WO2021162532A2 - Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising sustained-release microspheres comprising a GLP-1 analogue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for preparing the sustained-release microspheres.
  • Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) is derived from pre-proglucagon, a 158 amino acid precursor polypeptide that is processed in different tissues, resulting in a variety of physiological functions including glucose homeostasis, insulin secretion, gastric emptying and intestinal growth, as well as food
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GLP-2 glucagon-like peptide-2
  • OXM oxyntomodulin
  • GLP-1(7-36) amide or GLP-1(7-37) acid is a biologically active form of GLP-1 that exhibits essentially equivalent activity at the GLP-1 receptor.
  • GLP-1 and GLP-1 analogues acting as agonists at the GLP-1 receptor provide effective glycemic control for, for example, treatment of type 2 diabetes patients, in addition to weight loss, preservation of beta-cell function and hypertension. , has been found to provide relief of hypoglycemia and/or hyperlipidemia.
  • GLP-1 agonists such as semaglutide are peptides, and administration of these peptides frequently results in enzymatic degradation in the gastrointestinal tract and intestinal mucosa, insufficient absorption from the intestinal mucosa, as well as first pass metabolism in the liver. It is mainly administered through injection due to various barriers such as injections, and oral administration has also been commercialized recently, but the bioavailability is very low compared to injections, so the dosage is quite high. Furthermore, preparations containing semaglutide are formulated in the form of direct administration (self-administration) by the patient for continuous management of obesity or diabetes, so it is very important to manage pain and inflammatory reactions that may occur at the site of administration. do.
  • a technique for encapsulating such a peptide in microspheres is known.
  • a high content of peptide must be included in the microspheres.
  • an initial burst of the drug inevitably occurs, and in particular, the GLP-1 agonist has a problem that may cause fatal side effects due to this initial burst.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising sustained-release microspheres containing cargo and a method for preparing the sustained-release microspheres.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a biodegradable polymer and comprising semaglutide sustained-release microspheres having a semaglutide content of 3 wt% or more as semaglutide based on the total weight of the microspheres.
  • Polylactide (PLA), Polyglycolide (PGA), Polylactide-co-glycolide (PLGA), a copolymer of lactide and glycolide (Polylactide-co-glycolide, PLGA), Poly Polyorthoester (Polyorthoester), polyanhydride (Polyanhydride), polyhydroxybutyric acid (Polyhydroxybutyric acid), polycaprolactone (Polycaprolactone) and a polymer selected from the group consisting of polyalkylcarbonate (Polyalkylcarbonate); copolymers or simple mixtures of two or more thereof; a copolymer of the polymer and polyethylene glycol (Polyethylenglycol, PEG); And it may be at least one selected from the group consisting of a polymer-sugar complex in which the polymer or copolymer and sugar are bonded.
  • PEG Polyethylenglycol
  • the pharmaceutically acceptable salt of semaglutide may be acetate, benzoate, hydroxynaphthoate, nafadisylate or pamoate of semaglutide.
  • the intrinsic viscosity of poly(lactide-co-glycolide) or polylactide among the biodegradable polymers may be 0.16-1.7 dL/g.
  • the microspheres containing the semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have an average particle size of 5 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a span value of 1.5 or less.
  • the weight of the microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20 to 1000 mg, 20 mg to 800 mg, 20 mg to 600 mg, 20 mg to 500 mg, 30 mg to 1000 mg, 30 mg to 800 mg, 30 mg to 600 mg, 30 mg to 500 mg, 40 mg to 1000 mg, 40 mg to 800 mg, 40 mg to 600 mg, 40 mg to 500 mg, 50 mg to 1000 mg, 50 mg to 800 mg, 50 mg to 600 mg, 50 mg to 500 mg.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • step (b) preparing an emulsion by adding the solution containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer prepared in step (a) to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant;
  • step (c) forming microspheres by extracting and evaporating the organic solvent in a continuous phase from the dispersed phase in the emulsion state prepared in step (b);
  • step (d) recovering the microspheres from the continuous phase of step (c) to prepare microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the biodegradable polymer may be a mixture of two or more different biodegradable polymers.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • step (b') preparing an emulsion by adding the solution containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer prepared in step (a') to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant;
  • step (c') forming microspheres by extracting and evaporating the organic solvent in a continuous phase from the dispersed phase in the emulsion state prepared in step (b');
  • step (d') repeating the process of preparing microspheres, which includes the step of preparing microspheres by recovering microspheres from the continuous phase of step (c'), twice or more to prepare two or more different microspheres,
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • step (b) by adding two or more kinds of semaglutide prepared in step (a") or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer-containing solution to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant, respectively preparing an emulsion;
  • step (c) introducing the dispersed phase of two or more emulsions prepared in step (b") into the same reactor, extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase of the emulsion in a continuous phase to form microspheres;
  • the pH of the continuous phase used in the above preparation methods may be 5 or less.
  • the sustained-release pharmaceutical composition comprising semaglutide, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof according to a preparation example of the present invention effectively prevents fatal side effects by preventing rapid initial burst of the drug. It has the effect of minimizing the pain and inflammatory reaction of the patient that may occur during administration because it can suppress the drug and contain a high content of the drug compared to the particle size.
  • Figure 2 is a graph confirming the change in blood drug concentration over time after administration of microspheres containing semaglutide prepared in Examples 1, 2 and 4 to rats.
  • FIG. 3 is a graph confirming the change in the cumulative release rate of the drug over time after administration of microspheres containing semaglutide prepared in Examples 4, 6, 7 and 8 to rats.
  • FIG. 4 is a graph confirming the change in blood drug concentration over time after administration of microspheres containing semaglutide prepared in Examples 4, 6, 7 and 8 to rats.
  • Example 5 is a photograph showing the results of morphological analysis of the microspheres prepared according to Example 4 using an electron microscope.
  • the present invention includes semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Semaglutide is a GLP-1 receptor agonist N 6.26 - ⁇ 18-[N-(17-carboxy-heptadecanoyl)-L- ⁇ -glutamyl]-10-oxo3,6,12,15-tetraoxa -9,18-diazaoctadecanoyl ⁇ -[8-(2-amino-2-propanoic acid),34-L-arginine]human glucagon-like peptide 1(7-37), also N-epsilon26 -[2-(2- ⁇ 2-[2-(2- ⁇ 2-[(S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butyrylamino]ethoxy ⁇ ethoxy)acetyl amino]ethoxy ⁇ ethoxy)acetyl][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
  • the structure of semaglutide is as shown in Formula 1 below.
  • Such semaglutide may be prepared as described in Preparation Example 4 of International Patent Publication No. WO2006/097537, and commercially available semaglutide may be used.
