KR20240005579A - 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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문성웅
이진우
나용하
정헌
이주한
설은영
이희용
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Abstract

본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하여, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)이 없고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함하고, 생체이용률이 높아 인체에 투여 시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있어 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition of sustained release-microsphere comprising Semaglutide or pharmaceutically acceptable salt and preparation method}
본 발명은 생체이용률이 향상된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 상이한 조직에서 가공되는 158 아미노산 전구체 폴리펩타이드인 프리-프로 글루카곤으로부터 유래하여, 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장내 성장을 비롯한 다양한 생리적 기능뿐만 아니라 음식 섭취의 조절에 관여하는 글루카곤, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는, 수많은 상이한 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성한다. 　GLP-1은 프로글루카곤의 아미노산 72 ~ 108(프리프로글루카곤 92 ~ 128)에 해당하는 37-아미노산 펩타이드로 생산된다. 　GLP-1(7-36) 아미드 또는 GLP-1(7-37) 산은 GLP-1 수용체에서 본질적으로 동등한 활성을 나타내는 GLP-1의 생물학적 활성 형태이다. 　GLP-1 수용체에서 효능제로서 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체는 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 　Byetta® Bydureon® & Bydurepn PEN® & Bydureon BCise®(엑세나타이드), Ozempic® & Wegovy®(세마글루타이드), Victoza® & Saxenda®(리라글루타이드), Adlyxin®(릭시세나타이드); Tanzeum®(알비글루타이드), 및 Trulicity®(둘라글루타이드)를 포함하는, 특정 GLP-1 유사체가 시판되거나, 개발 중에 있다.
이러한 세마글루타이드와 같은 GLP-1 아고니스트는 펩타이드로서, 이러한 펩타이드의 투여는 자주 위장관 및 장점막에서의 효소적 분해, 장점막으로부터의 불충분한 흡수, 그 외에도 간에서의 초회 통과 대사(first pass metabolism)와 같은 여러 장벽으로 인해 주로 주사를 통해 투여되고 있으며 최근 경구 투여제도 상업화되었으나 주사제에 비해 생체이용률이 매우 낮아 투여량이 상당히 많다. 　나아가, 세마글루타이드를 포함하는 제제는 비만이나 당뇨병의 지속적인 관리를 위해 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하는 형태로 제제화되고 있어 투여 부위에서 발생할 수 있는 통증, 염증 반응 등을 관리하는 것이 매우 중요하다.
한편, 세마글루타이드의 장기간 용출을 위해 생분해성 고분자로 이루어진 미립구에 세마글루타이드를 봉입시키는 기술이 공지되어 있는데, 이 경우 미립구에 봉입된 세마글루타이드의 생체이용률이 낮거나 미립구내에 포함된 약물의 함량이 낮아 장기간 유효한 약리효과를 나타내기 위해서는 많은 양의 미립구를 투여해야 한다. 그러나 많은 양의 미립구를 생체내에 투여할 경우 피하주사가 어려워 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하기도 어렵고, 투여부위의 통증, 염증 반응도 매우 높아지는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 세마글루타이드의 생체이용률이 높고, 장기간 안정한 약물 방출의 특성을 보이는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제, 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 약물함량이 높으면서 초기방출이 낮은 안전한 약물 방출특성을 보이는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.　
본 발명을 이하 상세하게 설명한다.
본 발명의 용어 “1종 이상”은 하나 또는 그 이상에 해당하는 수를 의미하는 것이다. 본 발명에서 어떠한 구성이 1종 이상인 경우, 바람직하게 1종, 2종 이상, 3종 이상, 1 내지 3종, 1 내지 2종일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상이고, 생체이용률개선제가 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량% 내지 250 중량%인 세마글루타이드 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)의 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생체이용률개선제는
소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate), 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES, HEPPS, 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine), 푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당(Sugar), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), Arginine, 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실산염 또는 파모산염인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자 중 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.7 dL/g인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 평균입도가 5 μm 내지 100 μm인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 스팬값이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000 mg, 20 mg 내지 800 mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 400 mg, 20 mg 내지 200 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg내지 1000 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 400 mg, 30 mg 내지 200 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 1000 mg, 40 mg 내지 800 mg, 40 mg 내지 600 mg, 40 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 200 mg, 40 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 800 mg, 50 mg 내지 600 mg, 50 mg 내지 400 mg, 50 mg 내지 200 mg, 또는 50 mg 내지 100 mg인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상의 방출조절제를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 미립구는 1 내지 100mg/kg의 Na를 포함할 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 미립구는 10 내지 500mg/kg의 P를 포함할 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법은 초기방출 억제제를 포함하는 연속상을 사용하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 상기 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 제조시 연속상에 용해되어 연속상의 pH를 7.0이상으로 유지시켜 주는 염일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 음이온을 형성하는 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또 다른 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상이면서 약물의 초기방출이 10% 이하인 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 제조예에 따른 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제를 포함하는 서방형 약학적 조성물은, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있고 체내에 투여 시 생체이용률이 높아 장기 지속 효과를 나타내면서도 투여량을 줄일 수가 있어 투여 시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 제조예 12에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 제조예 5, 6, 10, 및 15에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 초기방출을 나타낸 막대그래프이다.
도 3a는 연속상에 0.1(w/v)% PVA만 사용하여 제조한 미립구의 절단면을 확인한 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 3b는 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구의 절단면을 확인한 주사전자현미경 사진이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
세마글루타이드는 GLP-1 수용체 아고니스트 N6.26-{18-[N-(17-카르복시-헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산), 34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩타이드 1(7-37)이며, 또한 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이라고 불릴 수도 있다. 세마글루타이드의 구조는 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같다.　
[화학식 1]
　
이러한 세마글루타이드는 국제특허공개공보 WO2006/097537의 제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 시판중인 세마글루타이드를 사용할 수도 있다.
세마글루타이드는 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”은, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 구체적인 예로는 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 형태, 예를 들어 무정형 또는 결정형일 수 있다.
본 발명에서 “생체이용률개선제”라 함은, 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 미립구 내에 봉입되어 생체이용률을 개선하는 물질이다. 구체적으로, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 내에 포함되어 미립구를 체 내에 투여할 경우, 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC)이 “생체이용률개선제”가 포함되지 않은 미립구 대비해서 높아지는 물질을 말한다. 보다 구체적으로 서방형 미립구를 랫드에 투여할 경우, 세마글루타이드로서 1 mg/kg 투여 시 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal/(mg/kg))이 600 ng*day/mL 이상, 바람직하게 1,000 ng*day/mL 이상, 더욱 바람직하게는 1,300 ng*day/mL 이상으로 나타나게 하는 물질을 말한다.
