KR20220035361A - Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 미립구를 포함하여, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)을 방지하여 치명적인 부작용을 효과적으로 억제할 수 있고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있어 투여시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있어 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 GLP-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 상이한 조직에서 가공되는 158 아미노산 전구체 폴리펩타이드인 프리-프로 글루카곤으로부터 유래하여, 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장내 성장을 비롯한 다양한 생리적 기능뿐만 아니라 음식 섭취의 조절에 관여하는 글루카곤, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는, 수많은 상이한 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성한다. GLP-1은 프로글루카곤의 아미노산 72 ~ 108(프리프로글루카곤 92 ~ 128)에 해당하는 37-아미노산 펩타이드로 생산된다. GLP-1(7-36) 아미드 또는 GLP-1(7-37) 산은 GLP-1 수용체에서 본질적으로 동등한 활성을 나타내는 GLP-1의 생물학적 활성 형태이다. GLP-1 수용체에서 효능제로서 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체는 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. Byetta ® & Bydureon BCise ® (엑세나타이드), Ozempic ® (세마글루타이드), Victoza ® (리라글루타이드), Adlyxin ® (릭시세나타이드); Tanzeum ® (알비글루타이드), 및 Trulicity ® (둘라글루타이드)를 포함하는, 특정 GLP-1 유사체가 시판되거나, 개발 중에 있다.
이러한 세마글루타이드와 같은 GLP-1 아고니스트는 펩타이드로서, 이러한 펩타이드의 투여는 자주 위장관 및 장점막에서의 효소적 분해, 장점막으로부터의 불충분한 흡수, 그 외에도 간에서의 초회 통과 대사 (first pass metabolism)와 같은 여러 장벽으로 인해 주로 주사를 통해 투여되고 있으며 최근 경구 투여제도 상업화되었으나 주사제에 비해 생체이용율이 매우 낮아 투여량이 상당히 높다. 나아가, 세마글루타이드를 포함하는 제제는 비만이나 당뇨병의 지속적인 관리를 위해 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하는 형태로 제제화되고 있어 투여 부위에서 발생할 수 있는 통증, 염증 반응 등을 관리하는 것이 매우 중요하다.
한편, 상기 GLP-1 아고니스트와 같은 펩타이드의 장기간 용출을 위해 이러한 펩타이드를 미립구 등에 봉입시키는 기술이 공지되어 있는데, 장기간 유효한 약리효과를 나타내기 위해서는 미립구에 높은 함량의 펩타이드를 포함시켜야 한다. 그러나 이 경우 약물의 초기 과도 방출 현상(initial burst)이 필연적으로 발생하게 되며, 특히 GLP-1 아고니스트의 경우 이러한 초기 과도 방출 현상으로 인해 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 문제점을 갖는다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 세마글루타이드의 약물 초기 과다 방출을 방지하고, 장기간 안정한 약물 방출의 특성을 보이는 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 3 중량% 이상인 세마글루타이드 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는
폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자 중 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.7 dL/g인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 평균입도가 5μm 내지 100μm인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 스팬값이 1.2 이하인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000mg, 20mg 내지 800mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 500 mg, 30mg내지 1000mg, 30 mg 내지 800mg, 30mg 내지 600mg, 30mg 내지 500mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 800mg, 40mg 내지 600mg, 40mg 내지 500mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 800mg, 50mg 내지 600mg, 50mg 내지 500mg인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상의 방출조절제를 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는 2종 이상의 서로 다른 생분해성 고분자의 혼합물인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a') 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른 2종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b') 상기 단계 (a')에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c') 상기 단계 (b')에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d') 상기 단계 (c')의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 두 가지 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
(e') 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a") 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서로 다른2종 이상의 생분해성 고분자를 각각 유기 용매에 용해시켜 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b") 상기 단계 (a")에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
(c") 상기 단계 (b")에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구들을 형성시키는 단계; 및
(d") 상기 단계 (c")의 연속상으로부터 미립구들을 회수하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법들에서 사용되는 연속상의 pH는 5 이하일 수 있다.
본 발명의 일 제조예에 따른 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 서방형 약학적 조성물은, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)을 방지하여 치명적인 부작용을 효과적으로 억제할 수 있고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있어 투여시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 비교예 1 내지 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실시예 4, 실시예6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 5는 실시예 4에 따라 제조된 미립구를 전자현미경을 이용하여 형태학적인 분석을 실시한 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실시예 4, 실시예6, 실시예 7 및 실시예 8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 5는 실시예 4에 따라 제조된 미립구를 전자현미경을 이용하여 형태학적인 분석을 실시한 결과를 나타낸 사진이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
세마글루타이드는 GLP-1 수용체 아고니스트 N6.26-{18-[N-(17-카르복시-헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산), 34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩타이드 1(7-37)이며, 또한 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이라고 불릴 수도 있다. 세마글루타이드의 구조는 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같다.
