CN109310975B - 用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的优化方法 - Google Patents

用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的优化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的方法和设备，以及提供了该设备的设计优化方法。该方法使用多个微芯片，每个微芯片至少具有第一通路、第二通路和出口，其中所述第一通路和所述第二通路在作为出口的一端的交叉点处合并，并且该方法包括制备包含可降解的聚合物的聚合物相溶液和包含表面活性剂的水相溶液，其中使所述聚合物相溶液流过所述第一通路，使所述水相溶液流过所述第二通路，收集流出所述出口的混合溶液，以及通过滤出所述水相溶液收集所述微球。

Description

用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送 系统的设备的优化方法
技术领域
本发明一般涉及用于批量生产其中包含可生物降解聚合物的单分散微球的设备和方法。
背景技术
制药和生物医学公司响应于向市场推出新产品的持续压力，每年花费数十亿美元用于开发更复杂和更精致(sophisticated)的疗法。然而，人们普遍知悉许多疗法从未进入市场。如果不利的药代动力学或不良的递送阻止其到达其作用部位，即使是最有希望的化合物也可能无法通过临床试验。控制药物制剂的颗粒特征是药物制备中越来越重要的考虑因素，因为它可以通过改善可用性和减少剂量来提高化合物的成功概率。
对于活跃于生物学研究的公司，对颗粒特性的精确控制使得能够利用先进的药物递送系统开发新颖的和精致的疗法，并且目前正在积极研究、开发和利用这种先进的药物递送系统之一，被称为聚合物药物递送系统(DDS)，通过使用可生物降解的、生物相容的和无毒的聚合物例如聚乳酸(PLA)/聚乙醇酸(PGA)，该系统能够提供治疗剂在长时间内以恒定剂量、循环剂量的控制释放，以及亲水和疏水治疗剂的可调节释放(见图1)。
利用聚合物药物递送系统的最熟知且最具代表性的医疗产品之一是来自Aqutis/Sinclair的EllanseTM M，一种用于组织再生目的的医疗产品。该产品，即EllanseTM M，包括单分散的生物相容的且可生物降解的聚合物微球，PLA是其活性成分，并且由于聚合物，即PLA，在2年期间生物降解的结果，如果产品中的聚合物微球大小相同，即单分散，则产品的组织产生(或恢复或增强)效果最终持续相同的时间。
用于批量生产聚合物DDS的最广泛使用的方法包括相分离，喷雾干燥和溶剂萃取-蒸发，例如在批量生产EllanseTM M的情况下。然而，使用这些方法几乎不可能控制聚合物微球的尺寸，导致宽的粒度分布，即多分散。由于产品的最佳所需结果能够通过窄的微球尺寸分布或单分散获得，因此，非所需的尺寸的那些微球应该通过分离过程例如过滤除去，而这种分离过程，最后，除了增加处理时间，还会对其最终产量产生不利影响。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目的是提供一种用于大规模生产基于微流体的聚合物基药物递送系统的设备和方法。
本发明的另一个目的是提供用于优化用于批量生产单分散的可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于批量生产其中包含可生物降解聚合物的微球的设备和方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法。
本发明的又一个目的是提供一种用于高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法，其中所述微球的直径范围为25μm至200μm。
本发明的另一个目的是提供一种高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法，能够提供其中包括的治疗药物/药剂的控制释放，其中的所述微球的直径范围为25μm至200μm。
本发明的另一个目的是提供一种用于批量生产其中包括用于医用填料的可生物降解聚合物的微球的设备和方法，能够提供所述可生物降解聚合物的控制生物降解。
本发明的另一个目的是提供一种用于批量生产可生物降解聚合物基微球的设备和方法，该微球中包括可生物降解聚合物和用于心丝虫(heartworm)预防剂的心丝虫预防药物/药剂，能够提供所述心丝虫预防药物/药剂的控制释放。
本发明的另一个目的是提供一种用于批量生产微球的设备和方法，该微球中包括可生物降解聚合物和用于脱发预防剂的脱发预防药物/药剂，能够提供所述脱发预防药物/药剂的控制释放。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，公开了一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的设计优化和使用该设备的过程优化的方法，其中该设备包括用于初始产生具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括至少两个具有固定尺寸的微通道和至少两种溶液；一种溶液称为第一溶液，另一种溶液称为第二溶液，所述第一溶液和所述第二溶液相对于彼此不混溶；两种溶液中的一种包含以预定量(分别称为可生物降解的聚合物浓度)溶解在其中的至少一种可生物降解的聚合物，并且另一种溶液包含以预定量(分别称为表面活性剂浓度)溶解在其中的至少一种表面活性剂；每种所述溶液以恒定流量(flowrate)(分别称为可生物降解的聚合物溶液流量和表面活性剂溶液流量)在各个微通道中流动；在微通道中流动的所述可生物降解的聚合物溶液和所述表面活性剂溶液以角度(分别称为合并角)在合并点处彼此合并以形成流出微通道，导致在合并点处形成具有所需直径和形状的单分散微球，所述单分散微球包含可生物降解聚合物；所述单分散微球通过所述流出微通道与可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液一起流出设备；具有所需直径和形状的单分散微球的形成是由溶液彼此不混溶的相互作用、所述表面活性剂的存在及其在表面活性剂溶液中的浓度、所述可生物降解聚合物在可生物降解聚合物溶液中的浓度、所述合并角、溶液与微通道壁之间的润湿性、可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量以及微通道的尺寸导致的，该方法包括优化上述因素，该方法还包括：
(1)确定待使用的所述可生物降解聚合物和待溶解可生物降解聚合物的第一溶剂，以得到可生物降解聚合物溶液，并确定待使用的表面活性剂和待溶解表面活性剂的第二溶剂，以得到表面活性剂溶液，以致溶液彼此不混溶；
(2)固定(fixing)一种材料，微通道待形成于所述材料上，从而固定润湿性；
(3)固定待形成的微球的直径；
(4)通过改变通道的尺寸同时保持可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以通过确定通道尺寸和待形成的微球的直径之间的关系来固定待形成于材料上的微通道的尺寸；
(5)在待掺入多通道微球形成单元的材料上形成微通道，使得在各个微通道中流动的每种可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液从多通道微球形成单元的入口到其出口流动相同的距离，如此使得通过多通道微球形成单元中的各个微通道内的可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量保持恒定；
(6)通过改变表面活性剂的流量同时保持通道的尺寸、可生物降解的溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度、合并角恒定而形成所述微球，以确定表面活性剂溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；
(7)通过改变可生物降解聚合物的流量同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；
(8)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定表面活性剂的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；
(9)通过改变可生物降解聚合物的浓度同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；
(10)通过改变合并角同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和表面活性剂的浓度而形成微球，以确定合并角与待形成的微球的直径之间的关系；以及
(11)确定用于大规模生产具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的其中包括有多通道微球形成单元的设备的最佳设计，其中包括：确定最佳合并角和最佳微通道(可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液在其中流动)的尺寸；以及
与所述设备一起使用的最佳过程，所述最佳过程包括：可生物降解聚合物溶液的最佳流量和所确定的可生物降解聚合物和表面活性剂在各自溶液中的最佳浓度。
根据本发明的另一方面，公开了一种用于批量生产微球的设备，包括：多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括：第一原材料可通过其流动的多个第一微通道，与第一材料不混溶的第二原材料可通过其流动的多个第二微通道，多个第一微通道和多个第二微通道合并处并且微球在该处最初形成的多个第一合并点，以及从所述多个第一合并点延伸出的且第一混合溶液(其包含所形成的微球、第一原材料和第二原材料)可通过其流动的多个第三微通道；包含第一原材料的第一材料存储器，且与所述多个第一微通道流体连通；包含第二原材料的第二材料存储器，且与所述多个第二微通道流体连通；配置成以第一原材料流量向所述第一材料存储器供应第一气体和以第二原材料流量向所述第二材料存储器供应第二气体的流量控制单元；以及用于容纳由所述多通道微球形成单元形成的所述微球的产品存储器，其中包含在所述第一材料存储器中的所述第一原材料以对应于所述第一气体的所述第一原材料流量被输送至所述多通道微球形成单元的所述多个第一微通道中，以及包含在所述第二材料存储器中的所述第二原材料以对应于所述第二气体的所述第二原材料流量被输送至所述多通微球道形成单元的所述多个第二微通道中，所述第一原材料以恒定的第一流量而没有波动地被输送至所述多个第一微通道，以及所述第二原材料以恒定的第二流量而没有波动地被输送至所述多个第二微通道。
根据本发明的又一方面，公开了一种用于由第一原材料和与所述第一原材料不混溶的第二原材料形成微球的多通道微球形成装置，该装置包括：包括形成在上壳体一侧的第一环形歧管(annular manifold)的上壳体，位于所述上壳体侧面上的所述第一环形歧管的径向内侧的第二环形歧管，构造成输送所述第一原材料的第一入口管线和构造成将所述第二原材料输送至所述第二环形歧管的第二入口管线，第二环形歧管形成在第一环形歧管的径向内侧的上壳体的侧面上；下壳体，包括形成在所述下壳体的中心的产品排气孔；设置在所述下壳体上的下部多通道板，并且包括径向布置并形成在所述下部多通道板的一侧上的多个第一微通道，径向布置并形成在所述下部多通道板的一侧上的多个第二微通道，径向布置并形成在所述下部多通道板的一侧上的多个第三微通道，以及形成在所述下部多通道板的中心的中心通孔，其中所述多个第一微通道和所述多个第二微通道在多个第一合并点处合并，并且所述多个第三微通道布置在从所述多个第一合并点到中心通孔的方向上；并且上部多通道板设置在所述上壳体和所述下部多通道板之间，包括设置在所述多个第一微通道和所述第一环形歧管之间的多个第一通道连接孔和设置在所述第一环形歧管和所述多个第二微通道之间的多个第二通道连接孔。
根据本发明的另一个目的，公开了一种形成用于医用填料的微球的方法，该方法包括：制备第一原材料，其中将表面活性剂溶解在水中；制备第二原材料，其中将所述可生物降解聚合物溶解在有机溶剂中；将所述第一原材料和所述第二原材料供应到多通道微球形成单元，其中所述第一原材料流过所述多个第一微通道，所述第二原材料流过所述多个第二微通道，所述第一原材料和所述第二原材料在所述多个第一微通道和所述多个第二微通道彼此相交的多个合并点处彼此混合，并且所述第一原材料和所述第二原材料的混合溶液流过从所述多个第一合并点延伸的多个第三微通道；在混合溶液中形成包括可生物降解聚合物且直径为目标尺寸微球直径的0.4-1.4倍的多个微球；并且收集多个形成的微球，其中所述多个第三微通道的宽度或高度以相差小于30％而不同于目标尺寸微球的直径。
根据本发明的又一个目的，公开了一种用于形成具有可生物降解的和用于心丝虫预防剂的心丝虫预防药物的微球的方法，该方法包括：制备第一原材料，其中将表面活性剂溶解在水中；制备第二原材料，其中将所述可生物降解聚合物和心丝虫预防剂溶解在有机溶剂中；将所述第一原材料和所述第二原材料供应到多通道微球形成单元，其中所述第一原材料流过所述多个第一微通道，所述第二原材料流过所述多个第二微通道，所述第一原材料和所述第二原材料在所述多个第一微通道和所述多个第二微通道彼此相交的多个合并点处彼此混合，并且所述第一原材料和所述第二原材料的混合溶液流过从所述多个第一合并点延伸的多个第三微通道；在混合溶液中形成包括可生物降解聚合物和所述心丝虫预防药物且直径为目标尺寸微球直径的0.4-1.4倍的多个微球；并且收集多个形成的微球，其中所述多个第三微通道的宽度或高度以相差小于30％而不同于目标尺寸微球的直径。
本发明的另一个目的是，公开了一种用于形成具有可生物降解聚合物和用于脱发预防剂的脱发预防药物的微球的方法，该方法包括：制备第一原材料，其中将表面活性剂溶解在水中；制备第二原材料，其中将所述可生物降解聚合物和脱发预防药物溶解在有机溶剂中；将所述第一原材料和所述第二原材料供应到多通道微球形成单元，其中所述第一原材料流过所述多个第一微通道，所述第二原材料流过所述多个第二微通道，所述第一原材料和所述第二原材料在所述多个第一微通道和所述多个第二微通道彼此相交的多个合并点处彼此混合，并且所述第一原材料和所述第二原材料的混合溶液流过从所述多个第一合并点延伸的多个第三微通道；在混合溶液中形成包括可生物降解聚合物和非那雄胺(finasteride)且直径为目标尺寸微球直径的0.4-1.4倍的多个微球；并且收集多个形成的微球，其中所述多个第三微通道的宽度或高度以相差小于30％而不同于目标尺寸微球的直径。
当结合附图考虑时，本发明的各种非限制性实施方式的以下详细描述将使本发明的其它优点和新颖的特征变得显而易见。在本说明书和通过引用并入的文件包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，则应当以本说明书为准。如果通过引用并入的两个或更多个文件包括相互冲突和/或不一致的公开，则应当以具有较晚生效日期的文件为准。
附图说明
将参考附图通过实施例的方式描述本发明的非限制性实施方式，附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，所示的每个相同或几乎相同的部件通常由单个数字表示。为了清楚起见，并非每个部件都标记在每幅图中，而不是示出本发明的每个实施例的每个部件，其中说明对于使本领域普通技术人员理解本发明来说不是必需的。在图中：
图1：载有药物的可生物降解的微球；
图2：工艺流程图和设备布局(实验室规模)；
图3：从顶部看的微芯片设计(照片)；
图4：微芯片设计(俯视图)；
图5：微芯片和其中建立的流程的简化图；
图6：表面活性剂浓度(重量％)对微球直径(μm)的影响；
图7：可生物降解聚合物浓度(重量％)对微球直径(μm)的影响；
图8：得到的单个可生物降解聚合物微球的照片；
图9：得到的单分散可生物降解聚合物微球的照片；
图10：保持输入流的流量恒定下微通道通道尺寸对微球直径的影响；
图11：微通道和其中形成的微球的横截面视图；
图12A：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图12B：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图12C：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图12D：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图12E：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图12F：水相溶液的流量对微球直径的影响(可生物降解聚合物相溶液的流量和微通道的尺寸分别恒定在100μl/min和200μm*150μm，同时改变水相溶液的流量)；
图13：可生物降解聚合物相溶液的流量(μm/min)对微球直径(μm)的影响；
图14：根据本发明的一种实施方式的用于微球的批量生产设备的框图；
图15A：为批量生产微球而开发的原型微芯片的照片(俯视图)；
图15B：为微球的批量生产而开发的原型微芯片的照片(侧视图)；
图15C：为微球的批量生产而开发的原型微芯片的照片(侧视图)；
图16：用于描述批量生产设备的流量控制单元的物流控制原理的框图；
图17：说明批量生产设备的流量控制单元的流量控制原理的曲线图；
图18：说明根据本发明的示例性实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元中的通道-通道流体连接关系的框图；
图19：根据本发明的一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元的组装透视图；
图20：图19的多通道微球形成单元的分解透视图；
图21：图19的多通道微球形成单元的分解透视图；
图22：图19的多通道微球形成单元的组装透视前视图；
图23：图19的上壳体的仰视图；
图24：图21的下壳体的俯视图；
图25：根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元的上部多通道板的俯视图；
图26：根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元的下部多通道板的俯视图；
