KR102527554B1 - 상분리를 이용한 미소구체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 상분리를 이용한 미소구체의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 제조된 미소구체를 제공한다.
본 발명에 따른 미소구체는 상기 물성 조절을 통해 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물, 성형용 필러 및 약물 전달체 등으로 사용될 수 있다.

Description

상분리를 이용한 미소구체의 제조 방법{Method for manufacturing microspheres using phase separation}
본 발명은 상분리를 이용한 미소구체의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 제조된 미소구체에 관한 것이다.
1990년대까지 하이드로겔 입자에 관한 연구는 고분자 재료를 마이크로입자로 제조하고, 표면 및 내부를 화학적으로 개질함으로써 효소고정화(enzyme immobilization), 약물전달(drug delivery) 등의 분야에 응용시켜 왔다. 그러나 2000년대에 들어서는 나노기술의 발달로 인해 수용성 고분자를 이용한 나노크기의 입자 제조 및 응용에 관한 연구가 폭발적으로 증가하였다. 현재까지 하이드로겔 입자에 관한 대부분의 연구는 신약 및 생체 장기 분야에 응용을 목적으로 하여 생분해성 고분자를 사용하며, 주입가능형 주사 제형 구조로 제조하는 것에 집중되고 있다. 상기 분야는 약물전달시스템, 조직공학용 스캐폴드, 임플란트(implant) 등을 포함하고 있으며, 이밖에 센서, 바이오리액터(bioeactor), 화장품 충진제(cosmetic filler) 등의 분야에도 폭넓게 사용되고 있다.
이러한 하이드로겔 입자는 에멀젼화, 코아세르베이션, 분무 건조 등의 물리적 방법 또는 불균일 중합과 같은 화학적 방법으로 만들어진다. 예를 들어 W/O 에멀젼을 이용하여 계면에서 일어나는 가교반응을 통하여 다당류로 구성된 벽을 가지는 마이크로캡슐이 제조될 수 있으며, 상기 방법은 W/O 에멀젼에서 유기상과 수성상이 접촉하는 계면에서 발생하는 계면가교 반응을 통해서 계면부분만이 가교된 수 마이크로 정도의 크기를 가지는 마이크로캡슐을 얻는 방법이다.
최근에는 가능한 하이드로겔 입자 제조기술의 발전과 더불어 다양한 장점들을 가지는 히알루론산을 이용하여 하이드로겔 입자를 제조하는 연구들도 진행되고 있으며, 화학적 가교를 통해 제조되는 대부분의 히알루론산 하이드로겔 입자들이 상기 예를 들어 설명한 바와 같이 W/O 에멀젼을 통하여 제조되어 왔다. 하지만 상기 연구들을 비롯한 대부분의 히알루론산 하이드로겔 입자의 제조에 있어서 히알루론산 하이드로겔 입자들의 크기는 수 마이크론부터 수십 마이크론에 이르고 입자 안정성에 문제가 있었다. 또한 해당 공정과정에서 요구, 낭비되는 유상(oil phase)의 양에 대한 개선이 필요하다.
이에 본 발명에서는 상기 단점을 보완할 수 있는 간단한 상분리 공정을 통한 미소구체의 제조 방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상(water phase)용액인 제 1 유체와 계면활성제 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체를 혼합한 후 교반하여 에멀젼을 제조하는 단계; 및
상기 에멀젼에 친수성 용액인 제 3 유체를 첨가하여 상분리하는 단계;를 포함하는 미소구체의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 전술한 미소구체의 제조 방법에 의해 제조된 미소구체를 제공한다.
또한, 본 발명은 전술한 미소구체를 포함하는 조직 수복용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 전술한 미소구체 및 상기 미소구체에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물전달체를 제공한다.