[화학식 1]
이러한 세마글루타이드는 국제특허공개공보 WO2006/097537의 제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 시판중인 세마글루타이드를 사용할 수도 있다.
세마글루타이드는 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”은, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 구체적인 예로는 세마글루타이드의 아세트산염, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실레이트 또는 파모에이트 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 형태, 예를 들어 무정형 또는 결정형일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 서방형 미립구에 포함되는 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 구체적인 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기한 생분해성 고분자가 2종 이상 포함된 미립구를 포함할 수 있다. 또 다른 구체적인 실시양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 상기 생분해성 고분자로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 각각 1종 이상 포함하는 미립구들을 2종 이상 포함하는 것일 수 있다.
상기 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 고분자들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 락타이드와 글라이콜라이드 비율이 50:50에서 100:0, 60:40 내지 90:10, 또는 70:30 내지 80:20이고 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g, 0.2dL/g 내지 1.3dL/g, 또는 0.24dL/g 내지 1.2dL/g일 수 있다.
본 발명에서 사용한 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 서방형 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 1.7dL/g을 초과할 경우에는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 고분자의 예로는, Evonik사의 Resomer 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG755S, RG750S, RG757S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, R206S, 및 R207S, Corbion사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A 및 PDLG 5004 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 세마글루타이드로서 3중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 3.9 중량% 이상인 것이 바람직하다. 미립구 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함량이 세마글루타이드 기준으로 3 중량% 미만일 경우에는 약물대비 사용되는 고분자의 양이 너무 많아 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용률이 낮아질 수 있으며, 함량이 과도하게 높으면 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 방출이 높아지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 평균입도가 5μm 내지 100μm, 5 내지 90μm, 5μm 내지 80μm, 10μm 내지 90μm, 10 μm 내지 80μm, 15 μm 내지 100μm, 15 μm 내지 90μm, 15μm 내지 80μm, 70 μm 내지 100 μm, 70 μm 내지 90 μm, 70 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 100 μm, 60 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 70 μm, 90 μm 내지 100 μm, 20 μm 내지 90 μm, 20 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 60 μm, 30 μm 내지 80 μm, 30 μm 내지 60 μm, 40 μm 내지 70 μm, 40 μm 내지 50 μm, 30 μm 내지 40 μm, 20 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm, 10 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 10 μm 의 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 “평균입도”라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 메디안경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 평균입도가 5μm 미만일 경우에는 미립구로부터 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 100μm를 초과할 경우에는 인체 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타내거나 주사 후 주사 부위로 약물이 새어 나올 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구의 크기분포도 또는 스팬값(Span value)이 1.5 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 크기분포도가 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 크기분포도 또는 스팬값이 1.5 이하, 1.2이하, 0.1 내지 1.5, 0.3 내지 1.5, 0.5 내지 1.5, 0.1 내지 1.0, 0.4 내지 1.0, 0.6 내지 1.0, 0.2 내지 0.8, 0.4 내지 0.8일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 “크기분포도” 또는 “스팬값(Span value)”이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는 주사경로, 예를 들어 피하주사에 의해 투여되고, 특히 자가 투여 가능하기 때문에 상대적으로 장기간 세마글루타이드가 방출되는 것이 바람직하다. 바람직하게 본 발명에 따른 약학적 조성물 중의 서방성 미립구는 이에 제한되는 것은 아니나 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만으로 방출되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 제제의 총량은, 20 내지 1000mg, 20mg 내지 800mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 500 mg, 30mg내지 1000mg, 30 mg 내지 800mg, 30mg 내지 600mg, 30mg 내지 500mg, 40mg 내지 1000mg, 40mg 내지 800mg, 40mg 내지 600mg, 40mg 내지 500mg, 50mg 내지 1000mg, 50mg 내지 800mg, 50mg 내지 600mg, 또는 50mg 내지 500mg인 것일 수 있다. 