CN115869463A - 一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法。本发明提供软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，包括如下步骤：S1、将聚乳酸类材料配制成分散相溶液，将聚乙烯醇配置成连续相溶液；S2、将分散相溶液和连续相溶液制成油包水或水包油的液滴；S3、将步骤S2得到的液滴加入表面活性剂进行预固化，再加入固化剂进行固化，然后清洗、干燥，即得。采用本发明的制备方法制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球，粒径范围为50～70μm，微球是规则的球形，且微球表面光滑，粒径均一可控、分布窄、球形度好、产率高，无需进一步筛分。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法。
背景技术
随着国民经济不断发展，人民对健康和医美提出了越来越高的需求。在美容皮肤科领域，通过将可注射的医用材料注入皮内或皮下，可以使软组织扩张，进而可用于填充除皱、修复局部组织缺损以及祛除凹陷性痤疮瘢痕等。目前应用在美容皮肤科临床的可注射的医用材料主要有胶原、透明质酸及甲基丙烯酸甲酯等。其中，透明质酸由于具有较好的填充效果、较高的安全性及较为低廉的价格，成为最为普及的软组织注射填充用医用材料。但是，由于透明质酸的降解速度较快，导致患者通常在3～6个月左右，就需要再次进行注射。
近年来，聚乳酸作为完全可降解高分子材料，在医疗器械和生物医药领域已经得到广泛的应用，如可吸收医用膜、可吸收内固定螺钉、眼内缓释植片、载药微球等。作为聚乳酸的主要生产合成原料，乳酸具有显著的环保性、无毒无害、可再生以及良好的生物相容性等应用特征优势。聚乳酸材料在生物体内可被充分有效降解为二氧化碳和水。由于聚乳酸材料的这些特性，使聚乳酸微球在软组织注射填充领域也得到了广泛的关注。已有研究表明，在聚乳酸降解过程中产生的乳酸具有通过上调相关细胞的胶原生成信号来刺激刺激胶原蛋白生成的作用。聚乳酸相对较慢的降解速度，可以使填充部位逐渐被新生的自体组织代替，达到长效填充的效果。
传统的聚乳酸微球制备方法做制备的微球粒径分布较宽，尺寸难以按需精准控制。且不均一的粒径容易造成堵针并引起结节等不良反应。用微流控的方法可以制备生成粒径均一的聚乳酸微球，但该方法所制备的微球粒径较小，且生产效率较低。
因此，有必要研究一种聚乳酸类微球的制备方法，能够制得粒径均一、分布窄、球形度好、产率高的聚乳酸类微球，可以应用于软组织注射填充医用材料。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法。本发明的制备方法制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球，粒径范围为10～200μm，优选50～70μm，所述微球是规则的球形，且制得的聚乳酸类微球表面光滑，粒径均一可控，分布窄，球形度好，产率高，无需进一步筛分。
本发明的技术方案是：
一种软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法，包括以下步骤：
S1、将聚乳酸类材料配制成分散相溶液，将聚乙烯醇配置成连续相溶液；
S2、将分散相溶液和连续相溶液制成油包水或水包油的液滴；
S3、将步骤S2得到的液滴加入表面活性剂进行预固化，再加入固化剂进行固化，然后清洗、干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
进一步地，所述步骤S2中所述液滴通过微球制备模块进行制备：
所述微球制备模块包括通连续相外管(4)，所述通连续相外管内设置有通分散相内管(2)，所述通分散相内管(2)一端连通连接部(1)，另一端设有多轴阵列式针头(3)；
所述步骤S2的具体过程为：将连续相溶液注入所述通连续相外管(4)，将分散相溶液通过所述连接部(1)注入所述通分散相内管(2)中，并从所述多轴阵列式针头(3)中流出；在剪切力的作用下连续相溶液和分散相溶液形成水包油或油包水的液滴。
更进一步地，所述连接部(1)通过软管与通分散相内管(2)连接，所述连接部(1)的直径小于等于通分散相内管(2)的直径。
更进一步地，所述多轴阵列式针头(3)还可以替换为具有不同直径和结构的管路，具体为十字型、Y字型、T字型等。
进一步地，所述步骤S1中分散相溶液的制备方法，包括如下步骤：将聚乳酸类材料溶于溶剂中，配置成浓度范围为50～650g/L的分散相溶液。
更进一步地，所述分散相溶液的浓度为200～450g/L。
进一步地，所述聚乳酸类材料选自聚乳酸、聚乳酸-羧基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-乙二醇共聚物、聚乳酸-己内酯-羧基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯-乙二醇共聚物中的一种或多种，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