  • Semaglutide may exist in the form of a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts commonly used in the art may be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any and all organic compounds of the above compound in which side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the active ingredient at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to a patient. or inorganic addition salts. Specific examples include, but are not limited to, semaglutide acetate, benzoic acid, hydroxynaphthoic acid, nafadisylate or pamoate.
  • the active ingredient of the present invention may be in various forms, for example, amorphous or crystalline.
  • the biodegradable polymer contained in the semaglutide sustained-release microspheres included in the pharmaceutical composition according to the present invention is polylactide (Polylactide, PLA), polyglycolide (PGA), copolymerization of lactide and glycolide Chain poly(lactide-co-glycolide) (Polylactide-co-glycolide, PLGA), polyorthoester, polyanhydride, polyhydroxybutyric acid, polycaprolactone ( Polycaprolactone) and a polymer selected from the group consisting of polyalkylcarbonate, a copolymer of two or more types or a simple mixture, a copolymer of the polymer and polyethylene glycol (Polyethylenglycol, PEG), and a sugar binding to the polymer or copolymer It is selected from the group consisting of polymer-sugar complexes.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include microspheres containing two or more kinds of the above-described biodegradable polymer.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include two or more kinds of microspheres each comprising one or more kinds of two or more polymers selected from the biodegradable polymers.
  • the intrinsic viscosity of poly-lactide-co-glycolide or polylactide used in the present invention is measured at a concentration of 0.1% (w/v) in chloroform at 25° C. using an Ubbelohde viscometer. .
  • the intrinsic viscosity of poly-lactide-co-glycolide or polylactide is less than 0.16 dL/g, the molecular weight of the polymer is not sufficient, so it is difficult to show the sustained-release effect of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the intrinsic viscosity exceeds 1.7 dL/g, the effect of too delaying the release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may appear.
  • the content of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is 3% by weight or more as semaglutide based on the total weight of the microspheres, 3.5 It is preferable that it is weight % or more and 3.9 weight% or more.
  • the content of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the microspheres is less than 3% by weight based on semaglutide, the amount of polymer used compared to the drug is too large, so that the bioavailability of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is low. It may be lowered, and if the content is excessively high, there is a problem in that the initial release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is high, which is not preferable.
  • microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention have an average particle size of 5 ⁇ m to 100 ⁇ m, 5 to 90 ⁇ m, 5 ⁇ m to 80 ⁇ m, 10 ⁇ m to 90 ⁇ m, 10 ⁇ m to 80 ⁇ m, 15 ⁇ m to 100 ⁇ m, 15 ⁇ m to 90 ⁇ m, 15 ⁇ m to 80 ⁇ m, 70 ⁇ m to 100 ⁇ m, 70 ⁇ m to 90 ⁇ m, 70 ⁇ m to 80 ⁇ m, 60 ⁇ m to 100 ⁇ m, 60 ⁇ m to 80 ⁇ m, 60 ⁇ m to 70 ⁇ m, 90 ⁇ m to 100 ⁇ m, 20 ⁇ m to 90 ⁇ m, 20 ⁇ m to 70 ⁇ m, 20 ⁇ m to 60 ⁇ m, 30 ⁇ m to 80 ⁇ m, 30 ⁇ m to 60 ⁇ m, 40 ⁇ m to 70 ⁇ m, 40 ⁇ m to 50 ⁇ m, 30 ⁇ m to 40 ⁇ m
  • the average particle size of microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than 5 ⁇ m, the release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the microspheres is too rapid, which is not preferable.
  • the average particle size exceeds 100 ⁇ m, the injection needle becomes too thick when administered to the human body, which is undesirable because it may cause pain during injection or drug may leak into the injection site after injection.
  • microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention preferably have a uniform particle distribution.
  • Microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a uniform particle distribution have less variation during injection than non-uniform microspheres and can be administered in a more precise amount. It is preferable that the size distribution or span value of the microspheres containing the semaglutide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1.5 or less. More preferably, the size distribution is preferably 1.2 or less.
  • the size distribution or span value may be 1.5 or less, 1.2 or less, 0.1 to 1.5, 0.3 to 1.5, 0.5 to 1.5, 0.1 to 1.0, 0.4 to 1.0, 0.6 to 1.0, 0.2 to 0.8, 0.4 to 0.8.
  • Dv0.1 is the particle size corresponding to 10% of the volume % in the particle size distribution curve of the microspheres
  • Dv0.5 is the particle size corresponding to 50% of the volume % in the particle size distribution curve of the microspheres
  • Dv0.9 is the particle size distribution of the microspheres. It means the particle size corresponding to 90% of the volume % in the curve.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention are administered by an injection route, for example, subcutaneous injection. desirable.
  • the sustained-release microspheres in the pharmaceutical composition according to the present invention are not limited thereto, but semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1 month or more, 2 months or more, 3 months or more, 1 month to 2 months, 1 month or more. months to 3 months, 1 month to 4 months, 1 month to 5 months, 1 month to 6 months, 2 months to 6 months, 2 months to 5 months, 2 months to 4 months, 2 months to 3 months, 3 months to 5 months, or 3 to 4 months.
  • sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention are not particularly limited in such a release pattern, but when administered in vivo, semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof within 24 hours. It is preferred that less than 10%, less than 15% or less than 20% of the acceptable salt is released.
  • sustained-release microspheres containing semaglutide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are not particularly limited in such a release pattern, but when administered in vivo, semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof within 24 hours. It is preferred that less than 10%, less than 15% or less than 20% of the acceptable salt is released.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are not particularly limited in such a release pattern, but when administered in vivo, semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof within 24 hours. It is preferred that less than 10%, less than 15% or less than 20% of the acceptable salt is released.
  • the total amount of the sustained-release microsphere preparation including the semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20 to 1000 mg, 20 mg to 800 mg, 20 mg to 600 mg, 20 mg to 500 mg, 30 mg to 1000 mg, 30 mg to 800 mg, 30 mg to 600 mg, 30 mg to 500 mg, 40 mg to 1000 mg, 40 mg to 800 mg, 40 mg to 600 mg, 40 mg to 500 mg, 50 mg to 1000 mg, 50 mg to 800 mg, 50 mg to 600 mg, or 50 mg to It may be 500 mg.
  • the composition according to the present invention not only minimizes the inflammatory reaction at the site of administration, but also indicates that the patient's self-administration is possible. have an advantage
  • the microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the composition of the present invention may further include a release controlling agent.