조성물 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 미립구를 상기 범위로 포함하여, 본 발명에 따른 조성물은 투여 부위에서 염증 반응을 최소화시킬 뿐 아니라, 환자의 자가투약이 가능하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구는 방출조절제를 추가로 포함할 수 있다. 방출조절제로 사용되는 물질은 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모익산으로부터 선택되는 1종 이상을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 상기 방출조절제는, 히드록시나프토산, 나파디실산 또는 파모익산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 다양한 형태의 제제로 제형화 될 수 있고, 예를 들어 공지의 비경구투여 제제의 제형일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 점증제, 안정화제, 등장화제, pH 조절제, 계면활성제, 부형제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리비닐알코올 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드의 치료적 유효량, 예컨대 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 세마글루타이드의 치료적 유효량은 의사에 의해 평가될 수 있다. 세마글루타이드를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 월 1회 내지 분기 1회 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서 본 발명에 따른 조성물의 1개월 투약량은 세마글루타이드를 기준으로, 1.0 mg 내지 100mg, 1.0 mg 내지 80 mg, 1.0 mg 내지 30 mg, 1.0 mg 내지 20 mg, 2.0 mg 내지 100 mg, 2.0 mg 내지 80 mg, 2.0 mg 내지 30 mg, 2.0 mg 내지 20 mg, 4.0 mg 내지 100 mg, 4.0 mg 내지 80 mg, 4.0 mg 내지 30 mg, 4.0 mg 내지 20 mg, 8.0 mg 내지 100 mg, 8.0 mg 내지 80 mg, 8.0 mg 내지 30 mg, 8.0 mg 내지 20 mg, 9.6 mg 내지 100 mg, 9.6 mg 내지 80 mg, 9.6 mg 내지 30 mg, 9.6 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 1.0 mg 내지 10 mg, 1.0 mg 내지 9.6 mg, 1.0 mg 내지 8.0 mg, 1.0 mg 내지 6.0 mg, 2.0 mg 내지 10.0 mg, 2.0 mg 내지 9.6 mg. 2.0 mg 내지 8.0 mg, 2.0 mg 내지 6.0 mg, 2.0 mg 내지 24.0 mg, 2.0 mg 내지 12 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하 주사를 통해 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 사전 충전 주사기, 예를 들어, 펜-주사기를 사용하여 투여될 수도 있으며, 이러한 펜-주사기는 일회 투여량이 포함된 일회용 주사기이거나, 혹은 투여시 일회 투여량만큼만 주사되는 정량식 주사기(metered dose syringe; syringe with dose metering device)일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방성 미립구는 미립구의 함량 대비 높은 약물 함량을 가지면서도, 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 약물의 초기 과도한 방출을 억제하고 원하는 기간 동안 충분히 GLP-1 아고니스트로서의 약효를 나타내어, 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구의 제조에 있어 미립구 중량 대비 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면서도, 초기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과도한 방출을 억제시키고, 원하는 장기간 동안, 예를 들어, 1개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월의 일정한 농도로 방출되기 위해서 생분해성 고분자로서, 구체적으로, 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자, 바람직하게는 2종 이상의 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 일 실시양태로, 본 발명에 따른 제조방법에서는 생분해성 고분자로서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 폴리락타이드 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 생분해성 고분자는, 고분자를 구성하는 반복단위가 상이한 2 이상의 고분자 및 2 이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자를 포함할 수 있다. 또한 상기 미립구는 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드를 포함하는 미립구와 폴리락타이드 고분자를 포함하는 미립구의 혼합물이거나, 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드와 폴리락타이드 고분자를 함께 포함하는 미립구일 수 있다. 상기 2이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자는, 예를 들면 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 중 락타이드와 글라이콜라이드 반복단위의 몰 비율(락타이드:글라이콜라이드)이 50:50 내지 100:0, 60:40 내지 90:10, 또는 70:30 내지 80:20인 것일 수 있다.
구체적인 일 예로서, 상기 서로 상이한 생분해성 고분자가 2종인 경우, 이들 생분해성 고분자들의 함량비는 중량비로서 0.5:10 내지 10:0.5, 0.5:8 내지 8:0.5, 1:10 내지 10:1, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 2:1일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구를 만들기 위하여 2종 이상의 생분해성 고분자로서 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드를 사용할 때, 고유점도가 0.25dL/g 내지 0.44 dL/g인 생분해성 고분자가 최소한 1종 이상 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 생분해성 고분자의 락타이드와 글라콜라이드 반복단위의 몰비율(락타이드:글라이콜라이드)이 95:5 내지 50:50, 85:15 내지 50:50, 75:25 내지 50:50 인 것일 수 있다.
