KR20180092650A - 막유화장치를 이용하여 균일한 입도분포를 갖는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 막유화장치를 이용한 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 분산상 용액을 제조하고, 분상상 용액을 막유화장치의 다공성 막으로 통과시켜 연속상 용액에서 미세입자를 수득한 뒤, 수득된 미세입자를 멸균 또는 건조시켜 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

막유화장치를 이용하여 균일한 입도분포를 갖는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법 {Method for preparing biodegradable polymeric microparticles having uniform particle distribution using membrane emulsification device}
본 발명은 막유화장치를 이용한 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분산상 용액을 제조하고, 분산상 용액을 막유화장치의 다공성 막을 통과시켜 미세입자를 수득한 뒤, 수득된 미세입자를 멸균 또는 건조시켜 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
복원 수술, 성형 수술 및 피부 미용 분야에서 여러 가지 용도로 다양한 소재를 이용한 제품들이 사용되어 왔으나, 이들은 각각 장단점을 갖고 있다. 실리콘 겔은 사용이 간편하나, 주사 후 실리콘 입자가 단순한 중력에 의해 주사 부위 아래에 있는 조직으로 침투하여 종종 만성 염증, 육아종 형성, 알러지 반응의 원인이 된다. 콜라겐 현탁액은 최근 광범위하게 사용되어 왔으나, 1-3 개월 이내에 재흡수되는 단점이 있으며, 일부 환자들에게 알러지 반응이 관찰된다. 히알루론산염겔은 생물학적 적합성을 가지며 독성이 없어 우수한 대체물로 인식되었으나, 매우 신속하게 재흡수되는 단점을 가진다. 따라서 인체에서 원하지 않는 반응을 유발하지 않고 지속기간이 긴 제품이 요구되어 왔다.
이러한 문제점을 해결하고자 조직재생의 지지체로 널리 이용되는 생분해성 고분자를 이용한 제품들이 개발되고 있으며, 주사주입이 가능할 정도의 마이크로 단위의 크기로 제조하는 것이 중요시되고 있다. 현재 사용되는 생분해성 미세입자의 제조방법으로 상 분리법(phase separation), 분무 건조법(spray drying), 용매 증발법(solvent evaporation) 등이 있다.
상 분리법은 비-용매를 첨가함으로써 고분자의 용해도를 감소시키는 방법이다. 생분해성 고분자를 디클로로메탄 같은 유기 용매에 녹인 후, 비-용매(일반적으로 실리콘 오일)를 서서히 첨가함으로써 두 개의 상이 형성되는데, 즉 고분자를 함유하는 실리콘 오일상 및 고분자가 제거된 유기 용매 상이 형성된다. 유기 용매로 추출하거나 이를 증발시킴에 따라, 생분해성 고분자 미세입자들이 실리콘 오일 상에서 고형화된다.
분무 건조법은 생분해성 고분자를 디클로로메탄과 같은 휘발성 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 가열된 공기 중에 분사한 후, 용매를 증발시켜 고형 미립자를 형성시키는 방법이다.
용매 증발법은 유기 고분자 용액을 분산 매질에 유화시키는 방법으로, 분산매질은 통상 수용성이지만 오일일 수도 있다. 상기 방법은 O/W 법, W/O/W 법, 및 O/O 법으로 더욱 세분화될 수 있다.
대한민국 등록특허 제1105292호에는 최근에 개발된 생분해성 고분자 미세입자 제조방법으로 생분해성 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시킨 후 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 DMSO/고분자용액을 냉동시킨 후, 저온의 염 수용액에서 DMSO를 제거함으로써 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는 방법을 개시한다. 이와 같이 제조된 미세입자는 높은 공극율와 우수한 기계적 강도를 가지고 있으며, 세포 친화력도 우수하지만, 제조공정 중 가장 중요한 공정인 분사공정에서 냉동용매로 탄화수소만 사용해야하는 단점이 있다. 탄화수소는 발화점이 낮아 화재의 위험성이 매우 높아 제조 공정에서의 사용이 용이하지 않은 단점이 있다. 따라서 이러한 문제를 해결할 수 있는 제조공정 개발이 요구되고 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제1481441호에는 고분자 미세입자의 스프레이 공정에 따른 제조방법으로 폴리에스테르계 고분자를 용매인 에틸렌 카보네이트(Ethylene carbonate, EC)에 용해시켜 얻은 고분자용액을 저온의 탄화수소 혹은 알코올 용액에 분사시켜 냉동된 EC/고분자 미세입자를 만든 후, 물에서 EC를 용해시켜 제거함으로써 고분자 미세입자를 제조하는 방법을 개시한다. 그러나 스프레이 공정은 개개 입자의 응집 경향이 매우 강하며, 입자 형상이 불규칙한 단점을 갖는다.
