KR20200044977A - 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20200044977A
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Abstract

본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법으로, 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있다.
또한, 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.

Description

약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 내에 약물이 함유되어, 체내에서 약물을 지속적으로 방출하여, 약물에 의한 약효가 장기간 지속될 수 있는 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 단백질 및 펩타이드 약물은 대다수가 경구 투여시 위의 산성 환경 하에서 활성 구조를 잃게 되거나 효소적 분해로 인하여 파괴되고 또한 위 또는 장 점막에서 흡수되는 비율도 상당히 낮다.
이로 인해 대부분의 단백질 및 펩타이드 약물은 비경구 투여, 즉 주사 방법으로 투여된다. 대부분의 비경구 투여된 단백질 및 펩타이드 약물은 생체 내에서 짧은 반감기 및 낮은 생체이용률 때문에 투여한 후에도 반복적으로 계속 주사하여야 하며, 수개월 동안의 장기간 투여를 필요로 하는 경우가 많다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 생체 내에서 서서히 분해되는 성질을 가진 생분해성(Biodegradable) 고분자 담체 내에 약물을 봉입하고, 고분자의 분해가 진 행됨에 따라 체내에서 단백질 및 펩타이드 약물을 방출하는 생체 분해성 고분자를 이용한 지속성, 서방성 제형 연구가 활발히 진행되고 있다.
현재 단백질 및 펩타이드 약물에 있어 고분자 담체로 개발되어 사용되는 지방족 폴리에스테르는 이미 그 생체 적합성이 인정되어 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받았으며, 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사 등의 용도로 널리 사용되고 있다. 지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는, 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산 (이하 'PLGA'라 함), 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시부티레이트 및 폴리-하이드록시발러레이트 등이 포함된다.
최근 고분자량의 펩타이드나 단백질 등이 새로운 치료약물로 개발됨에 따라, 이들 약물을 고분자 담체 내에 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 노력이 다양하게 시도되고 있으나, 상기한 지방족 폴리에스테르로 이루어진 미립구에 단백질 약물을 봉입한 제형의 경우 약물의 초기 과다 방출(initial burst effect), 또는 여러 요인의 영향으로 일정 기간동안 약물의 방출율이 일정한 속도로 조절되지 않고, 봉입된 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출(Incomplete release)과 같은 큰 어려움이 있다.
예를 들면, 소의 혈청알부민, 라이소자임 등의 모델 단백질 약물의 경우, 초기에 다량의 약물이 방출된 후 최종 방출량이 50% 전후이고[Crotts, G. and Park, T.G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L. H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712], 재조합 인간성장호르몬을 지방족 폴리에스테 르를 담체로 이용하여 미립구에 봉입한 경우, 30 내지 50%의 단백질 약물이 초기에 과다 방출되며, 이후 40 내지 60 % 정도의 양이 방출되지 못하고 미립구 내에 남아있다는 것이 보고되었다.
미립구의 일반적인 제조방법은 상분리법(Phase separation)[US 4673595], 분무건조법(Spry-drying) 그리고 유기용매 증발법[US 4389330]이 알려져 있다. 상 분리법의 경우 메칠렌클로라이드 용매 이외에 실리콘 오일, 헵텐, 에틸알코올 등을 함께 사용해야 함으로 사용된 모든 유기용매를 모두 제거해야 하는 등의 공정이 복잡한 단점을 가지고 있으며, 분무 건조법의 경우 고온에서 유기용매와 함께 60℃ 이상의 고온에서 분무 건조시킴으로써 단백질 및 펩타이드의 변성을 초래할 수 있다. 따라서, 일반적으로 단백질 및 펩타이드의 미립구 제조에는 유기용매 증발법이 가장 많이 사용되고 있다.
단백질 혹은 펩타이드 함유 서방성 미립구를 제조하는데 있어서, 약물의 초기 과다 방출이 없고, 안정성 방출 기간에 상관없이 약물 방출을 0차 방출로 유지하면서, 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출이 없으면서도, 제조 방법이 단순하고, 약물의 봉입률이 높고, 봉입된 약물의 안정성이 좋고, 경제적으로 효율적인 제조 방법이 요구되고 있다.
