KR20170009700A - 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법 - Google Patents

생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법으로, 본 발명에 따라 제조된 마이크로파티클은 피부에 주입하기 위한 구형의 마이크로파티클이다. 상기의 제조방법에 의해 제조함으로 인해, 마이크로파티클의 크기 조절이 가능하다. 또한, 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클이 좁은 크기 범위를 가지도록 생산할 수 있음에 따라, 높은 생산 수율을 나타낼 수 있다. 마이크로파티클의 크기에 따라 분해 속도가 달라지는 특징을 고려하면, 본 발명에 따라 제조된 마이크로파티클은 체내에 주입된 이후 마이크로파티클의 분해 속도를 조절할 수 있다고 할 것이다.

Description

생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법{METHOD FOR MANUFACTURING MICROPARTICLE INCLUDING BIODEGRADABLE POLYMER}
본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 마이크로파티클의 크기 조절이 용이하여, 일정한 크기 분포를 가지며, 높은 수율로 마이크로파티클의 제조가 가능한 제조 방법에 관한 것이다.
콜라겐은 조직의 구조를 유지해 주는 역할을 하지만, 항상 일정한 형태를 유지하는 것이 아니라 콜라게나아제(collagenase)라 불리는 효소에 의해 연속적으로 분해되고 재구성되며, 연령 및 자외선 조사에 의한 광노화에 의해서도 감소하는데, 이러한 콜라겐의 감소는 피부의 주름 형성과 밀접한 연관이 있다고 알려져 있다 있다(Arthur K. Balin et al., "Aging and the skin", 1989). 특히, 안면부는 전신에서 가장 광노화가 진행하기 쉬운 부위이며, 광노화한 피부에서는 진피에 있어서의 주요한 세포인 선유아 세포의 증식 활성이나 콜라겐 등의 합성 기능이 저하하여, 콜라겐 등의 턴오버 속도도 늦어지며, 그 결과로 피부의 탄력이 없어져 주름이 발생하고, 피부의 노화가 진행한다.
주름을 제거하는 방법의 하나로, 주름의 원인을 제공하는 근육을 보톡스로 마비시키는 방법이 많이 사용되고 있으나, 보톡스를 사용할 경우, 부자연스러운 표정이 만들어지며 눈 밑이나 아랫입술, 팔자주름 등에 사용하기가 어렵고 굵거나 깊은 주름에는 한계가 있으며 효과가 3 내지 6개월밖에 가지 않는 문제가 있다. 다른 방법으로 필러를 주입하는 방법이다. 필러는 예를 들어, 주사형 소 콜라겐(injectable bovine collagen)과 같은 다수의 메디컬 필러(medical fillers)들이 있지만, 상기의 메디컬 필러는 알러지(allergy) 및 크로이츠펠드 야콥병(Kreutzfeld Jacob's disease)과 같은 부작용의 문제가 있다.
또한, 히알루론산 젤을 이용한 제품들은 생체 적합성이 매우 우수하며, 여러 임상을 통해 확인한 결과 생체 독성이 거의 없다는 장점을 가지고 있다. 하지만, 히알루론산은 2주에서 2달 사이에 매우 빠르게 생체 내 재흡수가 일어나기 때문에 지속력에 문제가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 히알루론산과 가교물질을 서로 가교 결합하여 최대 6개월까지 생체 내 재흡수 기간을 연장시킨 제품이 시장의 주류를 이루고 있다. 그러나 이러한 가교제품도 가교물질의 독성으로 인한 문제점이 보고되고 있다.
이에, 사노피(Sanofi)사에서는 생체 내 분해가 가능한 생체 적합성 고분자 미립자를 이용한 조직 수복용 제품인 스컬트라(Sculptra)를 개발하였는데, 이 제품은 폴리락트산을 주원료로 하고 있으며, 고분자의 생체 내 분해속도가 2년 정도여서 조직 수복 효과도 2년 정도 지속이 된다. 이 제품은 히알루론산이나 콜라겐 제품이 삽입된 물질의 수화된 부피로 인해 효능을 발휘하는 것에 반해, 삽입된 폴리락트산이 환자 자신의 조직세포를 형성해 효능을 발휘한다는 점에서 차별성이 있다. 폴리락트산 미소구체 또는 미립자는 카르복시메틸셀룰로스에 현탁되어 주사되는데, 이때 미소구체 또는 미립자는 마크로파지 탐식세포에 흡인되지 않도록 그 직경이 20 ㎛이상이어야 한다. 그러나, 이 제품은 콜라겐이나 히알루론산 제품과 다르게 주입 즉시 효능을 나타내지 않고 3개월 정도 경과된 이후에 효능을 나타내게 된다는 단점을 가지고 있다.