특히, 생분해성 고분자 미세입자를 이용한 기존제품들은 동결건조된 형태로 시술시 주사용수를 주입하여 현탁시켜야 하는데, 입자의 크기가 균일하지 않으면 현탁속도가 장시간 소요되어 사용에 어려움이 있으며 환자들이 시술 전 오래 기다려야 하는 불편이 있다.
따라서, 생체적합성, 생분해성, 다공성, 대량생산가능성, 기계적 강도 등이 우수하고, 미세입자의 크기를 균일하고 용이하게 조절할 수 있어서, 동결건조된 형태로 주사용수를 주입하여 현탁시킬 경우 매우 빠른 현탁속도를 나타내며, 피하 또는 피부내 주입이 용이한 입자에 대한 제조 방법의 개발이 지속적으로 요구되어지고 있다.
본 발명은 다공성의 균일한 구형의 미세입자를 제조할 수 있으며, 입자의 크기를 용이하게 조절할 수 있는 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법을 제공한다. 또한, 동결건조된 형태에서 주사용수를 주입하여 현탁시킬 경우 매우 빠른 현탁속도를 나타내며, 입자의 크기를 제어할 수 있고 균일한 입도 분포를 갖는 생분해성 고분자 미세입자의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
막유화장치는 정지상태의 분산상 용액을 가압하여 다공질 소재의 미세기공을 통하여 유동상태의 연속상 용액 내로 압입함으로써, 균일한 에멀젼(입자)을 제조하기위한 장치이며, 사용 목적에 따라 다양한 종류의 막유화장치가 있다.
일반적으로 막유화장치는 분산상 용액을 담아둘 수 있는 분산상 탱크; 분산상 탱크에 외부로부터 조절가능한 압력을 인가할 수 있는 압력 조절 수단; 미세기공 소재를 설치할 수 있는 모듈; 및 연속상 탱크 등의 구조를 포함한다.
막유화장치는 microfluidizer 및 고속 교반식 homogenizer 등과 같은 다른 종류의 유화장치에 비하여 균일한 입자를 제조할 수 있는 특징을 가지는 것으로 산업용 폴리머 입자를 제조하는데 사용되는 것으로 알려져 있었다. 그러나, 특허출원 제2008-0060152호에는 막유화장치가 막의 친수성/친유성 정도에 따라 균일한 크기의 입자 생성에 많은 차이를 보이며, 입자 생성 속도가 매우 늦어 상업적 대량 생산에 적합하지 않다는 문제점을 제기하였다.
그러나, 본 발명자들은 이전에 시도해본 적이 없는 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는데 막유화장치를 이용한 결과, 놀랍게도 구형의 균일한 미세입자의 제조가 가능하며, 인체에 적용가능할 정도의 미세한 입자의 제조가 가능하고, 성형 및 피부 미용 등의 다양한 개개의 사용 목적에 따라 미세입자의 크기를 조절할 수 있으며, 주사용수 또는 물에 현탁할 때 현탁속도가 매우 빠른 입자의 제조가 가능한 것을 발견하였다.
본 발명은
(a) 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 분산상 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 분산상 용액을 막유화장치의 다공성 막으로 통과시켜 연속상 용액에서 미세입자를 수득하는 단계; 및
(c) 수득된 미세입자를 경화, 세척, 멸균 또는 건조시키는 단계
를 포함하는 막유화장치를 이용한 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 생분해성 고분자는 지방족 폴리에스테르계 고분자일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 폴리락트산(Polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid: PGA), 폴리(D,L-락트산-코글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid); PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(발레로락톤), 폴리(히드록시 부티레이트), 폴리(히드록시 발러레이트) 또는 이들의 유도체일 수 있으며, 단독 또는 2 성분 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 PLA, PGA, PLGA 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 PLA 또는 PLGA이다. 여기서, PLA는 L-PLA(Poly-L-Lactic acid) 및 D-PLA(Poly-D-Lactic acid)로 구별될 수 있다. 이들 고분자의 평균 분자량이 10,000 내지 250,000인 것이 바람직하지만, 이들 범위에 제한되지 않는다.