图27：表示根据本发明的一种实施方式的与多通道微球形成单元的下部多通道板重叠的上部多通道板的俯视图；
图28：表示图27的顶面半透明图，其中上壳体的第一环形歧管和第二环形歧管处于隐藏线中；
图29：上壳体、上部多通道板和下部多通道板沿图28中的线X-X'截取的横截面图；
图30：上壳体、上部多通道板和下部多通道板沿图28中的线Y-Y'截取的横截面图；
图31：上壳体、上部多通道板和下部多通道板沿图28中的线Z-Z'截取的横截面图；
图32：说明根据本发明的一种实施方式的批量生产设备中微球形成的示例性示意图；
图33：根据本发明的另一种实施方式的批量生产设备的框图；
图34：说明根据本发明的另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元的通道-通道流体连接关系的框图；
图35：根据本发明另一种实施方式的多通道微球形成单元的组装透视图；
图36：图35的多通道微球形成单元的分解透视图；
图37：图35的多通道微球形成单元的分解透视图；
图38：图35的多通道微球形成单元的上壳体的仰视图；
图39：根据本发明的另一种实施方式的多通道微球形成单元的上部多通道板的俯视图；
图40：表示根据本发明的另一种实施方式的与多通道微球形成单元的下部多通道板重叠的上部多通道板的俯视图；
图41：表示图40的顶面半透明图，其中上壳体的第一环形歧管、第二环形歧管和第三环形歧管在隐藏线中；
图42：表示在根据本发明的另一种实施方式的批量生产设备中形成多层微球MS2的示例性示意图；
图43(a)至(c)：根据本发明的另一种实施方式，由于MS1与第三材料在第二合并点处接触而形成多层微球MS2；
图44(a)至(c)：根据本发明的另一种实施方式，由于MS1与相对大量地引入的第三材料在第二合并点处接触而形成多层微球MS2；
图45：根据本发明的又一种实施方式的批量生产设备的框图；
图46：根据本发明的又一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元的组装透视图；
图47：图46中所示的多通道微球形成单元的分解透视图；
图48：图46中所示的多通道微球形成单元的分解透视前视图；
图49：图46中所示的多通道微球形成单元的组装透视图；
图50：图46中所示的上壳体的仰视图；
图51：产品排气孔周围的微通道的拍摄图像和微通道的放大的示例性局部视图；
图52：根据本发明又一实施方式的其中包括通道专用阀门功能的批量生产设备的框图；
图53：示出了根据本发明的又一实施方式的图52中所示的阀门部分和多通道微球形成单元的通道-通道流体连接关系的示例性框图；
图54：根据本发明的又一实施方式的用于实施图53中所示的多通道微球形成单元的上壳体的仰视图；
图55：根据本发明又一实施方式的包含缓冲罐的批量生产设备的框图；
图56：对照产品(EllanseTM M)和测试产品(Perimore)的SEM图像比较；
图57A至C：分别为PCL(聚己内酯，Purac)、对照产品(EllanseTM M)和测试产品(Perimore)的GPC分析；
图58A和B：分别为使用PSA(粒度分析仪)获得的对照产品(EllanseTM M)和测试产品(Perimore)的粒度分布；
图59A至D：分别为使用流变仪(Kinexus,Malvern,U.K.)测量和比较获得的IVL-F_180530IVL-F_180530、
Figure GDA0003475994830000131
Perlane+Lido、
Figure GDA0003475994830000132
V200和ELLANSETM M的储能模量、损耗模量、复数粘度和相角；
图60：使用TERUMO 27Gx3/4和DN Co.27G获得的IVL-F_180530IVL-F_180530、
Figure GDA0003475994830000133
Perlane+Lido、
Figure GDA0003475994830000134
V200和ELLANSETM M的注射力测试；
图61：说明注射到实验室小鼠体内后IVL-F_180530、
Figure GDA0003475994830000135
Perlane+Lido、
Figure GDA0003475994830000136
V200和ELLANSETM M的体积变化的SEM图像；
图62：莫昔克丁(Moxidectin)的化学式/结构；
图63：对照产品(ProHeart SR-12)和测试产品(DOP-02)的SEM图像比较；
图64：对照产品(ProHeart SR-12)和测试产品(DOP-12)的尺寸分布分析；
图65A和B：对照产品(ProHeart SR-12)和测试产品(DOP-12)的释放测试；
图66(a)至(c)：其中分别含有40重量％、50重量％和60重量％的浓度的可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品(DOP-12)的SEM图像；
图67A至C：其中分别含有40重量％、50重量％和60重量％的浓度的可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品(DOP-12)的尺寸分布分析；
图68A至C：其中分别含有40重量％、50重量％和60重量％的浓度的可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品(DOP-12)的释放测试；
图69(a)至(c)：其中分别含有比例为1:9、1:6和1:4的莫昔克丁和可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品(DOP-12)的SEM图像；
图70：其中分别含有比例为1:9、1:6和1:4的莫昔克丁和可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品(DOP-12)的释放测试结果(体外)；
图71A至C：分别为测试产品(DOP-2)、对照产品(ProHeart SR-12)的释放测试结果(动物实验)以及测试产品与对照产品的释放测试结果的直接比较；以及
图72：度他雄胺(Dutasteride)和非那雄胺对睾酮的影响。
发明模式
本发明一般涉及用于大规模生产其中包含可生物降解聚合物的微球的设备和方法；更具体地说，涉及基于微流体的高产量大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基的医疗产品的设备和方法，微流体是一个多学科领域，涉及流体的行为、精确控制和操纵，几何上受限于通常小规模，具有以下特征之一：
(1)体积小(μL、nL、pL、fL)
(2)尺寸小
(3)能耗低
(4)微域的影响
基于液滴的HCMMM(用于批量生产微球的高度控制方法)是结合软物质物理学、生物化学和微系统工程学的快速发展的跨学科领域，并且被认为是具有以低雷诺数(lowReynolds number)和层流状态操纵不混溶相中的离散体积流体的区别的方法。在过去几十年中，对基于液滴的HCMMM系统的兴趣一直在大幅增长。本发明的基于液滴的HCMMM提供了方便地处理微型体积流体的可行性、提供了更好的混合并且被认为适合于聚合物DDS的高通量实验/批量生产。
目前，针对药物递送系统的研究寻求通过增强药代动力学(吸收、分布、代谢和排泄)以及通过改变药效学性质来改善治疗剂(即活性成分)的药理活性，例如作用机制、药理学反应和对作用位点的亲和力正在积极进行，并且这种研究之一涉及使用聚合物，作为(1)到作用位点的治疗剂载体，在药物递送中，保护所述治疗剂不与其他分子相互作用，这些相互作用可能导致活性成分的化学结构的变化而导致其失去药物作用；以及(2)用于提供其控制释放的治疗剂媒介(参见下面的图1)。此外，聚合物载体避免了治疗剂与大分子如蛋白质的相互作用，所述大分子能隔离活性成分，防止其到达作用部位。
如果要将聚合物用作载体，则下一步是设计一种允许获得所需释放条件的聚合物结构。因此，所述聚合物结构应该是：i)可生物降解的，因为构成其化学结构的化学键断裂；ii)可拆解的(disassemblable)，因为形成所述聚合物的不同片段拆解(disassemble)但化学键不会破裂；以及iii)不可拆解的，因为化学键不会拆解或断裂，也就是说，聚合物保持不变。在前两种情况下，可以使用微尺寸的聚合物载体。然而，如果聚合物的聚合物结构既不是可生物降解的也不是可拆解的，则应优选使用纳米尺寸的聚合物。
在可生物降解聚合物的情况下，因为速度和降解条件，在其设计中考虑的另一选择是聚合物的化学结构(疏水度、单体之间的共价键等)，并且因此治疗剂释放的速率和位点能够根据所用聚合物的化学结构来进行调节。
发明人试图将上文提出理念结合起来开发用于大规模生产可生物降解聚合物基单分散微球的设备和方法。
图2中显示了分别基于HCMMM的实验室规模生产可生物降解聚合物基单分散微球的工艺流程图和设备的布局，其中该方法包括：(1)制备其中包含可生物降解聚合物的可生物降解聚合物基溶液和其中包含表面活性剂的水相溶液；(2)为灭菌目的而准备的过滤溶液；(3)通过迫使过滤的溶液，即过滤的可生物降解聚合物溶液和过滤的水相溶液进入微芯片(图3中的A)，制备可生物降解聚合物基微球液滴；(4)筛分和过滤所述可生物降解聚合物基微球液滴；(5)用纯水洗涤筛分和过滤的可生物降解聚合物基微球液滴；(6)过滤用纯水洗涤的可生物降解聚合物基微球滴；(7)干燥可生物降解聚合物基微球液滴；(8)过滤可生物降解聚合物基微球液滴，以得到所需尺寸的(即单分散的)可生物降解聚合物基微球；(9)将可生物降解聚合物基微球与已经灭菌的稀释剂混合；(10)对已经混合的可生物降解聚合物基微球进行装载(charging)和灭菌；以及(11)包装已经装载和灭菌的可生物降解聚合物基微球，以获得最终产品。所述步骤(1)至(8)描述了用于生产单分散的可生物降解聚合物基微球的方法，并且步骤(9)至(11)可以根据所需的最终产品进行改变、修改或省略。图2中所示的步骤是生产医用填料所需的步骤，其中包括直径为50μm的单分散的可生物降解聚合物基微球，这意味着图2中所示的过滤器和筛的规格能够根据最终产品的要求而改变。虽然步骤(1)至(3)可在10000级洁净室中进行，但步骤(3)至(11)应在100级洁净室中进行。所述可生物降解聚合物溶于油基溶剂中或有机溶剂中，并且所述表面活性剂溶于纯水中，使制备的溶液彼此不混溶。以下，其中包含可生物降解聚合物的溶液和其中包含表面活性剂的溶液将分别称为可生物降解聚合物溶液和水相溶液，并在没有说明的情况下，这些溶液相互之间是不混溶的。
用于本发明的可生物降解聚合物选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯及其衍生物组成的组，优选聚己内酯(PCL)，但不限于此。上述可生物降解聚合物的数均分子量没有特别限制，但是在5,000至300,000之间，优选在8,000至250,000之间，更优选在10,000至200,000之间。
用于本发明的有机溶剂的沸点应低于120℃并且与水不混溶。例如，它选自由二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及其混合物组成的组，优选二氯甲烷，但不限于此。
用于本发明的表面活性剂的种类没有特别限制，条件是它能够促进可生物降解聚合物溶液的稳定乳化。具体地，它选自由非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂及其混合物组成的组，更具体地说，选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acidester)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸钠、酯胺、直链二胺、脂肪胺及其混合物组成的组，并且优选聚乙烯醇(PVA)，但不限于此。
生产单分散的可生物降解聚合物基微球体中最关键的重要问题之一是要使用的微芯片的设计，其中包括基于HCMMM原理的多个微通道，所述微通道是在上述步骤中制备的可生物降解聚合物基溶液、水相溶液和其中包含可生物降解聚合物基微球液滴的溶液流过其中的通路，并且图3、4和5分别是使用的实验室规模微芯片的照片、从顶部观察的微芯片的示意图和在其中的微通道的交叉点处的简化图。最初用于本发明的微芯片，如图3、4和5所示，包括三个微通道(即图5中的1、2和3)，其中一个微通道是可生物降解聚合物溶液流过的通道(即图5中的流2)，并且其余两个微通道为水相溶液流过的通道(即图5中的流1和流3)，容纳可生物降解聚合物溶液流的微通道位于容纳水相溶液流的微通道之间，容纳水相溶液流的微通道与容纳可生物降解聚合物相溶液流的微通道在合并点处(即图5中的15)以角度Φ合并，由于在微通道中流动的溶液的相互作用和流过微通道并在那里汇合的溶液的不混溶性，所述合并点位于可生物降解聚合物基微球液滴形成的位置，容纳水相溶液的流的微通道仅具有入口(即分别为图3、4和5中的11和13)，通过该入口，溶液进入所述微通道，以及容纳可生物降解聚合物相溶液的流的微通道具有入口(即图3、4和5中的12)和出口(即图5中的14)，包括可生物降解聚合物基微球液滴的溶液通过出口(即图5中的14)流出所述微芯片。微芯片中的用于容纳溶液的流的微通道的数量可根据最终产品的要求而变化。包含可生物降解聚合物基微球液滴的溶液此后将称为分散相溶液。
在本发明中，水相溶液分别通过入口11和13进入微芯片A，从而分别在微通道1和3中建立流1和流3，并且在合并点15处以30°至90°之间的角度与可生物降解聚合物相溶液的流1汇合，由于可生物降解聚合物溶液(即流2)通过水相溶液(即，流1和流3)分割且两种溶液不混溶而形成微球液滴，导致其中包含微球液滴(在合并点15形成)的分散相溶液形成，其通过出口14流出微芯片。
在本发明的微芯片中，其中的微通道使用深反应离子蚀刻(DRIE)方法，即通过蚀刻，在垂直方向上的硅晶片上并在其上阳极键合玻璃来形成。DRIE方法比形成微通道的湿蚀刻更适合，因为它能够进行垂直蚀刻，并且当需要50μm或更深的蚀刻时也能够提供光滑的表面。尽管本发明的微通道形成在硅晶片上，但它们也能够形成在玻璃、钢上或疏水聚合物晶片(例如PDMS)上。例如，使用这些特定聚合物表面的优点有几个。它们具有完全生物惰性和防污性，使得它们非常适合生物制药加工和制造。晶片芯片本身相对便宜并且完全是一次性的。最重要的是，聚合物能够建立具有高水平稳定性和可靠性的分段流动条件，从而使得批量生产单分散的可生物降解聚合物基微球成为可能。
已经通过实验确定，如果水相溶液分别通过入口11和13进入微芯片A，从而分别在微通道1和3中建立流1和流3，则满足可生物降解聚合物相溶液的流动，即流1以小于30°或大于90°的角度，导致所形成的微球液滴的尺寸分布变宽，即多分散微球液滴。因此，为了获得具有窄尺寸分布的微球液滴，即单分散微球液滴，水相溶液的流与可生物降解聚合物溶液的流合并的角度，即Φ，应设定在30°至90°之间。
需要控制许多参数以便获得期望的目标，并且已经由发明人通过实验确定关键/重要参数是输入流的流量、输入流的粘度、输入流之一中的表面活性剂的浓度、另一输入流中的可生物降解聚合物的浓度、通道壁的润湿性和通道尺寸，以及所提到的关键/重要参数中，有可能分别通过设定用于微芯片的材料和流过微通道并形成微球液滴的溶液来“固定(fix)”通道壁的润湿性，以及通过固定流体和其中分别含有的可生物降解聚合物和表面活性剂的浓度来“固定”粘度，将输入流(即其中含有可生物降解聚合物的输入流和其中含有表面活性剂的输入流)的流量、通道尺寸以及可生物降解聚合物和表面活性剂在各自的输入流中的浓度留作变量。
进行一系列实验以确定上述变量的影响，首先分别确定可生物降解聚合物在可生物降解聚合物相溶液中的浓度和表面活性剂在水相溶液中的浓度的影响。
在本发明的一种实施方式中，水相溶液中表面活性剂的浓度在0.10-0.50重量％之间变化，同时保持通道尺寸和输入流量恒定。在指定的表面活性剂浓度范围内，浓度的增加导致所形成的微球的凝固(coagulation)相应减少，由于界面张力的降低导致窄的粒度分布。如果水相溶液的表面活性剂浓度(PVA)低于0.10重量％，则导致粒度分布变宽。但是，如果浓度为1.0重量％或更高，则会导致难以从所得微球中洗涤和除去表面活性剂。进一步通过实验确定，表面活性剂的浓度等于或大于0.15重量％，其对微球直径的影响可忽略不计，直至0.25重量％，在约0.30重量％时变平，如表1和图6中所示。基于实验结果，就有效性和成本因素而言，最佳/理想/现实的表面活性剂浓度为0.15重量％至0.30重量％之间。
表1：表面活性剂浓度(重量％)对微球直径的影响(μm)
表面活性剂浓度(wt％) 微球直径(μm)
0.10 59.4
0.15 49.8
0.20 49.5
0.25 49.5
0.30 49.4
进行另一组实验以通过在5-30重量％之间改变可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度来确定可生物降解聚合物在可生物降解聚合物相溶液中的浓度的影响，同时保持通道尺寸和输入溶液的流量恒定。如果可生物降解聚合物的浓度小于5重量％，则导致不形成微球。如果浓度超过30重量％，则导致形成的微球具有非球形形状。表2和图7中显示了可生物降解聚合物(PCL)的浓度和形成的微球的直径的影响。
表2：可生物降解聚合物浓度(重量％)对微球直径的影响(μm)
PCL浓度(wt％) 微球直径(μm)
10 53.6
15 49.8
20 49.5
根据表2中总结以及图7中显示的结果，在可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度与微球直径之间存在大致线性关系，如以下关系所定义：
微球直径＝-0.408*(可生物降解聚合物浓度)+57.1，标准偏差为0.8048。
基于实验结果，可生物降解聚合物浓度在5重量％至30重量％之间，并且所开发的关系可用于“微调”微球直径，如果不是对于所有可生物降解聚合物，至少对于基于PCL的系统。
基于对上述实施方式进行的实验获得的微球的照片示于图8和9中。
只要表面活性剂和可生物降解聚合物的浓度在各自的输入流中固定，即在上述指定的范围内，输入流的粘度将自动固定，并且只要微芯片的材料固定，通道壁的润湿性也将得到固定，因为它通常是材料依赖的性质，将输入流的流量和微通道尺寸留作要确定/控制的变量/参数。