구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구는 상기 단계 (a)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 2종 이상의 생분해성 고분자, 예를 들어 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 동시에 유기 용매에 용해시킴으로써 2종 이상의 고분자를 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 서방형 미립구를 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구는 2종 이상의 서로 다른 생분해성 고분자, 예를 들어 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드 고분자를 이용하여 상기 단계 (a) 부터 (d) 단계를 거쳐 제조된 서로 다른 고분자를 포함하는 2종 이상의 서로 다른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 이와 같이 서로 다른 고분자를 포함하는 2종 이상의 서로 다른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구는 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
(a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b’) 상기 단계 (a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c’) 상기 단계 (b’)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d’) 상기 단계 (c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 2종 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
(e’) 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하는 단계.
또는, 다음의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수도 있다.
(a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 각각 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
(c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계.
상기 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 상기 1종 이상의 생분해성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드일 수 있다. 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드의 고유점도는 0.16~1.7 dL/g의 범위가 바람직하다.
상기 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 데 사용되는 유기용매는 1종 이상의 유기용매이다. 또한 상기 유기용매는 1종 이상의 유기용매를 혼합한 혼합 유기용매를 사용할 수도 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 혼합용매는 물과 혼화되는 유기용매 및 물과 혼화되지 않는 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 이 경우, 물과 혼화되지 않는 성질의 유기용매를 최소한 50%(v/v) 이상 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 계면활성제를 함유한 연속상에서 분산상을 균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 유기용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 중에서 선택된 하나의 용매 및 디메틸설폭사이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸알콜, 아세트산 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer)를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d) 사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이, 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.03 w/v% 내지 18 w/v%, 0.05 w/v% 내지 15 w/v%, 0.07 w/v% 내지 10 w/v% 또는 0.1 w/v% 내지 5 w/v% 일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 연속상의 pH는 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3 또는 2.5 내지 3일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 연속상의 pH를 상기 범위 내로 조절하는 경우, H 및 이온 농도가 조절되어 미립구 내의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출이 조절되어 좀 더 낮아질 수 있게 된다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염-고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다. 가온 온도는 제한되지는 않으며 사용하는 유기 용매에 따라 당업계의 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다. 예를 들어, 유기용매를 디클로로메탄을 사용하는 경우에는, 30℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 30 내지 50℃, 40 내지 50℃, 또는 45℃로 유지되도록 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d), (d’) 또는 (d”)에서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이, 단계 (c’) 및 단계 (d’) 사이, 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 고속교반기 또는 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이 단계 (c’) 및 단계 (d’) 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체를 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d), 단계 (d’) 또는 단계 (d”)이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
상기한 사항 외에 별도로 정의되지 않은 세마글루타이드, 생분해성 고분자 및 이들을 함량을 비롯한 사항들은 모두 상기 약학적 조성물에서 정의된 사항이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물이 급격한 일시적인 방출없이 원하는 기간 동안 유효 농도로 유지되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다. 또한, 투여능이 좋은 균일한 입자의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 하기의 제조예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
실시예 1-37 및 비교예 1 내지 4: 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
분산상은 생분해성 고분자로써 PLGA 또는 PLA중 선택되는 1종 이상 (상표명: Resomer®, 제조사: Evonik, 독일)과, 약물로서 세마글루타이드(제조사: Chengdu, 중국) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(제조사: G2GBIO, 대한민국) 및 방출조절제를 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)과 빙초산(제조사: Daejeong, 대한민국)의 혼합용매(중량비 약 1.7:1)를 표 1에 기재된 조성으로 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 20μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조하였으며 이러한 에멀젼은 조제용기에 담아 200rpm 속도로 교반하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 본 발명에 따른 조성물 현탁액 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 상기 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다. 상기 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 수득된 입자형태의 조성물을 동결건조 하였다.