구체적인 일 양태에서, 상기 생체이용률개선제는 소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate),, 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES(Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid) HEPPS(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-propanesulfonic acid), 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine), 푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당류(Sugars), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), 아르기닌(Arginine), 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 생체이용률 개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 히스티딘, HEPES, 글리세롤, 트윈 80, 스팬 80과 같은 계면활성제, 아르기닌, 폴록사머, 벤자틴 및 부피바카인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로, 상기 생체이용률 개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 폴록사머 F127 및 벤자틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태에서, 상기 생체이용률개선제는 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량 내지 250 중량%, 2.5 내지 200 중량%, 2.7 내지 150 중량%, 또는 2.7 내지 100 중량% 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 후 24시간까지의 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24hr)이 전체 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal) 대비 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 0.1 내지 20%, 1 내지 10%, 또는 1 내지 5%일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 후 투여간격일까지의 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC0-QXM)이 전체 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal) 대비 95% 이하, 90%이하, 85% 이하, 0.1 내지 95%, 1 내지 95%, 10 내지 95%, 1 내지 90%, 10 내지 90%, 20 내지 95%, 30 내지 95%, 40 내지 95%, 50 내지 95%, 60 내지 95%, 70 내지 95%, 80 내지 95%, 또는 70 내지 85%일 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 12 중량% 이상이면서 약물의 초기방출이 24시간 이내에 10% 미만인 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 서방형 미립구에 포함되는 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.
구체적인 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기한 생분해성 고분자가 2종 이상 포함된 미립구를 포함할 수 있다. 또 다른 구체적인 실시양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 상기 생분해성 고분자로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 각각 1종 이상 포함하는 미립구들을 2종 이상 포함하는 것일 수 있다.
상기 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 고분자들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g, 0.2dL/g 내지 1.3dL/g, 또는 0.24dL/g 내지 1.2dL/g일 수 있다.
본 발명에서 사용한 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 서방형 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 1.7dL/g을 초과할 경우에는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 고분자의 예로는, Evonik사의 Resomer® 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG755S, RG750S, RG757S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, R206S, 및 R207S, Corbion사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A 및 PDLG 5004 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 중의 생분해성 고분자의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 60 중량% 내지 95중량%, 65 내지 93 중량%, 또는 70 내지 90중량%일 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 세마글루타이드로서 8중량% 이상, 12중량% 이상, 14중량% 이상, 37 중량% 이하, 35 중량% 이하, 또는 33 중량 % 이하 인 것이 바람직하다. 미립구 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함량이 세마글루타이드 기준으로 8중량% 미만일 경우에는 약물대비 사용되는 고분자의 양이 너무 많아 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용률이 낮아질 수 있으며, 함량이 과도하게 높으면 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 방출이 높아지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 평균입도가 5 μm 내지 100 μm, 5 내지 90 μm, 5 μm 내지 80 μm, 10μm 내지 90 μm, 10 μm 내지 80 μm, 15 μm 내지 100 μm, 15 μm 내지 90 μm, 15 μm 내지 80μm, 70 μm 내지 100 μm, 70 μm 내지 90 μm, 70 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 100 μm, 60 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 90 μm, 20 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 60 μm, 30 μm 내지 80 μm, 30 μm 내지 60 μm, 40 μm 내지 70 μm, 40 μm 내지 50 μm, 30 μm 내지 40 μm, 20 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm, 10 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 10 μm의 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 “평균입도”라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 메디안경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 평균입도가 5 μm 미만일 경우에는 미립구로부터 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 100 μm를 초과할 경우에는 인체 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타내거나 주사 후 주사 부위로 약물이 새어 나올 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 스팬값(Span value)이 1.5 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 스팬값이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 스팬값이 1.5 이하, 1.2이하, 0.1 내지 1.5, 0.3 내지 1.5, 0.5 내지 1.5, 0.1 내지 1.0, 0.4 내지 1.0, 0.6 내지 1.0, 0.2 내지 0.8, 0.4 내지 0.8일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 “스팬값(Span value)”이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 스팬값(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 주사경로, 예를 들어 피하주사에 의해 투여되고, 특히 자가 투여 가능하기 때문에 상대적으로 장기간 세마글루타이드가 방출되는 것이 바람직하다. 바람직하게 본 발명에 따른 약학적 조성물 중의 서방성 미립구는 이에 제한되는 것은 아니나 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만으로 방출되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 서방형 미립구 제제의 총량은, 20 내지 1000 mg, 20 mg 내지 800 mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 400 mg, 20 mg 내지 200 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg내지 1000 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 400 mg, 30 mg 내지 200 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 1000 mg, 40 mg 내지 800 mg, 40 mg 내지 600 mg, 40 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 200 mg, 40 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 800 mg, 50 mg 내지 600 mg, 50 mg 내지 400 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 100 mg인 것일 수 있다. 조성물 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 서방성 미립구를 상기 범위로 포함하여, 본 발명에 따른 조성물은 투여 부위에서 염증 반응을 최소화시킬 뿐 아니라, 환자의 자가투약이 가능하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구는 방출조절제를 추가로 포함할 수 있다. 방출조절제로 사용되는 물질은 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 상기 방출조절제는, 히드록시나프토산, 나파디실산 또는 파모산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 다양한 형태의 제제로 제형화 될 수 있고, 예를 들어 공지의 비경구투여 제제의 제형일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제 이외에 점증제, 안정화제, 등장화제, 초기방출 억제제, 계면활성제, 부형제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 미립구 중 초기방출 억제제가 일정량 미만으로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 초기방출 억제제란, 미립구 제조공정에서 유효성분의 급격한 방출 억제를 위해 연속상에 포함되는 물질이며, 본 발명에 따른 미립구에 일정량 미만으로 존재하는 것을 특징으로 한다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 전체 미립구 중량 대비 5 내지 2000ppm, 바람직하게는 10 내지 1500ppm, 더욱 바람직하게는 20 내지 1000 ppm, 가장 바람직하게는 20 내지 500ppm 으로 포함될 수 있다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 연속상에 용해시 연속상의 pH를 7 이상, 보다 구체적으로, 7 이상, 7.2 이상, 7.4 이상, 8.0 이상, 8.5 이상, 9.0 이상, 7.0 내지 9.0, 또는 7.0 내지 8.5으로 유지할 수 있게 하는 물질로서, 연속상 내에서 2가 이상의 음이온을 형성할 수 있는 물질이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드의 치료적 유효량, 예컨대 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 세마글루타이드의 치료적 유효량은 의사에 의해 평가될 수 있다. 