또한, 현탁제로 사용된 카르복시메틸셀룰로오스가 물에 수화되어 녹는데 오랜 시간이 걸려 시술 2시간에서 24시간 전에 미리 물에 녹여두어야 하는 단점이 있고, 미소구체의 입자크기로 인해 주사기 바늘이 막히는 현상이 자주 나타나는 문제점도 가지고 있다. 따라서, 사람의 몸에서 어떠한 원하지 않는 반응도 유발하지 않고, 주입 시, 응집(aggregation), 니들 클로깅(needle clogging) 및 단괴 형성(nodule forming)을 회피할 수 있으며, 미소구체(spherical microspheres)로 인한 흐름 특성과 같은 느린 재흡수성의 생분해성 필러의 개발이 요구되고 있다.
가장 널리 사용되는 생분해성 필러용 마이크로파티클 제조방법은 상 분리법(phase separation), 분무 건조법(spray drying), 및 용매 추출-증발법(solvent extraction-evaporation)이 있다. 한국 등록특허 제10-1517258호는 폴리카프로락톤을 포함하는 용매 추출-증발법을 이용하여 마이크로입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 용매 추출-증발법을 이용한 마이크로입자 제조방법은 제조된 마이크로입자의 크기가 균일하지 않고 비교적 크기 분포가 넓은 단점이 있다. 따라서, 원하는 크기의 마이크로입자를 얻기 위해서는 별도의 크기 정제 과정이 필요하며, 불필요한 크기의 마이크로입자도 제조되기 때문에 최종 수율이 떨어지는 문제가 발생한다.
이에 제조 과정에서 크기 조절이 용이하며, 좁은 크기 분포를 가지고 수율을 높일 수 있는 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 수상용액 주입속도, 수상용액의 주입각도, 생분해성 고분자용액 주입속도 및 생분해성 고분자용액 농도에 따라 크기 조절이 가능며, 일정한 크기 분포를 가지는 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 파티클의 제조방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 피부에 주입하기 위한 구형의 마이크로파티클의 제조방법으로, 분해 속도를 조절할 수 있는 구형의 마이크로파티클을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형상으로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려, 이들 실시예는 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.
또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형상은 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형상을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 발명에서 고분자 분자량은 수평균분자량(Number Average Molecular Weight, Mn)을 의미한다. 수평균분자량이란 분자량 분포를 갖는 고분자 화합물의 성분 분자종의 분자량을 수분율 혹은 몰 분율로 평균하여 얻게 되는 평균 분자량을 의미한다.
본 발명에서 조직 수복이란 피부 조직 등이 외상이나 염증 등의 원인으로 조직에 괴사, 결손이 생겼을 대에 그 조직을 본래의 상태로 되돌리려고 하는 기전을 수복이라고 한다.
구체적으로, 생분해성 고분자는 생체에 있어 의료용 재료가 무해하며 적응되기 쉬운 성질을 의미한다. 대상이 되는 생체는 혈액을 비롯하여 각종 조직과 기관 등 광범위하므로 혈액 적합성(항혈전성), 조직 적합성 등으로 세분화되어 나타내지나, 상기의 생분해성 고분자는 광범위하게 적용 가능한 고분자를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 (1) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조하는 단계; (2) 계면활성제를 정제수에 용해시켜 수상 용액을 제조하는 단계; (3) 상기 (1) 단계의 생분해성 고분자 용액을 한 방향으로 주입하여, 흐르게 하는 단계; (4) 상기 (3) 단계의 흐름 방향으로, 수상 용액을 주입하여, 제1 흐름 및 제2 흐름으로 흐르게 하고, (3) 단계의 흐름, 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름의 교차점을 생성하고, 상기 교차점 이후에 단일 흐름을 생성하여 흐르게 하는 단계; (5) 상기 (4) 단계의 교차점 및 교차점 이후의 단일 흐름에서 생성되는 구형의 마이크로파티클을 포집하는 단계; (6) 상기 (5) 단계에서 포집한 구형의 마이크로파티클을 20 내지 25℃에서 1차 건조시키는 단계; (7) 상기 (6) 단계의 건조한 구형의 마이크로파티클을 여과하고 세척하는 단계; 및 (8) 상기 (7) 단계의 구형의 마이크로파티클을 진공 또는 동결 건조의 방법으로, 2차 건조시키는 단계를 포함하는 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로 상기 제조 방법은 크게 3개의 흐름 줄기로 구분할 수 있다. 첫 번째 흐름 줄기는 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제조한 생분해성 고분자 용액의 흐름 줄기이다. 두 번째 흐름 줄기는 계면활성제를 정제수에 용해시켜 제조한 수상 용액의 흐름 줄기이다. 세 번째 흐름 줄기는 상기 첫 번째 흐름 줄기와 두 번째 흐름 줄기가 교차점을 생성한 이후, 하나의 흐름으로 생성되는 흐름 줄기이다. 첫 번째 흐름 줄기와 세 번째 흐름 줄기는 같은 방향으로 흐르고, 두 번째 줄기는 보다 구체적으로 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름으로 구별되고, 첫 번째 흐름과 교차점을 생성하는 방향으로 흐르게 된다. 상기의 3개의 흐름 줄기의 흐름 속도 및 두 번째 흐름의 주입 각도에 따라, 생성되는 마이크로파티클의 크기, 크기 분포 및 생산 수율에 영향을 미친다고 할 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 수상용액 주입속도(mL), 생분해성 고분자용액 주입속도(mL) 및 생분해성 고분자용액 농도의 관계는 하기 수학식 1에 의하며, 하기 수학식 1은 2.5 내지 15의 값을 가지는 마이크로파티클의 제조방법에 관한 것이다.
