CN115671028A

CN115671028A - 一种基于plga的局部眼用缓释复合制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115671028A
Application number: CN202211413007.7A
Authority: CN
Inventors: 张瑞雪; 严宏; 郭烨炫; 李欣阳
Original assignee: NORTHWEST UNIVERSITY; Northwestern Polytechnical University
Current assignee: NORTHWEST UNIVERSITY; Northwestern Polytechnical University
Priority date: 2022-11-11
Filing date: 2022-11-11
Publication date: 2023-02-03
Anticipated expiration: 2042-11-11
Also published as: CN115671028B

Abstract

本申请提出了一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂及其制备方法和应用，涉及联合用药递送技术领域。该制备方法包括：将基于PLGA的高聚物纺丝液加热搅拌后，经静电纺丝和纤维表面改性后，获得生物功能性PLGA微型套管；将上述PLGA微型套管与药物混合孵育，通过吸附组装，并用氮气流干燥后，获得所述基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂；其中，药物可为载药PLGA纳米粒子或游离药物组合。通过本方法制备的复合制剂，具有高效包封联合药物、生物安全性良好、时间程序性药物释放、形貌尺寸个性化定制等优点，在维持眼内有效药物浓度、减少给药频次、改善联合用药疗效等方面有重要应用潜力。

Description

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及药物递送技术领域，具体而言，涉及一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂及其制备方法和应用。

背景技术

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)在制药和医用工程材料领域应用广泛，是美国食品药品监督管理局认证的化学合成功能高分子材料。PLGA不仅具有良好的生物相容性与可降解性，而且易于注射，能延长药物释放达数月之久，已正式作为药用辅料收录进美国药典。PLGA由乳酸(PLA)和羟基乙酸(PGA)两种单体随机聚合而成，并能通过酯键断裂水解成PLA与PGA。PLGA的性质在很大程度上取决于PLA和PGA混合摩尔比，主要理化参数有初始分子量、结晶度、乳酸-羟基乙酸组成比(L/G)、亲水/疏水性、玻璃化转变温度及降解速率等。由于PLGA化学结构具有高度可变性，故PLGA缓释剂型能包封不同性质的药物，其药物递送装置形式可根据临床需求加工制造成任意几何形状与尺寸。

目前，PLGA药物递送系统主要为微纳颗粒和微观植入装置这两种剂性。对于PLGA微纳颗粒，常用合成方法有乳化-溶剂蒸发法、相分离(凝聚)法、喷雾-干燥法、纳米沉淀法与盐析法，通过调整加工工艺参数，实现微米或纳米粒径大小颗粒的制备。其次，植入式装置用于长效给药，通常以毫米或厘米作为规格单位。植入式缓释药物系统采用溶剂浇铸模压法、挤压法或静电纺丝3种加工方法：(1)溶剂浇铸模压法：将PLGA与药物在有机溶剂中混合，在60℃温度下浇铸溶剂，使其完全蒸发，形成药物-PLGA复合材料。然后在80℃温度和25000psi压力下，将浇铸的PLGA复合材料压缩成密度为1g/cc的几何形状；(2)挤压法：采用加热元件和挤出螺杆剪切应力作用将PLGA-药物混合物加热到半液态。用螺杆将混合物从模具中挤出，冷却固化后，切割成不同长度大小的植入装置；(3)静电纺丝技术是一种简单、有效获得无纺布的高聚物处理方法。PLGA纺丝液在静电力推动下从喷丝口喷出。在一定范围值的电场强度下，产生PLGA射流并瞬时拉伸，经溶剂蒸发，PLGA高分子纤维堆积固化在收集装置上。静电纺丝可制得在纳米到微米尺度的的PLGA纤维，宏观形状与尺寸多样(例如，套管，支架等)。

现有技术在眼部给药系统中存在的缺陷：目前市场上以滴眼液和注射剂型为主，然而由于眼生理结构与动态清除双重屏障的存在，如何维持眼内局部(如前房水、玻璃体)有效药物生物利用度，改善患者依从性，尤其是针对药物联合治疗方案，依然面临巨大挑战。理想的眼局部递药系统不仅在单次给药后较长时间内能保持有效的药物浓度，而且为药物联合使用能提供便捷、安全且侵入性小的给药策略。然而，现有PLGA药物递送系统仍无法满足眼内长效给药的需求，其局限性主要体现在性能和制备2个方面：首先，在性能方面，PLGA微纳颗粒及其释放药物被血-房水、血-视网膜屏障以及代谢酶和药物外排泵快速清除，故不能在眼内长期滞留；PLGA基质可能会由于制备工艺条件不同，导致药物突释，不仅造成经济成本浪费，而且会引发药物系统性毒副作用，降低有效使用期；植入后药物控释库缺少术后可逆移除的功能，故安全性不可控；在制备方面，传统PLGA药物载体制备过程复杂(见上述讨论)，其溶剂选择、搅拌速度以及温度等工艺参数显著影响药物的稳定型、载药能力、粒径分布和释药速率等；PLGA固有亲水性降解产物可能引发炎症反应；此外，产品批次质量差异较大，不易于工业化生产。