세마글루타이드를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 월 1회 내지 분기 1회 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서 본 발명에 따른 조성물의 1개월 투여량은 세마글루타이드를 기준으로, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 80 mg, 1 mg 내지 60 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 8 mg, 1 mg 내지 6 mg, 2 mg 내지 100 mg, 2 mg 내지 80 mg, 2 mg 내지 60 mg, 2 mg 내지 30 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 8 mg, 2 mg 내지 6 mg, 4 mg 내지 100 mg, 4 mg 내지 80 mg, 4 mg 내지 60 mg, 4 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 20 mg, 8 mg 내지 100 mg, 8 mg 내지 80 mg, 8 mg 내지 60 mg, 8 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 30 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하 주사를 통해 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구가 포함된 약제부와 미립구를 현탁시키기 위해 사용되는 용제부로 구성될 수도 있으며, 한 챔버에 약제부, 다른 챔버에 용제부가 들어있는 이중챔버시린지 또는 약제부가 용제부에 현탁되어 있는 프리필드시린지 형태일 수도 있다. 이렇게 약제부가 용제부에 현탁되어 있는 프리필드시린지 형태로 구성될 경우 사용되는 용제부는 중쇄오일, 미네랄오일 등을 포함하는 주사가능한 오일일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 미립구의 함량 대비 높은 약물 함량을 가지면서도, 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 약물의 초기 과도한 방출을 억제하고 생체이용률이 높아 원하는 기간 동안 충분히 GLP-1 효능제로서의 약효를 나타내어, 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 고함량의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함에도 불구하고 초기방출이 현저하게 억제된 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제는 예를 들어, “용매 추출 및 증발법”을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
구체적인 제조방법의 일양태로서, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 1종 이상의 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a)에서 생체이용률개선제는 폴록사머, 벤자틴, 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 옥시테트라사이클린, 수니티닙, 리졸루틴 및 벤조퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체이용률개선제를 수용액에 용해시켜 1차 수용액상을 만들고 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 만든 후 1차 수용액과 오일상을 혼합하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 W/O 에멀젼(1차 에멀젼)을 제조하는 단계;
(b’) 상기 단계’(a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 1차 에멀젼을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 W/O/W 에멀젼 (2차 에멀젼)을 제조하는 단계;
(c’) 상기 단계’(b’)에서 제조된 2차 에멀젼 상태의 오일상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d’) 상기 단계’(c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a’)에서 생체이용률개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 메글루민, 염기성 알루미늄 카보네이트, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트, 암모늄 포스페이트, 히스티딘, HEPES, HEPPS, 스퍼민, 스퍼미딘, 푸트레신, 메틸렌블루, 프롤린, 당류, 글리세롤, 계면활성제, 아르기닌, 글라이신, 구아니딘 염산염, 우레아, 염화나트륨, 염화칼륨, 트리에틸렌아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 및 에틸렌디아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시키고 생체이용률개선제를 이 용액에 현탁시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액(분산상)을 제조하는 단계;
(b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a”)에서 생체이용률개선제는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 징크 카보네이트, 징크 하이드록사이드, 징크 포스페이트, 알루미늄 사이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 마갈드레이트 및 벤조퓨란유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법들에서 사용되는 연속상의 pH는 7 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조에 있어 미립구 중량 대비 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면서도, 초기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과도한 방출을 억제시키고, 생체이용률이 높고, 원하는 장기간 동안, 예를 들어, 1개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월의 일정한 농도로 방출되기 위해서 하기와 같은 생분해성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자, 바람직하게는 2종 이상의 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 일 실시양태로, 본 발명에 따른 제조방법에서는 생분해성 고분자로서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 폴리락타이드 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 생분해성 고분자는, 고분자를 구성하는 반복단위가 상이한 2 이상의 고분자 및 2 이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자를 포함할 수 있다. 일례로서, 상기 미립구는 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드를 포함하는 미립구와 폴리락타이드 고분자를 포함하는 미립구의 혼합물이거나, 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드와 폴리락타이드 고분자를 함께 포함하는 미립구일 수 있다.
또한, 구체적인 일례로서, 상기 서로 상이한 생분해성 고분자가 2종인 경우, 이들 생분해성 고분자들의 함량비는 중량비로서 0.5:10 내지 10:0.5, 0.5:8 내지 8:0.5, 1:10 내지 10:1, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 2:1일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구를 만들기 위하여 2종 이상의 생분해성 고분자로서 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드를 사용할 때, 고유점도가 0.16dL/g 내지 0.45 dL/g인 생분해성 고분자가 최소한 1종 이상 포함될 수 있다.
상기 구체적인 제조방법의 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 데 사용되는 유기용매는 1종 이상의 유기용매이다. 또한 상기 유기용매는 2종 이상의 유기용매를 혼합한 혼합 유기용매를 사용할 수도 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 혼합용매는 물과 혼화되는 유기용매 및 물과 혼화되지 않는 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 이 경우, 물과 혼화되지 않는 성질의 유기용매를 최소한 50%(v/v) 이상, 60(v/v)% 이상, 50 내지 99.9(v/v)%, 50 내지 90(v/v)%, 50 내지 80(v/v)%, 50 내지 70(v/v)%, 60 내지 90(v/v)%, 또는 60 내지 80(v/v)%으로 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 계면활성제를 함유한 연속상에서 분산상을 균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 유기용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 중에서 선택된 하나의 용매 및 디메틸설폭사이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸알콜 및 아세트산 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer)를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d) 사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이, 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.03 w/v% 내지 18 w/v%, 0.05 w/v% 내지 15 w/v%, 0.07 w/v% 내지 10 w/v% 또는 0.1 w/v% 내지 5 w/v% 일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 고함량의 약물이 봉입된 미립구의 초기방출을 제어하기 위하여 물에 용해될 때, 다가의 음이온을 형성하는 물질을 초기방출 억제제를 추가로 포함한 것일 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 초기방출 억제제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 연속상에 용해되어 pH 7.0 이상으로 유지할 수 있는 염기성 염이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 사용되는 연속상에 포함되는 초기방출 억제제의 함량은 초기방출 억제제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로 0.05 w/v % 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 15 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.2 w/v% 내지 12.5 w/v%, 가장 바람직하게는 0.3 w/v% 내지 10 w/v%일 수 있다. 초기방출 억제제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우 미립구 제조시 에멀젼 액적이 터지는 현상이 발생할 수 있으며, 반대로 0.05 w/v%보다 낮을 경우, 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 초기방출이 충분히 억제가 되지 않을 수 있다.