  • release control agents include butyric acid, valeric acid, caproic acid, enantic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, pal from mic acid, heptadecylic acid, stearic acid, nonadecylic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid, arachidonic acid, benzoic acid, hydroxynaphthoic acid, napadisylic acid and pamoic acid
  • the release controlling agent may be hydroxynaphthoic
  • the pharmaceutical composition comprising microspheres including semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be formulated in various forms, for example, may be a formulation of a known parenteral administration preparation. have. Accordingly, the pharmaceutical composition according to the present invention may further include a thickener, a stabilizer, a tonicity agent, a pH adjuster, a surfactant, an excipient and/or a carrier in addition to the semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • Usable isotonic agents may be water-soluble excipients or sugars such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose, and sodium chloride, and thickening agents include sodium carmellose, sodium carboxymethyl cellulose, and povidone.
  • the surfactant may be polyvinyl alcohol or the like.
  • sodium monohydrogen phosphate, anhydrous citric acid, sodium hydroxide, sodium chloride, etc. may be used as the buffering agent.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain a therapeutically effective amount of semaglutide, such as diabetes, specifically type 2 diabetes, beta-cell function preservation, hypertension, hyperlipidemia, obesity, nonalcoholic steatohepatitis, or degenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. It can be administered in an effective amount to treat a neurological disease.
  • a therapeutically effective amount of semaglutide can be evaluated by a physician.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprising semaglutide may be administered once a month to once a quarter.
  • the one-month dosage of the composition according to the present invention is 1.0 mg to 100 mg, 1.0 mg to 80 mg, 1.0 mg to 30 mg, 1.0 mg to 20 mg, 2.0 mg to 100 mg, based on semaglutide, 2.0 mg to 80 mg, 2.0 mg to 30 mg, 2.0 mg to 20 mg, 4.0 mg to 100 mg, 4.0 mg to 80 mg, 4.0 mg to 30 mg, 4.0 mg to 20 mg, 8.0 mg to 100 mg, 8.0 mg to 80 mg, 8.0 mg to 30 mg, 8.0 mg to 20 mg, 9.6 mg to 100 mg, 9.6 mg to 80 mg, 9.6 mg to 30 mg, 9.6 mg to 20 mg, 10 mg to 100 mg, 10 mg to 80 mg, 10 mg to 30 mg, 10 mg to 20 mg, 1.0 mg to 10 mg, 1.0 mg to 9.6 mg, 1.0 mg to 8.0 mg, 1.0 mg to 6.0 mg, 2.0 mg to 10.0 mg, 2.0 mg to 9.6 mg.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprising microspheres comprising semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be administered parenterally, for example, by subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered using a pre-filled syringe, for example, a pen-injector, which is a disposable syringe containing a single dose, or injects only a single dose upon administration. It may be a metered dose syringe; syringe with does metering device.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the pharmaceutical composition according to the present invention may cause fatal side effects while having a high drug content compared to the content of the microspheres. It suppresses the initial excessive release of the drug and exhibits sufficient drug efficacy as a GLP-1 agonist for a desired period of time. And it is useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.
  • the present invention provides a method for preparing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • sustained-release microsphere injection containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be prepared using, for example, "solvent extraction and evaporation method", but the manufacturing method is not limited thereto.
  • the production method includes (a) semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biodegradable polymer Dissolving semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an organic solvent to prepare a polymer solution (dispersed phase), (b) semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared in step (a) -Adding a polymer solution to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant to prepare an emulsion, (c) extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase of the emulsion prepared in step (b) to the continuous phase Forming microspheres, and (d) recovering the microspheres from the continuous phase of step (c) to prepare microspheres of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the production of sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, while including semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof high relative to the weight of microspheres, initial semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Inhibit excessive release of pharmaceutically acceptable salts and for a desired long period, for example, 1 month or more, 3 months or more, 1 month to 2 months, 1 month to 3 months, 1 month to 4 months, 1 month to 5 months.
  • biodegradable polymer for -co-glycolide PLGA
  • polyorthoester Polyorthoester
  • polyanhydride Polyanhydride
  • polyhydroxybutyric acid Polyhydroxybutyric acid
  • polycaprolactone Polycaprolactone
  • polyalkylcarbonate Polyalkylcarbonate
  • two or more biodegradable polymers different from each other may include two or more polymers having different repeating units constituting the polymer, and two or more polymers having different molar ratios of repeating units when including two or more repeating units.
  • the microsphere is a mixture of microspheres containing poly-lactide-co-glycolide and microspheres containing polylactide polymer, or a mixture of poly-lactide-co-glycolide and polylactide polymer. may be microspheres.
  • two or more polymers having different molar ratios of repeating units are, for example, the molar ratio of lactide to glycolide repeating units in poly-lactide-co-glycolide (lactide: glycolide) may be 50:50 to 100:0, 60:40 to 90:10, or 70:30 to 80:20.
  • the content ratio of these biodegradable polymers is 0.5:10 to 10:0.5, 0.5:8 to 8:0.5, 1:10 to 10:1, 1:4 to 4:1, 1:3 to 3:1, or 1:2 to 2:1, but is not limited thereto.
  • At least one biodegradable polymer having a viscosity of 0.25 dL/g to 0.44 dL/g may be included. More preferably, the molar ratio (lactide:glycolide) of the repeating units of lactide to glycolide of the biodegradable polymer is 95:5 to 50:50, 85:15 to 50:50, 75:25 to 50 It could be :50.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention are prepared in step (a) with semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and two or more biodegradable polymers.
  • semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof are prepared in step (a) with semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and two or more biodegradable polymers.
  • two or more polymers selected from the group consisting of poly(lactide-co-glycolide) and polylactide polymers simultaneously in an organic solvent semaglutide containing two or more polymers or a pharmaceutically thereof Acceptable salt sustained release microspheres can be prepared.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention are two or more different biodegradable polymers, for example, poly(lactide-co-glycolide) or polylactide polymers. It can be prepared by mixing microspheres containing two or more different types of semaglutide or pharmaceutically acceptable salts thereof containing different polymers prepared through steps (a) to (d) using . Specifically, the microspheres containing two or more different types of semaglutide including different polymers or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by a manufacturing method including the following steps.
  • step (b') preparing an emulsion by adding the solution containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer prepared in step (a') to an aqueous solution (continuous phase) containing a surfactant;
  • step (c') forming microspheres by extracting and evaporating the organic solvent in a continuous phase from the dispersed phase in the emulsion state prepared in step (b');
  • step (d') repeating the process of preparing microspheres, which includes the step of preparing microspheres by recovering the microspheres from the continuous phase of step (c'), twice or more to prepare two or more different types of microspheres,
  • it may be manufactured by a manufacturing method including the following steps.
  • step (b”) by adding two or more kinds of semaglutide prepared in step (a”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer-containing solution to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant, respectively preparing an emulsion;
  • step (c”) introducing the dispersed phase of two or more emulsions prepared in step (b”) into the same reactor, extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase of the emulsion in a continuous phase to form microspheres;
  • the at least one biodegradable polymer in step (a), (a′) or (a”) may be poly(lactide-co-glycolide) or polylactide.