发明内容

本申请的目的在于提供一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂，此复合制剂安全无毒、可用于递送药物联合，并协调药物释放，具有药效持续，减少给药频次的潜能。

本申请的另一目的在于提供一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂。该制备方法简单、稳定且高效，适用于集成规模化生产。

本申请的再一目的在于提供一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂在制备局部眼用植入剂中的应用。

本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

一方面，本申请实施例提供一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，包括以下步骤：

将基于PLGA的高聚物纺丝液加热搅拌后，经静电纺丝和纤维表面改性后，获得生物功能性PLGA微型套管；

将上述PLGA微型套管与药物混合孵育，通过吸附组装，并用氮气流干燥后，获得所述基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂。

另一方面，本申请实施例提供一种采用上述的制备方法制备而成的基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的理化表征。

相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：

1、适配灵活：PLGA复合药物缓释库的套管规格可个性化制备，适用于不同IOL襻尺寸与结构设计。

2、改善患者治疗体验：PLGA复合药物缓释库的套管可在白内障手术中一次性植入，且具有安全可逆性，不影响视觉视力。

3、二-梯度长效维持眼内药物浓度：套管作为纳米药物贮库，能延长在眼内的滞留；其次，微流控优化PLGA纳米药物具有协调长效药物释放的功能。

4、提高联合用药治疗效果：通过微流控工艺参数调控以及溶剂的选择，按协同比例高效包载协同药物联合，在低给药剂量条件下满足治疗需求。

5、可规模化生产：工艺制备简单、重复性强，批次间制备PLGA纳米粒子结构稳定，粒径分布均一。

综上，本产品针对白内障术后并发症(如后囊膜浑浊，眼内炎等)，设计并开发可植入长效缓释药物递送系统。产品制备采用静电纺丝联合微流控的组合技术，制备用于眼内植入的功能性PLGA药物递送系统。该方法工艺简单、高效，适用于集成规模化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

实验例1中采用酯封端PLGA，分子量76～115kDa，L/G比例75/25。

图1为本申请PLGA的局部眼用缓释复合制剂联合人工晶状体植入示意图；

图2为本申请PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备工艺流程图；

图3为透析时长去除PLGA纳米粒子(PLGANPs)制剂中残余乙腈的影响；

图4为本申请PLGA微型套管的结构图，其中a)和b)扫描电镜内部纤维结构及尺寸，c)为宏观形貌与套管直径尺寸的图相；

图5为基于试验设计预测模型的二维等高线图。微流控制备工艺中总流量(TFR)与水相/有机相流速比(FRR)对载药PLGA纳米粒子的a)粒径尺寸，b)多分散系数，c)阿霉素包封率以及d)丝裂霉素C包封率的影响，颜色梯度从蓝到红色表示理化参数值从小逐渐变大；

图6表示联合药物组合阿霉素-丝裂霉素C协同杀伤人晶状体上皮细胞；其中a)阿霉素-丝裂霉素C在3：1摩尔比的联合指数曲线，b)单药游离阿霉素、游离丝裂霉素C、联药阿霉素-丝裂霉素C的中值效应曲线，c)MTT法检测单药或联合药物组会抑制人晶状体上皮细胞存活的效果，d)药物处理人晶状体上皮细胞的半抑制浓度(IC₅₀)；

图7表示空白(无载药)PLGANPs与原位共载阿霉素-丝裂霉素CPLGANPs(DM-PLGANPs)的理化表征。其中，a)空白PLGANPs(无药物载入，黑色曲线)与DM-PLGANPs(红色曲线)粒径尺寸分布图，b)空白PLGANPs(无药物载入，黑色曲线)与载药DM-PLGANPs(红色曲线)对人晶状体上皮细胞的细胞毒性；

图8为DM-PLGANPs在37℃、复方电解质眼内冲洗液中7天的稳定性；

图9为DM-PLGANPs悬液与冷冻干燥粉末分别在4℃和25℃条件下贮藏28天的稳定性，a)、b)DM-PLGANPs悬液的在不同时间点的粒径尺寸与多分散系数，c)、d)DM-PLGANPs冷冻干燥粉在不同时间点的粒径尺寸与多分散系数；