为了确定微通道尺寸和输入流的流量对微球直径的影响，首先获得通道尺寸分别为100μm(宽度)×150μm(深度)、200μm(宽度)×150μm(深度)和300μm(宽度)×150μm(深度)的微通道的三个微芯片，并且随后进行以下几组实验，即保持具有固定的可生物降解聚合物浓度(即15重量％)的可生物降解聚合物溶液的流量恒定，同时改变具有固定的表面活性剂浓度(即0.25重量％)的水相溶液的流量，使用每个微芯片并重复相同的程序，除了在使用每个微芯片时，保持可生物降解聚合物相溶液的流量，同时改变水相溶液的流量(请参考表3)，以及这些实验的结果总结在表4中。
表3：确定流量和通道尺寸对微球直径的影响的实验装置
组1：通道尺寸：300μm×150μm
测试1：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在100μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 100 100 100
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
有机溶剂萃取温度
温度(℃)-17℃ 1.5 1.5 1.5
温度(℃)-20℃ 0.45 0.45 0.45
温度(℃)-25℃ 0.45 0.45 0.45
测试2：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在130μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 130 130 130
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
测试3：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在160μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 160 160 160
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
组2：通道尺寸：200μm×150μm
测试1：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在100μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 100 100 100
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
有机溶剂萃取温度
温度(℃)-17℃ 1.5 1.5 1.5
温度(℃)-20℃ 0.45 0.45 0.45
温度(℃)-25℃ 0.45 0.45 0.45
测试2：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在130μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 130 130 130
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
测试3：改变水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定在160μl/min
1 2 3
PCL(浓度)％ 15 15 15
PVA(浓度)％ 0.25 0.25 0.25
PVA(浓度)％-存储器 0.25 0.25 0.25
PCL(流量)μl/min 160 160 160
PVA(流量)μl/min 2000 3000 4000
表4：微通道尺寸和输入流的流量对微球直径的影响
Figure GDA0003475994830000221
微通道尺寸和输入流的流量对微球直径的影响
基于表4所示的实验结果，微通道尺寸和输入流的流量对形成的微球的直径的影响，微通道尺寸比输入流的流量对形成的微球的直径/尺寸具有更即时/直接/可控的影响，并且将在下文中详细描述每个因素，即尺寸和输入流的流量的影响。
在保持输入流的流量恒定的同时确定微通道尺寸对微球直径的影响
如图10所示，微通道的通道尺寸与微球直径d'之间存在强相关性，即通常为线性关系或接近于线性关系：通道尺寸的增加导致微球直径d'的相应增加。理想地说，微通道的横截面应该是圆形，即类似于待形成的微球的横截面，这是一项极其困难的任务，因此，下一个最佳解决方案是形成横截面为正方形的微通道，如图11所示，即微通道的横截面的深度(d)和宽度(w)是相同的。已经通过实验确定，为了加速单分散微球的有效形成，微通道的尺寸，即宽度(w)和深度(d)，如图11所示，应在所需的直径d'的30％以内。也就是说，如果期望的微球直径为100μm，则微通道的宽度(w)或深度(d)应优选在70μm至130μm之间或其组合。上述内容的另一种说明方式是微通道的横截面积，即深度(d)×宽度(w)，应该在所需微球的横截面积的30％以内，即，(0.5d')×(0.5d')π。如果形成横截面为正方形的微通道的任务很困难，则已经通过实验进一步确定微通道的横截面的深度(d)或宽度(w)中的至少任一个应该在待形成的微球的所需直径的30％以内。
输入流的流量对微球直径的影响
根据所获得的结果，在两种流量中，即其中包含表面活性剂的水相溶液的流量和其中包含可生物降解聚合物的可生物降解聚合物相溶液的流量，水相溶液的流量比可生物降解聚合物相溶液的流量对所形成的微球的直径影响更关键，尽管不像微通道尺寸那样关键，如图10所示，因为水相溶液流(并且因此水相溶液速率)是提供将可生物降解聚合物相溶液分割成所需尺寸的微球(即具有所需直径的微球)的力的流，所述水相溶液的流量的影响示于表5和图12A至12F。从表5和图12A至12F中可以看出，微球的直径通常与水相溶液的流量成反向(inversely)线性比例，即，流量的增加导致微球直径的相应减小，并且这种关系仅适用于仅在一定范围内的流量，因为如果水相溶液的流量太低，则会形成具有宽微球直径分布的可生物降解聚合物基微球，而且如果流量过高，则导致直径小于10μm的微球形成，可能导致可生物降解聚合物基微球容易被人体吸收或者当注射进入身体内时可生物降解聚合物基微球具有太短的生物降解时间。在交叉点处，相对较慢移动的可生物降解聚合物相溶液被相对较快移动的水相溶液挤压，导致可生物降解聚合物相溶液的流中断，将少量可生物降解聚合物相溶液分离至被水相溶液包围，导致由于表面张力而形成微球状液滴。对于涉及由硅晶片构成的微通道的当前系统，其中包含PVA作为表面活性剂的水相溶液和其中包含PCL作为可生物降解聚合物的可生物降解聚合物相溶液，水相溶液的流量范围在500μl/min至5000μl/min之间。
表5：水相溶液的流量对微球直径的影响
Figure GDA0003475994830000241
Figure GDA0003475994830000251
可生物降解聚合物相溶液的流量对微球直径的影响
在本发明的另一种实施方式中，可生物降解聚合物相溶液的流量范围为10μl/min至500μl/min，优选为50μl/min至200μl/min。如果可生物降解聚合物相溶液以低于50μl/min的速率流动，则导致微球变小，导致生物降解时间缩短并具有宽的粒度分布。同时，如果可生物降解聚合物相溶液以高于200μl/min的速率流动，则导致微球变大，使其难以注入并具有宽的粒度分布。在表6和图13中显示了可生物降解聚合物相溶液的流量对所形成的微球的直径的影响。
根据表6和图13中所示的结果，在流量和直径之间存在强线性关系，如以下关系所定义：
微球直径＝0.095*(流量)+38.387，标准偏差为0.9999。
表6：可生物降解聚合物溶液的流量(μl/min)对微球直径(μm)的影响
PCL流量(μl/min) 微球直径(μm)
120 49.8
140 51.7
160 53.6
尽管可生物降解聚合物相溶液的流量与形成的微球的直径之间存在线性关系，但其对直径的影响不如通道尺寸和水相溶液的流量那些关键，即对直径的影响非常小，因此它应该用作所形成的最终微球的直径的“微调控制参数”，即在使用通道尺寸和水相溶液的流量最初固定所得微球的直径后。
已经通过实验确定，可生物降解聚合物相溶液的流量与水相溶液的流量之比在1：2至1：100之间，优选在1：2至1：50之间。
在下文中，将通过以下实施例进一步详细描述本发明，使用其中包含最简单形式的微通道的微芯片，即实验室规模，如图3、4和5中所示，以及上文开发的原理。该实施例仅用于更具体地说明本发明，并且对于本领域技术人员而言，显而易见的是，本发明的范围不限于根据本发明的内容的实施例。
第一，通过将Mn～45,000或更低的Mn的聚己内酯(PCL)以浓度为15重量％溶解在溶剂例如二氯甲烷(溶剂，熔点：39.6℃)中，获得10mL可生物降解聚合物相溶液，其中Mn是通过将包含具有分子量分布的聚合化合物的分子种类的分子量除以分子数或摩尔分数得到的数均分子量。第二，通过将表面活性剂，即分子量为85000至124000的聚乙烯醇(PVA)以浓度为0.25重量％溶解在纯水中，制备250mL水相溶液。第三，通过将聚乙烯醇以0.25重量％的浓度溶解在纯水中来制备100mL接收器溶液(receiver solution)。将上述可生物降解聚合物相溶液以固定的流量(例如100μl/min)作为流2注入微通道(即通道2)中的一个，并且制备的水相溶液以固定的速率(例如1000μl/min)作为流1和流3与可生物降解聚合物溶液的流成90°角通过通道1和通道3。
在可生物降解聚合物相溶液和水相溶液的合并点15处产生分散相。此后，其中包括在合并点15处形成的微球液滴的分散相通过出口14流出以收集在接收器溶液中，并通过将其中包含分散相的接收器溶液在室温(25℃)下保持约24小时以从中萃取二氯甲烷溶剂，得到含有可生物降解聚合物基微球液滴的水相溶液。通过过滤过程将微球液滴从水相溶液中分离出来。最后通过洗涤微球液滴以除去剩余的聚乙烯醇和二氯甲烷溶液，然后进行干燥过程来获得含有可生物降解聚合物的微球(请参见图2)。
更具体地，上述方法主要由四个流组成，即流1、流2、流3和流4：流2由通过将可生物降解聚合物溶解在有机溶剂中制备的可生物降解聚合物相溶液流建立；流1和流3通过将表面活性剂溶解在纯水中制备的水相溶液流建立；以及流4通过由流1、2和3在合并点15处汇合而产生的流建立。流2以与流4相同的方向运行，以及流1和流3彼此相对运行并且在合并点15处汇合在一起(请参见图5)。流1、流2和流3的流量以及流1和流3与流2合并的角度影响产生的微球的尺寸、粒度分布和产率。
在本发明中，在合并点15处形成的那些可生物降解聚合物基微球液滴被收集在含有其中包含表面活性剂的接收器溶液的接收器中，并且使用其中包含表面活性剂的接收器溶液的原因是为了防止那些可生物降解聚合物基微球液滴凝固。
在上述步骤中收集的那些可生物降解聚合物基微球液滴在0℃至50℃之间，优选在20℃至25℃之间的温度下进行第一次干燥。当液滴形式的乳液在有机溶剂的沸点以下保持一定时间时，例如在12至48小时之间时，从液滴中萃取出其中的有机溶剂，导致通过固化过程形成微球。
将在上述步骤中形成的可生物降解聚合物基微球过滤，并且然后用纯水洗涤至少一次，优选一至三次以除去剩余的表面活性剂和溶剂，然后再进行一次过滤过程。可以重复洗涤过程，直到完全除去剩余的表面活性剂和溶剂。
在本文的一种实施方式中，上述步骤之后是另一个干燥过程，并且使用的干燥方法没有特别限制。然而，尽管使用的干燥方法没有特别限制，但优选微球应在真空中干燥或使用冻干法以使对微球中包含的可生物降解聚合物的热损害最小化。
使用上文所述的设备和方法生产的可生物降解聚合物基微球的平均直径为10μm至200μm，优选30μm至150μm。如果微球的平均直径小于10μm，则微球在注射时可能容易地最终在体内被吸收，或者最终其生物降解时间可能太短而不能实现其预期目的。另一方面，如果微球的平均直径超过150μm，则可能导致其皮内注射困难。
当使用常规分批方法(例如溶剂萃取-蒸发方法)制备微球时，可能导致形成具有不规则粒度和相对较宽粒度分布的微球。在这种情况下，通过例如过滤或筛分分离出非预期粒度的微球，以获得微球的单分散性，这反过来最终会对该方法的最终产率产生不利影响，此外使制造过程不必要地复杂化。然而，使用基于所用溶液的不混溶性的设备和方法以及上文所述的HCMMM背后的基本原理，可以制备具有更高的产率和增强的简单性和可控性的单分散的可生物降解聚合物基微球。
根据本发明的设备和方法制备的可生物降解聚合物基微球不限于特定用途。例如，它们可以用于皮肤美学或作为需要生物再吸收的医用填料，特别是作为可植入到体内的可注射皮下的或皮内的填料，但不仅限于此。
尽管根据本发明的设备和方法制备的可生物降解聚合物基微球的再吸收时间没有特别限制，但考虑到它们用作皮肤美学或医学目的的可生物降解的填料，它应该优选在一至三年之间。
实验结果的总结
总而言之，有五个重要参数需要控制以优化单分散微球的批量生产，即输入流的流量、输入流的粘度、水相溶液中的表面活性剂的浓度、可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度、通道壁的润湿性和通道尺寸，以及所提到的关键/重要参数中，有可能分别通过设定用于微芯片的材料来固定通道壁的润湿性以及通过固定流体和其中含有的可生物降解聚合物和表面活性剂的浓度来固定粘度，通过实验可以容易地确定其最佳浓度，将输入流(即其中包括可生物降解聚合物的输入流和其中包括表面活性剂的输入流)的流量、通道尺寸以及表面活性剂和可生物降解聚合物在各自的输入流中的浓度留作要控制的关键变量。
通过实验确定表面活性剂的浓度等于或大于0.15重量％，直至0.25重量％，其对微球直径的影响可忽略不计，在约0.30重量％时变平。
关于可生物降解聚合物浓度的影响，如果可生物降解聚合物的浓度小于5重量％，则导致不形成微球。如果浓度超过30重量％，则导致形成的微球具有非球形形状，并且对于那些在5％至30％之间的浓度，存在强的相关性，即，例如，在可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度与微球直径之间存在大致线性关系，如以下关系定义：
微球直径＝-0.408*(可生物降解聚合物浓度)+57.1，标准偏差为0.8048。
基于实验结果，可生物降解聚合物浓度在5重量％至30重量％之间，并且所开发的关系可用于微调微球直径，如果不是对于所有可生物降解聚合物，至少对于基于PCL的系统。
在剩余的变量，即通道尺寸和输入流的流量中，已经确定微通道尺寸比输入流的流量对形成的微球的直径/尺寸具有最即时/直接/可控的影响。已经通过实验确定在微通道的通道尺寸和微球直径之间存在强相关性，即通常是线性关系或接近于线性关系：通道尺寸的增加导致微球直径的相应增加。理想地说，微通道的横截面应该是圆形，即类似于待形成的微球的横截面，这是一项极其困难的任务，因此，下一个最佳解决方案是形成横截面为正方形的微通道，即微通道的横截面的深度(d)和宽度(w)是相同的。已经通过实验确定，为了加速单分散微球的有效形成，微通道的尺寸，即宽度(w)和深度(d)应该在待生产的微球的所需直径的30％以内，即微通道的横截面积应在所需微球的横截面积的30％以内。如果发现形成横截面为正方形的微通道的任务是困难的，则已经通过实验进一步确定微通道的横截面的深度(d)或宽度(w)中的至少任一个应该在待形成的微球的所需直径的30％以内。
根据所获得的结果，在两种流量中，即其中包含表面活性剂的水相溶液的流量和其中包含可生物降解聚合物的可生物降解聚合物相溶液的流量，水相溶液的流量比可生物降解聚合物相溶液的流量对所形成的微球的直径影响更关键，因为水相溶液的流(并且因此水相溶液速率)是提供将可生物降解聚合物相溶液分割成所需尺寸的微球(即具有所需直径的微球)的力的流，因为微球的直径通常与水相溶液的流量成反向线性比例，即，流量的增加导致微球直径的相应减小，并且这种关系仅适用于仅在一定范围内的流量。
尽管不像水相溶液的流量影响微球直径那样关键，但是可生物降解聚合物相溶液的流量与微球直径之间存在强的相关性，即通常是线性关系，在特定的流量范围内，并且因此能够用作用于在使用通道尺寸和水相溶液的流量以初始固定获得的微球的直径之后微调待形成的微球的直径的控制参数。
已经通过实验确定，可生物降解聚合物相溶液的流量与水相溶液的流量之比在1：2至1：100之间，优选在1：2至1：50之间。
此外，为了获得具有窄尺寸分布的微球液滴，即单分散微球液滴，水相溶液的流与可生物降解聚合物相溶液的流合并的角度应设定在30°至90°之间。
批量生产
基于上文获得和描述的结果，已经实现了用于批量生产单分散微球的优化设备和方法。在图14和图15A至C中示出了用于批量生产的设备的布局和将被结合到图14中的多通道微球形成单元100中的原型微芯片的照片。理论上，开发用于批量生产微球的设备的最简单方法是开发其中平行并入图5中所示的多个单个微球生产单元的微芯片，并且进而将这些微芯片平行设置。作为这种微芯片的一个实例，如图15A至15C的用于批量生产微球的原型微芯片的照片所示，其中在单个微芯片中并入七个如图5中所示的这样的微球生产单元。使用图15A至C中所示的微芯片实现微球的批量生产，它们平行设置，所需的微芯片总数取决于批量生产要求。
在图15A至C所示的微芯片中，多个微球生产单元形成在疏水聚合物晶片上，例如PDMS，因为使用这些特定聚合物表面的优点有几个。它们具有完全生物惰性和防污性，使得它们非常适合生物制药加工和制造。晶片芯片本身相对便宜并且完全是一次性的。最重要的是，聚合物能够建立具有高水平稳定性和可靠性的分段流动条件，使得可生物降解聚合物基微球的批量生产成为可能。
然而，在多通道微球形成单元中使用如此大量的微球生产单元，以及因此使用相应数量的与其相关的微通道，需要提供相应受控量的流体流入其中，并且使用常规实验室规模的流体供应单元(例如流体泵)是极其困难的任务，因为传统的实验室规模的流体通常具有与其操作循环对应的压力波动。因此，发现了一种方案，能够在其中具有恒定的压力的每个微通道内提供恒定的流动条件，即微通道之间的流量的一致性。
此外，微芯片中微通道数量的增加，即微芯片内微通道密度的增加，导致其中的微通道结构变得非常繁复/复杂，导致其中的流路变得不一致，进而导致每个微通道内的流动阻力变得彼此不一致，并且如果每个微通道的流动阻力不同，则每个微通道内的流将最终变得不同。因此，为了将上述微芯片用于微球的批量生产，在批量生产微球中使用微芯片之前，确定能够在每个微通道中提供一致的流动条件(并因此提供均匀流量)的装置。
为了解决上述问题，已经提出并开发了能够在每个微通道内提供和维持恒定且相同的流的新概念。该概念可以作为示例性实施方式实现，以下描述了其中一些示例性实施方式。
参见图14，根据本发明的一种实施方式的用于微球的批量生产的设备包括第一材料存储器300，第二材料存储器400，流量控制单元200，多通道微球形成单元100，产品存储器500和分散溶液存储器700。