进一步地，所述步骤S2中连续相溶液的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇溶于纯水中，配置成质量浓度范围为0.5～8.5％的连续相溶液；所述聚乙烯醇的醇解度为78.5～89mol％，黏度：2.8～66.0mPa.s。采用此醇解度和黏度范围内的聚乙烯醇作为连续相溶液的制备原料，能够对聚乳酸微球的成球过程起到保护作用，使制得的微球的分散效果更好。
进一步地，所述步骤S2中分散相溶液和连续相溶液的流速比为1:5～25。
更进一步地，所述步骤S2中分散相溶液和连续相溶液的流速比为1:10～15。
在该流速比下，能够有利于步骤S2中的液滴形成水包油的乳液状态，从而可以获得更加稳定的分散性较好、形貌为均匀球形的聚乳酸类微球，保证微球的粒径范围在50～70μm之间。
进一步地，所述步骤S3中，向步骤S3得到的液滴中加入表面活性剂，搅拌10～30min，进行预固化处理，接着加入固化剂，固化处理1～3h，然后分离清洗、干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
更进一步地，所述表面活性剂为聚乙烯醇、明胶或吐温80中的一种或多种；所述固化剂为乙醇、甲醇或戊二醛中的其中一种。
更进一步地，所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:(1～5):(1～10)。
通过对步骤S2中制得的液滴通过采用特定的表面活性剂和固化剂分别进行预固化处理，和固化处理，同时对液滴与表面活性剂、固化剂的用量进行限定，能够保证制得的微球的粒径均一，分散效果更好，同时，能够有利于提高产品生产效率及产率。
进一步地，所述步骤S3中的干燥方法为真空干燥或冷冻干燥。
本发明还提供了一种上述制备方法制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球。
在本发明提供的聚乳酸类微球的制备方法中，通过控制分散相溶液和连续相溶液在微球制备模块中混合时流速比及聚乙烯醇黏度，能够对液滴的形成及性质产生重要影响，使得流速较慢的内相在两相界面的剪切作用下“断裂”形成液滴，并且选择内管端头为多轴阵列式多管针头，可快速高效产生可控微球，可使得微球尺寸均一，实现对微球产品性质的调控。
与现有技术相比，本发明提供的软组织注射填充用聚乳酸类微球具有以下优势：
(1)采用本发明提供的制备方法，使得分散相溶液和流动相溶液在微球制备模块中通过剪切力的作用生成粒径均一液滴，并且采用特定的表面活性剂和固化剂进行固化，可最终制备获得粒径分布窄、球形度好的聚乳酸类微球，聚乳酸类微球球形规则，且微球表面光滑，粒径均一可控。粒径范围为10～200μm，优选50～70μm。
(2)采用本发明的制备方法制得的聚乳酸类微球的的产率在九成以上，大大提高了生产效率，同时聚乳酸降解时间与链段长短、结晶度呈正相关，通过调整本发明中聚乳酸的种类和分子量控制微球的降解时间，可以长时间起到刺激胶原蛋纤维生长的作用，以起到填充除皱、修复局部组织缺损等效果，能够应用于软组织注射填充医用材料。
附图说明
图1为微球制造模块装置图，其中1为连接部，2为通分散相内管，3为阵列式多管针头，4为通连续相外管。
图2为实施例1制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图3为实施例2制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图4为实施例3制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图5为对比例1制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图6为对比例2制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图7为对比例3制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图8为对比例4制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
图9为对比例5制备的聚乳酸类微球在光学显微镜下的形态照片(×100)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
以下实施例和对比例中，未作特别说明的试剂为常规试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
实施例1一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
所述软组织填充聚乳酸类微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、配置分散相溶液：称取特性粘度为2.1dl/g的聚乳酸粉末，将其溶解于二氯甲烷溶剂中，配置成300g/L的分散相溶液；
配置连续相溶液：将聚乙烯醇(醇解度为78.5～81.5mol％，黏度：22～25mPa.s)溶解于超纯水中，配置成质量浓度为2％的连续相溶液；
S2、步骤S2中液滴通过微球制备模块进行制备：