본 발명에서는 상분리 현상을 이용한 간단한 방법으로 미소구체를 형성할 수 있다. 수성 상에 히알루론산과 가교제를 포함하고 유기 상에는 계면활성제 및 휘발성이 높은 유기용매(디클로로메탄, 에틸 아세테이트 등)를 이용하여 간단한 교반을 통해 W/O 에멀젼을 형성할 수 있으며, 이어 과량의 증류수를 첨가한 간단한 상분리 공정을 통해 히알루론산 미소구체를 제조할 수 있으므로 기존의 복잡한 공정을 통해 입자를 제조했던 것에 비해 유리하게 적용될 수 있다. 미소구체를 제조함에 있어, 교반시간 및 초음파 분쇄 시간 제어를 통해 입자의 크기를 손쉽게 제어할 수 있으며, 휘발성이 높은 용매를 유기 상으로 사용하여 입자 정제 시에 빠르게 제거가 가능하므로 히알루론산 미소구체를 매우 단시간 내에 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한 수성 상에 함유된 가교제는 약제 및 고분자물질의 유기 상으로의 바람직하지 않은 유출을 효과적으로 방지하고, 미소구체의 바람직하지 못한 응고가 거의 일어나지 않는다는 점에서도 유리하다. 더불어 입자를 형성함에 있어 W/O 에멀젼의 형성 및 증류수를 첨가하는 일련의 연속적 공정으로 진행됨에 있어, 본 발명은 특히 산업적 규모의 미소구체의 제조에도 활용될 수 있을 것이라 기대된다.
본 발명에 따른 미소구체는 상기 물성 조절을 통해 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물, 성형용 필러 및 약물 전달체 등의 다양한 분야에 이용될 수 있다.
도 1은 상분리를 이용한 미소구체의 제조 공정 모식도이다. 크게 W/O 에멀젼을 형성하는 1단계와 과량의 증류수를 첨가하여 수화를 통한 히알루론산 미소구체를 형성하는 2단계로 나눌 수 있다.
도 2는 제조한 히알루론산 미소구체의 광학 이미지이다.
도 3은 제조한 히알루론산 미소구체의 표면 구조 SEM 이미지이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 간단한 상분리 공정을 통한 미소구체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 미소구체의 제조 방법은 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상(water phase)용액인 제 1 유체와 계면활성제 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체를 혼합한 후 교반하여 에멀젼을 제조하는 단계; 및
상기 에멀젼에 친수성 용액인 제 3 유체를 첨가하여 상분리하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 제조 방법의 모식도를 도 1에 나타내었다.
이러한 방법으로 제조된 히알루론산 미소구체의 광학 이미지를 도 2 에 나타내었으며, 미소구체의 표면 구조를 확인한 SEM 이미지를 도 3에 나타내었다.
본 발명에서 미소구체를 제조하기 위한 방법으로 "상분리(phase separation)"을 사용하였다. W/O 에멀젼에 과량의 증류수를 혼합시키면, 유상(oil phase)과 수상(water phase)의 상분리가 일어나 두 층으로 나뉘게 되고, W/O 에멀젼 상에 형성된 생체적합성 고분자 입자가 수상으로 이동하여 수화가 진행됨으로서 미소구체를 형성하게 된다.
본 발명에서 용어 "미소구체(microspheres)는 일반적으로 1 내지 1000 μm의 직경을 가지는 구의 형태를 이루는 물질을 의미한다. 이때 구는 한 점에서 같은 거리에 있는 모든 점으로 이루어진 입체 모양이라는 수학적 정의의 구뿐 아니라, 외견상 둥글게 생긴 형상의 것을 모두 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 즉, 측정 내지 제조 과정에서 발생되는 오차 범위를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "생체적합성 고분자"는 생체 투여시 투여 객체에게 부작용 등을 일으키지 않는 고분자를 의미하며, 생체내에서 분해 가능한 고분자의 의미도 포함한다.
일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 친수성 고분자일 수 있으며, 바람직하게는 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 콜라겐(collagen), 겔라틴(gelatin), 알지네이트(alginate), 또는 풀루란(pulluran)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 히알루론산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 가교제는 수용성 가교제일 수 있으며, 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl) carbodiimide, EDC), 제니핀(genipin), 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르(1,2-ethanediol diglycidyl ether, EDDE), 디에폭시옥탄, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE) 또는 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시시클로헥산(1-(2,3-Epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexane)일 수 있으며, 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl) carbodiimide, EDC), 제니핀(genipin), 더욱 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생체적합성 고분자는 제 1 유체의 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 12 중량 %, 더욱 바람직하게는 8 내지 10 중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 계면활성제는 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), Span 80, tween 80, kolliphor HS 15, capryol 90, 레시틴(lecithin), 솔비탄 스테아레이트(sorbitan stearate), 폴리옥시에틸렌 피토스테롤(polyoxyetylene phytosterol), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 또는 하이드로제네이티드 소이빈 포스포리피드(hydrogenated soybean phospholipid)일 수 있다.