| 고분자 종류 (g) |
고분자 사용량 (g) |
약물 사용량 (g) |
분산상 용매 사용량 (g) |
연속상 용매 사용량 (g) |
약물 | 방출조절제 / 투입량 | 연속상 pH | |
| 실시예 01 | RG653H | 0.95 | 0.05 | 11.4 | 1440 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 02 | RG753H | 0.9472 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | 미리스트산/0.0028 g | |
| 실시예 03 | RG753H/RG653H(1:1) | 0.57 | 0.03 | 6.86 | 648 | 세마글루타이드a) | ||
| 실시예 04 | RG753H/RG653H(1:1) | 0.555 | 0.045 | 7.72 | 730 | 세마글루타이드a) | ||
| 실시예 05 | RG653H/RG753H(1:1) | 0.90 | 0.10 | 14.46 | 1350 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 06 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | ||
| 실시예 07 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.85 | 0.15 | 25.70 | 2430 | 세마글루타이드b) | pH 2.79 / 1% 초산 | |
| 실시예 08 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 2.77 / 1.6 mM 염산 | |
| 실시예 09 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 1.98 / 0.2 M Citrate Buffer | |
| 실시예 10 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 2.98 / 0.2 M Citrate Buffer | |
| 실시예 11 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 3.98 / 0.2 M Citrate Buffer | |
| 실시예 12 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 4.98 / 0.2 M Citrate Buffer | |
| 실시예 13 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 3.27 / 0.2 M Acetate Buffer | |
| 실시예 14 | RG753H/RG653H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | pH 2.98 / 0.2 M Lactate Buffer | |
| 실시예 15 | RG503H | 0.95 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 16 | RG753H | 0.95 | 0.05 | 12.60 | 1200 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 17 | R203H | 0.95 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 18 | RG753H | 0.9 | 0.1 | 14.25 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 19 | RG753H | 0.85 | 0.15 | 17.10 | 1620 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 20 | RG753H | 0.9645 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | 스테아르산/0.0035g | |
| 실시예 21 | RG753H | 0.328 | 0.06 | 16.30 | 1350 | 세마글루타이드a) | 파모산/0.012g | |
| 실시예 22 | RG753H | 0.425 | 0.075 | 21.10 | 1750 | 세마글루타이드 파모에이트 | N/A | |
| 실시예 23 | RG753H/R203H(1:1) | 0.95 | 0.05 | 14.25 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 24 | RG503H/RG504H(1:1) | 0.90 | 0.10 | 14.25 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 25 | R202H/R205S(1:1) | 0.95 | 0.05 | 14.25 | 1280 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 26 | RG504H | 0.95 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 27 | R205S | 0.95 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 28 | RG858S | 0.95 | 0.05 | 14.25 | 1350 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 29 | PLGA-glucose | 0.45 | 0.05 | 21.10 | 1750 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 30 | RG753H/RG653H(2:1) | 0.555 | 0.045 | 7.72 | 730 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 31 | RG753H/RG653H(1:2) | 0.555 | 0.045 | 7.72 | 730 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 실시예 32 | RG753H/RG503H(1:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 실시예 33 | RG753H/RG502H(2:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 실시예 34 | RG753H/RG502H(4:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 실시예 35 | RG753H/RG653H/RG502H(2:2:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 실시예 36 | RG753H/RG653H/RG503H(2:2:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 실시예 37 | RG753H/RG653H/RG504H(2:2:1) | 1.3875 | 0.1125 | 19.30 | 1823 | 세마글루타이드b) | N/A | |
| 비교예 01 | RG752H | 0.95 | 0.05 | 11.40 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 비교예 02 | RG502H | 0.95 | 0.05 | 11.4 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 비교예 03 | R202H | 0.95 | 0.05 | 11.4 | 1080 | 세마글루타이드a) | N/A | |
| 비교예 04 | RG753S | 0.95 | 0.05 | 11.4 | 1080 | 세마글루타이드a) |
a) 세마글루타이드 소듐염b) 세마글루타이드 프리베이스
실시예 38 내지 실시예 43 : 서로 다른 고분자를 포함하는 미립구를 2종 이상 포함하는 제제의 제조
상기 제조예에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제를 아래의 표 2와 같이 혼합하여 실시예 38 내지 43으로 하였다.
| 구분 | 미립구 1 | 미립구 2 | 미립구 3 | 혼합비율 | ||
| 실시예 38 | 실시예 16 | 비교예 02 | - | 1 | 1 | - |
| 실시예 39 | 실시예 16 | 실시예 15 | - | 1 | 1 | - |
| 실시예 40 | 실시예 16 | 실시예 28 | - | 1 | 1 | - |
| 실시예 41 | 실시예 16 | 비교예 03 | - | 1 | 1 | - |
| 실시예 42 | 실시예 01 | 실시예 16 | 비교예 02 | 2 | 2 | 1 |
| 실시예 43 | 실시예 01 | 실시예 16 | 실시예 15 | 2 | 2 | 1 |
실험예 1: 미립구 내 세마글루타이드 봉입량 측정 제조예 1 내지 19에서 제조된 미립구의 세마글루타이드의 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 6 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214 nm에서 측정하였다. 본 실험예에서 활용한 컬럼은 ZORBAX 300SB-C18, 5um, 4.6x150mm 이고 이동상은 45% 0.1% TFA 아세토니트릴, 55% 0.1% TFA 수용액 isocratic mode에서 사용하였다. 측정된 봉입량을 아래 표 3에 나타내었다.