상기 초기방출 억제제를 미립구 제조시 연속상에 포함할 경우, 12(w/w)% 이상의 세마글루타이드를 포함하는 미립구에서의 초기방출을 바람직하게는 10%이하, 더욱 바람직하게는 8% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하로 감소시킬 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 연속상의 pH는, 7.0 이상, 7.2 이상, 7.4 이상, 8.0 이상, 8.5 이상, 9.0 이상, 7.0 내지 9.0, 또는 7.0 내지 8.5일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 연속상의 pH를 상기 범위 내로 조절하는 경우, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구의 생체이용률이 더 높아질 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들어 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 생체이용률개선제, 및 고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다. 가온 온도는 제한되지는 않으며 사용하는 유기 용매에 따라 당업계의 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다. 예를 들어, 유기용매를 디클로로메탄을 사용하는 경우에는, 30℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 30 내지 50℃, 40 내지 50℃, 또는 45℃로 유지되도록 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d), (d’) 또는 (d”)에서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이, 단계 (c’) 및 단계 (d’) 사이, 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이 단계 (c’) 및 단계 (d’) 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체를 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d), 단계 (d’) 또는 단계 (d”)이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
상기한 사항 외에 별도로 정의되지 않은 세마글루타이드, 생체이용률개선제, 생분해성 고분자 및 이들을 함량을 비롯한 사항들은 모두 상기 약학적 조성물에서 정의된 사항이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물이 급격한 일시적인 방출없이 원하는 기간 동안 유효 농도로 유지되는 생체이용률이 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다. 또한, 투여능이 좋은 균일한 입자의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기의 제조예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
제조예 1 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 소듐염(제조사: Chengdu, 중국) 0.15 g 및 생체이용률개선제로서 Poloxamer F127 0.33 g을 3차 증류수 1.66 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 RG653H와 RG753H(제조사: Evonik, 독일)를 1:1 무게비로 1.52 g이 되도록 혼합하여 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 20.8 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조하였다. 연속상으로는 0.1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8mPa·s) 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 2 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 소듐염 0.2g과 생체이용률개선제로서 Disodium phosphate 0.02 g을 3차 증류수 1.0 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 PDL 04A(제조사: Corbion, 네덜란드) 0.8 g을 디클로로메탄 6.65 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조하였다. 연속상은 초기방출 억제제 로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 3 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드, 방출조절제 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 프리베이스(제조사: Chengdu, 중국) 0.2g과 방출조절제와 생체이용률개선제로서 Sodium decanoate 및 Disodium phosphate 각각 0.02 g을 3차 증류수 1.8 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 PDLG 7504A(제조사: Corbion, 네덜란드) 0.76 g을 디클로로메탄 14.4 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조한다. 연속상은 초기방출 억제제로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 4 (o/w 제법): 유기상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
분산상은 생분해성 고분자로서 PDLG 7504A 0.79 g, 약물로서 세마글루타이드 프리베이스 0.2 g 및 생체이용률개선제로서 벤자틴 0.006 g을 디클로로메탄과 빙초산(제조사: Daejeong, 대한민국), 메탄올(제조사: Daejeong, 대한민국)의 혼합용매(중량비 약 16:4:1) 19.9 g를 사용하여 30분 이상 충분히 교반하여 제조하였다. 연속상은 초기방출 억제제로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 5 내지 32: 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드(제조사: Chengdu, 중국) 0.125 내지 0.450g 및 생체이용률 개선제(표 1 참조)를 0 내지 1.2g 범위에서 사용하였으며, 마지막으로 생분해성 고분자는 R203H, RG203H, RG503H, RG653H, RG753H, PDL04A, 및 PDLG7504A 중 적어도 하나를 0.75 내지 2.55g 범위에서 사용하여 배치 사이즈가 1.0 내지 3.0g이 되도록 칭량을 하였다(제조예 1 내지 32에서, 제조예 16, 19, 30은 배치사이즈 3.0g, 제조예 1, 13, 14, 15, 29, 30은 배치사이즈 2.0g, 나머지는 배치사이즈 1.0g이다.). 분산상을 제조하기 위한 용매로 디클로로메탄을 사용하였고, 제조예 4 내지 29 및 제조예 31 및 32는 빙초산 및 메탄올 중 적어도 하나를 공용매로 사용하여 균질하게 용해하였다. 40 um 다공성 유화막을 사용하여 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼을 제조하였다. 연속상은 제조예 2 내지 32에서 0.1% 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 2.0% Na2HPO4 (Disodium phosphate) 수용액 2,000ml을 사용하였고 제조예 1에서 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 1.0% NaCl 수용액 2,000ml을 사용하였다. 연속상을 직경 40 um 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 내지 300rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25도씨를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25°C 로 냉각 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
제조예 5 및 10은 초기방출 억제제를 연속상에 포함하지 않았다.
Lot No. 제조예 No. 고분자 종류 고분자 사용량 (g) 세마글루타이드 사용량 (g) 생체이용률 개선제 종류/ 사용량(g) 용매 공용매 초기방출억제제 및 농도
517 제조예 1 a) d) RG653H:RG753H=1:1 1.52 0.150 Poloxamer F127 / 0.33 DCM - 1% NaCl
148 제조예 2 a) d) PDL04A 0.78 0.200 Disodium phosphate / 0.02 DCM - 2% Na2HPO4
621 제조예 3 b) d) PDLG7504A 0.76 0.200 Sodium Decanoate / 0.02 , Disodium phosphate / 0.02 DCM - 2% Na2HPO4
651 제조예 4 b) c) PDLG7504A 0.79 0.200 벤자틴 / 0.006 DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2% Na2HPO4
587 제조예 5 b) c) PDLG7504A 0.80 0.200 N/A DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2.5% NaCl
652 제조예 6 b) c) PDLG7504A 0.80 0.200 N/A DCM DCM:초산:메탄올=16:4:1 2% Na2HPO4
648 제조예 7 b) c) PDLG7504A 0.79 0.200 벤자틴 / 0.012 DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2% Na2HPO4
649 제조예 8 b) c) PDLG7504A 0.78 0.200 벤자틴 / 0.023 DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2% Na2HPO4
650 제조예 9 b) c) PDLG7504A 0.75 0.200 벤자틴 / 0.05 DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2% Na2HPO4
627 제조예 10 b) c) RG653H:RG753H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2.5% NaCl
744 제조예 11 b) c) RG503H:RG653H=1:1 0.86 0.125 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
742 제조예 12 b) c) RG653H:RG753H=1:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
769 제조예 13 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.63 0.350 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
770 제조예 14 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.58 0.400 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
776 제조예 15 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.60 0.400 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
781 제조예 16 b) c) R203H 2.55 0.450 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
818 제조예 17 b) c) RG653H:RG203H=1:2 0.85 0.150 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
788 제조예 18 b) c) RG503H 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