상기 계면활성제는 제 2 유체의 1 내지 9 중량%, 바람직하게는 3 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 제 1 유체와 제 2 유체의 부피비는 1:5 내지 1:15, 바람직하게는 1:7 내지 1:13, 더욱 바람직하게는 1:9 내지 1:11일 수 있다.
일 구체예에서, 교반은 20 내지 70℃, 바람직하게는 25 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 28 내지 35℃에서 수행될 수 있다. 반응에 사용한 휘발성 용매의 끓는점보다 최소 10℃ 이하에서 진행되어야 한다. 끓는점보다 높으면 용매가 끓어버려 유화가 잘 되지 않을 수 있다.
일 구체예에서, 교반은 400 내지 700rpm, 바람직하게는 450 내지 650rpm, 더욱 바람직하게는 500 내지 600rpm에서 수행될 수 있다. 400rpm 미만의 교반 속도에서는 에멀젼이 안정하게 형성되지 않을 수 있다. Rpm이 높을수록 입자의 크기가 작아진다.
일 구체예에서, 교반은 1일 내지 5일, 바람직하게는 1.5일 내지 4.5일, 더욱 바람직하게는 2일 내지 4일동안 수행될 수 있다. 3시간 이상이면 충분하지만 완전한 반응을 위해 장시간 교반하는 것이 유리할 수 있다.
일 구체예에서, 교반 전 초음파분쇄(sonication)하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 실시예에서, 초음파분쇄(sonication) 단계를 추가로 수행하였을 때 입자의 크기가 더 작고 균일하였다.
일 구체예에서, 제 3 유체는 계면활성제를 포함하지 않는 과량의 증류수일 수 있다. 실시예에서, W/O 에멀젼 의 4 내지 5배의 증류수를 혼합하여 상분리를 유도하였다.
또한, 본 발명은 상기한 제조 방법에 따라 제조된 미소구체를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 미소구체의 직경은 1 내지 120μm, 바람직하게는 1 내지 100μm, 더욱 바람직하게는 1 내지 50μm일 수 있다.
상기 미소구체의 직경은 초음파분쇄한 경우 수십나노까지, 그렇지 않은 일반적인 유화의 경우는 수십 마이크로 크기까지 미소구체의 크기를 제어할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 미소구체의 직경은 100 nm 내지 120μm일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 미소구체를 포함하는 조직 수복용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "조직 수복"은, 상기 조직 수복용 조성물의 주입에 의하여 일시적 또는 반영구적으로 얼굴 또는 신체의 주름을 개선 또는 수복하거나, 윤곽 개선, 조직의 부피감을 형성, 또는 흉터 치유 등 조직을 재생하는 것을 의미할 수 있다. 상기 조직은 안면 또는 신체의 일부를 의미하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 조직 수복용 조성물은 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물 또는 성형용 필러인 생체 적합성 소재일 수 있다. 조직 수복용 조성물은 그 용도에 따라 적절하게 물성을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 미소구체 및 상기 미소구체에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공한다. 약물전달체는 그 용도에 따라 적절하게 물성을 조절할 수 있다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 범주는 하기 실시예에 한정되는 것이 아니며 첨부된 특허청구범위에 기재된 사항에 의해 도출되는 기술적 사항을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형, 수정 또는 응용이 가능하다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다.
실시예
상분리 시스템을 이용한 히알루론산(HA) 미소구체의 제조방법
단계 1: W/O 에멀젼(emulsion) 제조
8 내지 10 중량% 히알루론산(분자량 1,000,000)을 0.25 M 수산화나트륨(NaOH) 수용액 10 mL에 넣고, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE) 400 μl를 첨가하여 제 1 유체인 수상(water phase) 용액을 제조하였다. 상기 수상 용액을, 유상(oil phase) 용액인 5% Span 80 이 포함되어 있는 디클로로메탄(dichloromethane, DCM) 용액 100 mL에 첨가하였다. 이후 30 ℃, 550 rpm 조건에서 3일동안 교반을 통해 W/O 에멀젼(emulsion)을 형성하였다. 상기 제조방법에서 더 작은 크기의 W/O 에멀젼을 형성하기 위해 한 시간(1 h) 동안 초음파분쇄(sonication)하고 이후 3일간의 교반(Stirring)을 통해 더 작은 W/O 에멀젼을 형성하였다.