图10为DM-PLGANPs的表面形貌扫描电镜图及其能谱仪元素分析图，a)DM-PLGANPs形貌扫描电镜图，b)DM-PLGANPs能谱仪元素分析图；

图11为透析法检测DM-PLGANPs药物释放速率，等浓度游离联合药物(黑色曲线)作为对照组。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本申请。

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在本申请的一些实施例中，上述药物包括载药PLGA纳米粒子(PLGANPs)和游离药物；所述载药PLGANPs的制备方法为：

将聚乙烯醇溶解在水相中，将PLGA溶解于有机相中，将药物溶于上述水相或有机相中；将上述水相和有机相混合，原位包载药物，制备得到载药PLGANPs。

在本申请的一些实施例中，上述水相和有机相在分岔混频结构微流通道中以小于1微秒流速快速均匀混合，制备得到载药PLGANPs。

在本申请的一些实施例中，上述水相为磷酸盐缓冲液(pH7.4)、Tris缓冲液(pH7.4)或纯水；所述有机相为乙腈、甲醇或二甲基亚砜；所述聚乙烯醇的浓度为0～2％(w/v)，所述PLGA的分子量为30～150kDa，L/G比例为50/50～90/10；所述药物为用于白内障术后并发症防治的药物，所述水相和有机相的流速比(FRR)为(1～5)：1，总流量(TFR)为1～20mL/min，最终制备载药PLGA纳米粒子总产量体积(TV)为2～20mL。

在本申请的一些实施例中，上述组装成为载药PLGANPs后还包括将其在室温进行透析，所述透析处理的截留分子量为10～300kDa，透析液为磷酸盐缓冲液，透析温度为25℃，透析时间为1h～18h。透析时长对PLGANPs中残余乙腈去除的影响如图3所示。

在本申请的一些实施例中，上述PLGA微型套管的制备步骤具体为：将PLGA溶于溶剂中，得到PLGA纺丝液，在设定电场范围内，PLGA纺丝液通过喷丝头喷出，喷射过程中溶剂蒸发或固化，经过拉长拉细后，纤维直径分布100～1000nm，宏观套管直径为0.5mm～2mm。静电纺丝工艺影响PLGA纤维套管的化学性质、表面性能及其形貌结构。通过调节PLGA纺丝液浓度、流速，电场强度等参数，可制备出载药PLGA套管。

在本申请的一些实施例中，在静电纺丝步骤的基本参数为：PLGA纺丝液溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种或几种的任意比例混合溶剂；所述PLGA纺丝液配置浓度0.1～0.4g/mL，纺丝原液流速为0.4～5mL/h，电压为5～20kV，接收距离为5～20cm。

进一步，上述混合浸泡步骤中药物与PLGA微型套管的质量比为(0.5～5)：100，浸泡溶液pH为3～7.4，浸泡时间为20min～16h，用去离子水冲洗并干燥。

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂，采用上述的制备方法制备而成。

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂在制备局部眼用植入剂中的应用。在白内障术后并发症(后发性白内障、眼内炎等)防治中的应用具体分为两个方面：1、与人工晶状体联合使用，适配于各种襻结构；2、在白内障术中植入前囊袋作为药物贮库。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂，其产品结构示意图与制备流程图如图1和图2所示，其制备方法包括以下步骤：

(1)静电纺丝制备PLGA微型套管

首先将PLGA溶解在配比为1：1的N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃，得到PLGA纺丝液。调节电压(最大20kV)，使PLGA纺丝溶液的表面张力与带电液滴在喷丝头末端处于平衡。使射流从锥表面喷出速度为3.6mL/h，形成纤维毡(网或者膜)。喷丝头与接地模具之间的距离为10cm，使用不同规格尺寸旋转滚筒模具收集、干燥后获得具有不同尺寸的PLGA微型套管。本实施例制备得到的PLGA套管如图4所示，其中图4a和图4b为套管微观内部结构与孔径尺寸的电镜扫描图，图4c为不同直径尺寸(0.5～2mm)的套管图。

(2)载药PLGA纳米粒子的合成

将50mg PLGA(L/G＝75/25)溶解在5mL乙腈中，得到浓度为1％w/vPLGA有机相；将50mg聚乙烯醇(PVA)和协同药物组合阿霉素-丝裂霉素C溶解在10mL磷酸盐缓冲液中)混合，得到浓度为0.5％w/vPVA、0.2mM阿霉素、0.6mM丝裂霉素C水相；将上述采用0.22μm孔径水系PES滤膜过滤水相溶液，分别使用5mL与10mL的针管旋接在有机相与水相的微流芯片(Precision Nanosystems，Inc)接口处，并组装在