  • the intrinsic viscosity of the poly(lactide-co-glycolide) or polylactide is preferably in the range of 0.16 to 1.7 dL/g.
  • the organic solvent used for dissolving semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more biodegradable polymers in step (a), (a') or (a") is one or more organic solvents.
  • a mixed organic solvent obtained by mixing one or more organic solvents may be used as the organic solvent.
  • the mixed solvent may be a mixed solvent of an organic solvent that is miscible with water and an organic solvent that is not miscible with water. In this case, it is preferable to use at least 50% (v/v) of an organic solvent that is immiscible with water.
  • an emulsion can be formed by homogeneously mixing the dispersed phase in the continuous phase containing the surfactant in steps (b), (b') or (b") to be described later.
  • the kind of organic solvent for dissolving semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more biodegradable polymers is not particularly limited, but preferably dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, acetone, aceto.
  • One solvent selected from ethyl acetate and one or more organic solvents selected from dimethyl sulfoxide, enemethylpyrrolidone, methyl alcohol, and acetic acid may be used.
  • the method of homogeneously mixing the continuous phase containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt-polymer solution and surfactant in step (b), (b') or (b") is not particularly limited, It can be carried out using a high-speed stirrer, an in-line mixer, a membrane emulsion method, a microfluidics emulsion method, an ultrasonic mixer, or a static mixer.
  • a high-speed stirrer an in-line mixer, a membrane emulsion method, a microfluidics emulsion method, an ultrasonic mixer, or a static mixer.
  • the type of surfactant used in step (b), (b') or (b”) is not particularly limited, and semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt-polymer solution thereof is a stable liquid droplet in a continuous phase. Anything that can help form a dispersed phase can be used.
  • the surfactant may be polyvinyl alcohol.
  • the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant is 0.01 w/v% to 20 w based on the total volume of the continuous phase including the surfactant. /v%, preferably 0.03 w/v% to 18 w/v%, 0.05 w/v% to 15 w/v%, 0.07 w/v% to 10 w/v% or 0.1 w/v% to 5 It can be w/v%.
  • the dispersed phase or emulsion in the form of droplets may not be formed in the continuous phase, and when the content of the surfactant exceeds 20 w/v%, excess surfactant Due to this, it may be difficult to remove the surfactant after the fine particles are formed in the continuous phase.
  • Water may be used as the continuous phase used in step (b), (b') or (b”), and methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol and ethyl alcohol may be used to control the extraction rate of the organic solvent from the emulsion dispersed phase.
  • Water containing at least one selected from the group consisting of acetate may be used.
  • the pH of the continuous phase may be 5 or less, 4 or less, 3 or less, 2 to 5, 2 to 4, 2 to 3, or 2.5 to 3, but is not limited thereto.
  • the pH of the continuous phase is adjusted within the above range, the concentration of H and ions is adjusted so that the initial release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the microspheres can be controlled and lowered.
  • an emulsion comprising a dispersed phase in the form of droplets and a continuous phase containing a surfactant is heated at a temperature below the boiling point of the organic solvent for a period of time, for example, 2 If maintained or stirred for hours to 48 hours, the organic solvent may be extracted as a continuous phase from the dispersed phase, semaglutide in droplet form or a pharmaceutically acceptable salt thereof-polymer solution. A portion of the organic solvent extracted in the continuous phase may be evaporated from the surface. As the organic solvent is extracted and evaporated from the semaglutide in droplet form or a pharmaceutically acceptable salt thereof-polymer solution, the dispersed phase in the droplet form may be solidified to form microspheres.
  • heat may be applied to the temperature of the continuous phase for a predetermined time.
  • the heating temperature is not limited and can be appropriately adjusted by a person skilled in the art according to the organic solvent used.
  • heat may be applied so as to be maintained at 30°C or higher, 40°C or higher, 45°C or higher, 30-50°C, 40-50°C, or 45°C.
  • the method for recovering the microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in step (d), (d') or (d”) may be carried out using various known techniques, for example, For example, a method such as filtration or centrifugation may be used.
  • step (c) and step (d) Between step (c) and step (d), between step (c') and step (d'), or between step (c") and step (d"), the surfactant remaining through filtration and washing is removed
  • the microspheres can be recovered by removal and filtration again.
  • the washing step for removing the remaining surfactant may be generally performed using water, and the washing step may be repeated several times.
  • step (c) between step (c) and step (d) ') and between step (d') or between step (c") and step (d") uniform microspheres can be obtained by additionally using a sieving process.
  • the sieving process can be performed using a known technique, and fine spheres of uniform size can be obtained by filtering out microspheres of small particles and large particles using sieves of different sizes.
  • step (d) after step (d), step (d′) or step (d”) or after the filtration and washing step, the obtained microspheres are dried using a conventional drying method and finally dried microspheres can be obtained.
  • a sustained-release microsphere injection containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is maintained at an effective concentration for a desired period without sudden transient release according to the production method of the present invention can be manufactured.
  • the dispersed phase is a biodegradable polymer and at least one selected from PLGA or PLA (trade name: Resomer ® , manufacturer: Evonik, Germany), and semaglutide (manufacturer: Chengdu, China) as a drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof ( Manufacturer: G2GBIO, Korea) and a release controlling agent were prepared by mixing a mixed solvent (weight ratio of about 1.7:1) of dichloromethane (manufacturer: JT Baker, USA) and glacial acetic acid (manufacturer: Daejeong, Korea) in the composition shown in Table 1 .
  • the dispersed phase was used after sufficient dissolution by stirring for at least 30 minutes.
  • 1% polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8 to 5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used, and the continuous phase was supplied to an emulsifier equipped with a porous membrane with a diameter of 20 ⁇ m, and the prepared dispersed phase was injected at the same time to contain semaglutide.
  • An emulsion in which biodegradable polymer microdroplets were dispersed was prepared, and this emulsion was placed in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifier and the preparation vessel was maintained at 25° C., and when the dispersed phase injection was finished, the organic solvent was removed while maintaining the temperature of the composition suspension according to the present invention at 45° C. for 3 hours. When the organic solvent was removed, the temperature of the suspension was lowered to 25°C. The suspension was washed repeatedly with ultrapure water several times to remove residual polyvinyl alcohol, and the resulting composition in the form of particles was freeze-dried.
  • Examples 38 to 43 were prepared by mixing the sustained-release microsphere formulation containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof prepared in Preparation Example as shown in Table 2 below.