단계 (a)에서, 용매는 할로겐화 알칸 용매일 수 있으며, 바람직하게는 염화 알칸이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
단계 (b)에서, 막유화장치의 다공성 막으로 막유화 에멀젼법에 사용 가능한 막을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 막의 재질로는 알루미나, 이산화티타늄(TiO2), 실리카, 글라스 등을 사용할 수 있고, 특히 SPG (Shirasu porous glass) 막을 사용하는 것이 바람직하다. SPG　막은 큐수 남부 Shirasu 지역에 풍부한 화산재를 이용하여 제조된 무기 다공성 막으로 기계적 강도와 화학적 안정성이 우수하다. SPG 막은 세공 크기를 0.1 ㎛ 단위로 조절할 수 있으며, 0.1 ~ 50 ㎛ 범위까지 사용할 수 있고, 수백나노에서 수백마이크로까지 넓은 범위의 입자를 제조할 수 있다. 본 발명에서 세공 크기는 1 ~ 50 ㎛ 범위일 수 있으며, 5 내지 30 ㎛ 범위일 때 바람직하다. 막유화장치, 특히 SPG 막을 이용하여 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 대해서 기존에 알려진 바가 없다.
본 발명에서 연속상 용액으로 유화제를 함유하는 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 유화제를 함유하는 수성 용매를 사용할 수 있다. 상기 유화제로는 글리세린 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 알킬에테르, 폴리옥시알킬렌 알킬페놀에테르 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 비이온성 고분자 분산제; 또는 알킬 황산염, 알킬 에테르 황산염, 황산염 알카놀아마이드, 글리세라이드 황산염, 도데실 벤젠 술폰산염, 알파올레핀 술폰산염, 폴리아크릴 아미드, 폴리비닐 아민, 폴리비닐 아민 N-옥사이드, 폴리비닐 암모늄염, 폴리디알킬디알릴암모늄염, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 및 폴리아미노알킬 아크릴산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 이온성 고분자 분산제 중 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
분산상 용액을 다공성 막으로 통과시키는데 필요한 압력은 0.1 내지 20 kPa, 바람직하게는 1 내지 3 kPa의 범위일 수 있다. 압력이 상기 범위일 때 균일한 미세입자를 수득할 수 있다.
분산제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 생분해성 고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성하여 에멀젼 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 분산제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비이온성 분산제; 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 나트륨 등과 같은 음이온성 분산제; 이미다졸, 에스테르 아민, 리니어 디아민 및 패티 아민(fatty amine) 등과 같은 양이온성 분산제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
연속상 용액의 교반속도는 10 내지 500 rpm, 바람직하게는 100 내지 300 rpm으로 조절하여 사용할 수 있다. 이러한 교반속도 범위 내에서 균일한 미세입자를 수득할 수 있다.
단계 (c)에서, 건조 조건에 특별한 제한은 없으나, 예를 들어 상온에서 2 내지 5 시간 동안 건조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 구형의 형태를 가지며, 평균 직경은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 1㎛ 내지 500㎛, 바람직하게는 1㎛ 내지 300㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛ 내지 100㎛일 수 있다. 본 발명에서는 생분해성 고분자 미세입자의 평균 직경을 상기 범위로 제한함으로써, 생체 내 피하 또는 피부 내 주입을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 생분해성 고분자 미세입자는 그 사용 용도가 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 생체 내 재흡수를 요하는 피부 미용 또는 의료용 필러로서 사용될 수 있으며, 특히 생체 내 투여 가능한 피하 또는 피부 내 주사형 필러로서 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법을 통해 다공성의 균일한 생분해성 미세입자를 제조할 수 있으며, 미세입자의 크기를 조절할 수 있고 균일한 구형의 미세입자를 높은 수율로 수득할 수 있다. 또한 주사용수 주입 후 생분해성 고분자 미세입자의 현탁 시간이 매우 짧아 사용이 용이한 장점을 가진다.
도 1은 미세입자를 제조하기 위한 SPG 막유화장치의 도면이다.