| formulation | 함량(중량%) |
| 실시예 01 | 4.17 |
| 실시예 02 | 4.60 |
| 실시예 03 | 4.08 |
| 실시예 04 | 6.12 |
| 실시예 05 | 8.45 |
| 실시예 06 | 7.10 |
| 실시예 07 | 6.62 |
| 실시예 08 | 7.02 |
| 실시예 09 | 6.65 |
| 실시예 10 | 6.72 |
| 실시예 11 | 6.35 |
| 실시예 12 | 7.01 |
| 실시예 13 | 6.73 |
| 실시예 14 | 6.80 |
| 실시예 15 | 4.62 |
| 실시예 16 | 4.51 |
| 실시예 17 | 4.47 |
| 실시예 18 | 8.57 |
| 실시예 19 | 11.40 |
| 실시예 20 | 4.60 |
| 실시예 21 | 13.10 |
| 실시예 22 | 13.70 |
| 실시예 23 | 4.49 |
| 실시예 24 | 8.36 |
| 실시예 25 | 4.46 |
| 실시예 26 | 4.35 |
| 실시예 27 | 4.65 |
| 실시예 28 | 4.67 |
| 실시예 29 | 8.62 |
| 실시예 30 | 6.36 |
| 실시예 31 | 6.23 |
| 실시예 32 | 7.39 |
| 실시예 33 | 7.29 |
| 실시예 34 | 7.55 |
| 실시예 35 | 7.27 |
| 실시예 36 | 7.29 |
| 실시예 37 | 7.42 |
| 실시예 38 | 4.22 |
| 실시예 39 | 4.57 |
| 실시예 40 | 4.59 |
| 실시예 41 | 4.40 |
| 실시예 42 | 4.26 |
| 실시예 43 | 4.40 |
| 비교예 01 | 3.93 |
| 비교예 02 | 3.93 |
| 비교예 03 | 4.28 |
| 비교예 04 | 4.52 |
실험예 2: 전자현미경을 통한 미립구 형태학적 분석 제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다.
실시예 4에 따라 제조된 미립구 5 mg을 카본테이프가 부착된 알루미늄 스터브에 올려놓고 ION-COATER(COXEM, Korea)을 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄 스터브를 주사전자현미경(COXEM EM-30, Korea)에 장착하고 가속전압 15 kV로 미립구의 형태학 특성을 관찰하였다. 도 4는 상기 서방성 생분해성 고분자 미립구의 전자현미경 촬영 이미지이다. 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 상기의 미립구의 제조를 위하여 초산을 공용매로 사용함에도 불구하고, 비교적 균일한 입도를 가지는 완전한 구형의 미립구가 제조되고, 표면이 매끄러우며, 입도가 균일함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 레이저 회절법을 이용한 미립구 입도분석
제조된 미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 50 mg을 1 mL 초순수와 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 미립구 분산액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 넣고 20초간 측정하였다.
입도크기 균일성의 지표로 스팬값은 아래와 같은 수학식 1로 구하였다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv,0.9 - Dv, 0.1)/ Dv,0.5
| Lot No. | Span | D50 |
| 실시예 01 | 0.50 | 23.77 |
| 실시예 02 | 0.53 | 22.36 |
| 실시예 04 | 0.64 | 24.10 |
| 실시예 06 | 0.77 | 24.62 |
| 실시예 08 | 0.92 | 23.84 |
| 실시예 15 | 0.75 | 22.53 |
| 실시예 16 | 0.63 | 24.84 |
| 실시예 18 | 0.71 | 20.41 |
| 실시예 19 | 0.57 | 21.34 |
| 실시예 20 | 0.52 | 25.54 |
| 실시예 26 | 0.59 | 21.63 |
| 비교예 01 | 0.77 | 24.25 |
| 비교예 02 | 0.73 | 22.40 |
| 비교예 03 | 0.90 | 25.34 |
| 비교예 04 | 0.56 | 23.60 |
실험예 4: 체외(in-vitro) 초기 용출 시험 세마글루타이드 서방성 미립구의 약물 전달 능력을 평가하기 위하여 체외(in-vitro)에서 세마글루타이드 용출시험을 실시하였다. 실험 절차는 다음과 같다.
