，其包含：
紫杉烷；以及
表面活性剂混合物，所述表面活性剂混合物由聚山梨醇酯80和Cremophor®EL以80：20至65：35的重量比组成，其中所述表面活性剂混合物占所述药物组合物的按重量计至少90％，
其中所述药物组合物不包含油并被配制用于口服给药，以及
其中所述药物组合物以协同方式增强紫杉烷溶解度和紫杉烷的吸收度中的至少一种。
2.药物组合物，其包含：
紫杉烷；
HM30181A；以及
表面活性剂混合物，所述表面活性剂混合物由聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80组成，其中所述药物组合物中的所述聚山梨醇酯80与所述聚山梨醇酯20的比例按重量计为80：20；以及其中所述表面活性剂混合物占所述药物组合物的按重量计至少90％，以及
其中所述表面活性剂混合物占所述药物组合物的总重量的不超过98%并且以协同方式增强紫杉烷溶解度和紫杉烷的吸收度中的至少一种，以及其中所述药物组合物不包含油并被配制用于口服给药。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、和替司他赛。
4.权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含稳定剂。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述稳定剂包含柠檬酸和抗坏血酸中的至少一种。
6.权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述表面活性剂混合物在通过胃或肠液稀释所述药物组合物后形成微胶粒。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在摄取后形成微胶粒溶液。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述紫杉烷被溶解在所述表面活性剂混合物中，以及其中所述紫杉烷在所述药物组合物中以至少30 mg/mL至70 mg/mL的浓度存在。
9.权利要求2所述的药物组合物，其中所述紫杉烷被溶解在所述表面活性剂混合物中，以及其中所述紫杉烷在所述药物组合物中以至少30 mg/mL至70 mg/mL的浓度存在。
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