  • Example 4 5 mg of the microspheres prepared according to Example 4 were placed on an aluminum stub to which carbon tape was attached, and platinum was coated using ION-COATER (COXEM, Korea). An aluminum stub was mounted on a scanning electron microscope (COXEM EM-30, Korea) and the morphological characteristics of the microspheres were observed with an acceleration voltage of 15 kV. 4 is an electron microscope image of the sustained-release biodegradable polymer microspheres. As can be seen in Figure 5, in the present invention, despite the use of acetic acid as a co-solvent for the production of the microspheres, perfectly spherical microspheres having a relatively uniform particle size are prepared, the surface is smooth, and the particle size is uniformity could be confirmed.
  • microspheres 50 mg were mixed with 1 mL ultrapure water, mixed with a vortex mixer for 20 seconds, and then placed in an ultrasonicator for 1 minute and dispersed.
  • the microsphere dispersion was put into a particle size analyzer (Microtrac Bluewave, Japan) and measured for 20 seconds.
  • the concentration of semaglutide in the blood was measured after administration to rats.
  • Microspheres were counted so that the dose of semaglutide was 12.0 mg/kg, dispersed in 0.5 mL suspension, and then injected into SD rats (Sprague-Dawley Rat). 0.5 mL of blood was collected every pre-planned time, and the concentration of semaglutide in the blood was measured using HPLC. The measured changes in the blood drug concentration of semaglutide are shown in FIGS. 1, 2 and 4, and the cumulative release rate is shown in FIG. 3 .
  • the microspheres containing semaglutide prepared in Comparative Examples 1 to 3 of the present invention exhibit a significantly high blood drug concentration immediately after administration, and then release the drug within 2 to 3 weeks after administration. It could be confirmed that the end was confirmed, and it was confirmed that the microspheres of Comparative Example 4 exhibited almost no drug release for 2 months after the low initial release.
  • Figure 2 shows that the microspheres containing semaglutide prepared in Examples 1, 2 and 4 of the present invention were administered to rats and the change in blood drug concentration over time was confirmed.
  • microspheres prepared according to the composition of the polymer according to the Example it was confirmed that the initial release of the drug was relatively low compared to that of the Comparative Example, and the drug was continuously released for at least 1 month thereafter.
  • Figure 4 confirms the change in blood drug concentration over time after administration of the microspheres containing semaglutide prepared in Example 4 and Examples 6 to 8 of the present invention, compared to Example 4 In the case of Example 6 and Examples 7 and 8, in which the pH of the continuous phase was adjusted in the microsphere preparation step, it was confirmed that the initial release of the drug was significantly reduced.
  • Figure 3 confirms the change in the cumulative release rate of the drug over time after administering the microspheres of Examples 4 and 6 to 8 of the present invention, and the composition of the polymer according to the embodiment of the present invention It was confirmed that the microspheres prepared according to the drug were continuously released for more than 5 weeks after administration. In addition, it was confirmed that the initial release rate according to the adjustment of the pH of the continuous phase was remarkably low and the drug was continuously released until 63 days after administration.

Abstract

본 발명은 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 미립구를 포함하여, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)을 방지하여 치명적인 부작용을 효과적으로 억제할 수 있고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있어 투여시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있어 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 상이한 조직에서 가공되는 158 아미노산 전구체 폴리펩타이드인 프리-프로 글루카곤으로부터 유래하여, 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장내 성장을 비롯한 다양한 생리적 기능뿐만 아니라 음식 섭취의 조절에 관여하는 글루카곤, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는, 수많은 상이한 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성한다. 　GLP-1은 프로글루카곤의 아미노산 72 ~ 108(프리프로글루카곤 92 ~ 128)에 해당하는 37-아미노산 펩타이드로 생산된다. 　GLP-1(7-36) 아미드 또는 GLP-1(7-37) 산은 GLP-1 수용체에서 본질적으로 동등한 활성을 나타내는 GLP-1의 생물학적 활성 형태이다. 　GLP-1 수용체에서 효능제로서 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체는 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 　Byetta ® & Bydureon BCise ® (엑세나타이드), Ozempic ® (세마글루타이드), Victoza ® (리라글루타이드), Adlyxin ® (릭시세나타이드); Tanzeum ® (알비글루타이드), 및 Trulicity ® (둘라글루타이드)를 포함하는, 특정 GLP-1 유사체가 시판되거나, 개발 중에 있다.
이러한 세마글루타이드와 같은 GLP-1 아고니스트는 펩타이드로서, 이러한 펩타이드의 투여는 자주 위장관 및 장점막에서의 효소적 분해, 장점막으로부터의 불충분한 흡수, 그 외에도 간에서의 초회 통과 대사 (first pass metabolism)와 같은 여러 장벽으로 인해 주로 주사를 통해 투여되고 있으며 최근 경구 투여제도 상업화되었으나 주사제에 비해 생체이용율이 매우 낮아 투여량이 상당히 높다. 　나아가, 세마글루타이드를 포함하는 제제는 비만이나 당뇨병의 지속적인 관리를 위해 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하는 형태로 제제화되고 있어 투여 부위에서 발생할 수 있는 통증, 염증 반응 등을 관리하는 것이 매우 중요하다.
한편, 상기 GLP-1 아고니스트와 같은 펩타이드의 장기간 용출을 위해 이러한 펩타이드를 미립구 등에 봉입시키는 기술이 공지되어 있는데, 장기간 유효한 약리효과를 나타내기 위해서는 미립구에 높은 함량의 펩타이드를 포함시켜야 한다. 그러나 이 경우 약물의 초기 과도 방출 현상(initial burst)이 필연적으로 발생하게 되며, 특히 GLP-1 아고니스트의 경우 이러한 초기 과도 방출 현상으로 인해 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 문제점을 갖는다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 세마글루타이드의 약물 초기 과다 방출을 방지하고, 장기간 안정한 약물 방출의 특성을 보이는 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.　
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 3 중량% 이상인 세마글루타이드 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는
폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자 중 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.7 dL/g인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 평균입도가 5μm 내지 100μm인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 스팬값이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000mg, 20mg 내지 800mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 500 mg, 30mg내지 1000mg, 30 mg 내지 800mg, 30mg 내지 600mg, 30mg 내지 500mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 800mg, 40mg 내지 600mg, 40mg 내지 500mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 800mg, 50mg 내지 600mg, 50mg 내지 500mg인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상의 방출조절제를 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는 2종 이상의 서로 다른 생분해성 고분자의 혼합물인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a') 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른 2종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b') 상기 단계 (a')에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c') 상기 단계 (b')에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d') 상기 단계 (c')의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 두 가지 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
(e') 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a") 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른2종 이상의 생분해성 고분자를 각각 유기 용매에 용해시켜 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b") 상기 단계 (a")에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
(c") 상기 단계 (b")에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구들을 형성시키는 단계; 및
(d") 상기 단계 (c")의 연속상으로부터 미립구들을 회수하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법들에서 사용되는 연속상의 pH는 5 이하일 수 있다.