Benchtop设备上。设置初始废液和结束废液体积各为0.25mL。设置水相和有机相的流速比(FRR)为3：1，总流量(TFR)为10mL/min，使用15mL离心管中收集12mLPLGA纳米粒子；将联药PLGA纳米粒子放入截留分子量为300kDa的透析袋中，25℃，搅拌速度为100rpm，2L磷酸盐缓冲液中透析2h，去除未包埋阿霉素、丝裂霉素C和残留有机溶剂，最后将透析后的载药PLGA纳米粒子收集放置于4℃中保存备用。

(3)制备基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂

将制备得到的载药PLGA纳米粒子与PLGA微型套管按照1：100的质量比，浸泡在酸盐缓冲液，共同混合孵育16h，得到本实施例的局部眼用缓释复合制剂。

实施例2

一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂，为获得高效包载协同联合用药PLGANPs的制备方法如下：

采用2因素3水平试验设计(表1)，在低、中、高水平调节微流控制备工艺参数总流量(TFR)与有机相/水相比(FRR)，制备共载阿霉素-丝裂霉素C协同联合用药DM-PLGANPs，对DM-PLGANPs的粒径、多分散系数、包封率等进行理化表征。如图5所示，为基于DoE预测模型的二维等高线图。预测模型使用多元线性回归和偏最小平方回归分析分析TFR、FFR和L/G对载药DM-PLGANPs的粒径、多分散系数、药物包封率的影响。微流控制备参数TFR与FRR能显著影响PLGANPs的理化特征。其中FRR对于粒径尺寸与多分散系数的影响较大，即FRR趋近于5，粒径尺寸越大，多分散系数越小。FRR增大也能提高阿霉素与丝裂霉素C的药物包封率。微流控制备DM-PLGANPs具体步骤与实施例1相同。

表1.试验设计参数

在本实施例2中采用PLGA为酯封端，分子量76～115kDa，L/G比例为50/50～85/15。水相为磷酸盐缓冲液(pH7.4)，含有0.2mM阿霉素与0.6mM丝裂霉素C以及0.5％(w/v)PVA；有机相为乙腈，含1％(w/v)PLGA。微流控制备参数包括TFR范围在5～15mL/min和FRR范围在1：1～5：1。

将DM-PLGANPs在超纯水中稀释至0.1w/v(PLGANPs占溶剂的质量百分比)，并通过孔径为0.45μm滤膜过滤。用动态光散射法测定DM-PLGANPs粒径尺寸、多分散系数。使用超高速离心法，在4℃、200000×g，离心30分钟，收集含有游离阿霉素-丝裂霉素C的上清液，分别在360nm和480nm处对丝裂霉素C和阿霉素的吸光度进行检测，采用以下公式计算药物包封率和载药量：

实验例

(1)原位共包载阿霉素-丝裂霉素C协同联合药物

采用MTT法检测联合阿霉素-丝裂霉素C对人晶状体上皮细胞(HLE-B3)抑制存活的协同作用，其结果如图6所示。阿霉素-丝裂霉素C的药物联合指数小于1，表明1：3药物浓度摩尔比例具有协同抑制人晶状体上皮细胞活力的作用。协同药物联合的半抑制浓度(IC50)比游离单药低2-4倍，表明阿霉素-丝裂霉素C在1：3比例下能强效抑制人晶状体上皮细胞活力。图7和表2为本实验例制备空白(无载药)PLGANPs与原位共载协同阿霉素-丝裂霉素C药物联合的PLGANPs(DM-PLGANPs)理化表征。其中图7a为DM-PLGANPs与空白PLGANPs的代表性粒径分布图，图7b为空白PLGANPs与载药DM-PLGANPs处理人晶状体上皮细胞3h和24h后，不同浓度对细胞活力抑制的影响。空白PLGANPs组对人晶状体上皮细胞的活力无显著影响，而载药DM-PLGANPs呈时间与浓度依赖性的细胞活力抑制，即治疗时间越长、药物浓度越高，细胞毒性越大。

表2 PLGANPs的理化表征

从表2和图7中可以看出相比空白PLGANPs(193nm)，共载药的DM-PLGANPs粒径大小呈略微增加(224nm)。然而，通过微流控制备出的纳米粒子的多分散系数相似，大约为0.1，表明PLGANPs颗粒分布均匀。DM-PLGANPs能按药物联合协同比例(例如，1：3)包封阿霉素-丝裂霉素C，其包封率分别83.88％和76.77％，阿霉素-丝裂霉素C载药量分别为1.85％和3.47％。