如图1所示，所述微球制备模块包括通连续相外管(4)，所述通连续相外管内设置有通分散相内管(2)，所述通分散相内管(2)一端连通连接部(1)，另一端设有多轴阵列式针头(3)；所述连接部(1)通过软管与通分散相内管(2)连接，所述连接部(1)的直径小于等于通分散相内管(2)的直径。
所述步骤S2的具体过程为：通过连续相注射泵将连续相溶液注入所述通连续相外管(4)，通过分散相注射泵将分散相溶液通过所述连接部(1)注入所述通分散相内管(2)中，并从所述多轴阵列式针头(3)中流出；同时调节分散相溶液和连续相溶液流速比为1:10，在剪切力的作用下连续相溶液和分散相溶液形成水包油的液滴。
S3、将步骤S2得到的液滴采用质量浓度为5％吐温80(表面活性剂)进行进行预固化10min，接着用质量浓度为5％乙醇(固化剂)固化处理1h后，分离清洗微球并进行真空干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:3:7。
实施例2一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
所述软组织填充聚乳酸类微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、配置分散相溶液：称取特性粘度为2.5dl/g的聚乳酸-己内酯粉末，将其溶解于二氯甲烷溶剂中，配置成250g/L的分散相溶液；
配置连续相溶液：将聚乙烯醇(醇解度为78.5～81.5mol％，黏度：24～29mPa.s)溶解于超纯水中，配置成质量浓度为1％的连续相溶液；
S2、所述步骤S2中液滴通过微球制备模块进行制备，所述制备方法与实施例1相同，区别在于控制调节分散相溶液和连续相溶液的流速比为1:15；
S3、将步骤S2得到的液滴采用质量浓度为4％聚乙烯醇(表面活性剂)进行进行预固化15min，接着用质量浓度为质量浓度为6％甲醇(固化剂)固化处理1h后，分离清洗微球并进行真空干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:3:7。
实施例3一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
所述软组织填充聚乳酸类微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、配置分散相溶液：称取特性粘度为2.8dl/g的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，将其溶解于二氯甲烷溶剂中，配置成200g/L的分散相溶液；
配置连续相溶液：将聚乙烯醇(醇解度为87～89mol％，黏度：30～35mPa.s)溶解于超纯水中，配置成质量浓度为1％的连续相溶液；
S2、所述步骤S2中液滴通过微球制备模块进行制备，所述制备方法与实施例1相同，区别在于控制调节分散相溶液和连续相溶液的流速比为1:15；
S3、将步骤S2得到的液滴采用质量浓度为2％明胶(表面活性剂)进行进行预固化15min，接着用质量浓度为质量浓度为5％戊二醛(固化剂)固化处理1h后，分离清洗微球并进行真空干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:3:7。
对比例1一种聚乳酸类微球的制备方法
采用传统的乳化法制备聚乳酸微球，包括如下步骤：
S1、配置分散相溶液：称取特性粘度为2.1dl/g的聚乳酸粉末，将其溶解于二氯甲烷溶剂中，配置成300g/L的分散相溶液。
配置连续相溶液：将聚乙烯醇(醇解度为78.5～81.5mol％，黏度：22～25mPa.s)溶解于超纯水中，配置成质量浓度为2％的连续相溶液；
S2、乳化：将500ml连续相水溶液加入三口烧瓶中在300rpm速度下搅拌，保持搅拌速度不变，将200ml分散相溶液，以300ml/h的滴加速度滴加到三口烧瓶中，乳化3h。
S3、水浴：对乳液进行5h/40℃水浴加热。
S4、洗涤：使用5L纯净水对乳液进行稀释，放置沉淀1h后滤去上层清液，此步骤重复3次。
S5、冻干：将微球沉淀进行48h冻干。
对比例2一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
与实施例1相比，对比例2的区别在于，所述步骤S3中，使用质量浓度为3％的乙醇溶液作为固化剂，同时所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:3:15，其他制备工艺及参数与实施例1相同。
对比例3一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
与实施例1相比，对比例3的区别在于，所述步骤S3中，使用质量浓度为5％聚乙烯醇溶液作为固化剂。其他制备工艺及参数与实施例1相同。
对比例4一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
与实施例1相比，对比例4的区别在于，所述步骤S2中，分散相和连续相的流速比为1:3。其他制备工艺及参数与实施例1相同。
对比例5一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法
与实施例1相比，对比例5的区别在于，所述步骤S1中，配置连续相溶液所采用的聚乙烯醇的醇解度为78.5～81.5mol％，黏度：80.0～110.0mPa.s。其他制备工艺及参数与实施例1相同。