미립구 25mg과 10mM 인산 완충액(pH 7.4) 6ml을 8 ml HDPE bottle 에 넣고 37℃로 셋팅된 인큐베이터에 보관하였다. 미리 정해놓은 시간마다 1ml씩 취하여 1분간 13000 rpm에서 원심분리하고 상층액 0.5 ml을 취하여 HPLC에 20 μl 주입하였다. 이때 HPLC 컬럼 및 운용 조건은 실험예 1 HPLC 분석 조건과 동일하다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 체외 (in-vitro) 세마글루타이드 누적 방출률 (%) | ||||||
| 0hr | 1hr | 3hrs | 6hrs | 12 hrs | 24hrs | |
| 실시예 01 | 0 | 1.60 | 1.70 | 1.80 | - | 2.20 |
| 실시예 02 | 0 | 0.70 | 0.90 | 1.00 | - | 1.00 |
| 실시예 03 | 0 | 0.50 | 0.70 | 0.90 | - | 1.20 |
| 실시예 04 | 0 | 0.80 | 1.10 | 1.30 | - | 1.50 |
| 실시예 05 | 0 | 2.90 | 3.30 | 3.70 | - | 3.90 |
| 실시예 06 | 0 | 0.30 | 0.50 | 0.60 | - | 0.80 |
| 실시예 07 | 0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | - | 0.40 |
| 실시예 08 | 0 | 0.40 | 0.60 | 0.80 | - | 1.40 |
| 실시예 09 | 0 | 0.27 | - | - | 0.41 | 0.55 |
| 실시예 10 | 0 | 0.27 | - | - | 0.40 | 0.53 |
| 실시예 11 | 0 | 0.29 | - | - | 0.41 | 0.53 |
| 실시예 12 | 0 | 0.28 | - | - | 0.41 | 0.54 |
| 실시예 13 | 0 | 0.29 | - | - | 0.42 | 0.55 |
| 실시예 14 | 0 | 0.28 | - | - | 0.43 | 0.58 |
| 실시예 15 | 0 | 1.20 | 1.40 | 1.50 | - | 2.00 |
| 실시예 16 | 0 | 1.60 | 1.70 | 1.80 | - | 2.20 |
| 실시예 18 | 0 | 2.30 | 2.70 | 3.00 | - | 3.00 |
| 실시예 19 | 0 | 45.50 | 47.60 | 50.00 | - | 51.60 |
| 실시예 20 | 0 | 1.20 | 1.50 | 1.70 | - | 1.70 |
| 실시예 26 | 0 | 3.60 | 3.80 | 3.80 | - | 4.20 |
| 실시예 30 | 0 | 0.00 | 1.20 | 1.40 | 1.70 | 1.80 |
| 실시예 31 | 0 | 0.00 | 1.00 | 1.30 | 1.60 | 1.80 |
| 실시예 32 | 0 | 0.00 | 0.32 | - | - | 0.84 |
| 실시예 33 | 0 | 0.00 | 0.58 | - | - | 1.69 |
| 실시예 34 | 0 | 0.00 | 0.28 | - | - | 0.72 |
| 실시예 35 | 0 | 0.00 | 0.3 | - | - | 0.73 |
| 실시예 36 | 0 | 0.00 | 0.26 | - | - | 0.62 |
| 실시예 37 | 0 | 0.00 | 0.26 | - | - | 0.65 |
| 실시예 38 | 0 | 0.00 | 2.15 | 2.30 | 2.40 | 2.90 |
| 실시예 39 | 0 | 0.00 | 1.40 | 1.55 | 1.65 | 2.10 |
| 실시예 40 | 0 | 0.00 | 1.60 | 1.70 | 1.80 | 2.20 |
| 실시예 41 | 0 | 0.00 | 1.70 | 1.95 | 2.10 | 2.85 |
| 실시예 42 | 0 | 0.00 | 1.82 | 1.94 | 2.04 | 2.48 |
| 실시예 43 | 0 | 0.00 | 1.52 | 1.64 | 1.74 | 2.16 |
| 비교예 02 | 0 | 2.70 | 2.90 | 3.00 | - | 3.60 |
| 비교예 03 | 0 | 2.20 | 2.90 | 3.10 | - | 3.20 |
| 비교예 04 | 0 | 0.50 | 0.60 | 0.80 | - | 0.80 |
상기 표 5의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 연속상의 pH가 산성조건인 경우, 상대적으로 높은 pH인 5.6의 연속상을 사용하여 제조한 미립구에 비해 24시간 이내의 초기 방출률이 1/2 정도로 낮은 것을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 6의 미립구의 제조단계에서 연속상의 pH 및 pH 조절을 위한 buffer의 조성을 달리하여 제조한 실시예 9 내지 14의 미립구의 체외 초기용출 시험결과 pH를 조절하지 않은 실시예 6의 미립구에 비해 24시간 이내의 초기 방출률이 60% 내지 75% 정도로 감소된 것을 확인하였다.