또한 단백질 및 펩타이드 약물 이외에 기존 약물 순응도가 낮은 합성 의약품의 경우에도 환자에 대한 약물 순응도를 높이고 안정되게 약물을 투여하기 위한 방법으로 약물에 대한 장기지속형 제형연구가 계속되어왔다.
합성 의약품의 경우에도, 체내에 투여되어 순식간에 약물이 배출되지 않고 서서히 일정한 속도로 배출되도록 제어하는 약물전달 기술로서 앞서 설명한 단백질 및 펩타이드 약물과 같이 생분해성 고분자 내에 약물을 봉입하는 방법과 같은 지속성, 서방성 연구를 진행하고 있다.
이에 단백질, 펩타이드 약물 및 합성 의약품 함유 서방성 미립구를 제조하는데 있어서도 제조방법이 단순하고, 약물의 봉입률이 높고, 봉입된 약물의 안정성이 우수하며, 경제적으로 효율적인 제조 방법에 대한 개발 연구가 필요한 실정이다.
KR 10-2007-0094009 A1
본 발명의 목적은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며, 상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이다.
상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 체내에 주입되어 생분해성 고분자의 분해로 인해 약물이 방출되어 약효가 지속적으로 유지될 수 있다.
상기 약물의 방출에 의한 약효 지속 기간은 1 주 내지 3개월이다.
상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 구토 치료 및 예방용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 항균 및 항염용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 당뇨 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 정신병성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 치매 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 말단비대증 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 알코올 중독 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법은 1) 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 6) 단계는, 6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법으로, 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있다.
또한, 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.
도 1는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
도 7은 팔로노세트론을 포함하는 마이크로 입자에 대한 in-vitro 약물 방출 실험 결과이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며, 상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자에 관한 것이다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 구토는 다양한 병태에 의해 유발될 수 있는 증상인 구역, 구토를 의미하며, 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 바 이러스성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 박테리아성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 위염(위벽 염증)의 부작용이다. 한 실시양 태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 염증성 장 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 과민성 대장 증후군의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에 서의 담낭염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 소화 불량의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 췌장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 충수염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 외과적 시술의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 간염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 복막염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피 험체에서의 위 식도 역류 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 장 폐색 증의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 식중독의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 종양의 부작용이다.
본 발명의 항균 및 항염은 우리 인간을 포함한 가축 등의 질병 방제 및 각종 병원균의 감염에 의해 야기되는 항생제로의 사용을 의미하며, 상기 예시에 국한되지 않고, 감염에 의해 야기되는 질병에 사용되는 항생제를 모두 의미한다.
본 발명의 당뇨는 만성 대사성 질환으로 오랜 시간이 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 및 망막 등의 기능이상을 초래하고 이로 인해 생명까지 잃게 하는 질환이다. 당뇨병은 크게 발생하는 기전에 따라 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 구분되며, 본 발명에서는 바람직하게는 인슐린 비의존형 당뇨병을 의미한다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병은 일반적으로 인슐린에 대하여 저항성을 나타내며 인슐린의 작용부전으로 인하여 과혈당 상태가 지속되는 것이 보통이다. 만성적 고혈당은 췌장 베타 세포에 손상을 일으켜 세포 사멸을 야기하므로 제2형 당뇨병의 치료를 위해서는 효과적인 혈당 조절을 필요로 한다.
본 발명의 정신병성은 정신 분열증， 정신 분열형 장애， 및 급성조증 (acute mania)과 같은 정신 상태를 의미하는 것으로, 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure), 강박 장애(obsessiv compul'sive disorder), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상(post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움(extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증(diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 의미한다.