789 제조예 19 b) c) RG653H 2.51 0.450 벤자틴 / 0.036 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
790 제조예 20 b) c) RG753H 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
812 제조예 21 b) c) RG653H:RG203H=1:2 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
820 제조예 22 b) c) RG653H:R203H=3:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
821 제조예 23 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
822 제조예 24 b) c) RG653H:R203H=1:3 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
823 제조예 25 b) c) RG653H:R203H=3:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
824 제조예 26 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
825 제조예 27 b) c) RG653H:R203H=1:3 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
826 제조예 28 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
827 제조예 29 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.85 0.150 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
755 제조예 30 b) c) RG653H:RG753H=1:1 2.55 0.450 N/A DCM - 2% Na2HPO4
771 제조예 31 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.69 0.300 벤자틴 / 0.006 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
772 제조예 32 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.68 0.300 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
530 제조예 52 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 N/A DCM - 2.5% NaCl
554 제조예 53 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 HPbCD / 0.15 DCM - 2.5% NaCl
555 제조예 54 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 Sucrose / 0.04 DCM - 2.5% NaCl
844 제조예 55 b) c) 653H:753H=1:1 0.42 0.150 벤자틴 / 0.006 DCM 빙초산 (acetic acid) -
843 제조예 56 b) c) 653H:753H=1:1 0.42 0.150 벤자틴 / 0.006 및
2% Na2HPO4 		DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
836 제조예 57 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.150 2% K2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% K2HPO4
859 제조예 58 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 2% NaH2PO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% NaH2PO4
854 제조예 59 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 0.5% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 0.5% Na2HPO4
855 제조예 60 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 1% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 1.0% Na2HPO4
858 제조예 61 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 벤3% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 3.0% Na2HPO4
857 제조예 62 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 4% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 4.0% Na2HPO4
856 제조예 63 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.075 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
862 제조예 64 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
863 제조예 65 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
861 제조예 66 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 - DCM 빙초산 (acetic acid) -
801 제조예 67 b) c) 653H:753H=1:1 46.1 8.25 벤자틴 / 0.66 및2% NaH2PO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
864 제조예 68 b) c) 653H:753H=1:1 3.4 0.6 2% Na2CO3 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2CO3
865 제조예 69 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% NaHCO3 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% NaHCO3
866 제조예 70 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% (NH4)2SO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% (NH4)2SO4
867 제조예 71 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% (NH4)2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% (NH4)2HPO4
a) 세마글루타이드 소듐염b) 세마글루타이드 프리베이스
c) O/W 제법
d) W/O/W 제법
제조예 1 내지 4는 생체이용률 개선제를 각각 폴록사머 F127, 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 소듐 데카노에이트+다이소듐 포스페이트(Sodium Decanoate + Disodium phosphate), 및 벤자틴으로 하여 생체이용률 개선제의 차이에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이고, 제조예 4 내지 9는 벤자틴의 함량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이고, 제조예 11 내지 15는 세마글루타이드 함량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이며, 제조예 16 내지 29는 고분자에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이다.
제조예 33 내지 37(O/W 제조방법): 덱사메타손 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
덱사메타손 미립구 제조에는 분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PDLG 7502A(i.v 0.16-0.24 dl/g; 제조사: Purac, 네덜란드), RG 752H(i.v 0.14-0.22 dl/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 RG 753H(i.v 0.32-0.44 dl/g; 제조사: Evonik, 독일), PDL04A, PDL02, PDLG 7504A(제조사: Corbion, 네덜란드) 중 적어도 하나를 포함하고, 덱사메타손 아세테이트(제조사: Pfizer, 미국) 0.200 내지 0.400g를 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국), 디메틸설폭사이드(제조사: J.T Baker, 미국), 및 벤질알코올(제조사: Junsei, 일본)과 혼합하여 제조하였다. 연속상은 제조예 33 내지 37에서 0.5% 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 2.5% NaCl 수용액 2,000ml을 사용하였다.
제조예 No. 고분자 종류 고분자 사용량(g) 덱사메타손 사용량(g) 용매 공용매
제조예 33 7502A:PDL04A=1:4 0.80 0.200 DCM 벤질 알코올
제조예 34 7502A:RG752H:RG753H =44:9:20 0.73 0.268 DCM 벤질 알코올
제조예 35 7502A:7504A=1:1 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 36 PDL02 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 37 PDL04A 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 33 내지 37는 고분자 종류 및 덱사메타손 아세테이트 사용량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이다.
제조예 38 내지 51
세마글루타이드 미립구와 덱사메타손 아세테이트 미립구를 병용 투여하여 제조예 38 내지 51로 나타내었다(표 3 참조).
세마글루타이드 미립구 덱사메타손 미립구 세마글루타이드: 덱사메타손 API 비율 세마글루타이드 미립구 : 덱사메타손 미립구 비율 병용시의 세마글루타이드 함량
제조예 38 제조예 12 제조예 35 200 : 1 533 : 1 12.9
제조예 39 제조예 13 제조예 35 200 : 1 457 : 1 16.4
제조예 40 제조예 14 제조예 35 200 : 1 400 : 1 17.1
제조예 41 제조예 15 제조예 35 200 : 1 400 : 1 13.0
제조예 42 제조예 28 제조예 36 200 : 1 400 : 1 -
제조예 43 제조예 29 제조예 36 200 : 1 533:1 -
제조예 44 제조예 16 제조예 37 22 : 1 59 : 1 10.4
제조예 45 제조예 21 제조예 33 22 : 1 30 : 1 12.7
제조예 46 제조예 30 제조예 34 67 : 1 40 : 1 13.1
제조예 47 제조예 31 제조예 34 67 : 1 40 : 1 13.0
제조예 48 제조예 32 제조예 34 67 : 1 40 : 1 14.0
제조예 49 제조예 15 제조예 34 67 : 1 30 : 1 15.7
제조예 50 제조예 22 : 제조예 24 = 1:1 제조예 36 200 : 1 533 : 1 -
제조예 51 제조예 25 : 제조예 27 = 1:1 제조예 36 200 : 1 400 : 1 -
실험예 1: 미립구 내 세마글루타이드 봉입량 측정
제조예 1 내지 32에서 제조된 미립구의 세마글루타이드 봉입량 및 제조예 33 내지 37에서 제조된 미립구의 덱사메타손 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214 nm에서 측정하였다. 본 실험예에서 활용한 컬럼은 ZORBAX 300SB-C18, 5μm, 4.6x150 mm이고 이동상은 45% 0.1% TFA 아세토니트릴, 55% 0.1% TFA 수용액 isocratic mode에서 사용하였다. 측정된 봉입량을 아래 표 4에 나타내었다.