(2)载药PLGANPs的稳定性

将DM-PLGANPs放入复方电解质眼内冲洗液中，37℃条件下贮藏7天。随后在七天内按照时间点取0.2mL载药PLGANPs，并在超纯水中稀释至0.1w/v，通过孔径为0.45μm滤膜过滤。用动态光散射法测定载药PLGANPs的粒径尺寸和多分散系数。其结果如图8所示。从图8中可以看出在模拟眼内环境条件下，载药PLGANPs的粒径与多分散系数无显著变化。

载药PLGANPs可制备成混悬液与冻干粉末，并在4℃和25℃条件下分别贮藏28天。结果如图9所示，图9a和图9b所示载药PLGANPs悬液的粒径尺寸、多分散系数；图9c、图9d表示载药PLGANPs冻干粉末形式的粒径尺寸、多分散系数；从图9中可以看出在载药PLGANPs混悬液与冻干粉末贮藏条件下28天内，载药PLGANPs的粒径与多分散系数无显著变化，稳定性良好。

(3)载药PLGANPs形貌及其包封药物的分布

使用扫描电镜观察PLGANPs的形貌特征。将载药PLGANPs滴加至1mm²单晶硅片上方，随后在40℃烘箱中烘干2h，在特高分辨率场发射扫描电镜(Verios G4，FEI)10kV加速电压下进行拍摄。载药PLGANPs的表面形貌扫描电镜图及其能谱仪元素分析图如图10所示；其中图10a)DM-PLGANPs的形貌扫描电镜图；图10b为包载药物(阿霉素、丝裂霉素C)能谱仪元素分析图。从图10中可以看出载药PLGANPs具有球状形貌，其氮元素信号的分布表明药物被包埋在载药PLGANPs中。

(4)载药PLGANPs的累计药物释放百分比

将1mL纯化载药PLGANPs转移到截留分子量为300kDa的透析袋中，在10mL复方电解质眼内冲洗液中检测7天内药物释放。在避光、恒温37℃，100rpm转速条件下，从透析袋外取0.5mL溶液，同时补充相同体积的新鲜复方电解质眼内冲洗液。分别在360nm和480nm处对丝裂霉素C和阿霉素的吸光度进行检测。结果如图11所示。从图11中可以看出载药DM-PLGANPs能协调持续释放联合药物阿霉素与丝裂霉素C长达7天，其释放比例为1：3的药物联合比例，而游离药物在1天内已完成100％药物释放。

以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

Claims

1.一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述药物包括载药PLGA纳米粒子和游离药物；所述载药PLGA纳米粒子的制备方法为：

将聚乙烯醇溶解在水相中，将PLGA溶解于有机相中，将药物溶于上述水相或有机相中；将上述水相和有机相混合，原位包载药物，制备得到载药PLGA纳米粒子。

3.根据权利要求2所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述水相和有机相在微流体中快速均匀混合，制备得到载药PLGA纳米粒子。

4.根据权利要求3所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述水相为磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液或纯水；所述有机相为乙腈、甲醇或二甲基亚砜；所述聚乙烯醇的浓度为0～2％(w/v)，所述PLGA的相对分子量为30～150kDa，PLGA的乳酸/羟基乙酸比例为50/50～90/10，PLGA的浓度为5mg/mL～30mg/mL；所述药物为用于白内障术后并发症的防治药物，所述水相和有机相的流速比例为(1～5)：1，总流为1～20mL/min，最终制备载药PLGA纳米粒子总产量体积(TV)为2～20mL。

5.根据权利要求2所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述组装成为载药PLGA纳米粒子后还包括将其在室温进行透析，所述透析处理的截留分子量为10～300kDa，透析液为磷酸盐缓冲液，透析温度为25℃，透析时间为1～4h。

6.根据权利要求1所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述PLGA微型套管的形貌为：纤维直径分布100～1000nm，宏观套管直径为0.5mm～2mm。

7.根据权利要求6所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，在静电纺丝步骤的基本参数为：PLGA纺丝液溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种或几种的任意比例混合溶剂；所述PLGA纺丝液配置浓度0.1～0.4g/mL，纺丝原液流速为0.4～5mL/h，电压为5～20kV，接收距离为5～20cm。

8.根据权利要求1所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂的制备方法，其特征在于，所述混合浸泡步骤中药物与PLGA微型套管的质量比(0.5～5)：100，浸泡溶液pH为3～7.4，浸泡时间为20min～16h，用去离子水冲洗并干燥。

9.一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂，其特征在于，采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制备而成。

10.根据权利要求9所述的一种基于PLGA的局部眼用缓释复合制剂在制备眼用植入剂中的应用。