본 발명의 일 제조예에 따른 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약학적 조성물은, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)을 방지하여 치명적인 부작용을 효과적으로 억제할 수 있고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있어 투여시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 비교예 1 내지 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 5는 실시예 4에 따라 제조된 미립구를 전자현미경을 이용하여 형태학적인 분석을 실시한 결과를 나타낸 사진이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
세마글루타이드는 GLP-1 수용체 아고니스트 N6.26-{18-[N-(17-카르복시-헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산), 34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩타이드 1(7-37)이며, 또한 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이라고 불릴 수도 있다. 세마글루타이드의 구조는 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같다.　
[화학식 1]
Figure PCTKR2021001928-appb-I000001
　
이러한 세마글루타이드는 국제특허공개공보 WO2006/097537의 제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 시판중인 세마글루타이드를 사용할 수도 있다.
세마글루타이드는 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”은, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 구체적인 예로는 세마글루타이드의 아세트산염, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실레이트 또는 파모에이트 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 형태, 예를 들어 무정형 또는 결정형일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 서방형 미립구에 포함되는 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 구체적인 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기한 생분해성 고분자가 2종 이상 포함된 미립구를 포함할 수 있다. 또 다른 구체적인 실시양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 상기 생분해성 고분자로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 각각 1종 이상 포함하는 미립구들을 2종 이상 포함하는 것일 수 있다.
상기 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 고분자들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 락타이드와 글라이콜라이드 비율이 50:50에서 100:0, 60:40 내지 90:10, 또는 70:30 내지 80:20이고 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g, 0.2dL/g 내지 1.3dL/g, 또는 0.24dL/g 내지 1.2dL/g일 수 있다.
본 발명에서 사용한 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 서방형 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 1.7dL/g을 초과할 경우에는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 고분자의 예로는, Evonik사의 Resomer 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG755S, RG750S, RG757S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, R206S, 및 R207S, Corbion사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A 및 PDLG 5004 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 세마글루타이드로서 3중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 3.9 중량% 이상인 것이 바람직하다. 미립구 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함량이 세마글루타이드 기준으로 3 중량% 미만일 경우에는 약물대비 사용되는 고분자의 양이 너무 많아 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용률이 낮아질 수 있으며, 함량이 과도하게 높으면 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 방출이 높아지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 평균입도가 5μm 내지 100μm, 5 내지 90μm, 5μm 내지 80μm, 10μm 내지 90μm, 10 μm 내지 80μm, 15 μm 내지 100μm, 15 μm 내지 90μm, 15μm 내지 80μm, 70 μm 내지 100 μm, 70 μm 내지 90 μm, 70 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 100 μm, 60 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 70 μm, 90 μm 내지 100 μm, 20 μm 내지 90 μm, 20 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 60 μm, 30 μm 내지 80 μm, 30 μm 내지 60 μm, 40 μm 내지 70 μm, 40 μm 내지 50 μm, 30 μm 내지 40 μm, 20 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm, 10 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 10 μm 의 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 “평균입도”라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 메디안경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 평균입도가 5μm 미만일 경우에는 미립구로부터 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 100μm를 초과할 경우에는 인체 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타내거나 주사 후 주사 부위로 약물이 새어 나올 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 크기분포도 또는 스팬값(Span value)이 1.5 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 크기분포도가 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 크기분포도 또는 스팬값이 1.5 이하, 1.2이하, 0.1 내지 1.5, 0.3 내지 1.5, 0.5 내지 1.5, 0.1 내지 1.0, 0.4 내지 1.0, 0.6 내지 1.0, 0.2 내지 0.8, 0.4 내지 0.8일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 “크기분포도” 또는 “스팬값(Span value)”이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는 주사경로, 예를 들어 피하주사에 의해 투여되고, 특히 자가 투여 가능하기 때문에 상대적으로 장기간 세마글루타이드가 방출되는 것이 바람직하다. 바람직하게 본 발명에 따른 약학적 조성물 중의 서방성 미립구는 이에 제한되는 것은 아니나 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만으로 방출되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 제제의 총량은, 20 내지 1000mg, 20mg 내지 800mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 500 mg, 30mg내지 1000mg, 30 mg 내지 800mg, 30mg 내지 600mg, 30mg 내지 500mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 800mg, 40mg 내지 600mg, 40mg 내지 500mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 800mg, 50mg 내지 600mg, 또는 50mg 내지 500mg인 것일 수 있다. 조성물 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 미립구를 상기 범위로 포함하여, 본 발명에 따른 조성물은 투여 부위에서 염증 반응을 최소화시킬 뿐 아니라, 환자의 자가투약이 가능하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구는 방출조절제를 추가로 포함할 수 있다. 방출조절제로 사용되는 물질은 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모익산으로부터 선택되는 1종 이상을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 상기 방출조절제는, 히드록시나프토산, 나파디실산 또는 파모익산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 다양한 형태의 제제로 제형화 될 수 있고, 예를 들어 공지의 비경구투여 제제의 제형일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 점증제, 안정화제, 등장화제, pH 조절제, 계면활성제, 부형제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리비닐알코올 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드의 치료적 유효량, 예컨대 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 세마글루타이드의 치료적 유효량은 의사에 의해 평가될 수 있다. 세마글루타이드를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 월 1회 내지 분기 1회 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서 본 발명에 따른 조성물의 1개월 투약량은 세마글루타이드를 기준으로, 1.0 mg 내지 100mg, 1.0 mg 내지 80 mg, 1.0 mg 내지 30 mg, 1.0 mg 내지 20 mg, 2.0 mg 내지 100 mg, 2.0 mg 내지 80 mg, 2.0 mg 내지 30 mg, 2.0 mg 내지 20 mg, 4.0 mg 내지 100 mg, 4.0 mg 내지 80 mg, 4.0 mg 내지 30 mg, 4.0 mg 내지 20 mg, 8.0 mg 내지 100 mg, 8.0 mg 내지 80 mg, 8.0 mg 내지 30 mg, 8.0 mg 내지 20 mg, 9.6 mg 내지 100 mg, 9.6 mg 내지 80 mg, 9.6 mg 내지 30 mg, 9.6 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 1.0 mg 내지 10 mg, 1.0 mg 내지 9.6 mg, 1.0 mg 내지 8.0 mg, 1.0 mg 내지 6.0 mg, 2.0 mg 내지 10.0 mg, 2.0 mg 내지 9.6 mg. 2.0 mg 내지 8.0 mg, 2.0 mg 내지 6.0 mg, 2.0 mg 내지 24.0 mg, 2.0 mg 내지 12 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하 주사를 통해 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 사전 충전 주사기, 예를 들어, 펜-주사기를 사용하여 투여될 수도 있으며, 이러한 펜-주사기는 일회 투여량이 포함된 일회용 주사기이거나, 혹은 투여시 일회 투여량만큼만 주사되는 정량식 주사기(metered dose syringe; syringe with does metering device)일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는 미립구의 함량 대비 높은 약물 함량을 가지면서도, 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 약물의 초기 과도한 방출을 억제하고 원하는 기간 동안 충분히 GLP-1 아고니스트로서의 약효를 나타내어, 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조에 있어 미립구 중량 대비 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면서도, 초기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과도한 방출을 억제시키고, 원하는 장기간 동안, 예를 들어, 1개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월의 일정한 농도로 방출되기 위해서 생분해성 고분자로서, 구체적으로, 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자, 바람직하게는 2종 이상의 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 일 실시양태로, 본 발명에 따른 제조방법에서는 생분해성 고분자로서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 폴리락타이드 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 생분해성 고분자는, 고분자를 구성하는 반복단위가 상이한 2 이상의 고분자 및 2 이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자를 포함할 수 있다. 또한 상기 미립구는 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드를 포함하는 미립구와 폴리락타이드 고분자를 포함하는 미립구의 혼합물이거나, 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드와 폴리락타이드 고분자를 함께 포함하는 미립구일 수 있다. 상기 2이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자는, 예를 들면 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 중 락타이드와 글라이콜라이드 반복단위의 몰 비율(락타이드:글라이콜라이드)이 50:50 내지 100:0, 60:40 내지 90:10, 또는 70:30 내지 80:20인 것일 수 있다.