Formulation Target loading (% w/w) 약물 함량
(% w/w)
제조예 1 7.5 6.67
제조예 2 20 14.50
제조예 3 20 17.90
제조예 4 20 18.20
제조예 5 20.0 18.0
제조예 6 20.0 20.1
제조예 7 20.0 17.1
제조예 8 20.0 17.7
제조예 9 20.0 18.0
제조예 10 20.0 19.7
제조예 11 12.5 11.6
제조예 12 15.0 12.9
제조예 13 17.5 16.5
제조예 14 20.0 17.1
제조예 15 20.0 16.0
제조예 16 15.0 10.5
제조예 17 15.0 13.1
제조예 18 15.0 13.1
제조예 19 15.0 13.6
제조예 20 15.0 13.1
제조예 21 15.0 13.1
제조예 30 15.0 13.3
제조예 31 15.0 13.3
제조예 32 15.0 14.2
제조예 33 20.0 22.1
제조예 34 26.8 25.2
제조예 35 40.0 37.1
제조예 36 40.0 43.9
제조예 37 40.0 40.1
제조예 52(530) 7.5 6.89
제조예 53(554) 7.5 7.53
제조예 54(555) 7.5 7.01
제조예 55(844) 15.0 14.6
제조예 56(843) 15.0 13.4
제조예 57(836) 15.0 12.4
제조예 58(859) 15.0 12.9
제조예 59(854) 15.0 12.0
제조예 60(855) 15.0 12.1
제조예 61(858) 15.0 12.3
제조예 62(857) 15.0 11.3
제조예 63(856) 15.0 11.7
제조예 64(862) 15.0 12.6
제조예 65(863) 15.0 12.8
제조예 66(861) 15.0 13.8
제조예 67(801) 15.0 13.5
제조예 68(864) 15.0 12.0
제조예 69(865) 15.0 11.8
제조예 70(866) 15.0 13.6
제조예 71(867) 15.0 12.5
실험예 2: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물동태 시험
실험예 2-1: 생체이용를 개선제 및 방출조절제에 따른 세마글루타이드 혈중 농도 변화
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 혈중의 세마글루타이드 농도를 측정하였다.
세마글루타이드로서 1.2 mg(4.0 mg/kg) 또는 3.6 mg(12.0 mg/kg)이 되도록 미립구를 계측하고 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5 mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 세마글루타이드 농도를 측정하였다. 측정된 AUC 및 Cmax를 표 5에 나타내었다.
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 본원발명의 제조예 1 내지 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 경우 높은 AUC를 나타내면서도 투여 시 초기방출 양상을 확인할 수 있는 투여 후 24시간까지의 누적 AUC의 비율이 10% 미만임을 확인할 수 있었다.
실험예 2-2. 벤자틴 함량에 따른 세마글루타이드 생체이용률 개선
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 생체이용률(%)을 측정하였다. 구체적으로, 배치 전체 중량 대비 벤자틴 함량을 각각 0.6(w/w)%, 1.2(w/w)%, 2.3(w/w)%, 및 5(w/w)%로 하여 벤자틴을 첨가한 세마글루타이드 서방성 미립구와 벤자틴이 첨가되지 않은 세마글루타이드 서방성 미립구를 서방성 미립구에 포함된 세마글루타이드로서, 1.2 mg(4.0 mg/kg) 또는 3.6 mg(12.0 mg/kg)를 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다. 이후 랫드에서의 생체이용률 개선을 비교하기 위해 약동학 파라미터를 분석한 결과, 제조예 6에 비해서 제조예 4, 7, 8, 및 9는 AUC가 약 2배 이상 증가하였음을 확인하였다. 전반적으로 AUC는 유사하였으며, 40% 이상 높은 생체이용률을 확인하였다.
구분 생체이용률
개선제		 생체이용률개선제
사용량 (g)		 생제이용률개선제/세마글루타이드 중량비(w/w(%)) AUCnorm.
(ng*day/ml)/(mg/kg)
제조예 4 벤자틴 0.006 3 1815.0
제조예 6 없음 N/A - 959.4
제조예 7 벤자틴 0.012 6 1861.0
제조예 8 벤자틴 0.023 11.5 1721.0
제조예 9 벤자틴 0.050 25 2026.0
실험예 2-3. 세마글루타이드 함량에 따른 AUC 개선
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 AUC를 측정하였다.
실험은 세마글루타이드가 각각 0.125, 0.150, 0.350, 0.400g이 첨가되고, 생체이용률 개선제로서 벤자틴이 1.2g 포함된 세마글루타이드 서방성 미립구와 세마글루타이드가 0.400g 첨가되고, 생체이용률 개선제가 미첨가된 세마글루타이드 서방성 미립구를 랫드에 주사하였다. 세마글루타이드 미립구의 주사는 서방성 미립구에 포함된 세마글루타이드로서, 3.6 mg(12.0 mg/kg)를 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다.
구분 생체이용률 개선제 세마글루타이드 사용량 (g) 세마글루타이드 함량
(w/w)%		 AUCnorm. (ng*day/ml)/(mg/kg) AUCnorm. 0-28d (ng*day/mL)/(mg/kg)
제조예 12 벤자틴 0.150 15.0 1379.6 1016.0
제조예 14 벤자틴 0.400 20.0 3572.8 3296.6
약물함량이 증가할수록 AUC가 증가함을 확인하였다. 특히, 제조예 12의 미립구를 실험동물에 투여하고, 혈중 약물변화를 확인한 도 1의 결과 및 약동학 파라미터를 통해, 투여 후 28일 까지의 누적 약물 방출률이 전체 약물 방출량의 62.28%임을 확인할 수 있었다. 이는 전체 약물 방출량 대비 제제 투여기간까지의 약물방출률이 80% 이하로 바람직한 약물방출 양상을 보임을 확인할 수 있었다.
실험예 2-4. 초기방출 억제제 사용 여부에 따른 초기방출
하기 표 8은 연속상 내에 초기방출 억제제의 포함여부에 따른 초기방출을 나타낸 표이다.