실험예 6: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물동태 시험
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 혈중의 세마글루타이드 농도를 측정하였다.
세마글루타이드 투여용량은 12.0mg/kg이 되도록 미립구를 계측하고 0.5mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 내 세마글루타이드 농도를 측정하였다. 상기 측정된 세마글루타이드의 혈중약물 농도의 변화를 도 1, 도 2 및 도 4에, 누적 방출률을 도 3에 나타내었다.
상기 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 본원발명의 비교예 1내지 3에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 경우 투여직후 상당히 높은 혈중약물 농도를 나타낸 후 투여 후 2 내지 3주 이내에 약물의 방출이 끝나는 것을 확인할 수 있었고, 비교예 4의 미립구는 낮은 초기방출 이후에 2개월 동안 약물이 거의 방출되지 않는 양상을 나타냄을 확인할 수 있었다.
반면, 상기 도 2는 본원발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 rat에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중 약물농도의 변화를 확인한 것으로 본원발명의 실시예에 따른 고분자의 조성에 따라 제조된 미립구의 경우 비교예와 비교하여 상대적으로 낮은 약물의 초기방출을 나타내었고, 이후 1개월 이상 지속적으로 약물이 방출됨을 확인할 수 있었다.
또한 상기 도 4는 본원발명의 실시예 4 및 실시예 6 내지 실시예8에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 투여후 시간의 경과에 따른 혈중 약물농도의 변화를 확인한 것으로 실시예 4에 비하여 실시예 6 및 미립구 제조 단계에서 연속상의 pH를 조절한 실시예 7 및 실시예 8의 경우 약물의 초기방출이 현저하게 줄어드는 결과를 확인할 수 있었다.
상기 도 3은 본원발명의 실시예 4 및 실시예 6 내지 실시예 8의 미립구를 투여한 후 시간의 경과에 따른 약물의 누적방출률의 변화를 확인하나 것으로 본원발명의 실시예에 따른 고분자의 조성에 따라 제조된 미립구는 투여 후 5주 이상 약물이 지속적으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 연속상의 pH의 조절에 따른 초기방출률이 현저하게 낮고 투여 후 63일까지 약물이 지속적으로 방출되는 결과를 확인할 수 있었다.
Claims (14)
- 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하며,
상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 3 중량% 이상으로 포함되고,
상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 20% 미만으로 방출되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 서방형 미립구는 용매 추출법 또는 용매 증발법에 따라 제조되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 당뇨병 또는 비만 예방 또는 치료용인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 주사용인 것인, 약학적 조성물.
- (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 단계 (c)와 단계 (d)사이에 여과 및 세척 단계를 더 포함하며,
상기 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 20% 미만으로 방출되는 것을 특징으로 하는, 주사용 서방형 미립구의 제조방법. - 제6항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글고분자; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법. - 제6항에 있어서,
상기 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매인 것인, 제조방법. - (a') 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b') 상기 단계 (a')에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c') 상기 단계 (b')에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d') 상기 단계 (c')의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하는 미립구를 제조하는 과정을 2회 이상 반복하여 두 가지 이상의 서로 다른 미립구들을 제조하고,
(e') 서로 다른 종류의 고분자로 이루어진 2종 이상의 미립구들을 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 단계 (c')와 단계 (d')사이에 여과 및 세척 단계를 더 포함하며,
상기 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 20% 미만으로 방출되는 것을 특징으로 하는 주사용 서방형 미립구의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글고분자; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매인 것인, 제조방법. - (a") 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b") 상기 단계 (a")에서 제조된 2종 이상의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자 함유 용액을 각각 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 2종 이상의 에멀젼을 제조하는 단계;
(c") 상기 단계 (b")에서 제조된 2종 이상의 에멀젼 상태의 분산상을 동일 반응기 내에 투입하여, 상기 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구들을 형성시키는 단계; 및
(d") 상기 단계 (c")의 연속상으로부터 미립구들을 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고,
상기 단계 (c")와 단계 (d")사이에 여과 및 세척 단계를 더 포함하며, 상기 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 24시간 이내에 20% 미만으로 방출되는 것을 특징으로 하는, 주사용 서방형 미립구의 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글고분자; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매인 것인, 제조방법.
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