第一材料存储器300包括水相溶液形式的第一原材料，其中包含溶解有表面活性剂的纯水，例如，0.25重量％的分子量为8500-124000的聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂溶解在纯水中。
所述第一原材料通过灭菌过程灭菌，例如，穿过灭菌过滤的过滤器。然后将经过滤的第一原材料通过第一材料入口310引入第一材料存储器300。在将经过灭菌的第一原材料充分或完全引入第一材料存储器300之后，将安装在第一材料入口310中的第一材料入口阀312关闭，从而将第一材料存储器300与外部隔离，并且将灭菌状态保持在其中。
第二材料存储器400包括第二原材料，该第二原材料是油相溶液，其包含有机溶剂和在其中溶解的可生物降解聚合物。例如，第二原材料的有机溶剂可以是二氯甲烷(溶剂，熔点39.6℃)，并且可生物降解聚合物可以是在二氯甲烷中的浓度为15wt％的Mn为约45,000或更低的聚己内酯(PCL)，其中Mn是通过将包含具有分子量分布的聚合化合物的分子种类的分子量除以分子数或摩尔分数得到的数均分子量。
第二原材料通过灭菌过程灭菌，例如，通过灭菌过滤的过滤器。经灭菌的第二原材料通过第二材料入口410引入第二材料存储器400。在将灭菌的第二原材料充分或完全引入第二材料存储器400之后，将安装在第二材料入口410中的第二材料入口阀412关闭，从而将第二材料存储器400与外部隔离，并且将灭菌状态保持在其中。
然后，存储在第一材料存储器300中的第一原材料和存储在第二材料存储器400中的第二原材料分别通过第一材料出口320和第二材料出口420被转移到多通道微球形成单元100。
流量控制单元200分别通过第一流量控制线210与第一材料存储器300流体连通，通过第二流量控制线220与第二材料存储器400流体连通，流量控制单元200将具有第一原材料流量的第一气体引入第一材料存储器300，以及将具有第二原材料流量的第二气体引入第二材料存储器400。第一气体和第二气体可以是基本相同类型的气体，例如，清洁空气或惰性气体。
存储在第一材料存储器300中的第一原材料以对应于引入的第一气体的第一原材料流量的量输送到多通道微球形成单元100。类似地，存储在第二材料存储器400中的第二原材料可以以对应于第二原材料流量的量输送到多通道微球形成单元100。
图14是根据本发明的一种实施方式的用于批量生产微球的设备的框图。图15A是为批量生产微球而开发的原型微芯片的照片(俯视图)。图15B是为批量生产微球而开发的原型微芯片的照片(侧视图)。图15C是为批量生产微球而开发的原型微芯片的照片(侧视图)。
图16和图17中分别示出了用于描述根据本发明的一种实施方式的批量生产设备的流量控制单元的流量控制原理的框图和根据本发明的另一种实施方式的批量生产设备的流量控制单元的流量控制原理的曲线图。
图16是用于描述批量生产设备的流量控制单元的流量控制原理的框图。图17表示批量生产设备的流量控制单元的流量控制原理的曲线图。
如图16和17所示，第一材料存储器300的第一材料出口320的压力P2能够由以下等式表示：
P2＝P1+ρgh
其中，P1是引入第一材料存储器300的第一气体压力，ρ是第一原材料的密度，g为重力加速度，h是从第一材料出口320到第一原材料的顶部表面的高度。也就是说，第一材料出口320的压力P2能够由第一材料存储器300上方的气体层的压力或要引入的第一气体压力P1与第一材料出口320处的第一原材料的静水压力(ρgh)之和表示。
在不可压缩流体的封闭系统中，例如，对于诸如水或有机溶剂的液体，已知引入的流量和排出的流量是相同的。封闭系统内的流量取决于封闭系统入口和出口处的压力差或压力梯度。
在本发明的一种实施方式中，由于除了入口和出口之外能够在多通道微球形成单元100处保持完全的气密性，因此多通道微球形成单元100能够被认为是封闭系统。此外，在本发明的一种实施方式中，恒定压力，例如大气压水平，能够保持在多通道微球形成单元100的出口处。因此，如果输送原材料至多通道微球形成单元100的第一材料出口320的压力P2和第二材料出口420的压力都保持恒定，则流过多通道微球形成单元100的流体的流量能够保持恒定。
在使用根据本发明的一种实施方式的设备生产微球的过程中，使用第一材料入口阀312关闭第一材料入口310，允许第一材料存储器300仅与第一流量控制线210和第一材料出口320流体连通，导致流过第一材料出口320的第一原材料的流量对应于引入第一材料存储器300的第一气体的流量。
在图17的曲线图中，第一气体流量被示出为等于排出到第一材料出口320的第一原材料的流量。此外，在图17的曲线图中，第一气体的排出流量和引入的第一气体的压力P1表示为具有相对小的振幅的波动。由于流量控制单元200可以是例如以恒定频率或周期操作的机械泵，因此第一入口气体的流量和压力P1将以对应于流量控制单元200的周期的频率波动，并且第一气体是可压缩的。
如果第一材料出口320的压力P2根据引入的第一气体的压力P1而波动，则其导致通过第一材料出口320排出的流量和输送到多通道微球形成单元100的流量相应地波动。
在本发明的一种实施方式中，第一气体通过流量控制单元200的第一流量控制线被引入至第一流存储器上方的气体层中。然而，由于第一流存储器上方的气体层的体积大于引入的第一气体的流量，引入的第一气体的压力波动能够在第一流存储器上方的整个气体层中平稳或衰减，使得上部气体层在均匀而没有波动的压力下向下按压第一原材料的表面，使得第一材料出口320的压力P2和流量保持恒定，即没有波动。
此外，当微球在根据本发明的一种实施方式的设备中形成时，储存在第一材料存储器300中的第一原材料的液位h将逐渐降低，导致静水压力ρgh(由于第一原材料的重量导致的)相应降低，反过来，由于流体水平h和静水压力ρgh的减小，导致最初以恒定的流量从流量控制单元200引入到多通道微球形成单元100中的引入的第一气体的压力相应增加。
为了使在多通道微球形成单元100中形成的微球具有窄的尺寸分布或单分散，多通道微球形成单元100的工艺参数被严格控制，特别是其中的流量。如果引入多通道微球形成单元100的原材料的流量不是恒定的或在短时间内波动，即快速波动，则导致微球形成条件相应地变化，并且形成的微球具有宽的尺寸分布。
对于其中包含多通道微球形成单元100的微球的批量生产，例如，超过一百个微通道，与实验室规模的其中仅引入少量微通道的包含多通道微球形成单元100的生产设备相比，需要引入至其中的相对大量的原材料，例如本实施方式中的第一和第二原材料。此外，在批量生产中由于原材料更换而导致的过程中断的频率应当最小化。
此外，在本发明的一种实施方式中，为了使微球形成过程长时间保持，已经灭菌的大量第一原材料储存在第一材料存储器300中。通过保持供应到第一材料存储器300的第一气体的流量恒定，使得利用流量控制单元200保持从第一材料存储器300排出的第一原材料(即输送至多通道微球形成单元100的第一原材料)的流量恒定成为可能。此外，通过在第一材料存储器300的上部形成气体层(例如气体缓冲层)并通过流量控制单元200和第一流量控制线210将第一气体供应到气体层，能够平稳地保持流量，即没有波动。
描述了使用图16和17中所示的第一材料存储器300的根据本发明的一种实施方式的流量控制单元200和用于微球的批量生产设备。第二材料存储器400的流量控制可以与第一材料存储器300的流量控制相同。
再次参见图14，根据本发明的一种实施方式的设备的多通道微球形成单元100从第一材料存储器300接收第一原材料并从第二材料存储器400接收第二原材料。多通道微球形成单元100包括多个微通道，第一原材料和第二原材料分别流过所述微通道。使用上面如图2至5中描述的原理，通过分别流过各个微通道的第一原材料和第二原材料的相互作用，并在其合并点处合并，形成微球。
形成的微球通过产品出口110转移到产品存储器500，产品存储器500中包括与第一材料存储器300中存储的第一原材料相似或相同的溶液，例如溶解于纯水中的PVA。包含分散溶液的分散溶液存储器700通过分散溶液入口阀712将分散溶液引入产物存储器。在分散溶液存储器700中包含的分散溶液被充分引入至产品存储器500中之后，安装在产品存储器500中的分散溶液入口阀712关闭。此后，打开产品入口阀512，使产品存储器500的产品入口510与多通道微球形成单元100的产品出口110连通。将在多通道微球形成单元100中形成的微球引入至存储在产品存储器500中的分散溶液中，分散溶液防止新产生的微球聚集。在微球制造过程完成之后，将关闭产品入口阀512。此后，取决于最终产品要求，含有所产生的微球的分散溶液将通过出口520排出以进一步加工或处理，例如筛分和过滤。
图18为说明根据本发明的一种示例性的实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元中的通道-通道流体连接关系的框图。
图18中示出了根据本发明的一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元100，其包括第一入口歧管120、第二入口歧管130、多个第一微通道、多个第二微通道和多个第三微通道。
以上已经参考图3-5描述了各个微通道的详细说明和微球形成的原理。为简洁起见，省略了与其相关的重复描述。
在所述实施方式中，用于接收来自第一材料存储器300的第一原材料的第一入口歧管120与第一材料存储器300的第一材料出口320流体连通。第一入口歧管120还与多个第一微通道122；122_1-122_n流体连通，并将接收的第一原材料供应到每个第一微通道。用于接收来自第二材料存储器400的第二材料的第二入口歧管130与第二材料存储器400的第二材料出口420流体连通。第二入口歧管130还与多个第二微通道132；132_1-132_n流体连通，并将接收的第二原材料供应到每个第二微通道。第二入口歧管130不直接连接到多个第一微通道122；122_1-122_n。在这方面，在图18中用虚线描绘了在第二入口歧管130下方通过的多个第一微通道122；122_1-122_n。
各个第一微通道和第二微通道在多个合并点124；124_1-124_n处合并。多个第三微通道126；126_1-126_n分别连接到多个合并点124；124_1-124_n，多个第三微通道126；126_1-126_n从多个合并点124；124_1-124_n延伸到产品出口110。流过多个第一微通道122；122_1-122_n的第一原材料和流过多个第二微通道132；132_1-132_n的第二原材料将在多个合并点124；124_1-124_n处合并，导致在那里形成微球。第一原材料和第二原材料的混合溶液(其中包括形成的微球)流过多个第三微通道126；126_1-126_n以在产品出口110处被收集。
对于批量生产，根据本发明的一种实施方式的设备的多通道微球形成单元100可能需要在其中加入大量微通道，例如，超过一百个微通道。为了使在每个微通道中形成的微球具有均匀的尺寸，即具有窄尺寸分布或单分散的微球，在每个微通道中形成微球的重要参数，特别是其中材料的流量和其尺寸应严格控制。
如上所述，所形成的微球的尺寸和尺寸分布主要由几个参数决定，例如，每种溶液中的聚合物浓度，微通道中的材料的流量及其一致性和微通道的尺寸。
在本发明的一种实施方式中，进入每个专用微通道的各原材料的浓度和粘度对于第一原材料和第二原材料基本相同，因为流入多个第一或第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n的第一和第二原材料在其中充分搅拌以均匀混合之后从第一或第二材料存储器300、400供应。此外，在本发明的一种实施方式中，多通道微球形成单元100能够通过半导体工艺在诸如硅晶片、玻璃或PDMS的刚性材料上以高尺寸的精度形成。众所周知，目前的半导体工艺能够提供远小于50μm的超细微通道结构。由于多通道微球形成单元100的微通道使用超细工艺由相同的半导体材料形成，因此其中的微通道具有均匀的通道尺寸和通道壁润湿性。
一旦设定了所需微球的直径，优化微球的批量生产的第一步是基于上文公开的结果设计待结合到所述批量生产设备中的多通道微球形成单元100，而设计多通道微球形成单元100的第一步是固定构成多通道微球形成单元100的材料，因为这样将固定壁的润湿性。作为下一步，所需的微通道尺寸应该固定，并且微通道尺寸是下一个最容易控制的参数，并且根据上面获得和描述的结果，微通道尺寸必须满足以下标准之一：(1)微通道的横截面积应在待形成的微球的横截面积的30％以内；(2)如果微通道的横截面是正方形，即宽度和深度相同，则微通道的宽度和深度应在待形成的微球的直径的30％以内；或者(3)如果微通道的横截面不是正方形，即矩形，则其至少一侧应在待形成的微球直径的一半的30％以内。
为了获得具有均匀尺寸和窄尺寸分布的微球，即单分散，应严格控制多通道微球形成单元100中每个微通道中的流量。如果第一或第二原材料的引入压力对于每个微通道在第一或第二原材料被引入至多个第一或第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n中的每一个的点处是不同的，它导致通过通道的流量在微通道和微通道之间发生变化。另外，如果入口压力随时间变化或波动，则导致微通道中的流量在多个合并点124；124_1-124_n处(微球形成处)变化，导致形成的微球的宽尺寸分布。
在本发明的一种实施方式中，第一和第二歧管120、130的体积分别显著大于多个第一和第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n的尺寸和流量。更具体地，在本发明的一种实施方式中，第一入口歧管120具有足够大的体积以向多个第一微通道122；122_1-122_n提供基本相同的流量，以及第二入口歧管130具有足够大的体积以向多个第二微通道132；132_1-132_n提供基本相同的流量。
如图18中可见，第一原材料的流在最左侧微通道处的路径比在最右侧微通道处的路径短，因为后者路径包括在第一入口歧管120内部的流的附加路径，其中最左侧的微通道路径是从第一微通道的第一路径和第三微通道的第一路径到产品出口110，并且最右侧的通道路径是从第一微通道的第n路径和第三微通道的第n路径到产品出口110。除非第一和第二入口歧管120、130具有足够大的体积，否则沿着第一或第二入口歧管120、130的长度可能出现压力梯度，导致在每个微通道的入口压力彼此不同。
然而，根据本发明的一种实施方式的每个歧管的内部压力总体上是恒定的。与多个第一或第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n的尺寸和流量相比，第一或第二入口歧管120、130具有相当大的体积。通过在歧管的整个体积上的平均效应，可以认为每个歧管内的压力是恒定的，导致第一和第二入口歧管120、130分别用作每个专用微通道(多个第一微通道122；122_1-122_n和多个第二微通道132；132_1-132_n)的加压源。也就是说，第一原材料从第一入口歧管120到每个第一微通道122；122_1-122_n的入口压力基本相同，并且同样适用于第二入口歧管130。这样的歧管具有相当大的体积，提供分别将第一或第二原材料引入至第一或第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n中的恒定压力，在整个过程中没有波动。
因此，在本发明的一种实施方式中，沿着多个第一微通道122；122_1-122_n或多个第二微通道132；132_1-132_n的每个压力梯度基本相同并且在该过程期间是恒定的，导致在整个过程中流量基本相同。
图19至24分别是根据本发明的一种实施方式的用于微球的批量生产设备的多通道微球形成单元的组装透视图、图19的多通道微球形成单元的分解透视图、图19的多通道微球形成单元的分解透视前视图、图19的多通道微球形成单元的组装透视前视图、图19的上壳体的仰视图和图21的下壳体的俯视图。
图19是根据本发明的一种实施方式的批量生产设备置的多通道微球形成单元的组装透视图。图20是图19的多通道微球形成单元的分解透视图。图21是图19中所示的多通道微球形成单元的分解透视前视图。图22是图19中所示的多通道微球形成单元的组装透视前视图。图23是图19中所示的上壳体的仰视图。图23是图21中所示的下壳体的俯视图。
参照图17至22，根据本发明的一种实施方式的用于微球的批量生产设备的多通道微球形成单元100包括上壳体1100，下壳体1200，多个O形环OL1、OL2，上部多通道板1300，下部多通道板1400和产品出口1500、1510。在组装时，上壳体1100和下壳体1200彼此紧固。多个O形环OL1、OL2，上部多通道板1300和下部多通道板1400设置在上壳体1100和下壳体1200之间。上壳体1100和下壳体1200由耐腐蚀材料例如不锈钢或硬质塑料等材料制成。尽管未示出，但是上壳体1100和下壳体1200通过诸如螺栓的紧固装置彼此紧固。然而，本发明不限于此。在一些实施方式中，上壳体1100和下壳体1200通过诸如夹具之类的紧固装置或诸如粘合剂的粘合装置或通过焊接而彼此紧固。
上壳体1100和下壳体1200具有相同的形状。在图示说明的实施方式中，上壳体1100和下壳体1200是矩形板。然而，本发明不限于此。上壳体1100和下壳体1200能够是任何形状，例如能够将上部多通道板1300和下部多通道板1400适当地定位在其间的盘。
上壳体1100包括第一入口管1110，第二入口管1120，第一环形歧管1130和第二环形歧管1140。第一入口管1110和第二入口管1120设置在上壳体1100的上表面上。第一环形歧管1130和第二环形歧管1140形成在上壳体1100的下表面上。
第一入口管1110与第一材料存储器300的第一材料出口320流体连通，另一端与穿过上壳体1100的第一环形歧管1130流体连通。第一原材料通过第一入口管1110从多通道微球形成单元100的外部供应，并且在上壳体1100的下表面被输送到第一环形歧管1130。
第二入口管1120与第二材料存储器400的第二材料出口420流体连通，并且另一端与穿过上壳体1100的第二环形歧管1140流体连通。第二原材料通过第二入口管1120从多通道微球形成单元100的外部供应，并且在上壳体1100的下表面被输送至第二环形歧管1140。
如本发明的一种实施方式中所示，第一入口管1110和第二入口管1120在上壳体1100的上部分支，使得第一环形歧管1130或第二环形歧管1140与两个分支管连接。然而，本发明不限于此。在其他实施方式中，第一环形歧管1130或第二环形歧管1140能够与单个入口管或具有多于三个分支的分支入口管连接。