[수학식 1]
Figure pat00001
여기서, WF: 수상용액 주입속도(mL), OF: 생분해성 고분자용액 주입속도(mL), OC: 생분해성 고분자용액 농도(중량%), K: 비례상수(proportional factor)이다. 수학식 1의 값이 2.5 미만이거나, 15 초과인 경우, 생분해성 고분자용액의 주입속도의 변화로 인한 낮은 전단응력, 생분해성 고분자 용액에 가해지는 전단력의 차이 등으로 인해, 마이크로파티클의 크기 및 크기 분포가 증가하였다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (2) 단계의 수상 용액은 계면활성제 농도가 0.25 내지 0.5 중량%이다. 수상 용액의 계면활성제 농도가 증가하면 제조 과정에서 마이크로파티클의 응집을 억제할 수 있으며, 낮은 계면장력으로 인해 크기 분포가 좁은 마이크로파티클이 생성된다. 수상 용액의 계면활성제 농도가 0.25 중량% 미만에서는 마이크로파티클의 크기 분포가 넓어지는 문제가 있다. 하지만, 1.0 중량% 이상에서는 생성된 마이크로파티클에서 계면활성제의 세척 및 제거가 상대적으로 어려운 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (3) 단계의 생분해성 고분자 용액은 50 내지 200㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것이다. 생분해성 고분자 용액이 50㎕/min 미만의 속도로 흐르게 할 경우에는, 마이크로파티클의 크기가 작아 체내에 흡수가 되어 버릴 수 있으며, 크기 분포가 넓어지는 문제가 있다. 200㎕/min을 초과하여 흐르게 할 경우에는 마이크로파티클의 크기가 커져 피부에 주입할 경우 상처가 발생할 수 있으며, 크기 분포가 넓어지는 문제가 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (3) 단계의 생분해성 고분자 용액은 농도가 5 내지 30 중량%이다. 생분해성 고분자 용액의 농도가 5 중량% 미만일 경우, 생분해성 고분자의 농도가 너무 낮아 마이크로파티클의 제조가 어려운 문제가 있으며, 30 중량%를 초과할 경우에는 구형의 마이크로파티클을 제조하기 어려운 문제가 있다.
본 발명의 일 구체예에서, (4) 단계의 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름은 상기 (3) 단계의 흐름을 기준으로 양쪽으로 30 내지 90°만큼 벌어져 흐르는 것이다. 구체적으로, 하기의 화살표를 참조하면, (3) 단계의 생분해성 고분자 용액의 흐름은 생분해성 고분자 용액을 주입하여 흐르게 하는 출발점(a)으로부터 일정 지점(b)으로 향하는 방향을 가지는 흐름이며, 수상 용액의 흐름은 주입하여 흐르게 하는 출발점(c, c')으로부터 생분해성 고분자 용액의 흐름과 교차점(d)을 생성하게 하기 위한 흐름이다.
Figure pat00002
수상 용액의 제1 흐름(c) 및 제2 흐름(c')이 생분해성 고분자 용액의 흐름과 30° 미만으로 벌어져 흐르는 것일 경우에는, 마이크로파티클의 크기 분포가 넓어지는 문제가 발생하며, 90°초과하여 흐르는 경우에도 마이크로파티클의 크기 분포가 넓어지는 문제가 발생한다. 결과적으로, 수상 용액의 흐름은 생분해성 고분자 용액의 흐름과 30 내지 90°의 범위에서 벌어져 흐를 경우에, 좁은 범위의 크기 분포를 가지는 마이크로파티클의 제조가 가능하다.