본 발명의 치매는 라틴어에서 유래된 말로서 '정신이 없어진 것'이라는 의미를 지니고 있다. 태어날 때부터 지적 능력이 모자라는 경우를 '정신 지체'라고 부르는 반면, 치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 다양한 원인에 의해 뇌기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적이고 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장이 나타나고 있는 상태이다. 여기서 인지 기능이란 기억력, 언어능력, 시공간 파악 능력, 판단력 및 추상적 사고력 등 다양한 지적 능력을 가리키는 것으로서 각 인지기능은 특정 뇌 부위와 밀접한 관련이 있다. 치매라는 임상증후군을 유발하는 원인 질환은 이를 각각 세분화할 경우 약 70여 가지에 이른다. 다양한 치매 원인 질환들 중에서 가장 많은 것은 '알츠하이머병'과 '혈관성 치매'이지만, 그 밖에도 루이체 치매, 파킨슨씨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 정상압뇌 수두증, 두부외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 매우 다양한 원인 질환에 의해 치매가 발생할 수 있다.
본 발명의 말단 비대증은 말단비대증이란 손과 발이 굵어지고 앞이마와 턱이 튀어나오면서 얼굴 모양이 서서히 변화하지만 병인데, 성장이 모두 이루어진 성인 중에서 성장호르몬이 많이 분비되지만 키는 더 이상 커지지 않고 말단부위만이 굵어지는 증상을 의미한다.
본 발명의 알코올 중독은 술(알코올)에 대한　‘조절능력의 상실’상태를 의미하는 것으로, ‘알코올 남용’과　‘알코올 의존'에 의한 알코올 중독증을 의미한다.
도 1은 본 발명의 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
상기의 순서도에 따르면, 본 발명의 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 약물을 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron), 항생제인 미노싸이클린(Minocycline), 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide), 정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole), 치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)을 지속 방출형 마이크로 입자의 제조를 위한 약물로 사용할 수 있다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 약물을 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 약물 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다.
완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율이 2:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 약물의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 약물의 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 이하인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 이상인 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 70μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 6과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 약물이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다. 교반 속도는 800 내지 1200 rpm이며, 바람직하게는 1000rpm이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 입자를 교반하는 교반 속도는 1, 2, 3차 교반 모두 동일하게 유지하지만, 온도를 서서히 상승시키며 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 6) 단계(S600)는, 1차로 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하며, 바람직하게는 15℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이후 2차로 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후 3차로 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 25℃에서 1시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 14 내지 16℃이며, 바람직하게는 15℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 14 내지 16℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이고, 생분해성 고분자 및 약물을 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 20 ㎛ 미만인 경우, 인체 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 70㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 환자에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 약물을 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 약물의 종류에 따라, 지속 방출 기간의 차이가 있으며, 보다 구체적으로 항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron) 및 항생제인 미노싸이클린(Minocycline)은 은 1주동안 약물이 방출되어 항구토 및 항생제로의 효과가 지속될 수 있다.
당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide)은 1주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 당뇨병의 예방 및 치료 효과가 지속될 수 있다.
정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole)은 2주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 정신병의 예방 및 치료의 효과가 지속될 수 있다.
치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)은 1개월 동안 약물이 방출되어 치매 치료 및 말단비대증의 예방 및 치료의 효과가 지속될 수 있다.
알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)은 1개월 내지 3개월 동안 약물이 방출되어 알코올 중독 효과가 지속될 수 있다.
상기 마이크로 입자 내에 포함되는 약물의 종류에 따라, 약물 방출 기간이 상이하고, 이에 따른 약효의 지속 기간도 상이함을 확인할 수 있다. 이는 약물의 사용에 따라, 체내의 체류 기간이 상이한 점을 고려하여 마이크로 입자를 제조한 것으로, 본 발명의 제조 방법에 따른 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물의 함량 범위를 차이를 두어, 약효의 지속 기간을 임의로 조절 가능하다고 할 것이다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로 입자의 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율은 구체적인 약물의 종류에 따라 차이가 발생한다.
항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron) 및 항생제인 미노싸이클린(Minocycline)은 1주일 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점을 고려하여, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 1.5:1 내지 2.5:1이다.
당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide)은 1주 내지 1달 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 2:1 내지 9:1이다.