第一环形歧管1130和第二环形歧管1140是形成在上壳体1100的下表面中的环形凹部。第一环形歧管1130设置在第二环形歧管1140的径向外侧。在图示说明的实施方式中，第一环形歧管1130和第二环形歧管1140的径向横截面基本相同。然而，本发明不限于此。例如，第二环形歧管1140能够具有比第一环形歧管1130更大的径向横截面，导致两个歧管的体积彼此相同或彼此接近。
上壳体1100设置在上部多通道板1300的上部，并且多个O形环OL1、OL2设置在上壳体1100和上部多通道板1300之间。多个O形环OL1、OL2包括位于向内或向外径向邻近第一环形歧管1130的第一O形环OL1和位于向内或向外径向邻近第二环形歧管1140的第二O形环OL2。多个O形环OL1、OL2防止流体沿着上壳体1100和上部多通道板1300之间的边界层泄漏，流体包含第一原材料或第二原材料。在本发明的图示说明的实施方式中，布置了两个第一O形环OL1和两个第二O形环OL2。然而，本发明不限于此。如果确保适当的密封，第一O形环OL1和第二O形环OL2的数量可以更少或更多。
下壳体1200包括形成在下壳体1200的上表面上的板安置槽1210和从下壳体1200的中心穿过下壳体1200的产品排出孔1220。
板安置槽1210形成在下壳体1200的上表面上，并且是具有与上部多通道板1300和下部多通道板1400的外形相对应的形状的凹部。板安置槽1210具有盘状形状并且包括形成在圆周区域的一侧上的壳体对准部分1230。壳体对准部分1230具有其中切掉圆周的一部分的形状。上部多通道板1300和下部多通道板1400也具有与包括壳体对准部分1230的板安置槽1210的形状对应的形状，当放置在板安置槽1210内时，使得上部多通道板1300和下部多通道板1400彼此对准。
产品排出孔1220设置在下壳体1200的中心，例如，设置在板安置槽1210的中心。在多通道微球形成单元内部形成的微球在产品排出孔1220处被收集。产品排出孔1220可以形成多通道微球形成单元100中的多个微通道的共同排出路径。产品排出孔1220连接到附接至下壳体1200的下表面的产品排出口1550、1510。
产品排出口1500、1510包括联接体1500和产品排出管1510。产品排出管1510固定到联接体1500，并且联接体1500紧固到下壳体1200的下表面。产品排出管1510与下壳体1200的产品排出孔1220流体连通。产品排出管1510延伸到产品存储器500，并用于收集在多通道微球形成单元100中形成的微球以及用于将它们转移到产品存储器500中。
图25是根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元的上部多通道板的俯视图。
如图19至20和25所示，上部多通道板1300包括多个第一通道连接孔1310、多个第二通道连接孔1320和用于上板的板对准部分。
多个第一通道连接孔1310沿着具有第一直径的第一圆布置。多个第二通道连接孔1320沿第二圆布置，第二圆的第二直径小于第一圆的第一直径。在本发明的一种实施方式中，多个第一通道连接孔1310设置在多个第二通道连接孔的径向外侧，并且多个第一通道连接孔1310和多个第二通道连接孔1320同轴设置。
上部多通道板1300的外形和尺寸对应于待安装的下壳体1200的板安置槽1210的外形和尺寸。在本发明的一种实施方式中，上部多通道板1300的上部多通道板对准部分1330装配到下壳体1200的壳体对准部分1230。
上部多通道板1300由能够以高尺寸的精度形成的刚性材料例如硅晶片、玻璃晶片、PDMS等制成。特别地，在本发明的一种实施方式中，上部多通道板1300由玻璃晶片制成。在本发明的一种实施方式中，多个第一通道连接孔1310和多个第二通道连接孔1320具有相对简单的结构，并且形成在具有比硅晶片更高的韧性的玻璃基板上。
图26是根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元的下部多通道板的俯视图。图26是根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元的下部多通道板的俯视图。
如图19至22和26所示，下部多通道板1400包括多个第一微通道1410、多个第二微通道1420、多个第三微通道1412和中心通孔1440。此外，下部多通道板1400设置在上部多通道板1300和下部壳体1200之间。
多个第一微通道1410、多个第二微通道1420和多个第三微通道1412具有形成在下板的上表面上的沟槽结构。
多个第一微通道1410径向布置在上部多通道板1300的上表面上。各个第一微通道1410从中心通孔1440径向布置。多个第二微通道1420与多个第一微通道1410平行径向布置。多个第一微通道1410和多个第二微通道1420在合并点1414处合并。多个第三微通道1412布置在多个第一微通道1410的径向内侧。第三微通道1412的一端连接到合并点1414，并且另一端连接到中心通孔1440。
下部多通道板1400的外形和尺寸对应于待安装的下壳体1200的板安置槽1210的外形和尺寸。在本发明的一种实施方式中，下部多通道板1400的下部多通道板对准部分装配到下壳体1200的壳体对准部分1230。
下部多通道板1400由能够以高尺寸的精度形成的刚性材料制成，例如硅晶片、玻璃晶片、PDMS等。特别地，在本发明的一种实施方式中，下部多通道板1400由结晶或非晶硅晶片制成。在本发明的一种实施方式中，具有高尺寸的精度的微通道适当地形成在硅晶片上，因此具有高尺寸的稳定性。
图27至31是俯视图，分别示出了与根据本发明一种实施方式的多通道微球形成单元的与下部多通道板重叠的上部多通道板，示出图27中处于隐藏线中的上壳体的第一环形歧管和第二环形歧管的顶面半透明图，沿图28中的线X-X'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图，沿图28中的线Y-Y'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图，以及沿图28中的线Z-Z'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图。
图27是表示根据本发明的一种实施方式的与多通道微球形成单元的下部多通道板重叠的上部多通道板的俯视图。
图28是顶面半透明图，示出了图27中上壳体的第一环形歧管和第二环形歧管处于隐藏线中。
图29是沿着图28中的线X-X'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图。
图30是沿着图28中的线Y-Y'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图。
图31是沿着图28中的线Z-Z'截取的上壳体、上部多通道板和下部多通道板的横截面图。
参见图27至31，当多通道微球形成单元100已经组装时，上部多通道板1300和下部多通道板1400应该完全接触并对准。具有沟槽结构的下部多通道板1400的微通道的开口上部通过上部多通道板1300的下表面从外部封闭。因此，如上所述，用于形成微球的微通道位于上部多通道板1300和下部多通道板1400之间。
在本发明的一种实施方式中，上部多通道板1300的多个第一通道连接孔1310设置在多个第一微通道1410上(参见图29)。另外，上部多通道板1400的多个第二通道连接孔1320设置在多个第二微通道1420上(参见图30)。
多个第一微通道1410通过各自的第一微通道1410与第一环形歧管1130流体连通，并且多个第二微通道1420通过各自的第二微通道1420与第二环形歧管1140流体连通。多个第一微通道1410和多个第二微通道1420分别在多个合并点1414处合并。多个第三微通道1412分别在多个合并点1414处连接并延伸至中心通孔1440(参见图30)。
第一环形歧管1130和第二环形歧管1140相对于多个第一微通道1410和多个第二微通道1420的尺寸和流量设置有显著更大的体积。第一环形歧管1130和第二环形歧管1140内的压力在整个体积上取平均值并且在该过程期间是恒定的。因此，分别从多个第一通道连接孔1310或多个第二通道连接孔1320引入到多个第一微通道1410或多个第二微通道1420的流体的压力在相关部分上以及在该过程期间保持均匀。
此外，在本发明的一种实施方式中，多个第一微通道1410和多个第二微通道1420径向布置在平面中，该平面相对于下部多通道板1400的中心点点对称。因此，在本发明的一种实施方式中，通过多个第一微通道1410和多个第三微通道1412从多个第一通道连接孔1310到中心通孔1440的多个流路具有相同的第一长度L1。另外，通过多个第二微通道1420和多个第三微通道1412从多个第二通道连接孔1320到中心通孔1440的多个流路具有相同的第二长度L2。也就是说，由微通道形成的相应流路的长度相对于彼此具有基本相同的长度。如上所述，与多个第一微通道连接孔1310或多个第二微通道连接孔1320流体连通的第一环形歧管1130或第二环形歧管1140处于恒定压力下，沿着该位置没有压力梯度并且在此过程中受到均匀的压力。另外，由于由微通道形成的所有流路共同连接到施加相同压力的中心通孔1440，由微通道形成的相应流路上的压力差基本相同，即，相应流路中流动流体的压力梯度对于相应的通道是恒定的。在本发明的一种实施方式中，第一微通道连接孔、第二微通道连接孔、第一微通道、第二微通道和第三微通道在数量上各自可以为数十个或更多，例如为100个或更多。由于各个微通道中的流动条件基本相同，所形成的微球尺寸相同，导致尺寸分布窄，即单分散。
图32示出了说明根据本发明的一种实施方式的批量生产设备中形成微球的过程的示例性示意图。
图32是说明根据本发明的一种实施方式的批量生产设备中微球形成的示例性示意图。
在图32中示出了图31的一个微球形成路径的放大视图，并且为了简化说明，放大地描绘了每个构造的尺寸。
在本发明的一种实施方式中，第一环形歧管1130通过第一微通道连接孔1310连接到第一微通道1410。包含第一原材料的水溶液，例如溶于纯水的PVA(表面活性剂)，通过第一环形歧管1130供应到第一微通道1410。第二环形歧管1140通过第二通道连接孔1320连接到第二微通道1420。包含第二原材料的水溶液，例如溶解在油中的PCL(可生物降解聚合物)通过第二环形歧管1140供应到第二微通道1420。在合并点1414处，具有疏水表面的第二原材料从第二微通道1420引入具有亲水表面的第一原材料中。随着在合并点1414处引入的第二原材料的量增加，作用在第二引入的原材料上的第一原材料的流动压力相应地增加，导致在合并点1414处，第二原材料从第二微通道1420分离，并且在第三微通道1412中以液滴形式与具有相对大流量的第一原材料一起流动。各向同性外力作用于亲水性第一原材料中的疏水性第二原材料的液滴，使得第二原材料的液滴保持球形成为可能。由此形成的液滴随时间硬化，导致形成所需的微球。
如果微通道中的各个流量保持恒定，则可以连续重复上述微球形成过程，从而产生恒定的生产周期，意味着一个生产周期中涉及的第一原材料和第二原材料的量与其他生产周期中的相应量相同，这反过来导致在化学上和物理上相似的，或单分散的微球的形成。
在单分散微球的批量生产中要控制的最关键参数之一是溶液/流体的流量，并且所提出的布置为其精确/严格控制提供了独特的解决方案，即：(1)多通道微球形成单元100中的径向布置的多通道结构能够为多个微通道的每个相应的流路提供相同的流动长度，即，能够确保在各个微通道中流动的每种相应的材料具有相同的流动长度或在各个微通道中流动的每种相应的材料具有相同的流量；以及(2)流量控制单元200能够以恒定的流量从各个存储器(即第一材料存储器300和第二材料存储器400)提供第一原材料和第二原材料至多通道微球形成单元100。
在下文中，将描述根据本发明的其他实施方式的单分散微球的批量生产设备。在其他实施方式中，与本发明的上述实施方式中包括的技术构造的构件基本相同或相似的构件由相同的附图标记表示，并且省略其重复说明。基于与本发明实施方式的不同之处描述了本发明的其他实施方式。在其他实施方式中，添加或修改的技术构造在末尾用附加的编码“a”、“b”和“c”引用。
图33是根据本发明的另一种实施方式的用于微球的批量生产设备的框图。
参考图33，根据本发明另一种实施方式的用于批量生产单分散微球的设备，所述设备除了图14中所示的本发明的一种实施方式，还包括第三材料存储器600。
第三材料存储器600包括其中溶解第三原材料的油相溶液，即有机溶剂和溶解在其中的可生物降解聚合物。例如，第三材料可以是Mn约为45,000或更低的聚乙醇酸(PGA)，即可生物降解聚合物，溶于二氯甲烷(溶剂，熔点39.6℃)，即油溶剂，浓度为15wt％，其中Mn是通过将包含具有分子量分布的聚合化合物的分子种类的分子量除以分子数或摩尔分数得到的数均分子量。
第二原材料和第三原材料可包含基本相同或相似的有机溶剂。说明性地，第二原材料和第三原材料可以具有溶解在相同有机溶剂中的不同浓度的可生物降解聚合物，或者待溶解在不同有机溶剂中的不同种类的可生物降解聚合物。然而，本发明不限于此，取决于待溶解于其中的可生物降解聚合物的种类，第二材料和第三材料的有机溶剂可以由其它合适的溶剂组成。
使用适当的灭菌过程对第三原材料进行灭菌，例如，使其通过灭菌过滤过滤器。然后将经过灭菌的第三原材料通过第三材料入口610引入第三材料存储器600。在将经过灭菌的第三原材料充分或完全引入第三材料存储器600中之后，将安装在第三材料入口中的第三材料入口阀612关闭，将第三材料存储器600与外部隔离，使灭菌状态得以保持。
存储在第一材料存储器300中的第一原材料、存储在第二材料存储器400中的第二原材料和存储在第三材料存储器600中的第三原材料分别通过第一材料出口320、第二材料出口420和第三材料出口620转移到多通道微球形成单元100a。
流量控制单元200分别通过第一流量控制线210与第一材料存储器300流体连通，通过第二流量控制线220与第二材料存储器400流体连通，并且通过第三流量控制线230与第三材料存储器600流体连通。流量控制单元200将具有第一原材料流量的第一气体引入第一材料存储器300，将具有第二原材料流量的第二气体引入第二材料存储器400，并将具有第三原材料流量的第三气体引入第三材料存储器600中。第一气体、第二气体和第三气体是基本上相同种类的气体，例如，清洁空气或惰性气体。
图33是根据本发明另一种实施方式的微球批量产生设备的框图。
存储在第一材料存储器300中的第一原材料以与引入的第一气体的第一原材料流量相对应的量输送到多通道微球形成单元100a。储存在第二材料存储器400中的第二原材料以与引入的第二气体的第二原材料流量相对应的量输送到多通道微球形成单元100a。另外，储存在第三材料存储器600中的第三原材料以对应于第三原材料流量的量输送到多通道微球形成单元100a。
从第一材料存储器300接收第一原材料、从第二材料存储器400接收第二原材料以及从第三材料存储器接收第三原材料的多通道微球形成单元100a，包括多个微通道，第一原材料、第二原材料和第三原材料分别通过所述微通道流动。在该实施方式中，如上文在图4和5中所述，在通过第一和第二原材料的相互作用形成初始微球之后，然后将第三原材料与形成的微球组合，例如通过混合或包封，以形成多层微球MS2。这被称为“双重沉浸”。
图34是说明根据本发明另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元的通道-通道流体连接关系的框图。
参见图34，根据本发明另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元100a包括第一入口歧管120、第二入口歧管、第三入口歧管、多个第一微通道、多个第二微通道、多个第三微通道、多个第四微通道和多个第五微通道。
第一入口歧管120与第一材料存储器300的第一材料出口320流体连通，并接收从第一材料存储器300输送的第一原材料。第一入口歧管120也与多个第一微通道122；122_1-122_n流体连通并将所接收的第一原材料供应到每个第一微通道。
第二入口歧管130与第二材料存储器400的第二材料出口420流体连通，并接收从第二材料存储器400输送的第二原材料S_B。第二入口歧管130也与多个第二微通道132；132_1-132_n流体连通，并且将所接收的第二原材料供应到每个第二微通道。第二入口歧管130不直接连接到多个第一微通道122；122_1-122_n。在图34中，在第二入口歧管130下面通过的多个第一微通道122；122_1-122_n在图34中用虚线描绘。
第三入口歧管140与第三材料存储器600的第三材料出口流体连通，并接收从第三材料存储器600输送的第三原材料S_C。第三入口歧管140也多个第四微通道142；142_1-142_n流体连通，并将所接收的第三原材料供应到每个第四微通道。第三入口歧管140不直接连接到多个第一和第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n。在图34中，在第三入口歧管140下面通过的多个第一和第二微通道122；122_1-122_n、132；132_1-132_n在图34中用虚线描绘。
各个第一微通道122；122_1-122_n和各个第二微通道132；132_1-132_n在多个第一合并点124；124_1-124_n处彼此连接。多个第三微通道126；126_1-126_n分别连接到多个第一合并点124；124_1-124_n。另外，多个第三微通道126；126_1-126_n从多个第一合并点124；124_1-124_n延伸到多个第二合并点128；128_1-128_n。多个第三微通道126；126_1-126_n和多个第四微通道142；142_1-142_n在多个第二合并点128；128_1-128_n处彼此合并。由于在第一微通道中流动的第一原材料与在多个第二微通道中流动的第二原材料合并并流过多个第三微通道，核心微球MS1形成在多个第一合并点处。由于在多个第三微通道中流动的核心微球与在多个第四微通道中流动的第三原材料在多个第二合并点128；128_1-128_n处合并，多层微球MS2形成在多个第二合并点128；128_1-128_n处。由此形成的多层微球，即MS2，然后流过多个第五微通道，以在产品出口110处被收集。