본 발명의 일 구체예에서, (4) 단계의 수상 용액은 100 내지 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것이다. 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름은 100 내지 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하며, 바람직하게는 500 내지 1000㎕/min의 속도이다. 수상 용액의 속도가 500㎕/min 미만일 경우에는 마이크로파티클의 크기 범위가 넓어지는 문제가 발생하며, 2000㎕/min 초과할 경우에는 10㎛ 이하의 직경을 가지는 마이크로파티클이 제조됨으로 인해, 체내에 주입될 경우, 빠르게 분해가 되어 생분해 기간이 너무 짧아지는 문제가 있다. 생분해성 고분자 용액 흐름 및 수상 용액 흐름의 교차점에서 상대적으로 저속인 생분해성 고분자 용액은 디바이스 양쪽 옆에서 비교적 고속의 수상 용액에 의해 압착되고, 결국 소량의 생분해성 고분자 용액은 단절되어 수상 용액에 둘러싸이게 된다. 이때 소량의 생분해성 고분자 용액은 표면장력으로 인하여 즉시 구형의 마이크로파티클 형태를 취하게 된다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (5) 단계의 교차점 및 교차점 이후의 단일 흐름에서 생성되는 구형의 마이크로 파티클을 포집하는 단계는 계면활성제가 포함된 리시버 (receiver) 용액에서 수집한다. 계면활성제가 포함된 리시버(receiver) 용액에서 포집하는 것은, 구형의 마이크로파티클을 서로 응집되지 않도록 하기 위함이다. 또한, (5) 단계는 음압 환경에서 구형의 마이크로 파티클을 포집한다. 음압 환경은 대기압 보다 낮은 압력 상태를 유지하는 것을 의미한다. 따라서, 음압 환경에서 마이크로 파티클을 포집할 경우, 낮은 압력으로 인해 생분해성 고분자 용액의 흐름 및 수상 용액의 흐름을 당기는 작용을 하게 되며, 이러한 작용으로 인해 생분해성 고분자 용액 및 수상 용액을 흐르게 하기 위한 펌프의 부하를 줄일 수 있다. 추가적으로, 음압 환경 하에서 생분해성 고분자 용액 및 수상 용액의 흐름에 대한 정확한 유속 제어가 가능하며, 흐름 내의 막힘 연상을 억제할 수 있어, 마이크로 파티클을 제조하기 위한 시스템의 운영 효율을 높일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (6) 단계는 (5) 단계에서 포집한 구형의 마이크로 파티클을 20 내지 25℃에서 1차 건조시키는 것이다. 액적 형태의 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 12 시간 내지 48 시간 동안 유지하면, 액적 형태의 생분해성 고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출될 수 있다. 액적 형태의 생분해성 고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출되면서, 고형화되어 구형의 마이크로파티클을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (7) 단계는 (6) 단계의 건조한 구형의 마이크로 파티클을 여과하고 세척하는 것으로, 마이크로파티클을 정제수로 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 세척하여 계면활성제 및 용매를 제거하며, 다시 여과시켜 세척된 미립자를 수득할 수 있다. 잔존하는 계면활성제 및 용매를 제거하기 위한 세척 단계는 수 회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 (8) 단계는 (7) 단계의 구형의 마이크로파티클을 2차 건조시키는 것으로, 상기 단계 (8)에서, 건조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 열에 의한 생분해성 고분자의 손상을 최소화하기 위해, 진공 건조 또는 동결 건조를 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 마이크로파티클의 평균 직경은 10 내지 150㎛이며, 바람직하게는 15 내지 90㎛이며, 더욱 바람직하게는 20 내지 70㎛이다. 마이크로 파티클은 구형의 마이크로 파티클로, 직경이 10㎛ 미만일 경우에는 체내에 주입되어, 빠르게 분해가 되어 생분해 기간이 너무 짧아 충분히 조직 세포를 형성하지 못하는 문제가 있다. 직경이 150㎛ 초과할 경우에는 피부 내 주입이 용이하지 않은 문제가 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 마이크로파티클은 하기의 화학식 1에 따른 크기 분포도가 1 이하(span value)인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법이다:
Figure pat00003
여기서,
Figure pat00004
= 마이크로파티클 분포가 10% 이내인 크기이고,
Figure pat00005
= 마이크로파티클 분포가 50% 이내인 크기이며,
Figure pat00006
= 마이크로파티클 분포가 90% 이내인 크기이다. 크기 분포도가 1을 초과하는 경우에는 크기 분포가 고르지 못해, 마이크로파티클의 수율이 낮은 것을 의미한다 할 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리카프로락톤이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 생분해성 고분자의 수평균분자량은 특별히 제한되지 않지만, 5,000 내지 300,000이며, 바람직하게는 8,000 내지 250,000이며, 보다 바람직하게는 10,000 내지 200,000이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 유기 용매는 비등점이 120℃이하이고, 물과 섞이지 않는 것이며, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 계면활성제는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 구체적으로 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법은 미세유체법을 적용한 장치를 이용할 수 있다. 즉, 디바이스에 생분해성 고분자 용액 및 수상 용액이 흐를 수 있는 마이크로 채널을 만들어, 상기 마이크로 채널을 통해 생분해성 고분자 용액 및 수상 용액을 주입하여 흐르게 한다. 채널의 생성은 실리콘 웨이퍼에 DRIE(deep ion reactive etching)공정을 이용하여, 수직 방향으로 식각(etching)하여 골을 만든 후, 그 위에 유리를 양극 접합(anodic bonding)하고 밀봉한다. 상기 마이크로 채널은 너비 300㎛, 깊이 150~200㎛가 되도록 제조한다. 본 제조 과정에서 DRIE를 사용하는 이유는 위와 같이 50㎛ 이상의 식각을 수행 할 때, 다른 습식 식각(wet etching)과 다르게 수직이면서 표면형질이 우수하게 식각할 수 있기 때문이다.