초기방출 억제제 초기방출
제조예 10 N/A 9.1
제조예 15 Disodium phosphate 1.5
제조예 5 N/A 40.8
제조예 6 Disodium phosphate 1.9
상기 실험결과로 미립구 제조시 연속상에 초기방출 억제제가 포함됨에 따라 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 미립구에서의 약물의 초기방출이 현저하게 감소됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3-1. 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 첨가 및 유사 염류 사용에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제를 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 유사 염류들로 하여 미립구 제조 시의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 대조군(control) 제형(제조예 55)과 초기방출 억제제로 각각 Na2HPO4, K2HPO4, 및 NaH2PO4를 첨가하여 제조한 제형을 제조예 56 내지 58로 나타내었다. 표 9는 제조예 55 내지 58의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 55 제조예 56 제조예 57 제조예 58
초기방출 억제제 N/A 2% Na2HPO4 2% K2HPO4 2% NaH2PO4
초기방출(%) 4.6 0.4 0.9 17.0
pH ≒ 3 ≒ 7 ≒ 7 ≒ 5
상기 표 1 및 9의 제조예 55 내지 58을 참조하면, 대조군(control) 제형과 비교하여 초기방출 억제제로 Na2HPO4를 첨가하였을 때와 K2HPO4를 첨가하였을 때 초기방출이 1% 미만으로 낮아지는 결과를 확인하였다. 그러나. 초기방출 억제제로서 NaH2PO4를 연속상에 첨가하였을 때에는 초기방출이 17%로 control 제형과 비교하여 매우 높게 나타나, Disodium phosphate 유사 염류들이라고 하여 모두 초기방출을 억제하는 효과를 나타내지는 않는다는 점을 확인하였다. 제조예 55의 pH 가 약 3이었고, 제조예 56 및 57은 pH가 약 7이었으며, 제조예 58은 pH가 약 5였다. 선형적인 데이터를 나타내지는 않으나, 제조예 55와 58에서 초기방출이 높게 나온 것은 pH로 인한 요인일 수 있다고 판단하였으며, SEM 으로 단면이미지까지 확인하였을 때 pH가 산성인 제형에서는 내부 Pore 가 다수 분포하였으며, 반대로 pH가 중성 혹은 염기성일 때는 내부 pore가 줄어드는 것을 확인하였다. 해당 결과가 초기방출이 억제되는 이유로 판단하였다.
실험예 3-2. 첨가되는 초기방출 억제제 종류에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제를 Na2CO3, NaHCO3, (NH4)2SO4, 및 (NH4)2HPO4로 하여 초기방출 억제제에 따른 미립구 제조 시의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 66)과 초기방출 억제제로 각각 Na2CO3, NaHCO3, (NH4)2SO4, 및 (NH4)2HPO4를 각각 첨가하여 제조한 제형을 제조예 68 내지 71로 나타내었다. 표 10는 제조예 66 및 68 내지 71의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 66 제조예 68 제조예 69 제조예 70 제조예 71
초기방출 억제제 N/A 2(w/v)% Na2CO3 2(w/v)% NaHCO3 2(w/v)% (NH4)2SO4 2(w/v)% (NH4)2HPO4
초기방출(%) 8.2 1.4 1.0 8.1 2.5
pH ≒ 3 ≒ 12 ≒ 8 ≒ 5 ≒ 7
상기 표 1 및 10의 제조예 66, 68 내지 71을 참조하면, 제조예 66 및 70에서 초기방출이 다소 높게 나타남을 확인할 수 있다. 초기방출이 높게 나타난 제조예 66 및 70은 pH가 각각 약 3과 약 5를 나타내어 산성이었으며, 중성 및 염기성인 제조예 68, 69, 및 71은 초기방출이 3% 미만으로 나타났다. 이러한 결과에 기초하면, 초기방출 억제제 중에서도 연속상에 추가시 연속상이 산성의 pH를 나타내게 하는 경우 상당히 높은 세마글루타이드의 초기방출을 나타내게 하는 반면, 염기성의 pH를 pH 7 이상(중성 또는 염기성)으로 나타내게 하는 초기방출 억제제를 사용하는 경우, 세마글루타이드의 초기방출이 확연히 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 여기서 제조예 68, 69, 및 71의 초기방출을 보면, 중성일때보다는 염기성일 때 초기방출이 억제되나, 염기성의 정도에 따라 초기방출의 억제가 선형적으로 증가하지는 않는 것을 확인하였다.
실험예 3-3. 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 첨가 후 pH 조절에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제로 2(w/v)% 다이소듐 포스페이트를 첨가한 후, pH를 의도적으로 조절하여, 초기방출 억제제를 사용한 이후에 pH가 변화되더라도 미립구에 대한 초기방출 억제 효과가 유지되는지 여부를 초기방출의 변화 관찰을 통해 확인하였다.
구체적으로, 표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 66)과 초기방출 억제제로 2(w/v)% 다이소듐 포스페이트를 첨가하고, pH를 의도적으로 조정하지 않는 제형은 제조예 63, HCl을 사용하여 pH를 2(산성)으로 조정한 제형은 제조예 64, NaOH를 사용하여 pH를 12로 조정한 제형을 제조예 65로 각각 나타내었다.
표 11은 제조예 63 내지 66의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 63 제조예 64 제조예 65 제조예 66
초기방출 억제제 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 N/A
초기방출(%) 0.86 0.7 0.8 8.2
pH ≒ 8 ≒ 2 ≒ 12 ≒ 3
비고 Na2HPO4 투입 이후 pH 조절 (HCl 사용) Na2HPO4 투입 이후 pH 조절 (NaOH 사용)
표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 초기방출 억제제로 2(w/v)% Na2HPO4를 포함하는 연속상을 사용하여 미립구를 제조하면, 이후 의도적으로 연속상의 pH를 산성으로 조정한다 하여도 세마글루타이드의 초기방출 억제 효과가 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4. 다이소듐 포스페이트의 첨가량에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제로 첨가되는 다이소듐 포스페이트의 첨가량에 따른 미립구의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 Na2HPO4를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 55)과 Na2HPO4를 0.5(w/v)%, 1(w/v)%, 2(w/v)%, 3(w/v)%, 및 4(w/v)% 첨가한 제형들을 각각 제조예 59, 60, 56, 61, 및 62로 나타내었다. 표 12는 제조예 55, 56, 59 내지 62의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 55 제조예 59 제조예 60 제조예 56 제조예 61 제조예 62
초기방출 억제제 N/A 0.5(w/v)% Na2HPO4 1(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 3(w/v)% Na2HPO4 4(w/v)% Na2HPO4
초기방출(%) 4.6 0.64 0.56 0.4 0.77 0.86
상기 표 1 및 표 12의 제조예 55, 56, 및 59 내지 62를 참조하면, control 제형의 초기방출 4.6%에 대비하여, Na2HPO4를 0.5(w/v)% 첨가한 제형의 경우, 초기방출이 0.64%로 낮아진 것을 확인하였다. Na2HPO4의 농도가 1(w/v)%와 2(w/v)%인 경우의 초기방출률은 각각 0.56%, 0.4%를 나타내었다. 그러나, Na2HPO4를 3(w/v)%와 4(w/v)% 첨가하였을 때에는 초기방출이 각각 0.77% 및 0.86%로 Na2HPO4를 2%를 첨가하였을 때보다 오히려 증가하는 경향을 나타내었다. Na2HPO4를 4(w/v)% 이상으로 사용하였을 때에는 미립구 제조 중 고분자의 뭉침 현상이 다량 발생하였는데, Na2HPO4의 함량이 2(w/v)%를 기점으로 증가함에 따라 초기방출이 증가하는 경향은 위와 같은 고분자 뭉침 현상 때문인 것으로 판단하였다.