정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole)은 2주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)은 1개월 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)은 1개월 내지 3개월 동안 약물이 방출되어 알코올 중독 효과가 지속되어야 하는 점에서 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
상기 생분해성 고분자 및 약물의 함량 범위에 대해, 최소 범위 미만의 경우, 약물의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생한다. 또한, 최대 범위 초과인 경우, 마이크로 입자 내 약물의 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
상기 약물 중 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)는 수용성 약물로 앞서 언급한 마이크로 입자의 제조 방법과 다른 방법에 의해 마이크로 입자를 제조한다. 또한, 상기 수용성 약물 이외에 다른 약물의 경우에도 염과의 결합 여부에 따라 지용성 또는 수용성으로 구분될 수 있으며, 수용성 약물의 특징을 나타내는 경우에는 하기의 마이크로 입자의 제조 방법에 따라 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 마이크로 입자를 제조하는 단계는, 1-1) 수용성 약물을 물에 용해시켜 제1' 혼합물을 제조하는 단계; 1-2) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제2' 혼합물을 제조하는 단계; 1-3) 상기 1-1) 단계의 제1' 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 1-4) 상기 1-2) 단계의 제2' 혼합물을 상기 1-3) 단계의 제1' 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1' 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2' 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 유기용매에 수용성 약물 수용액이 분포되어 있는 w/o 에멀젼을 제조하는 단계; 1-5) 계면활성제를 물에 용해시켜 제3' 혼합물을 제조하는 단계; 1-6) 상기 1-5) 단계의 제3' 혼합물을 1-4) 단계의 w/o 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 w/o 에멀젼의 직선 방향의 흐름과 제3' 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 w/o/w 더블 에멀젼을 제조하는 단계; 1-7) 상기 1-6) 단계의 교차점에서 생성된 w/o/w 더블 에멀젼을 수집하는 단계; 1-8) 상기 1-7) 단계에서 수집된 w/o/w 더블 에멀젼을 교반하여, 상기 더블 에멀젼에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 1-9) 상기 1-8) 단계의 w/o/w 더블 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 상기 지용성 약물을 사용하는 경우와 수용성 약물을 사용하는 경우에, 약물을 용해시키는 용액이 일부 상이하여, 제조 과정이 일부 추가되지만, 약물이 고르게 분포한 형태의 마이크로 입자가 제조되는 것은 서로 동일하다.
상기 언급한 바와 같이, 수용성 약물을 이용하는 경우, 제1 ' 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 제2' 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 마찬가지로, 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널에서 주입되는 제3 혼합물의 경우에도 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 혼합물보다 교차점을 형성하기 위하여 측면에서 주입되는 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 측면에서 주입되는 혼합물의 유속을 직선 방향으로 흐르는 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 직선 방향의 혼합물 흐름과 측면 방향의 혼합물 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 측면 방향의 혼합물이 직선 방향의 혼합물을 압축하게 되고, 이때 직선 방향의 혼합물 및 측면 방향의 혼합물의 반발력으로 인해 구형의 w/o/w 에멀젼을 제조할 수 있다.
상기 마이크로 입자의 제조는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 혼합물을 주입하여, 흐르게 함으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
본 발명의 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
본 발명의 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
[제조예: 약물을 포함하는 마이크로 입자의 제조]
날트렉손을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-N1
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 날트렉손(Naltrexone)을 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트레손의 중량 비율은 4:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-N2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 9:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 12:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N5 내지 IVL-N9
IVL-N1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
Figure pct00001
메만틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-M1 내지 IVL-M4
약물을 날트레손 대신 메만틴을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
도네페질를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-D1 내지 IVL-D4
약물을 날트레손 대신 도네페질을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
아리피플라졸를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-A1 내지 IVL-A4
약물을 날트레손 대신 아리피플라졸을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
올란자핀을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-Z1 내지 IVL-Z4
약물을 날트레손 대신 올란자핀을 사용한 것을 제외하고, IVL-Z1 내지 IVL-Z4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
미노싸이클린을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-C1
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 1.5:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C2
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 2.5:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C3
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 1:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C4
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 3:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
팔로노세트론을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-P1 내지 IVL-P4
약물을 미노싸이클린 대신 팔로노세트론을 사용한 것을 제외하고, IVL-C1 내지 IVL-C4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
옥트레오티드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-O1
옥트레오티드를 물에 용해시켜 제1' 혼합물을 제조하였다. 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시켜 제2' 혼합물을 제조하였다. 계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제3 혼합물을 제조하였다.