종래 기술과 같은 용매 추출-증발법을 이용한 마이크로파티클의 제조는 마이크로파티클의 크기가 균일하지 않고 비교적 크기 분포가 넓은 단점이 있다. 따라서, 원하는 크기의 마이크로파티클을 얻기 위해서는 별도의 크기 정제 과정이 필요하며, 불필요한 크기의 마이크로파티클도 제조되기 때문에 최종 수율이 떨어지는 문제가 발생한다. 그러나, 본 발명의 일 구체예와 같은 제조 방법에 따라 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클을 제조할 경우, 생분해성 고분자 용액과 계면활성제 용액의 상분리 성질을 생분해성 고분자 용액 및 수상 용액의 교차점 및 교차점 이후의 단일 흐름에서 구현하여, 기존의 용매 추출-증발법보다 크기 제어가 용이하며, 최종 생산 수율이 높고, 마이크로파티클의 기계적 강도 및 형상이 우수하다. 또한, 체내로 주사를 통해 주입될 경우, 생분해 되는 정도를 제어하기 용이하고, 통침성 및 이물감이 적다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 제조 방법으로 제조된 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클은 그 사용 용도가 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 생체 내 재흡수를 요하는 피부 미용 또는 의료용 필러로서 사용될 수 있으며, 특히 생체 내 투여 가능한 피하 또는 피부 내 주사형 필러로서 사용될 수 있지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 생체 내 재흡수 기간은 특별히 제한되지 않지만, 생분해성 피부 미용 또는 의료용 필러로서 사용되는 용도를 고려할 때, 1년 내지 3년 이내에 생체 내 재흡수 가능한 것이 바람직하다.
본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법으로, 구체적으로는 피부에 주입하기 위한 구형의 마이크로파티클의 제조방법이다. 상기의 제조방법에 의해 제조함으로 인해, 마이크로파티클의 크기 조절이 가능하며, 일정한 크기 분포를 가지는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클이 좁은 크기 범위를 가지도록 생산할 수 있음에 따라, 높은 생산 수율을 나타낼 수 있다. 또한, 마이크로파티클의 크기에 따라 분해 속도가 달라지는 특징을 고려하면, 필요에 따라 주입되는 마이크로파티클의 크기를 조절하여, 체내에서의 마이크로파티클의 분해 속도를 조절할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 실시적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]
생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조
[제조예 1]
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 15 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조하였다. 계면활성제로써 분자량이 85,000 ~ 124,000인 폴리비닐알코올(PVA)을 정제수에 0.25 중량%로 용해시켜 수상 용액 250mL을 제조하였다. 상기 생분해성 고분자 용액을 마이크로채널에 주입하여, 100㎕/min로 흐르게 하고, 상기 수상 용액을 생분해성 고분자 용액의 흐름에서 양쪽으로 90°만큼 벌어진 채로 제1 흐름 및 제2 흐름으로 흐르게 주입하여, 1000㎕/min의 속도로 흐르게 한다.
생분해성 고분자 용액 및 수상 용액의 교차점 및 교차점 이후의 단일 흐름에서 액적 형태의 분산상이 형성되었다. 액적 형태의 분산상은 폴리비닐알코올(PVA)을 정제수에 0.25 중량% 로 용해시켜 리시버(receiver) 용액 100mL에서 수집하고, 약 24시간 동안 실온(25℃)에 방치하여 디클로로메탄 용매를 추출하였다. 마이크로파티클을 포함하는 수상 용액을 여과시킨 후 마이크로파티클을 세척하여 잔류 폴리비닐알코올과 디클로로메탄 용액을 제거한다. 그 후 마이크로파티클을 건조 과정을 거쳐 최종적으로 구형의 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클을 제조하였다.