구체적인 일 예로서, 상기 서로 상이한 생분해성 고분자가 2종인 경우, 이들 생분해성 고분자들의 함량비는 중량비로서 0.5:10 내지 10:0.5, 0.5:8 내지 8:0.5, 1:10 내지 10:1, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 2:1일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구를 만들기 위하여 2종 이상의 생분해성 고분자로서 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드를 사용할 때, 고유점도가 0.25dL/g 내지 0.44 dL/g인 생분해성 고분자가 최소한 1종 이상 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 생분해성 고분자의 락타이드와 글라콜라이드 반복단위의 몰비율(락타이드:글라이콜라이드)이 95:5 내지 50:50, 85:15 내지 50:50, 75:25 내지 50:50 인 것일 수 있다.
구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구는 상기 단계 (a)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 2종 이상의 생분해성 고분자, 예를 들어 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 동시에 유기 용매에 용해시킴으로써 2종 이상의 고분자를 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 서방형 미립구를 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구는 2종 이상의 서로 다른 생분해성 고분자, 예를 들어 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드 고분자를 이용하여 상기 단계 (a) 부터 (d) 단계를 거쳐 제조된 서로 다른 고분자를 포함하는 2종 이상의 서로 다른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 이와 같이 서로 다른 고분자를 포함하는 2종 이상의 서로 다른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
(a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b’) 상기 단계 (a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c’) 상기 단계 (b’)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d’) 상기 단계 (c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 2종 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
(e’) 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하는 단계.
또는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수도 있다.
(a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 각각 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
(c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계.
상기 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 상기 1종 이상의 생분해성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드일 수 있다. 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도는 0.16~1.7 dL/g의 범위가 바람직하다.
상기 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 데 사용되는 유기용매는 1종 이상의 유기용매이다. 또한 상기 유기용매는 1종 이상의 유기용매를 혼합한 혼합 유기용매를 사용할 수도 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 혼합용매는 물과 혼화되는 유기용매 및 물과 혼화되지 않는 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 이 경우, 물과 혼화되지 않는 성질의 유기용매를 최소한 50%(v/v) 이상 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 계면활성제를 함유한 연속상에서 분산상을 균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 유기용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 중에서 선택된 하나의 용매 및 디메틸설폭사이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸알콜, 아세트산 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer)를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d) 사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이, 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.03 w/v% 내지 18 w/v%, 0.05 w/v% 내지 15 w/v%, 0.07 w/v% 내지 10 w/v% 또는 0.1 w/v% 내지 5 w/v% 일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 연속상의 pH는 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3 또는 2.5 내지 3일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 연속상의 pH를 상기 범위 내로 조절하는 경우, H 및 이온 농도가 조절되어 미립구 내의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 조절되어 좀 더 낮아질 수 있게 된다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다. 가온 온도는 제한되지는 않으며 사용하는 유기 용매에 따라 당업계의 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다. 예를 들어, 유기용매를 디클로로메탄을 사용하는 경우에는, 30℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 30 내지 50℃, 40 내지 50℃, 또는 45℃로 유지되도록 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d), (d’) 또는 (d”)에서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이, 단계 (c’) 및 단계 (d’) 사이, 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 고속교반기 또는 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이 단계 (c’) 및 단계 (d’) 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체를 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d), 단계 (d’) 또는 단계 (d”)이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
상기한 사항 외에 별도로 정의되지 않은 세마글루타이드, 생분해성 고분자 및 이들을 함량을 비롯한 사항들은 모두 상기 약학적 조성물에서 정의된 사항이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물이 급격한 일시적인 방출없이 원하는 기간 동안 유효 농도로 유지되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다. 또한, 투여능이 좋은 균일한 입자의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 하기의 제조예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
실시예 1-37 및 비교예 1 내지 4: 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
분산상은 생분해성 고분자로써 PLGA 또는 PLA중 선택되는 1종 이상 (상표명: Resomer®, 제조사: Evonik, 독일)과, 약물로서 세마글루타이드(제조사: Chengdu, 중국) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(제조사: G2GBIO, 대한민국) 및 방출조절제를 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)과 빙초산(제조사: Daejeong, 대한민국)의 혼합용매(중량비 약 1.7:1)를 표 1에 기재된 조성으로 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 20μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조하였으며 이러한 에멀젼은 조제용기에 담아 200rpm 속도로 교반하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 본 발명에 따른 조성물 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 상기 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다. 상기 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득된 입자형태의 조성물을 동결건조 하였다.
Figure PCTKR2021001928-appb-T000001
Figure PCTKR2021001928-appb-I000002
Figure PCTKR2021001928-appb-I000003
a) 세마글루타이드 소듐염
b) 세마글루타이드 프리베이스
실시예 38 내지 실시예 43 : 서로 다른 고분자를 포함하는 미립구를 2종 이상 포함하는 제제의 제조
상기 제조예에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제를 아래의 표 2와 같이 혼합하여 실시예 38 내지 43으로 하였다.