在本发明的另一种实施方式中，与多个第一微通道122；122_1-122_n、多个第二微通道132；132_1-132_n和多个第四微通道142；142_1-142_n的尺寸和流量相比，第一入口歧管120、第二入口歧管130和第三入口歧管140被提供为具有相对大的体积。更具体地，在本发明的另一种实施方式中，第一入口歧管120、第二入口歧管130和第三入口歧管140中的每一个特别地具有足够大的体积以分别向多个第一微通道122；122_1-122_n、多个第二微通道132、132_1-132_n和多个第四微通道142；142_1-142_n提供基本相同的流量。
因此，在本发明的另一种实施方式中，多个第一微通道122；122_1-122_n、多个第二微通道132；132_1-132_n或多个第四微通道142；142_1-142_n在各个微通道中具有基本均匀且恒定的压力和流量。
图35至图38分别示出了根据本发明另一种实施方式的多通道微球形成单元的组装透视图、图35的多通道微球形成单元的分解透视图、图35的多通道微球形成单元的分解透视前视图和图35的上壳体的仰视图。
参见图35至38，根据本发明另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元1000a包括上壳体1100a、下壳体1200、多个O形环OL1、OL2、OL3，上部多通道板1300a、下部多通道板1400a和产品排出口1500。
在本发明的另一种实施方式中，上壳体1100a包括第一入口管1110、第二入口管1120、第三入口管1150、第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和第三环形歧管1160。第一入口管1110、第二入口管1120和第三入口管1150设置在上壳体1100a的上表面上。第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和第三环形歧管1160形成在上壳体1100a的下表面上。
第一入口管1110与第一材料存储器300的第一材料出口320流体连通，并且另一端与穿过上壳体1100a的第一环形歧管1130流体连通。第一原材料通过第一入口管1110从多通道微球形成单元100的外部供应，并且在上壳体1100a的下表面被输送到第一环形歧管1130。
第二入口管1120与第二材料存储器400的第二材料出口420流体连通，并且另一端与穿过上壳体1100a的第二环形歧管1140流体连通。第二原材料通过第二入口管1120从多通道微球形成单元的外部供应，并且在上壳体1100a的下表面被输送到第二环形歧管1140。
第三入口管1150与第三材料存储器600的第三材料出口流体连通，并且另一端与穿过上壳体1100a的第三环形歧管1160流体连通。第三原材料通过第三入口管1150从多通道微球形成单元100a的外部供应，并且在上壳体1100a的下表面被输送到第三环形歧管1160。
在图38中，尽管描绘了第一入口管1110、第二入口管1120和第三入口管1150在上壳体1100a的上部分支，使得两条线分别连接到第一环形歧管1130、第二环形歧管1140或第三环形歧管1160中，本发明不限于此。在其他实施方式中，第一入口管1110、第二入口管1120和第三入口管1150可以不分支或分支成三条或更多条线以形成到第一环形歧管1130、第二环形歧管1140或第三环形歧管1160的连接。
第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和第三环形歧管1160是形成在上壳体1100a的底表面上的环形凹部。第一环形歧管1130设置在第二环形歧管1140的径向外侧，以及第二环形歧管1140设置在第三环形歧管1160的径向外侧。在图示说明的实施方式中，第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和第三环形歧管1160的径向横截面显示为基本相同。然而，本发明不限于此。例如，径向横截面的尺寸或通道的宽度可以彼此不同，使得第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和第三环形歧管1160具有相同或相当接近的尺寸的体积。
上壳体1100a设置在上部多通道板1300a的上部，并且多个O形环OL1、OL2、OL3设置在上壳体1100a和上部多通道板1300a之间。多个O形环OL1、OL2、OL3包括向内或向外径向设置的邻近第一环形歧管1130的第一O形环OL1，向内或向外径向设置的邻近第二环形歧管1140的第二O形环OL2以及向内或向外径向设置的邻近第三环形歧管1160的第三O形环OL3。多个O形环OL1、OL2、OL3防止在第一环形歧管1130、第二环形歧管1140或第三环形歧管1160内部的包括第一原材料、第二原材料或第三原材料的流体沿着上壳体1100a和上部多通道板1300a之间的界面泄漏。在本发明的图示说明的实施方式中，描绘了一对第一O形环OL1、一对第二O形环OL2和一个第三O形环OL3。然而，本发明不限于此，因为能够增加或减少O形环OL1、OL2、OL3的数量，只要能够确保适当的密封即可。
图39是根据本发明另一种实施方式的多通道微球形成单元的上部多通道板的俯视图。
参见图39，上部多通道板1300a包括多个第一通道连接孔1310、多个第二通道连接孔1320、多个第三通道连接孔1350和用于上板的板对准部分1330。
多个第一通道连接孔1310沿着具有第一直径的第一圆设置。多个第二通道连接孔1320沿着具有小于第一直径的第二直径的第二圆设置。多个第三通道连接孔1350沿着具有小于第二直径的第三直径的第三圆设置。在本发明的一种实施方式中，多个第一通道连接孔1310设置在多个第二通道连接孔1320的径向外侧，并且多个第二通道连接孔1320设置在第三通道连接孔1350的径向外侧。此外，多个第一通道连接孔1310、多个第二通道连接孔1320和多个第三通道连接孔1350同轴设置。
上部多通道板1300a的外形和尺寸对应于待安装的下壳体的板安置槽1210的外形和尺寸。在本发明的一种实施方式中，上部多通道板的板对准部分装配到下壳体的壳体对准部分。
图40和41是俯视图，分别示出了与根据本发明的一种实施方式的多通道微球形成单元1000a的下部多通道板重叠的上部多通道板，和示出了图40中处于隐藏线中的上壳体的第一环形歧管、第二环形歧管和第三环形歧管的顶面半透明图。
参见图40和41，下部多通道板1400a包括多个第一微通道1410、多个第二微通道1420、多个第三微通道1412、多个第四微通道1450、多个第五微通道1416和中心通孔1440。下部多通道板1400a设置在上部多通道板1300a和下壳体1200之间。
多个第一微通道1410、多个第二微通道1420、多个第三微通道1412、多个第四微通道1450和多个第五微通道1416具有形成在下部多通道板1400a的上表面上的沟槽结构。
多个第一微通道1410径向设置在上部多通道板1300a的上表面上。每个第一微通道1410从中心通孔1440径向设置。多个第二微通道1420与第一微通道1410平行地径向设置。多个第一微通道1410和多个第二微通道1420分别在第一合并点1414处彼此合并。多个第三微通道1412径向地设置在多个第一微通道1410的内部。每个第三微通道1412的一端连接到第一合并点1414，并且其另一端连接到第二合并点1418。多个第三微通道1412和多个第四微通道1450在第二合并点1418处合并。多个第五微通道1416径向地布置在多个第三微通道1412的内部。多个第五微通道1416的一端连接到第二合并点1418并且另一端连接到中心通孔1440。
下部多通道板1400a的外形和尺寸对应于待安装的下壳体1200的板安置槽1210的外形和尺寸。在本发明的一种实施方式中，下部多通道板1440a的板对准部分装配到下壳体1200的壳体对准部分1230。
上部多通道板1300a的多个第一通道连接孔1310设置在多个第一微通道1410上。此外，上部多通道板1300a的多个第二通道连接孔1320设置在多个第二微通道1420上，以及上部多通道板1300a的多个第三通道连接孔1350设置在多个第四微通道142；142_1-142_n上。
多个第一微通道1410分别通过多个第一通道连接孔1310与第一环形歧管1130流体连通，多个第二微通道1420分别通过多个第二通道连接孔1320与第二环形歧管1140流体连通，以及多个第四微通道1450分别通过第四通道连接孔1350与第三环形歧管1160流体连通。
图42是显示在根据本发明的另一种实施方式中的批量生产设备中形成多层微球MS2的方法的示例性示意图。
在图42中，为了便于解释，微球形成路径以放大的形式示出，每个构造在尺寸上放大或缩小的被夸大。
在本发明的另一种实施方式中，第一环形歧管1130通过第一通道连接孔1310连接到第一微通道。第一环形歧管1130供应第一原材料至第一微通道1410，例如，其中PVA(表面活性剂)溶解在纯水中的水相溶液。第二环形歧管1140通过第二通道连接孔1320连接到第二微通道1420。第二环形歧管1140包含第二原材料，例如，溶解PCL的油相溶液(其中PCL是可生物降解聚合物)。在第一合并点1414，将具有疏水表面的第二原材料从第二微通道1420引入至具有亲水表面的第一原材料中，导致形成包含第二原材料的液滴，流入第三微通道1412。随着在第一合并点1414处引入的第二原材料的量增加，作用在第二引入的原材料上的第一原材料的流动压力相应地增加，导致在第一合并点1414处，第二原材料从第二微通道1420分离并在第三微通道1412中与具有相对大流量的第一原材料一起以液滴形式流动。各向同性外力作用于亲水性第一原材料中的疏水性第二原材料的液滴，使得第二原材料的液滴可以保持球形成为可能。由此形成的液滴在第三微通道中流动时随时间硬化，导致形成所需的微球，即，核心微球，即MS1。
第三环形歧管1160通过第三微通道连接孔1350连接到第四微通道1450。第三环形歧管1160可包含第三原材料，例如，其中PGA(可生物降解的材料)溶于油的油性溶液。在第二合并点，将具有疏水表面的第三原材料从第四微通道引入具有亲水表面的第一原材料中，其中包括在第三微通道1412中流动的核心微球MS1。当核心微球，即MS1，在第二合并点1418处与引入的第三原材料接触时，疏水的第三原材料润湿具有疏水表面的核心微球MS1。随着作用在核心微球MS1和引入的第三原材料上的流动压力增加，核心微球MS1和引入的第三原材料将与第四微通道1450中的其他第三原材料分离。作用于亲水性第一原材料中的疏水性第三原材料的各向同性外力将第三原材料均匀地分布在核心微球MS1周围，导致形成多层微球MS2，并且由此形成的多层MS2流入第五微通道1416。
图43(a)至43(c)示出了根据本发明的另一种实施方式，由于MS1与第三原材料在第二合并点处接触而形成多层微球MS2，并且在图44(a)至(c)中，根据本发明的另一种实施方式，由于核心微球与以相对大的量引入的第三原材料在所述装置的第二合并点处接触而形成多层微球。
如图43(a)和44(a)所示，在核心微球MS1和引入的第三原材料接触的第二合并点1418处，引入第三原材料的程度可以不同。在图43(a)中，引入的第三原材料显示为相对较小，而在图44(a)中则相反于如图43(a)所示，即相对较大的量。
构成多层微球MS2的第三原材料的周围层的厚度取决于引入的第三原材料的量，并且随后在第二合并点处分离。
如图43(a)至43(c)所示，当核心微球MS1与引入的第三原材料在第二合并点1418处接触时，引入的第三原材料(图43(b))自身附着于疏水性核心微球MS1，即使引入的第三原材料的量相对较小(图43(a))，并且当作用于其上的第一原材料的流动压力变得足够大时，附着有第三原材料的MS1与第二合并点1418分开以形成多层微球MS2(图43(c))。
相反，如图44(a)至44(c)所示，当第三原材料的量以大于图43(a)所示的第三原材料的量与核心微球MS1接触时，由于第一原材料的流动压力，相对于图43(b)中所示的情况，在与第二合并点1418分离以形成多层微球MS2(图44(c))之前，核心微球MS1在相对较短的时间内仍然附着在第三原材料上。
在图示说明的实施方式中，用于形成多层微球MS2的在核心微球MS1上形成的第三原材料的量或厚度取决于引入并且从第二合并点1418分离的第三原材料的量。此外，它还取决于在分离时作用于第三原材料和核心微球MS1的流动阻力。
因此，根据本发明的另一种实施方式，如果通道的尺寸和流量能够保持恒定，则多层微球MS2的尺寸、分布和层厚度也能够保持恒定，而与第三原材料的量无关。
如上所述，由于本发明能够在多个微通道内提供、控制和维持恒定的流量，因此生成具有所需形状、尺寸和分散性的多层微球成为可能。
图45是根据本发明的另一种实施方式的用于微球的批量生产设备的框图。
在图45中示出了根据本发明另一种实施方式的批量生产设备，与图14所示的本发明的实施方式相比较，其中包括视觉监控单元800。
视觉监控单元800设置在多通道微球形成单元100b的至少一侧上。视觉监控单元800包括照相机，例如CCD照相机，其实时观察多通道微球形成单元100b中的微球形成状态。视觉监控单元800将视觉信息/数据发送到操作员观看单元(未示出)。操作员观看单元还可以包括例如用于显示拍摄图像的显示器。操作员可以分析由视觉监控单元800获得的图像/数据，并相应地基于此控制整个设备的操作。
然而，本发明不限于此。在一些实施方式中，可以使用自动分析设备实时分析由视觉监控单元800获得的视觉信息，并且可以根据分析的结果自动控制设备或者可以向操作员发送警报。
图46至图50分别是根据本发明另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元的组装透视图、图46的多通道微球形成单元的分解透视图、图46的多通道微球形成单元的分解透视前视图，图46的多通道微球形成单元的组装透视前视图和图46的上壳体的仰视图。
如图46至48所示，根据本发明另一种实施方式的批量生产设备的多通道微球形成单元100b包括上壳体1100b、下壳体1200、多个O形环OL1、OL2、上部多通道板1300b、下部多通道板1400、产品排出口1500和视觉监控单元800。
在本发明的另一种实施方式中，上壳体1100b包括第一入口管1110、第二入口管1120、第一环形歧管1130、第二环形歧管1140和监控开口1170。监控开口1170设置在上壳体1100b的中心。监控开口1170也可以穿过上壳体1100b形成。
监控开口1170具有足够的尺寸以观察下部多通道板1400的中心区域中的微通道，其直径大于产品排出孔1220的尺寸。
在本发明的另一种实施方式中，上部多通道板1300b由透明或半透明材料制成。它由刚性且具有高尺寸的精度的材料制成，例如硅晶片、玻璃晶片、PDMS等。特别地，在本发明的另一种实施方式中，上部多通道板1300b由玻璃晶片制成。多个第一通道连接孔1310和多个第二通道连接孔1320以相对简单的结构设置，使得它们能够适当地由具有比硅晶片更高韧性的玻璃形成，使得通过监控开口1170和上部多通道板1300b观察在下部多通道板1400中形成的微通道成为可能。
视觉监控单元800包括相机主体810、信号电缆820和观察镜头830，相机主体810附接到上壳体1100b的上表面上的监控开口1170，其中相机主体810是一种照相机，例如CCD照相机，并且用于实时观察微球的形成状态。
信号电缆820是用于将由相机主体810拍摄的图像发送到外部装置的信号传输线。在一些实施方式中，视觉监控单元800可以包括安装在相机主体810中的无线通信单元(未示出)，无线通信单元将视觉信息发送到外部监控装置。
观察镜头830设置在相机主体810下方，其中观察镜头830通过监控开口1170被引导到形成在上部多通道板1300b和下部多通道板1400上的微通道。
虽然未示出，但是视觉监控单元800还可以包括照明单元。照明单元可以与观察镜头830相邻地设置，并且可以提供由微通道反射并入射在观察镜头830上的反射光。
图51是产品排出孔周围的微通道的拍摄图像和这些通道的放大的示例性局部视图。
参考图51，视觉监控单元800拍摄设置在产品排出口1220周围的微通道的照片。通过拍摄的图像能够识别在每个微通道中形成的微球的形状、尺寸和尺寸分布。在图51中，放大显示了一些微通道。在该示例性放大图中，示出了由异常大的微球阻挡的一个微通道。如果这样的微球堵塞一个通道，则预计通过该微通道的总流量将减少。随着微通道的流量降低，其中形成的微球将具有与目标尺寸不同的尺寸，不利地影响整体产品中的微球尺寸分布。
随着形成超出目标尺寸的尺寸过大或尺寸过小的微球的微通道数量增加，最终产品中微球的尺寸分布将增加。这不仅会降低整个产品的质量，还会增加额外筛分的加工负荷。
根据本发明的另一种实施方式，可能监控微通道中形成的微球尺寸是否异常。如果有问题的微通道超过某一临界比率，则操作员可以执行诸如更换晶片、清洁晶片或检查其他相关部件的操作。或者，可以关闭阀门以阻断引起问题的微通道中的流。下面将详细描述本发明的另一种实施方式。
图52是根据本发明又一种实施方式的批量生产设备的框图，其中包括通道专用阀门功能。
与图45中所示的实施方式相比，参考图52，根据本发明另一种实施方式的设备还包括阀门单元900。
阀门单元900分别连接到第一材料存储器300的第一材料出口320和第二材料存储器400的第二材料出口420。阀门单元900接收来自第一材料存储器300的第一原材料，并通过多个第一材料传输线910、912将供应的第一原材料分支到多通道微球形成单元100c。此外，阀门单元900接收来自第二材料存储器400的第二原材料，并通过多个第二材料传输线920、922将供应的第二原材料分支到多通道微球形成单元100c。
多通道微球形成单元100c包括连接到各传输线的微通道。如果阀门单元900中的传输线中的一个关闭或打开，则与其连接的微通道的物流也被关闭或打开。
也就是说，当根据视觉监控单元800的监控结果确定在特定微通道中形成的微球不具有所需质量时，可以通过操作员或自动分析设备使用阀门单元900切断对相应微通道的供应，停止在相关微通道中有问题的微球的形成。
图53是示例性框图，示出了图52所示实施方式中的阀门部分和多通道微球形成单元的通道-通道流体连接关系。
参见图53，阀门单元900包括多个第一材料传输线910、912，用于分支所供应的第一原材料并将它们输送到多个第一材料传输线910、912的分支单元902，以及多个第一材料阀门930、932串联连接到多个第一材料传输线910、912中的每一个。
此外，阀门单元900还包括多个第二材料传输线920、922，用于分支所供应的第二原材料并将它们输送到多个第二材料传输线920、922的分支单元，以及多个第二材料阀门940、942串联连接到多个第二材料传输线920、922中的每一个。