[제조예 2]
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 10 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 3]
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 30 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 4]
생분해성 고분자 용액을 50㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 5]
생분해성 고분자 용액을 200㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 6]
생분해성 고분자 용액의 흐름에서 양쪽으로 60°만큼 벌어진 채로 수상용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 흐르게 주입한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 7]
수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 750㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[제조예 8]
수상 용액의 계면활성제 농도를 0.5 중량%로 용해시켜 제조하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 1]
Mn 14,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 2]
Mn 80,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 3]
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 5 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 4]
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 45 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 5]
생분해성 고분자 용액을 25㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 6]
생분해성 고분자 용액을 300㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 7]
생분해성 고분자 용액의 흐름에서 양쪽으로 30°만큼 벌어진 채로 수상용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 흐르게 주입한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 8]
생분해성 고분자 용액의 흐름에서 양쪽으로 150°만큼 벌어진 채로 수상용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 흐르게 주입한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 9]
수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 500㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 10]
수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 11]
수상 용액의 계면활성제 농도를 0.1 중량%로 용해시켜 제조하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 12]
수상 용액의 계면활성제 농도를 1.0 중량%로 용해시켜 제조하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 13]
생분해성 고분자 용액을 200㎕/min의 속도로 흐르게 하고, 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[비교예 14]
생분해성 고분자 용액을 200㎕/min의 속도로 흐르게 하고, 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 3과 동일하게 제조하였다.
[비교예 15]
생분해성 고분자 용액을 50㎕/min의 속도로 흐르게 하고, 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름을 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것을 제외하고 제조예 3과 동일하게 제조하였다.
[비교예 16] 용매 추출-증발법에 의한 PCL 마이크로파티클 제조
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 15 중량%로 용해시켜 생분해성 고분자 용액 10mL을 제조하였다. 또한 계면활성제로써 Mw 85,000 ~ 124,000의 폴리비닐알코올(PVA)을 정제수에 0.25%wt로 용해시켜 수상 용액 100mL을 제조하였다. 이어서, 상기 생분해성 고분자 용액을 계면활성제 수상 용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 이 후 상기 계면활성제 수상 용액에 분산되어 있는 액적 형태의 분산상은 일정 시간 교반하고 온도를 가해서 용매를 추출하고, 고형화를 통해 마이크로파티클을 형성하였다. 그 후, 고형화된 마이크로파티클을 여과하고 정제수로 세척하여 잔류 계면활성제를 제거하였다. 이어서, 상기 세척된 마이크로파티클을 수득한 후, 건조 과정을 거쳐 최종적으로 구형의 생분해성 마이크로파티클을 완성한다.
[실시예 2]
생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 크기 및 분포도의 측정
생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 크기 및 분포도는 측정 장비로 Helos particle size analyzer(Sympatec)를 이용하여 분산매에 마이크로파티클을 분산시킨 후 10초 동안 3회 반복하여 측정하였다.
측정 결과에 따른 크기 분포도 값(span value)과 마이크로파티클 제조 공정 변수에 따른 최적화 상수(Optimum constant)를 산출하였다.
Figure pat00007
WF: 수상용액 주입속도(mL)
OF: 생분해성 고분자용액 주입속도(mL)
OC: 생분해성 고분자용액 농도(중량%)
K: 비례상수(proportional factor)
[시험예 1]
제조예 1 및 비교예 1, 2에서 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 분자량에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자 분자량
(Mn)		 생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value)
제조예 1 45,000 15 100 1,000 25/40/51, 0.65
비교예 1 14,000 15 100 1,000 32/48/75, 0.90
비교예 2 80,000 15 100 1,000 23/31/42, 0.61
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 제조예 1에서 분자량이 Mn 45,000인 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone, PCL) 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있었으며, 본 발명에서 개발하고자 하는 생체 흡수 기간을 확보할 수 있었다. 반면에 비교예 1에서 분자량이 Mn 14,000 인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 마이크로파티클은 크기 분포가 넓고, 낮은 분자량으로 인해 완벽한 구형의 형태를 보이지 않는다. 또한, 비교예 2에서 분자량이 Mn 80,000인 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone, PCL) 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있지만, 본 발명에서 개발하고자 하는 생체 흡수 기간에 적합하지 않는 문제가 있다.
[시험예 2]
제조예 1~3 및 비교예 3, 4에서 생분해성 고분자 용액의 농도에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자 분자량
(Mn)		 생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 45,000 15 100 1,000 25/40/51, 0.65 6.1
제조예 2 45,000 10 100 1,000 31/43/61, 0.70 9.1
제조예 3 45,000 30 100 1,000 23/31/42, 0.61 3.0
비교예 3 45,000 5 100 1,000 38/53/94, 1.04 18.2
비교예 4 45,000 45 100 1,000 16/35/49, 0.94 2.0
상기 표 2에 기재된 바와 같이, 제조예 1~3에서 생분해성 고분자 용액의 농도가 10~30 중량%인 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 3에서 생분해성 고분자 용액의 농도가 5중량%인 경우 낮은 농도로 인해 매우 작은 크기의 마이크로파티클이 생성되며, 생성된 마이크로파티클은 다공이 많은 성상으로 본 연구의 목적과 부합되지 않는다. 또한, 비교예 4에서 생분해성 고분자 용액의 농도가 45중량%인 경우 높은 농도로 인해 구형의 마이크로파티클 형성에 어려움이 있었다.