실험예 5. 나트륨 및 인의 잔류량 측정방법
상기 실시예 및 비교예에서 사용된 미립구 중의 나트륨 및 인의 함량을 측정하기 위하여, 미립구 300 mg을 초순수와 1:1로 혼합한 질산 수용액 6mL 및 과산화 수소 3mL과 혼합한 후 100℃이상에서 가열하였고, 용해 과정 중 발생하는 기체가 황색에서 백색으로 바뀔 때까지 산을 첨가하였다. 이를 통해 획득한 검체를 칭량하여 초순수에 녹인 후 유도결합 플라즈마 방출분광분석기(ICP-OES)(Thermo Scientific Co., iCAP 6300 Duo, 영국)에 주입하여 검출파장 598.5 nm에서 측정하였으며 그 결과를 다음의 실험예 5-1 및 5-2에 나타내었다.
실험예 5-1. 다이소듐 포스페이트 첨가량에 따른 미립구 내 나트륨의 잔류량과 인의 잔류량 비교
제조예 59 내지 61, 및 63에 따른 미립구의 나트륨 및 인의 잔류량을 확인하여 표 13에 나타내었다.
제조예 No. 제조예 59 제조예 60 제조예 63 제조예 61
C.P Exipients 0.5(w/v)% Na2HPO4 1(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 3(w/v)% Na2HPO4
잔류 나트륨 (mg/kg) 21 67 103 166
잔류 인 (mg/kg) 6 14 32 55
표 13을 참조하면, Na2HPO4의 첨가량이 증가할수록 나트륨과 인의 잔류량이 유의미하게 증가하였으며, 미립구에 잔류하는 초기방출억제제의 함량은 나트륨을 기준으로 10ppm 내지 200ppm, 인을 기준으로 5ppm 내지 100ppm임을 확인하였다.
실험예 5-2. 생분해성 고분자의 변화 및 벤자틴의 첨가에 따른 미립구 내 나트륨의 잔류량과 인의 잔류량 비교
제조예 16, 63, 및 67에서의 Na 및 P의 잔류량을 확인하여 표 14에 나타내었다.
제조예 No. 제조예 16 제조예 67 제조예 63
C.P Exipients 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4
첨가제 N/A 1.2% 벤자틴 N/A
고분자 203H 653H:753H 653H:753H
잔류 나트륨 (mg/kg) 397 154 103
잔류 인 (mg/kg) 80 16 32
표 14를 참조하면, 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 제조조건에 따라 연속상에 포함된 초기방출억제제에 따른 잔류 나트륨 및 잔류 인의 함량은 차이가 있으며 미립구에 잔류하는 초기방출억제제의 함량은 나트륨을 기준을 50ppm 내지 500ppm이고, 인을 기준으로 10ppm 내지 100ppm임을 확인하였다.
실험예 6. 연속상 중 다이소듐 포스페이트 사용 유무에 따른 미립구의 SEM 관찰 결과 비교
도 3a는 연속상에 0.1(w/v)% PVA만 사용하여 제조한 미립구이고, 도 3b는 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구이다.
도 3a 및 도 3b를 참조하면, 연속상에 0.1% PVA만 사용하여 제조한 미립구의 경우, 미립구 단면에 포어(pore)가 다수 존재하는 것을 확인하였으며, 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구의 경우, 대부분의 포어가 사라지거나 포어가 존재하더라도 포어의 개수 및 크기가 현저하게 감소한 것을 확인하였으며 이는 약물의 초기방출에 영향을 줄 수 있는 채널을 감소시키는 효과를 나타낸 것으로 판단된다.

Claims (30)

  1. 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용율개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하며,
    상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상으로 포함되고, 상기 생체이용률개선제는 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량% 내지 250 중량%로 포함되는, 당뇨병, 제2형 당뇨병, 베타-세포 기능 보존, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 20% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 15% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는
    폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트인 것인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 포스페이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate), 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES, HEPPS, 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine),푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당(Sugar), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), Arginine, 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 초기방출 억제제 5ppm 내지 2000ppm을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 물질인 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 평균입도가 5 μm 내지 100 μm인 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000 mg인 것인, 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g인 것인, 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방출 조절제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  14. (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 폴록사머, 벤자틴, 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 옥시테트라사이클린, 수니티닙, 리졸루틴 및 벤조퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  16. (a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체이용률개선제를 수용액에 용해시켜 1차 수용액상을 만들고 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 만든 후 1차 수용액과 오일상을 혼합하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 W/O 에멀젼(1차 에멀젼)을 제조하는 단계;
    (b’) 상기 단계 (a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 1차 에멀젼을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 W/O/W 에멀젼(2차 에멀젼)을 제조하는 단계;
    (c’) 상기 단계 (b’)에서 제조된 2차 에멀젼 상태의 오일상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
    (d’) 상기 단계 (c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 메글루민, 염기성 알루미늄 카보네이트, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트, 암모늄 포스페이트, 히스티딘, HEPES, HEPPS, 스퍼민, 스퍼미딘, 푸트레신, 메틸렌블루, 프롤린, 당, 글리세롤, 계면활성제, 아르기닌, 글라이신, 구아니딘 염산염, 우레아, 염화나트륨, 염화칼륨, 트리에틸렌아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 및 에틸렌디아민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  18. (a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시키고 생체이용률개선제를 이 용액에 현탁시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 징크 카보네이트, 징크 하이드록사이드, 징크 포스페이트, 알루미늄 사이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 마갈드레이트 및 벤조퓨란유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방출 조절제를 추가적으로 포함하여 미립구를 제조하는 것인, 제조방법.
  22. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a) 또는 (a’) 또는 (a”)의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매인 것인, 제조방법.
  23. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 계면활성제는 폴리비닐알코올인 제조방법.
  24. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  25. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상은 초기방출 억제제를 포함하는 것인, 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 연속상의 전체 부피를 기준으로 0.05 w/v % 내지 20 w/v%로 포함하는 것인, 제조방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 제조방법.
  28. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상의 pH는 7 이상인 것인, 제조방법.
  29. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구의 생체 내에 투여시 24시간 이내 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출률이 15% 미만인 것인 제조방법.
  30. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구의 생체 내에 투여시 24시간 이내 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출률이 10% 미만인 것인 제조방법.
KR1020230059478A 2022-07-05 2023-05-08 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 KR20240005579A (ko)

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