단계 2: 수화(hydration)를 통한 수분산 히알루론산 미소구체의 제조
상기 제조한 W/O 에멀젼에 약 400 내지 500 mL의 과량의 증류수(DW)를 첨가하였다. 유상과 수상의 상분리가 일어나 두 층으로 나뉘게 되고 유상의 히알루론산 입자가 수상으로 이동하여 수화가 진행됨으로서 히알루론산 미소구체를 형성하였다. 제조한 입자를 투석을 통해 정제하여 최종적으로 안정한 히알루론산 미소구체를 수득하였다. 상기 제조 방법은 도 1에 나타내었다.
제조된 히알루론산(HA) 미소구체 평가
제조된 히알루론산 미소구체의 광학 및 SEM 이미지를 촬영하여 확인하였다.
도 2는 상기 공정을 통해 제조한 히알루론산 미소구체의 광학 이미지를 나타낸 것이다. 교반기만을 사용했을 때, 수화 전 입자의 크기는 약 15 내지 30 μm이며, 수화 이후 95 내지 120 μm까지 증가함을 보여주었다. 반면 초음파분쇄 이후 교반기를 사용했을 때, 수화 전 입자의 크기는 2 내지 8 μm이며, 수화 이후 입자의 크기는 6 내지 30 μm까지 증가함 보여주었다. 이후 정제과정을 통해 최종적으로 수득한 히알루론산 미소구체의 크기는 약 2 내지 5 μm임을 보여준다.
도 3은 주사전자현미경을 통해 제조한 히알루론산 미소구체의 표면을 분석한 SEM이미지이다. 광학 이미지로 확인한 것과 동일하게 입자의 크기는 약 1 내지 5 μm임을 보여준다.

Claims (18)

  1. 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상(water phase)용액인 제 1 유체와 계면활성제 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체를 혼합한 후 교반하여 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    상기 에멀젼에 친수성 용액인 제 3 유체를 첨가하여 상분리하는 단계;를 포함하는 미소구체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 콜라겐(collagen), 겔라틴(gelatin), 알지네이트(alginate), 또는 풀루란(pulluran)인 미소구체의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필) 카보디미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl) carbodiimide, EDC), 제니핀(genipin), 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르(1,2-ethanediol diglycidyl ether, EDDE), 디에폭시옥탄, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE) 또는 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시시클로헥산(1-(2,3-Epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexane)인 미소구체의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 제 1 유체의 1 내지 20 중량%로 포함된 미소구체의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    휘발성 용매는 클로로포름(chroloform, CF), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)인 미소구체의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제는 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), Span 80, tween 80, kolliphor HS 15, capryol 90, 레시틴(lecithin), 솔비탄 스테아레이트(sorbitan stearate), 폴리옥시에틸렌 피토스테롤(polyoxyetylene phytosterol), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 또는 하이드로제네이티드 소이빈 포스포리피드(hydrogenated soybean phospholipid)인 미소구체의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    계면활성제는 제 2 유체의 1 내지 9 중량%로 포함된 미소구체의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    제 1 유체와 제 2 유체의 부피비는 1:5 내지 1:15인 미소구체의 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    교반은 20 내지 70℃의 온도에서 수행되는 미소구체의 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    교반은 400 내지 700 rpm에서 수행되는 미소구체의 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    교반은 1일 내지 5일동안 수행되는 미소구체의 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    교반 전 초음파분쇄(sonication)하는 단계를 추가로 포함하는 미소구체의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    제 3 유체는 계면활성제를 포함하지 않는 과량의 증류수인 미소구체의 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조된 미소구체.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 미소구체의 직경은
    1 내지 120μm인 미소구체.
  16. 제 14 항에 따른 미소구체를 포함하는 조직 수복용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    조직 수복용 조성물은 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물 또는 성형용 필러인 조직 수복용 조성물.
  18. 제 14 항에 따른 미소구체 및 상기 미소구체에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물 전달체.
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