[시험예 3]
제조예 1, 4, 5 및 비교예 5, 6에서 생분해성 고분자 용액의 주입속도에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자 분자량
(Mn)		 생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 45,000 15 100 1,000 25/40/51, 0.65 6.1
제조예 4 45,000 15 50 1,000 21/35/47, 0.74 12.2
제조예 5 45,000 15 200 1,000 28/37/62, 0.92 3.0
비교예 5 45,000 15 25 1,000 23/32/56, 1.03 24.3
비교예 6 45,000 15 300 1,000 43/55/97, 0.98 2.0
상기 표 3에 기재된 바와 같이, 제조예 1, 4, 5에서 생분해성 고분자 용액의 주입속도가 50 내지 200㎕/min인 마이크로파티클은 본 연구에서 의도하는 바람직한 크기(20~70㎛)의 완벽한 구형 형태를 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 5에서 생분해성 고분자 용액의 주입속도가 25㎕/min인 경우 크기가 작은 마이크로파티클이 생성되지만, 마이크로파티클의 크기 분포가 증가하는 결과를 보이고 있다. 또한, 비교예 6에서 생분해성 고분자 용액의 주입속도가 300㎕/min인 경우 낮은 전단응력으로 인해 마이크로파티클의 크기 및 크기 분포가 증가하는 결과를 확인할 수 있었다.
[시험예 4]
제조예 1, 6, 및 비교예 7, 8에서 수상 용액의 주입각도에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 각도
 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 15 100 1,000 90 25/40/51, 0.65 6.1
제조예 6 15 100 1,000 60 28/44/59, 0.70 2.7
비교예 7 15 100 1,000 30 34/43/74, 0.93 0.7
비교예 8 15 100 1,000 150 29/44/71, 0.95 16.9
상기 표 4에 기재된 바와 같이, 제조예 1, 6에서 수상 용액의 주입각도가 60 내지 90°인 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 7, 8에서 수상 용액의 주입각도가 30°또는 150°인 경우 수상 용액의 주입각도에 따라 생분해성 고분자 용액에 가해지는 전단력의 차이로 인해 마이크로파티클의 크기 및 크기 분포가 증가하는 결과를 확인할 수 있었다.
[시험예 5]
제조예 1, 7 및 비교예 9, 10에서 수상 용액의 주입속도에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 각도
 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 15 100 1,000 90 25/40/51, 0.65 6.1
제조예 7 15 100 750 90 27/42/63, 0.86 3.4
비교예 9 15 100 500 90 34/52/83, 0.94 1.5
비교예 10 15 100 2,000 90 16/29/49, 1.14 24.3
상기 표 5에 기재된 바와 같이, 제조예 1, 7에서 수상 용액의 주입속도가 750 내지 1000㎕/min 인 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 9에서 수상 용액의 주입속도가 500㎕/min 인 경우 고분자 용액에 가해지는 전단력이 구형의 마이크로파티클을 형성하기에 부족하기 때문에 마이크로파티클의 크기가 크고 완벽한 구형의 형태를 취하지 못한다. 또한, 비교예 10에서 수상 용액의 주입속도가 2000㎕/min인 경우 높은 전단력으로 인해 크기가 작은 마이크로파티클이 생성되지만, 크기 분포가 증가하는 결과를 확인할 수 있었다.
[시험예 6]
제조예 1, 8 및 비교예 11, 12에서 수상 용액의 주입속도에 따라 제조한 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
농도
(중량 %)		 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 15 100 1,000 0.25 25/40/51, 0.65 6.1
제조예 8 15 100 1,000 0.5 22/36/46, 0.67 12.2
비교예 11 15 100 1,000 0.1 29/44/71, 0.95 2.4
비교예 12 15 100 1,000 1 21/33/41, 0.61 24.3
상기 표 6에 기재된 바와 같이, 제조예 1, 8에서 수상 용액의 농도가 0.25 내지 0.5 중량% 인 마이크로파티클은 크기가 균일하고 완벽한 구형의 형태를 확인할 수 있었다. 반면에 비교예 11에서 수상 용액의 농도가 0.1 중량%인 경우 낮은 계면활성제 농도로 인해 마이크로파티클의 표면장력이 증가해서 생성되는 마이크로파티클의 크기가 증가하는 결과를 보인다. 또한, 비교예 12에서 수상 용액의 농도가 1.0 중량%인 경우 제조 과정에서 마이크로파티클의 응집을 억제할 수 있으며, 낮은 계면장력으로 인해 크기 분포가 좁은 마이크로파티클이 생성된다. 하지만, 수상 용액의 PVA 농도가 1.0%wt 이상에서는 생성된 마이크로파티클에서 PVA의 세척 및 제거가 어려운 문제점이 있다.