试验例一、本发明制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球微观结构
1、试验材料：本发明实施例1～3及对比例1～5制得的聚乳酸类微球。
2、试验方法：将本发明实施例1～3及对比例1～5制得的聚乳酸类微球在100倍的显微镜头下，观察其微观形态，并拍照记录。如说明书附图2～9所示。
3、试验结果：分别测试实施例1～3及对比例1～5制得的聚乳酸类微球的性能，测试结果如表1所示。
表1
由表1及图2～9可知，实施例1～3制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球表面形貌、微球平均粒径、粒径跨度Span值、产率均好于对比例1～3表面形貌、微球平均粒径、粒径跨度Span值、产率。对比例1中采用传统的乳化法制备微球，粒径分布不均一，范围较广，微球表面形貌差异度大，微球产率较低，而对比例2改变了制备方法中固化剂的浓度及用量时，同样会导致固化效率降低。对比例3中，改变了本发明中采用的固化剂种类时，微球无法完成固化，表面粘结；对比例4中，散相和连续相的流速比为1：3，形成微球粒径过大，无法有效分散固化；对比例5中，使用高粘度连续向溶液，导致体系粘度过大，对微球未产生较好的分散效果，降低收益率。由此可以证明，本发明提供软组织注射填充用聚乳酸类微球制备方法能够有效制备粒径均一、分布窄、球形度好、产率高的聚乳酸类微球。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将聚乳酸类材料配制成分散相溶液，将聚乙烯醇配置成连续相溶液；
S2、将分散相溶液和连续相溶液制成油包水或水包油的液滴；
S3、将步骤S2得到的液滴加入表面活性剂进行预固化，再加入固化剂进行固化，然后清洗、干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
2.如权利要求1所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中所述液滴通过微球制备模块进行制备；
所述微球制备模块包括通连续相外管(4)，所述通连续相外管内设置有通分散相内管(2)，所述通分散相内管(2)一端连通连接部(1)，另一端设有多轴阵列式针头(3)；
所述步骤S2的具体过程为：将连续相溶液注入所述通连续相外管(4)，将分散相溶液通过所述连接部(1)注入所述通分散相内管(2)中，并从所述多轴阵列式针头(3)中流出；在剪切力的作用下连续相溶液和分散相溶液形成水包油或油包水的液滴。
3.如权利要求1所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中分散相溶液的制备方法，包括如下步骤：将聚乳酸类材料溶于溶剂中，配置成浓度范围为50～650g/L的分散相溶液；
所述聚乳酸类材料选自聚乳酸、聚乳酸-羧基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-乙二醇共聚物、聚乳酸-己内酯-羧基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯-乙二醇共聚物中的一种或多种，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中连续相溶液的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇溶于纯水中，配置成质量浓度范围为0.5～8.5％的连续相溶液；所述聚乙烯醇的醇解度为78.5～89mol％，黏度：2.8～66.0mPa.s。
5.如权利要求2所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中调节分散相溶液和连续相溶液的流速比为1:5～25。
6.如权利要求1所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，向步骤S2得到的液滴中加入表面活性剂，搅拌10～30min，进行预固化处理，接着加入固化剂，固化处理1～3h，然后分离清洗、干燥，即得软组织注射填充用聚乳酸类微球。
7.如权利要求6所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙烯醇、明胶或吐温80中的一种或多种；所述固化剂为乙醇、甲醇或戊二醛中的其中一种。
8.如权利要求6所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球及其制备方法，其特征在于，所述液滴、表面活性剂与固化剂的质量比为100:(1～5):(1～10)。
9.如权利要求1所述的软组织注射填充用聚乳酸类微球的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的干燥方法为真空干燥或冷冻干燥。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的制备方法制得的软组织注射填充用聚乳酸类微球。
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