Figure PCTKR2021001928-appb-T000002
실험예 1: 미립구 내 세마글루타이드 봉입량 측정
제조예 1 내지 19에서 제조된 미립구의 세마글루타이드의 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 6 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214 nm에서 측정하였다. 본 실험예에서 활용한 컬럼은 ZORBAX 300SB-C18, 5um, 4.6x150mm 이고 이동상은 45% 0.1% TFA 아세토니트릴, 55% 0.1% TFA 수용액 isocratic mode에서 사용하였다. 측정된 봉입량을 아래 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2021001928-appb-T000003
실험예 2: 전자현미경을 통한 미립구 형태학적 분석
제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다.
실시예 4에 따라 제조된 미립구 5 mg을 카본테이프가 부착된 알루미늄 스터브에 올려놓고 ION-COATER(COXEM, Korea)을 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄 스터브를 주사전자현미경(COXEM EM-30, Korea)에 장착하고 가속전압 15 kV로 미립구의 형태학 특성을 관찰하였다. 도 4는 상기 서방성 생분해성 고분자 미립구의 전자현미경 촬영 이미지이다. 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 상기의 미립구의 제조를 위하여 초산을 공용매로 사용함에도 불구하고, 비교적 균일한 입도를 가지는 완전한 구형의 미립구가 제조되고, 표면이 매끄러우며, 입도가 균일함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 레이저 회절법을 이용한 미립구 입도분석
제조된 미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 50 mg을 1 mL 초순수와 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 미립구 분산액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 넣고 20초간 측정하였다.
입도크기 균일성의 지표로 스팬값은 아래와 같은 수학식 1로 구하였다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv,0.9 - Dv, 0.1)/ Dv,0.5
Figure PCTKR2021001928-appb-T000004
실험예 4: 체외(in-vitro) 초기 용출 시험
세마글루타이드 서방성 미립구의 약물 전달 능력을 평가하기 위하여 체외(in-vitro)에서 세마글루타이드 용출시험을 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 25mg과 10mM 인산 완충액(pH 7.4) 6ml을 8 ml HDPE bottle 에 넣고 37℃로 셋팅된 인큐베이터에 보관하였다. 미리 정해놓은 시간마다 1ml씩 취하여 1분간 13000 rpm에서 원심분리하고 상층액 0.5 ml을 취하여 HPLC에 20 μl 주입하였다. 이때 HPLC 컬럼 및 운용 조건은 실험예 1 HPLC 분석 조건과 동일하다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2021001928-appb-T000005
상기 표 5의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 연속상의 pH가 산성조건인 경우, 상대적으로 높은 pH인 5.6의 연속상을 사용하여 제조한 미립구에 비해 24시간 이내의 초기 방출률이 1/2 정도로 낮은 것을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 6의 미립구의 제조단계에서 연속상의 pH 및 pH 조절을 위한 buffer의 조성을 달리하여 제조한 실시예 9 내지 14의 미립구의 체외 초기용출 시험결과 pH를 조절하지 않은 실시예 6의 미립구에 비해 24시간 이내의 초기 방출률이 60% 내지 75% 정도로 감소된 것을 확인하였다.
실험예 6: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물동태 시험
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 혈중의 세마글루타이드 농도를 측정하였다.
세마글루타이드 투여용량은 12.0mg/kg이 되도록 미립구를 계측하고 0.5mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 내 세마글루타이드 농도를 측정하였다. 상기 측정된 세마글루타이드의 혈중약물 농도의 변화를 도 1, 도 2 및 도 4에, 누적 방출률을 도 3에 나타내었다.
상기 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 본원발명의 비교예 1내지 3에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 경우 투여직후 상당히 높은 혈중약물 농도를 나타낸 후 투여 후 2 내지 3주 이내에 약물의 방출이 끝나는 것을 확인할 수 있었고, 비교예 4의 미립구는 낮은 초기방출 이후에 2개월 동안 약물이 거의 방출되지 않는 양상을 나타냄을 확인할 수 있었다.
반면, 상기 도 2는 본원발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 rat에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중 약물농도의 변화를 확인한 것으로 본원발명의 실시예에 따른 고분자의 조성에 따라 제조된 미립구의 경우 비교예와 비교하여 상대적으로 낮은 약물의 초기방출을 나타내었고, 이후 1개월 이상 지속적으로 약물이 방출됨을 확인할 수 있었다.
또한 상기 도 4는 본원발명의 실시예 4 및 실시예 6 내지 실시예8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 투여후 시간의 경과에 따른 혈중 약물농도의 변화를 확인한 것으로 실시예 4에 비하여 실시예 6 및 미립구 제조 단계에서 연속상의 pH를 조절한 실시예 7 및 실시예 8의 경우 약물의 초기방출이 현저하게 줄어드는 결과를 확인할 수 있었다.
상기 도 3은 본원발명의 실시예 4 및 실시예 6 내지 실시예 8의 미립구를 투여한 후 시간의 경과에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 확인하나 것으로 본원발명의 실시예에 따른 고분자의 조성에 따라 제조된 미립구는 투여 후 5주 이상 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 연속상의 pH의 조절에 따른 초기방출률이 현저하게 낮고 투여 후 63일까지 약물이 지속적으로 방출되는 결과를 확인할 수 있었다.

Claims (27)

  1. 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하며,
    상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 3 중량% 이상으로 포함되는, 당뇨병, 제2형 당뇨병, 베타-세포 기능 보존, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는
    폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 중 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.7 dL/g인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 평균입도가 5μm 내지 100μm인 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 스팬값이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000mg인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방출 조절제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  9. (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 제조하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 2종 이상의 서로 다른 생분해성 고분자의 혼합물인 것인, 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매인 것인, 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 단계 (c)와 단계 (d)사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 폴리비닐알코올인 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 연속상의 pH는 5 이하인 것인, 제조방법.
  16. (a') 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른 2종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b') 상기 단계 (a')에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c') 상기 단계 (b')에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
    (d') 상기 단계 (c')의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 두 가지 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
    (e') 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하여, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단계 (a')의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매인 것인, 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 단계 (c')와 단계 (d')사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 단계 (b')의 계면활성제는 폴리비닐알코올인 제조방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 단계 (b')의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 단계 (b’)의 연속상의 pH는 5 이하인 것인, 제조방법.
  22. (a") 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른2종 이상의 생분해성 고분자를 각각 유기 용매에 용해시켜 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b") 상기 단계 (a")에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c") 상기 단계 (b")에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구들을 형성시키는 단계; 및
    (d") 상기 단계 (c")의 연속상으로부터 미립구들을 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방성 미립구의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 단계 (a")의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매인 것인, 제조방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 단계 (c")와 단계 (d")사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 단계 (b")의 계면활성제는 폴리비닐알코올인 제조방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 단계 (b")의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 단계 (b’)의 연속상의 pH는 5 이하인 것인, 제조방법.
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