[시험예 7]
제조예 1 및 비교예 13에서 마이크로파티클의 제조방법에 따른 마이크로파티클의 크기 및 분포는 하기 표에 기재하였다.
생분해성 고분자 분자량
(Mn)		 생분해성 고분자용액 농도
(중량 %)		 생분해섯 고분자용액 주입 속도
(㎕/min)		 수상 용액
주입 속도
(㎕/min)		 마이크로파티클 크기
(D10/D50/D90, um)
및
분포도(Span value) 		최적화
상수
(OC)
제조예 1 45,000 15 100 1000 25/40/51, 0.65 6.1
비교예 16 45,000 15 - - 18/69/114, 1.39 -
상기 표 7에 기재된 바와 같이, 제조예 1의 경우, 마이크로채널을 가지는 디바이스를 사용하여 생분해성 고분자 용액을 제조하여 주입하고, 수상 용액을 90°각도로 주입하여 마이크로파티클을 형성한 후, 여과 및 세척을 통해 수득된 마이크로파티클을 건조시켜 제조하였다. 반면 비교예 16의 경우 마이크로파티클을 제조하는 일반적인 방법인 용매 추출-증발법으로 제조예 1과 동일한 분자량의 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 사용하여 동일 농도의 생분해성 고분자 용액으로 마이크로파티클을 제조하였다. 용매 추출-증발법으로 제조한 비교예 16의 경우 제조예 1과 달리 마이크로파티클의 크기가 크며, 크기 분포가 비교적 넓게 분포하는 것을 확인하였다.

Claims (14)

  1. (1) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조하는 단계;
    (2) 계면활성제를 정제수에 용해시켜 수상 용액을 제조하는 단계;
    (3) 상기 (1) 단계의 생분해성 고분자 용액을 한 방향으로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    (4) 상기 (3) 단계의 흐름 방향으로, 수상 용액을 주입하여, 제1 흐름 및 제2 흐름으로 흐르게 하고, (3) 단계의 흐름, 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름의 교차점을 생성하고, 상기 교차점 이후에 단일 흐름을 생성하여 흐르게 하는 단계;
    (5) 상기 (4) 단계의 교차점 및 교차점 이후의 단일 흐름에서 생성되는 구형의 마이크로파티클을 포집하는 단계;
    (6) 상기 (5) 단계에서 포집한 구형의 마이크로파티클을 20 내지 25℃에서 1차 건조시키는 단계;
    (7) 상기 (6) 단계의 건조한 구형의 마이크로파티클을 여과하고 세척하는 단계; 및
    (8) 상기 (7) 단계의 구형의 마이크로파티클을 진공 또는 동결 건조의 방법으로, 2차 건조시키는 단계를 포함하는 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 수상용액 주입속도(mL), 생분해성 고분자용액 주입속도(mL) 및 생분해성 고분자용액 농도의 관계는 하기 수학식 1에 의하며,
    하기 수학식 1은 2.5 내지 15의 값을 가지는 마이크로파티클의 제조방법:
    [수학식 1]
    Figure pat00008

    여기서,
    WF: 수상용액 주입속도(mL)
    OF: 생분해성 고분자용액 주입속도(mL)
    OC: 생분해성 고분자용액 농도(중량%)
    K: 비례상수(proportional factor)
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 (3) 단계의 생분해성 고분자 용액은 50 내지 200㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 (3) 단계의 생분해성 고분자 용액은 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 (4) 단계의 수상 용액의 제1 흐름 및 제2 흐름은 상기 (3) 단계의 흐름을 기준으로 양쪽으로 30 내지 90°만큼 벌어져 흐르는 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 (4) 단계의 수상 용액은 100 내지 2000㎕/min의 속도로 흐르게 하는 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 (5) 단계는 음압 환경에서 구형의 마이크로 파티클을 포집하는 마이크로파티클의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 파티클의 평균 직경은 10 내지 150㎛인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 파티클은 하기의 화학식 1에 따른 크기 분포도(span value)가 1이하인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법:
    Figure pat00009

    여기서,
    Figure pat00010
    = 마이크로파티클 분포가 10% 이내인 크기
    Figure pat00011
    = 마이크로파티클 분포가 50% 이내인 크기
    Figure pat00012
    = 마이크로파티클 분포가 90% 이내인 크기
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로파티클은 체내 주입 이후, 1 내지 3년 이내에 생체 흡수되는 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것인 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법.
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