상기 제1' 혼합물, 제2' 혼합물 및 제3 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1' 혼합물, 제2' 혼합물 및 제3 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서, 제3 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서, 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1' 혼합물 및 제2' 혼합물의 흐름이 교차하여 형성된 w/o 에멀젼 흐름 및 제3 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제3 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
상기 마이크로 입자 내에서 생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율은 4:1로 포함하였다.
IVL-O2
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 9:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-O3
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-O4
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 12:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
란레오타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-L1 내지 IVL-L4
약물을 옥트레오티드 대신 란레오타이드를 사용한 것을 제외하고, IVL-O1 내지 IVL-O4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
엑세나타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-E1
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용하고, 생분해성 고분자 및 엑세나타이드의 중량 비율을 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E2
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용한 것을 제외하고 IVL-O2와 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E3
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용하고, 생분해성 고분자 및 엑세나타이드의 중량 비율을 1:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O3과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E4
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용한 것을 제외하고 IVL-O4와 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
리라글루타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-G1 내지 IVL-G4
약물을 엑세나타이드 대신 리라글루타이드를 사용한 것을 제외하고, IVL-E1 내지 IVL-E4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
[실험예 1: 마이크로 입자의 성상 검토]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, IVL-N1 및 IVL-N5 내지 IVL-N9의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 2와 같다.
Figure pct00002
△는 도 2 및 도 3의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.반면, IVL-N1, IVL-N8 및 IVL-N9의 경우에는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
즉, 교반 시, 온도 조건에 따라, 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 영향을 미침을 확인하였다.
마이크로 입자를 제조하기 위해, 날트레손 대신, 옥트레오티드, 란레오타이드, 메만틴, 도네페질, 아라피플라졸, 올란자핀, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 미노싸이클린 및 팔로노세트론을 이용하여 마이크로 입자를 제조한 이후, 교반 조건의 차이에 따른 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 대해 확인한 결과에 따르더라도, 상기 표2와 동일한 현상이 발생함을 확인하여, 약물의 종류에 무관하게 교반 조건의 차이에 의해 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생 여부의 차이가 존재함을 확인하였다.
[실험예 2: 약물을 포함하는 마이크로 입자의 약물 방출 실험]
1. In-vitro 약물 방출 실험 방법
마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
2. 실험 결과
(1) IVL-N2의 마이크로 입자
도 7에 나타낸 바와 같이, 3개월 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 3개월 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(2) IVL-O2, IVL-L2, IVL-M2 및 IVL-D2의 마이크로 입자
도 8에 나타낸 바와 같이, 1개월 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 1개월 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(3) IVL-A2 및 IVL-Z2의 마이크로 입자
도 9에 나타낸 바와 같이, 2주 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 2주 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(4) IVL-E2, IVL-G2, IVL-C2 및 IVL-P2의 마이크로 입자
도 10에 나타낸 바와 같이, 1주 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 1주 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명의 목적은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.

Claims (16)

  1. 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며,
    상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 체내에 주입되어 생분해성 고분자의 분해로 인해 약물이 방출되어 약효가 지속적으로 유지되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약물의 방출에 의한 약효 지속 기간은 1 주 내지 3개월인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  8. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    구토 치료 및 예방용 조성물.
  9. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    항균 및 항염용 조성물.
  10. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    당뇨 예방 및 치료용 조성물.
  11. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    정신병성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
  12. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    치매 예방 및 치료용 조성물.
  13. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    말단비대증 예방 및 치료용 조성물.
  14. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    알코올 중독 예방 및 치료용 조성물.
  15. 1) 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며,
    상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
    6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 6) 단계는,
    6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함하는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법.
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