도면에서 장치의 각 부분은 다음과 같다:
(a) SPG 멤브레인 모듈(SPG membrane module);
(b) 압축질소가스(compressed nitrogen gas);
(c) 분산상 용기(dispersed phase container);
(d) 연속상 및 에멀젼의 용기(continuous phase and emulsion container);
(e) 전자교반장치 및 히터(magnetic stirrer and heater);
(f) 분산상(dispersed phase); 및
(g) 연속상(continuous phase).
도 2는 본 발명의 제조방법으로 제조된 미세입자로, 구형의 균일한 입자를 갖는 것을 확인할 수 있다.
도 3은 스컬트라ⓡ 및 에스테필ⓡ의 미세입자로, 입자가 구형이 아니거나 균일한 입자크기를 갖지 않는 것을 확인할 수 있다.
막유화법은 일정 압력 하에서 분산상 용액을 다공성 막의 세공으로 통과시켜 연속상 용액 내에서 미세입자를 제조하는 기술이다. 구체적으로, 분산상 용액을 질소가스의 압력을 이용하여 막유화장치의 다공성 막으로 통과시킨다. 연속상 용액에서 스터러가 회전하면서 일정한 세기의 흐름을 만들어 주면, 다공성 막을 통과한 분산상 용액은 연속상 용액의 흐름에 의해서 일정한 크기의 작은 액체방울(Droplet)로 만들어지게 된다. 작은 액체방울은 연속상의 유화제와 분산제로 인해서 구의 형태를 유지하며 멸균 또는 건조 과정 등을 통해서 고체상의 미세입자로 만들어 질 수 있다.
본 발명은,
(a) 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 분산상 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 분산상 용액을 막유화장치의 다공성 막으로 통과시켜 미세 입자를 수득하는 단계; 및
(c) 수득된 미세입자를 경화, 세척, 멸균 또는 건조시키는 단계
를 포함하는 다공성의 균일한 구형의 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
L-PLA 1.5g를 디클로로메탄 용매 20mL에 용해시켜 5% (w/v) 고분자 분산상 용액을 제조하였다. 폴리비닐알코올(PVA) 2.25g을 증류수 150mL에 용해시켜 1.5% (w/v) PVA 연속상 용액을 제조하였다. 세공크기가 30㎛인 SPC 멤브레인을 이용하여 분산상 용액을 질소가스 1.6 Kpa 압력으로 다공성 막을 통과시킨 후, 200rpm의 교반속도로 교반되는 연속상 용액 내에서 미세입자를 제조하였다. 이렇게 형성된 입자를 12시간 동안 상온에서 교반하여 디클로로메탄을 공기 중으로 서서히 증발시키면서 경하시키고, 이를 3000rpm 10분 동안 원심분리한 후 얻은 침전물을 증류수로 수차례 세척하여 미세입자를 수득한다. 수득한 미세입자는 121℃의 온도와 15lb psi의 압력에서 15분 동안 멸균 후, 건조하였다. 수득한 미세입자의 형상(주사전자현미경 SEM)을 도 2에 나타내었다.
실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기 조건에 따라 고분자 미세입자를 제조한 후, 이의 입자크기를 측정하여 표 1에 나타내었다. 분산상 농도, 세공크기, 연속상 농도 및 압력에 따라 미세입자 크기를 조절할 수 있는 것을 확인하였다.
번호 입자 제조 조건 입자크기 (㎛)
L- PLA ( % ) 세공크기 (㎛) PVA ( % ) 압력 ( kPa )
1 5 30 1.5 1.0 ± 0.1 14 ~ 133
2 5 30 1.5 1.5 ± 0.1 30 ~ 71
3 5 30 1.5 3.0 ± 0.1 46 ~ 238
4 5 30 1 1.5 ± 0.1 33 ~ 98
5 5 30 3 1.5 ± 0.1 -
6 5 5 1.5 1.5 ± 0.1 5 ~ 25
7 5 20 1.5 1.5 ± 0.1 20 ~ 65
8 2.5 5 1.5 1.5 ± 0.1 5 ~ 25
9 2.5 20 1.5 1.5 ± 0.1 25 ~ 87
10 2.5 30 1.5 1.5 ± 0.1 30 ~ 87
11 2.5 30 1 1.5 ± 0.1 23 ~ 135
12 2.5 30 3 1.5 ± 0.1 -
-; 입자 형성 안됨
실시예 2에서 표 1의 2번, 3번, 7번 및 11번 조건으로 제조된 미세 입자를 4% (w/v) mannitol과 2% (w/v) sodium carboxymethyl cellulose의 혼합 용액에 주입하여 고르게 분산되도록 교반하였다. 이를 2mL씩 유리바이알에 분주한 후, 이를 17시간 동결건조 하였다. 동결건조된 시료에 주사용수 2mL씩 주입한 후 동결건조 형태가 흩어지고 입자들이 골고루 현탁되는 시점을 확인하고자 5분 간격으로 관찰하였다. 각각의 미세입자들이 모두 현탁되는 시점은 표 2에 나타내었다.