在图示说明的实施方式中，阀门单元900被示为将一条进料管线分支为两条进料管线。然而，待分支的物料传输线的数量仅是示例性的。在一些实施方式中，阀门单元900可将单个进料管线分支到三个或更多个输送管线。
多通道微球形成单元100c可包括多个第一入口歧管120C_1、120C_2和多个第二入口歧管130C_1、130C_2。在图示说明的实施方式中，多个第一入口歧管120C_1、120C_2和多个第二入口歧管130C_1、130C_2分别显示为两个。然而，本发明不限于此。构成第一入口歧管和第二入口歧管的歧管的数量可以对应于在阀门单元900处分支和连接的物料传输线的数量而变化。
多个第一入口歧管中的一个120C_1与第一传输线中的一个910流体连通，并且多个第一入口歧管中的其他第一入口歧管120C_2与各自的其他第一材料传输线912流体连通。
多个第一入口歧管中的一个120C_1与n/2个第一微通道122C_1-122C_n/2连接，并且多个第一入口歧管中的另一个120C_2也与n/2个各自的第一微通道122C_n/2+1-122C_n连接。
类似地，多个第二入口歧管中的一个130C_1与第二物料传输线920流体连通，并且多个第二入口歧管中的其他第二入口歧管130C_2与各自的其他第二物料传输线922流体连通。
多个第二入口歧管中的一个130C_1与n/2个第二微通道132C_1-132C_n/2连接，并且多个第二入口歧管中的另一个130C_2类似地与n/2个其他各自的第二微通道132C_n/2+1-132C_n连接。
每个第一微通道和每个第二微通道在多个合并点124C；124C_1-124C_n处合并。多个第三微通道126C；126C_1-126C_n分别连接到多个合并点124C；124C_1-124C_n。多个第三微通道126C；126C_1-126C_n从多个合并点124C；124C_1-124C_n延伸到产品出口110。
在图54中示出了用于实现根据图53中所示的实施方式的多通道微球形成单元的上壳体的仰视图。
参见图54，上壳体1100C包括多个第一入口歧管1130C_1、1130C_2和形成在其下表面上的多个第二入口歧管1140C_1、1140C_2。
多个第一入口歧管1130C_1、1130C_2分别连接到多个第一入口管1110C_1、1110C_2。多个第二入口歧管1140C_1、1140C_2分别连接到多个第二入口管1120C_1、1120C_2。多个第一入口歧管1130C_1、1130C_2和多个第二入口歧管1140C_1、1140C_2具有形成在上壳体1100C的下表面上的半圆形沟槽结构。
图55是根据本发明的又一种实施方式的批量生产设备的框图，其中包括缓冲罐。
与图14中所示的实施方式相比，参考图55，根据本发明另一种实施方式的设备还包括第一缓冲罐8000和第二缓冲罐9000。
第一缓冲罐8000设置在第一材料存储器300和多通道微球形成单元100之间。第一缓冲罐8000连接到第一材料存储器300的第一材料出口320，并接收来自第一材料存储器300的第一原材料。
同样地，第二缓冲罐9000设置在第二材料存储器400和多通道微球形成单元100之间。第二缓冲罐9000连接到第二材料存储器400的第二材料出口420，并且第二原材料从第二材料存储器400向其供应。
如上所述，通过第一材料排出口320和第二材料排出口420输送的第一原材料和第二原材料的流动压力与在第一材料存储器300或第二材料存储器400中的第一原材料或第二原材料的水平相关联。第一缓冲罐8000和第二缓冲罐9000具有比第一和第二材料存储器300、400小得多的体积。第一缓冲罐8000和第二缓冲罐9000以根据第一原材料和第二原材料的液位释放压力组分而安装，使得稳定提供给多通道微球形成单元100的流量成为可能，即，使其压力保持恒定。
第一缓冲罐8000还包括第一材料截止阀8100，以及第二缓冲罐9000还包括第二材料截止阀9100。
当第一材料存储器300或第二材料存储器400需要更换或装入原材料时，第一材料截止阀8100或第二材料截止阀9100从第一材料存储器300或第二材料存储器400将第一缓冲罐8000或第二缓冲罐9000关闭，使得保持连续形成微球成为可能，直到第一缓冲罐8000或第二缓冲罐9000中的原材料耗尽而不供应来自第一材料存储器300或第二材料存储器400的原材料。截止阀的存在有助于在例如需要更换或填充第一材料存储器300或第二材料存储器400的关闭期间微球的持续形成。
另外，第一缓冲罐8000和第二缓冲罐9000的存在防止了在制造过程中可能发生的故障或维护的情况下由于原材料的处理而导致的成本损失。
使用所提出的原理开发的医疗产品和基于此开发的批量生产设备
发明人已经开发了用于优化单分散可生物降解的微球的批量生产的基本原理，并且已经基于所开发的基本原理提出了专用于此的设备。与基本原理一起开发的设备能够容易地用于基于可生物降解聚合物微球的各种医疗产品的批量生产，该可生物降解聚合物微球通过仅添加和/或适当混合具有所需的生理学功能或药理功能的物质于通过将可生物降解聚合物溶解在有机溶剂中形成的可生物降解聚合物相溶液，并且迫使包含在其中的物质的可生物降解聚合物溶液的流和与其不混溶的溶液流物理接触，而具有所需的生理学功能/功效，导致具有所需性质的微球的形成。
发明人已经应用所开发的原理和设备来制造三种示例性的医疗产品，即医用填料、心丝虫预防剂和脱发预防剂，所有这些其中都包括与之一起使用的所形成的可生物降解聚合物基微球。
所开发的医疗产品都具有两个共同特征，即能够注射到体内以及所述医疗产品中，或者更具体地，其中的可生物降解聚合物随时间降解，即在其生物降解期间降解。此外，除了医用填料、心丝虫预防剂和脱发预防剂，由于具有所需生理功能或药理功能的物质随着可生物降解聚合物在其降解期间降解而释放到体内，使产品成为聚合物药物递送系统(PDDS)。换句话说，基于可生物降解聚合物基微球开发的医疗产品在体内用作可注射植入物，并且还可以用作在整个生物降解期间显示生理或药理学功能的聚合物药物递送系统(PDDS)。总而言之，为了使医疗产品符合PDDS标准，它们必须满足以下要求：
(1)它们是可注射的；
(2)它们具有相关的降解期；以及
(3)它们具有相关的药物递送速率。
生物降解期应主要取决于用于形成微球的可生物降解聚合物的类型和数量。因此，如果该类型被确定为例如PCL，则生物降解期将由所用可生物降解聚合物的量决定。由于可生物降解聚合物的量由微球的大小决定，如果溶解在可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度设定为特定值或特定范围，则通过使它们具有更大的尺寸能够将微球设计成具有更长的生物降解期。换句话说，微球的尺寸可以根据所需的生物降解期来确定。然而，如果微球的尺寸小于20μm，则巨噬细胞可能捕食微球，并且因此生物降解期可能缩短。因此，三种示例性医疗产品应具有大于20μm的目标尺寸，并且同时应足够小以被注射。可注射性问题将在后面讨论。
根据定义，药物递送速率是溶解在构成微球的可生物降解聚合物中的药物每单位时间吸收到体内的程度或溶解在构成微球的可生物降解聚合物中的药物被吸收到体内的速率。药物递送速率对应于微球中药物的表面占有面积或表面占有率，其含义是它主要取决于可生物降解聚合物与构成微球的药物之间的浓度比。也就是说，微球的大小与药物的生物降解期或释放期有关，并且其与药物递送速率的相关性相对较小。
可注射性是指使用注射器进行皮肤注射的容易性以及注射时或注射后疼痛或异物感的存在。当将其中包含可生物降解聚合物基微球的医疗产品用作可注射的医用填料或用于可注射的药物递送系统时，注射性是特别重要的因素。
用于输注微球产品的针越小，人感觉的疼痛越少。因此，微球的尺寸越小，能够使用的针的内径越小，使得微球穿过针而不会堵塞并渗透到皮肤中。随着微球的尺寸增加，必须使用具有较大内径的针，并且被注射的人可能感觉到由于注射引起的疼痛或不适，并且还可能在注射后感觉到更大的异物感。
然而，如上所述，由于微球的尺寸与生物降解期密切相关，因此微球的尺寸应根据要应用这些产品的受试者及其使用目的适当选择。
例如，如果将这些医疗产品作为医用填料和脱发预防剂注入人体内，通常需要在面部或头皮上进行多次注射。因此，当将这些产品用作医用填料和脱发预防剂时，可注射性应该是首要考虑因素。对于需要多次注射进入人体的此类应用，这些产品中的微球应具有尽可能小的尺寸并具有足够的生物降解期，并且因此，对于这些应用，医疗产品中微球的直径范围为20μm至70μm，例如，通常为约50μm。
另一方面，当这些产品作为药物递送系统(DDS)注射到动物中时，注射的频率和位置不那么关键。这样的例子包括心丝虫预防剂，其通常被注射到狗的胸部并且可注射性可能不像人类那样关键。对于需要注射到动物皮肤中的这种应用是期望的，医疗产品中的微球可以具有相对较大的直径，以期获得尽可能长的生物降解期。在这种情况下，微球的直径可以在100μm至150μm的范围内，例如，约130μm。
基于这些考虑，发明人已经在三种类型的医疗产品的生产中应用了用于优化微球的批量生产的基本原理和基于其的设备，该医疗产品中包含两种尺寸范围的可生物降解聚合物基微球，即，20μm至70μm和80μm至130μm。也就是说，多通道微球形成单元中的微通道被设计成其一侧分别为50μm和110μm，其中多通道微球形成单元具有其一侧为50μm的微通道，用于直径在20μm至70μm范围内的微球的批量生产，并且另一侧，即多通道微球形成单元，其中包括其中一侧为110μm的微通道，用于直径在80μm至130μm范围内的微球的批量生产，基于上文所述的微通道尺寸所需的30％规则。
一旦微通道的尺寸固定，则水相溶液的流量随后用于进一步控制基于基本原理形成的微球的直径，然后使用可生物降解聚合物相溶液的流量以微调其直径。
通过使用流量控制单元200控制从第一存储器300和第二存储器400供应到多通道微球形成单元100的溶液的流量来控制水相溶液的流量和可生物降解聚合物相溶液的流量。
这些设计技术结合在上面开发和描述的批量生产设备中，以使所需的医疗产品得以制造。
根据应用要求结合到批量生产设备中的修改导致生产大量具有所需目标尺寸的单分散可生物降解聚合物基微球。
使用本发明的方法和批量生产设备制造的三种医疗产品的进一步研究如下。
为医用填料开发的微球产品
作为去除皱纹的方法，已经将诸如可注射牛胶原的医用填料局部注射到有皱纹的面部区域中。
然而，这种医用填料需要在以下方面进行改进：(1)必须具有紧密的尺寸精度和窄的尺寸分布，以减少副作用，例如由生物毒性和Kreutzfeld Jacob病引起的过敏；(2)应优选能够阻止体内吸收以增加可持续性；以及(3)应优选能够保证皮肤注射。因此，越来越需要开发一种医用填料，该填料不会在人体内引起任何不希望的生物反应，在注射过程中不会引起聚集、针头堵塞或结节形成，并且显示出缓慢的再吸收，以及满足所述要求的一种医用填料是在其中包含可生物降解聚合物基微球的医用填料，例如EllanseTM M.
通常，使用相分离、喷雾干燥和溶剂萃取-蒸发制备可生物降解聚合物基填料。这些制造方法倾向于制造具有相对宽的尺寸分布和不均匀尺寸的微球。因此，为了获得所需尺寸的微球，需要单独的尺寸精制工艺，例如筛分。结果是，丢弃了在目标尺寸之外的微球，导致最终产量降低。
因此，本发明的发明人已经研究了使用所开发的基本原理和基于其的批量生产设备的单分散可生物降解聚合物基微球的批量生产，该微球在人体内缓慢降解，以期在为了各种目的在PDDS的批量生产中开发的技术中应用和扩展。
直径接近目标直径的用于医用填料的单分散可生物降解聚合物基微球使用基本原理和基于其的批量生产设备进行批量生产，该目标直径基于可注射性、减少针头堵塞、结节形成和絮凝并且最后减少在注射时或注射后的异物感或疼痛的发生而确定。
使用本发明的基本原理和设备的用于医用填料的批量生产的可生物降解聚合物基微球是单分散的并且通常具有球形形状，微球的直径为约20μm至70μm，取决于最初设定的目标。
此外，根据下式，可生物降解聚合物基微球的尺寸分布(跨度值)为1或更小：
Figure GDA0003475994830000641
其中，Dv0.1是微球的尺寸在10％以内的分布，Dv0.5是微球的尺寸在50％以内的分布，并且Dv0.9是微球的尺寸在90％以内的分布。如果尺寸分布大于1，则尺寸分布被认为是不均匀的，并且微球的产率将会低。
在本发明的一种实施方式中，本发明的可生物降解聚合物选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)及其衍生物组成的组，优选聚己内酯，但不限于这些实例。可生物降解聚合物的数均分子量没有特别限制，但是为5,000至300,000，优选为8,000至250,000，更优选为10,000至200,000。
在本发明的一种实施方式中，包含使用本发明的制备方法和设备制备的可生物降解聚合物的微球在其用途上没有特别限制，但可以是例如皮肤化妆品或医用填料，并且能够用作皮下或皮内注射型填料，特别是在体内，但不限于这些实例。
在本发明的一种实施方式中，根据本发明的制备方法和设备制备的可生物降解聚合物基微球的体内再吸收时间没有特别限制，但考虑到用作可生物降解的皮肤化妆品或医用填料，优选在一至三年内在体内再吸收。
[产品实施例1]-单分散可生物降解聚合物基微球的批量生产
考虑到用于医用填料的可生物降解聚合物基微球的生物降解期和可注射性，所需微球的最佳尺寸确定为60μm，下限和上限分别为40μm和80μm。
通过将15wt％的Mn为45,000的聚己内酯(PCL)溶解在二氯甲烷溶剂(沸点：39.6℃)中来制备可生物降解聚合物相溶液，以及通过将0.25wt％的作为表面活性剂的分子量为85,000-124,000的聚乙烯醇(PVA)溶解在纯水中来制备水相溶液。
包括在根据本发明的批量生产设备的多通道微球形成单元100中的微通道的一侧，即宽度，设定为60μm。
在将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液进料到图16所示的批量生产设备的多通道微球形成单元100中之前，将其分别填充到第一存储器300(参见图13)和第二存储器400(参见图14)中。
此时，在可生物降解聚合物相溶液的流量保持恒定的同时增加或减少水溶液的流量，并确定形成的微球的尺寸。然后调节水溶液的流量，使得微球在目标尺寸即约50μm附近。
然后，通过调节可生物降解聚合物相溶液的流量来微调所形成的微球的尺寸，同时保持水溶液的流量恒定。
参照图16，使用流量控制单元200调节多通道微球形成单元100中的水相溶液的流量和可生物降解聚合物相溶液的流量。
将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液的温度保持在15℃。
收集产品存储器600中的微球(参见图16)。此后，首先从收集的微球中萃取溶剂，例如二氯甲烷。在过滤含有微球的水相溶液后，在干燥之前通过洗涤从微球中除去残留的表面活性剂和溶剂，例如PVA和二氯甲烷，从而形成所需的单分散的可生物降解聚合物基微球。
[产品实施例2]-用于医疗填料的单分散可生物降解聚合物基微球的制备
由于用于注入人体的微球的最小直径在20至30μm之间，因此使用基本原理和基于其开发的批量生产设备形成的医用填料中使用的微球的目标直径被设置在20μm和40μm之间，并且根据基本原理，即所谓的30％规则，多通道微球形成单元100中的微通道的一侧，即宽度，至少被设置为30μm。
除了微通道的尺寸之外，使用产品实施例1中描述的相同方法制备用于医用填料的单分散可生物降解聚合物基微球。
[对比例]-使用所开发的原理和设备形成PCL基微球，并与使用溶剂萃取-蒸发形成的EllanseTM M中的PCL-基的微球进行比较
在EllanseTM M(可商购的且具代表性的医用填料)中使用的可生物降解聚合物基微球使用溶剂萃取-蒸发方法制备，并用作对比，即作为对照产品。
通过将Mn为45,000的聚己内酯(PCL)以15wt％的浓度溶解在二氯甲烷(沸点：39.6℃)的溶剂中来制备可生物降解聚合物相溶液，以及通过将Mw为85,000～124,000的聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂以0.25wt％的浓度溶解在纯水中来制备水相溶液。
通过将这些溶液引入本发明的批量生产设备并操纵如上所述的工艺参数，形成所需的单分散可生物降解聚合物基微球。
[测试例1]用于医疗填料的微球的SEM图像分析
目测研究使用基本原理和产品实施例1中开发的设备获得的单分散可生物降解聚合物基微球。图8和9分别是获得的单个可生物降解聚合物基微球的SEM图像和获得的单分散可生物降解聚合物基微球的SEM图像，每个微球的直径为50μm。
如图8和9所示，产品实施例1的批量生产的微球是球形的，具有光滑的表面并且是单分散的，每个微球具有恒定的尺寸和形状。
图56显示了产品实施例2中制备的微球的SEM图像的比较，其中每个微球的目标尺寸为30μm，而作为对照产品的用于EllanseTM M的微球的直径约为40μm。
使用SEM，将微球的形态与市售可得产品EllanseTM M的形态进行目测比较。根据形态分析，产品实施例2的微球的形态与EllanseTM M形态相当，即球形。
生产直径更小的单分散微球比生产具有大直径的单分散微球相对较困难。产品实施例2的直径小于产品实施例1和对比例，即EllanseTM M。尽管使用根据本发明的基本原理和批量生产设备批量生产的产品实施例2的微球尺寸较小，但是它们具有比对比例/对照试剂即EllanseTM M更平滑的形状，并且整体尺寸分布相对恒定并且是单分散的。
特别地，使用溶剂萃取-蒸发法生产EllanseTM M中的可生物降解的微球导致产率低，因为溶剂萃取-蒸发法导致产生具有宽粒度分布的微球，并且为了在产品中使用可生物降解的微球，那些不符合尺寸要求的微球必须首先进行选择性过滤和筛分，只留下少量的满足尺寸要求的微球。
然而，与溶剂萃取-蒸发方法相反，本发明的基本原理和批量生产设备能够确保从生产开始就批量生产单分散的可生物降解的微球，因此，不需要在溶剂萃取-蒸发方法中所必须的过滤和筛分步骤，使其损失最小化，这反过来导致高产率。
[测试例2]用于医疗填料的微球的GPC分析
由于微球的生物降解期取决于聚合物的分子量，因此研究了产品实施例2的微球和对照试剂的微球的分子量。
图57A-C是使用的可生物降解聚合物PCL(聚己内酯，Purac)的原材料粉末的GPC分析结果、对照产品(即EllanseTM M)的GPC分析结果以及测试产品(即产品实施例2的微球)的GPC分析结果。表7总结了用于可生物降解聚合物的原材料粉末、对照产品和测试产品的GPC分析结果。
表7：用于可生物降解聚合物的原材料粉末、对照产品和测试产品的GPC分析结果
Figure GDA0003475994830000681
其中，
a)Mn是数均分子量