번호 입자크기 (㎛) 현탁 완료 시점 (분)
1 30 ~ 71 20
3 46 ~ 238 60
7 20 ~ 65 20
11 23 ~ 135 55
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 2에서 제조된 미세 입자의 현탁속도는 모두 60분 이하였으며, 특히 미세입자의 크기가 5 내지 100㎛일 때, 20분만에 완전히 현탁되는 것을 알 수 있었다.
<비교예 1>
스킬트라ⓡ와 에스테필ⓡ에 주사용수를 각각 2 mL씩 주입한 후 동결건조 형태가 흩어지고 입자들이 고루 현탁되는 시점을 확인하고자 5분 간격으로 관찰하였고, 표 3에 나타내었다. 또한 미세입자만 수득하여 입자 크기와 형상(주사전자현미경 SEM)을 관찰하였고, 이를 표 3과 도 3에 나타내었다.
번호 입자크기 (㎛) 현탁 완료 시점 (분)
스컬트라 불규칙한 형태
(대략적으로 50~500)		 780
에스테필 3 ~ 100 60
상기 실시예 및 비교예에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제조방법으로 제조된 미세입자의 크기가 1 내지 300 ㎛ 범위이고, 분산상 농도, 세공크기, 연속상 농도 및 압력과 같은 입자 제조조건에 따라 미세입자 크기를 용이하게 조절할 수 있으며, 입자의 범위가 좁고 균일한 것을 확인하였다.
반면, 스컬트라ⓡ 및 에스테필ⓡ의 미세입자 크기는 각각 50 ~ 500 ㎛ 및 3 ~ 100 ㎛이고, 균일한 입자를 얻기 위해서 체를 쳐서 입자를 구간별로 수득해야 하는 제조공정 상의 번거로움이 있으며, 스컬트라ⓡ의 미세입자는 12시간 이상, 에스테필ⓡ의 미세입자는 60분가량 시간이 소요된 이후 완전히 현탁되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 제조방법에 따른 미세입자의 현탁속도가 다른 시판제제에 비하여 월등히 우수한 것을 알 수 있으며, 실시예 2에서 제조된 미세 입자의 크기가 5 내지 100㎛일 때, 주사용수를 주입한 후 현탁이 매우 빨리 진행되어, 오래 기다리지 않고 바로 피하 또는 피부내 주입할 수 있는 것을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 하기 단계를 포함하는 막유화장치를 이용한 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법:
    (a) 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 분산상 용액을 제조하는 단계;
    (b) 분산상 용액을 막유화장치의 다공성 막으로 통과시켜 연속상 용액에서 미세 입자를 수득하는 단계; 및
    (c) 수득된 미세입자를 경화, 세척, 멸균 또는 건조하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid: PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid: PGA), 폴리(D,L-락트산-코글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트), 및 폴리(하이드록시 발러레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 PLA 또는 PLGA인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다공성 막은 SPG(Shirasu porous glass) 막인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 다공성 막에서 미세기공의 크기가 5 내지 30 ㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 분산상 용액을 막유화장치의 다공성 막으로 통과시킬 때 1내지 3 kPa의 압력을 이용하는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 미세입자.
  8. 제7항에 있어서, 미세입자의 크기가 1 내지 300 ㎛인 미세입자.
  9. 제8항에 있어서, 미세입자의 크기가 5 내지 100 ㎛인 미세입자.
  10. 제7항에 따른 방법으로 제조된 미세입자를 주사용수 또는 물에 용해시킬 때, 60분 이내에 현탁되는 미세입자.
  11. 제10항에 있어서, 주사용수 또는 물에 용해시킬 때 30분 이내에 현탁되는 미세입자.
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