b)Mw是重均分子量
c)Mz是Z均分子量。
根据从GPC分析获得的结果，作为原材料的PCL粉末、对照产品(即EllanseTM M)和测试产品(即产品实施例2的微球)的分子量彼此类似，并且，基于此，能够出结论，对照产品和测试产品具有与随其中聚合物浓度变化相似的生物降解期和尺寸分布。
[测试例3]-用于医疗填料的微球的尺寸分布分析
使用粒度分析仪(PSA)比较和分析对照产品(即EllanseTM M)和测试产品(即产品实施例2的微球)的直径。
图58A是对照产品即EllanseTM M的粒度分布图，图58B是测试产品即产品实施例2的微球的粒度分布图。
参考图58A，分析对照产品即EllanseTM M，其平均直径为41.59μm，并且分析其尺寸分布为19.95μm。
参考图58B，分析测试产品即产品实施例2的微球，其平均直径为33μm，并且分析其尺寸分布为16.65μm。
如上所述，产品实施例2的微球的尺寸为30μm，接近20μm，其接近极限直径以在体内表现出适当的生物降解性。尽管当微球很小时难以控制尺寸分布，但是测试产品即产品实施例2，具有较窄的直径分布，即单分散，并且直径小于对照产品即EllanseTM M。
[测试例4]-用于医疗填料的微球的粘弹性
使用流变仪(Kinexus，Malvern，U.K.)测量和比较测试产品(即产品实施例2的微球)和对照产品(即Ellanse TM M)的粘弹性。此外，作为其他对照产品，还测量和比较了Restylane(Perlane+Lido)和AestheFill(V200)的粘弹性。
图59A至D分别比较了测试产品和对照产品的测量的弹性、测量的粘度、测量的复数粘度和相角。表10中总结了测试产品和对照产品的粘弹性测量值。
表10：测试产品和对照产品的粘弹性测量值的总结
Figure GDA0003475994830000701
其中，G'是储能模量，即在测量频率下样品的弹性部分。G”是损耗模量，即在测量频率下样品的粘性部分。η*(复数粘度)是表示粘度和弹性的矢量术语(term)，它们反映了对外力的变形程度，以及σ是η*中在粘度部分和弹性部分之间的相角。
与对照产品(Ellanse TM M)相比，测试产品(产品实施例2)的弹性类似于对照产品的弹性，但测试产品的粘度低于对照产品的粘度。微球的粘度越小，微球就越容易注入人体。换句话说，由于测试产品的粘度低于对照产品(EllanseTM M)的粘度，因此测试产品能够更容易地注入人体内。此外，由于测试产品的弹性类似于对照产品(EllanseTM M)的弹性，在人体内，测试产品的支撑力与对照产品的支撑力一样好，使得在人体内测试产品的微球与对照产品在物理上原型保持得一样好。
此外，根据测量的复数粘度，在测试产品和对照产品(EllanseTM M)中分析外力引起的变形程度类似。
[测试实施例5]-用于医疗填料的微球的注射力分析
应该在没有过大的力的情况下将医用填料注射到人体中。因此，使用质地分析仪(Stable Micro System，U.K.)将测试产品(即产品实施例2的微球)和对照产品(即EllanseTM M)相互比较。此外，还测量和比较了其他对照产品如Restylane(Perlane+Lido)和AestheFill(V200)的注射力。
图60A是使用TERUMO 27Gx3/4针获得的测试和对照产品的注射力测量值的图，以及图60B是使用DN Co.27G针获得的测试和对照产品的注射力测量值的图。表11总结了上述测试和对照产品的注射力测量值。
表11：测试和对照产品的注射力测量值
Figure GDA0003475994830000711
测量结果表明，测试产品能够用比对照产品(EllanseTM M)更小的力注射到皮肤下，即，测试产品需要更少的注射力并且提供比对照产品(EllanseTM M)更连续的注射力控制。
[测试例6]用于医疗填料的微球的耐久性和迁移测试
医用填料应优选具有足够的耐久性，以在注射到皮肤下之后保持支撑力。因此，使用PRIMOSLITE(具有软件PRIMOS 5.8)测量和比较测试产品(即产品实施例2的微球)和对照产品(即EllanseTM M)的体积变化与时间的关系。另外，在皮下注射后，测量和比较其他对照产品(即Restylane(Perlane+Lido)和AestheFill(V200))的体积变化与时间的关系。
图61是显示在实验室小鼠皮下注射后产品实施例2的微球(即产品实施例2(IVL-F))和其它对照产品随时间的体积变化的照片。
根据获得的结果，测试产品具有比对照产品(EllanseTM M)更长的皮内持久期。
[测试例7]用于医疗填料的微球的制备：生物稳定性评估
作为其中包含使用本发明的基本原理和设备生产的微球(即产品实施例2的微球)的医用填料的临床试验的制剂，进行其生物稳定性评估并且其结果总结在表12中。
表12：测试产品的生物稳定性评估结果
Figure GDA0003475994830000721
其中，输注溶液符合[用于医疗器械的生物安全的通用标准]或ISO 10993。
基于生物稳定性评估的结果，能够得出结论，测试产品已经实现/满足所有所需的生物稳定性要求。
开发用于心丝虫预防剂的可生物降解的微球
Dirofilaria Immitis，也称为心丝虫，是一种寄生虫，主要通过蚊子传播，并且对宠物如狗和猫的心脏产生不利影响。当感染后，用砷剂(硫乙胂胺钠(caparsolate))或美拉索明消毒。然而，所有上述治疗剂都具有严重的副作用，例如注射部位的刺激和肝/肾损伤。
因此，在感染之前预防心丝虫病是安全和经济的，并且已知二乙基咔嗪(Diethylcarbamazine)(DEC)、伊维菌素、米尔倍霉素、莫昔克丁、司拉克丁等可预防心丝虫病。
这些预防性药物应以每日或每月的间隔给予以确保足够的预防效果，但如果没有适当地保持规定的用药期，则预防效果可能消失，使宠物暴露于心丝虫感染的风险中。
因此，发明人试图使用理想地适用于如上所述的聚合物DDS的批量生产的根据本发明的基本原理和设备批量生产可生物降解聚合物基微球，均匀地溶解于其中的一种上述心丝虫预防剂缓慢释放到体内，因为微球中的可生物降解聚合物在注射后会降解，类似于聚合物DDS在人体中的功能。
将用于根据本发明一种实施方式的心丝虫预防剂的微球(其中包括一种上述预防剂)通过注射器施用到受试者的皮肤中，保持三个月至六个月的长有效期，该时期与可生物降解聚合物的降解期一致。此外，由于根据本发明的批量生产设备能够批量生产其中溶解有一种心丝虫预防剂的单分散可生物降解聚合物基微球，作为微球的单分散性的结果，本发明的微球中含有的心丝虫预防剂能够保持预期的药物递送速率，与可生物降解聚合物的降解速率和药物有效期恒定一致，与聚合物降解期一致。此外，使用根据本发明的基本原理和开发的设备，能够高产率生产用于心丝虫病预防剂的可生物降解聚合物基微球，如上述医用填料所观察到的。
根据本发明批量生产的用于心丝虫预防剂的心丝虫预防剂中使用的微球通常是球形的，并且其中包括均匀分布在可生物降解聚合物中的心丝虫预防剂。
在一种实施方式中，微球的平均直径为约80μm至约130μm。在本发明的另一种实施方式中，由于将其中包括心丝虫预防剂的微球注射到动物如狗或猫而不是人体内，用于预防Dirofilaria Immitis感染的微球产品被注射到动物如狗或猫中，而不是注射到人体内，注射期间的疼痛或异物感可能不是问题。因此，使得用于心丝虫预防剂的微球的生物降解期尽可能长时间是有利的，以便尽可能长时间地实施心丝虫预防功能，并且，因此，注入人体内的用于心丝虫预防剂的微球相对大于用于其他医疗产品的微球。
在本发明的一种实施方式中，使用莫昔克丁作为心丝虫预防剂，并且在图62中显示其化学式和结构。
在一种实施方式中，本发明的微球可包含重量比为4：1至9：1，优选4：1的可生物降解聚合物和莫昔克丁。当可生物降解聚合物与莫昔克丁的重量比小于4：1时，可生物降解聚合物的形状保持力可能减弱，可能导致微球中莫昔克丁和可生物降解聚合物的分布不均匀。另外，如果可生物降解聚合物和莫昔克丁的重量比超过9：1，则应当优选向受试者施用相当量的心丝虫预防剂，这可能引起受试者的不适。更具体地，可生物降解聚合物相溶液中的可生物降解聚合物的浓度应为15wt％至60wt％，优选15wt％，但不限于上述实施例。
在一种实施方式中，本发明的微球可以在体内连续释放莫昔克丁3至6个月。
在一种实施方式中，本发明的可生物降解聚合物可选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈(polyphosphazene)、聚亚氨基碳酸酯、多磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合组成的组。
在一种实施方式中，通过使用上文参考图2描述的基本的基于液滴的HCMMM微球制造方法制备本发明的微球，其中将混合物适当地混合/溶解在可生物降解聚合物相溶液中。
在另一种实施方式中，使用参考图16至31描述的批量生产设备形成本发明的微球产品。
[制备例]-包含用于心丝虫预防剂的莫昔克丁的微球的制备
考虑到其中包括心丝虫预防剂的微球的生物降解期、药物递送速率和可注射性，将待皮下注射到动物中的用于心丝虫预防剂的微球的直径设定在80μm和130μm之间，优选设定为100μm，并且可生物降解聚合物和心丝虫预防剂即莫昔克丁的浓度设定如下。
通过将聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和莫昔克丁溶解在有机溶剂(即二氯甲烷)中来制备可生物降解聚合物相溶液。可生物降解聚合物相溶液中可生物降解聚合物即PLGA的浓度设定为15wt％，PLA与莫昔克丁的重量比设定为4：1。
通过将作为表面活性剂的聚乙烯醇(PVA)溶解在纯水中制备浓度为0.25wt％的水相溶液。
在多通道微球形成单元100中的微通道的一侧(例如，宽度)设定为100μm。
将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液引入形成在硅晶片上的微通道中。调节水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定，直到形成的微球的直径达到目标直径，即100μm。
然后，调节可生物降解聚合物相溶液的流量，同时保持水相溶液的流量恒定，以微调从上述步骤获得的微球的直径。
参考图16，通过使用流量控制单元200控制从第一存储器300和第二存储器400到多通道微球形成单元100的流来调节水相溶液的流量和可生物降解聚合物相溶液的流量。
将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液保持在15℃的温度。
收集形成在产品存储器600中的微球(参见图16)以进行搅拌。有三个搅拌阶段。第一阶段搅拌在300rpm的速度下在17℃下进行1小时，然后第二阶段搅拌，在25℃的温度下，以400rpm的速度进行1小时，最后，第三阶段搅拌，温度为45℃，速度为500rpm，时间为4小时。
通过用纯水洗涤数次经过三个搅拌阶段的微球并通过冷冻干燥经过洗涤阶段的微球来获得所需的微球。
[比较例]-心丝虫预防剂
作为比较例，使用市售的心丝虫预防剂，即Proheart SR-12。
[测试例1]用于心丝虫预防剂的微球的SEM图像分析
使用SEM图像分析和比较对照产品(即市售的Proheart)和测试产品(即用于心丝虫预防剂的微球)的形态。
图63是使用根据本发明的批量生产设备和基本原理制造的心丝虫预防剂的微球(即测试产品)的SEM图像的比较。
基于对测试产品(即使用本发明的原理和批量生产设备获得的微球)的微球以及包括在对照产品(即Proheart)中的微球的SEM图像的分析，能够得出结论，测试产品的微球具有与对照产品相当的球形。
此外，测试产品的微球具有比对照产品的微球更光滑的形状，并且其整体尺寸分布相对恒定，即是单分散的。
[测试例2]-测试产品和对照产品的微球的尺寸分布分析
使用粒度分析仪(PSA)比较和分析对照产品(即Proheart)和测试产品的微球的直径。
图64示出了说明测试产品和对照产品的微球的粒度分析结果的图，并且表12是其总结。
根据分析，与对照产品相比，分析认为测试产品具有更小的平均直径和更窄的分布，这意味着能够使用具有高G(规格)的针(具有更窄的内径)将测试产品注射到动物中，即，与对照产品相比，可注射性更高。
表12：测试产品和对照产品的微球的尺寸分布分析的总结
产品 X<sub>10</sub>(μm) X<sub>50</sub>(μm) X<sub>90</sub>(μm) SMD(μm) VMD(μm)
对照产品(Proheart SR-12) 110.50 132.48 148.62 130.39 131.91
测试产品 98.09 116.93 140.77 99.37 116.01
[测试例3]-用于心丝虫预防剂的微球的含量测试
表13描述了用于含量测试的测试项目和方法。根据表13中所述的程序测试测试产品的含量。
表13：含量测试方法
Figure GDA0003475994830000771
将含量计算为测试溶液的峰面积除以标准溶液的峰面积并乘以标准莫昔克丁的含量再乘以100的乘积。
根据测试结果，测试产品中莫昔克丁的含量测试为96.26％(±0.25％)，这意味着测试产品的莫昔克丁含量被分析为在95.0至105.0％的正常药物含量范围内。
[测试例4]-用于心丝虫预防剂的微球的释放测试
表14描述了用于心丝虫预防剂的微球的释放测试的测试项目和方法。根据表14中所述的程序进行测试产品的释放测试
表14：释放测试方法
Figure GDA0003475994830000781
图65A和B分别是对照产品(ProHeart SR-12)和测试产品的体内释放测试的结果。
根据身体释放测试，在对照产品和测试产品中体内释放的药物总量随时间增加，并且两者显示出相似的总体结果。
在该图中，药物递送速率将是药物随时间释放的斜率。对照产品在最终释放阶段附近显示药物递送速率降低，但是发现测试产品保持恒定的斜率，即，即使在长时间释放后仍具有恒定的药物递送速率，相对于对照产品显示出明显的优势。
[测试例5]用于心丝虫预防剂的微球关于其中可生物降解聚合物(PLA)的浓度的形态变化
观察到微球的形态随着可生物降解聚合物(PLA)的浓度从40wt％变化到50wt％最后变化到60wt％而变化。
图66A至C分别是当可生物降解聚合物(PLA)的浓度为40wt％时，当可生物降解聚合物的浓度为50wt％时和当可生物降解聚合物的浓度为60wt％时的SEM图像。
通过观察证实，随着可生物降解聚合物的浓度增加，获得的微球具有更完美球形和更光滑表面，其中，可生物降解聚合物在其中包括莫昔克丁和可生物降解聚合物的微球中起骨架作用。
[测试例6]-用于心丝虫预防剂的微球的粒度分布随可生物降解聚合物(PLA)的浓度变化的分析
使用粒度分析仪(PSA)分析测试产品的微球的粒度分布，其中可生物降解聚合物(PLA)的浓度从40wt％变化到50wt％，最后变化到60wt％。
图67A至C分别是当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为40wt％时，当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为50wt％时和当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为60wt％时的粒度分析图。
参考图67A，测试产品的平均直径为133.2μm，并且被分析为具有以平均直径为中心的56.43μm的直径分布。
参考图67B，测试产品的平均直径为125.3μm，并且被分析为具有以平均直径为中心的55.77μm的直径分布。
参考图67C，测试产品的平均直径为96.69μm，并且被分析为具有以平均直径为中心的50.97μm的直径分布。
根据粒度分布分析的结果，制备的微球的直径随着可生物降解聚合物的浓度的增加而降低，并且被分析为具有50μm至60μm范围内的窄直径分布。
[测试例7]-用于心丝虫预防剂的微球的药物随其中的可生物降解聚合物(PLA/PLGA)的浓度变化的释放测试
进行微球的体内药物释放测试，测试产品的可生物降解聚合物(PLA)的浓度从40wt％变化为50wt％，最后变化为60wt％。
图68A至C分别为当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为40wt％时，当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为50wt％时和当测试产品的可生物降解聚合物的浓度为60wt％时，药物释放测试结果的图表。
根据微球的药物释放测试结果，随着其中可生物降解聚合物的浓度变化，微球中可生物降解聚合物的浓度对药物释放的影响相对较小。如果需要不同的药物释放曲线，可以尝试不同类型或组合的可生物降解聚合物。
因此，进一步测试其中包括PLGA(DL-丙交酯/乙交酯共聚物，PURAC)的微球，其基于PLA(聚(DL-丙交酯)，PURAC)聚合物，其中加入乙交酯以缩短聚合物降解期。
[测试例8]用于心丝虫预防剂的微球中的根据可生物降解聚合物(PLGA)与莫昔克丁的混合比的形态变化
随着莫昔克丁与可生物降解聚合物(PLGA)的混合比从1：9变化到1：6，最后变为1：4，观察到微球的形态变化。
图69A至C分别显示当莫昔克丁与可生物降解聚合物(PLGA)的比例为1：9时，同样地当莫昔克丁与可生物降解聚合物(PLGA)的比例为1：6时，以及同样地当莫昔克丁与可生物降解聚合物(PLGA)的比例为1：4时的微球的SEM图像。
根据其中包括PLGA作为可生物降解聚合物的微球的SEM图像，随着心丝虫预防剂药剂/药物与PLGA聚合物的比例增加，微球的密度降低，并且药物释放的速率或量应当随着微球的密度降低而增加。
[测试例9]用于心丝虫预防剂的微球随可生物降解聚合物(PLGA)与莫昔克丁的混合比例变化的体内药物释放测试
将在心丝虫预防剂中使用的微球进行体内药物释放测试，其中心丝虫预防剂药剂/药物(即莫昔克丁)与可生物降解聚合物(PLGA)的比例从1：9变化到1：6，最后变化到1：4。
图70是当改变心丝虫预防剂药剂/药物(即莫昔克丁)和可生物降解聚合物(PLGA)的混合比例时，测试产品的体内药物释放结果的图。
与对照产品相比，具有多种混合比例的莫昔克丁和可生物降解聚合物(PLGA)的测试产品表现出更短的体内释放期和更小的释放量。然而，这是由于测试产品的生物降解期设计得很短，并且证实通过增加心丝虫心丝虫预防剂药剂/药物(即莫昔克丁)与可生物降解聚合物(即PLGA)的混合比例能够增加药物释放量。
[测试例10]-开发的其中包括本发明的微球的心丝虫预防剂在动物上的测试
测试产品的测试在动物身上进行。作为第一步，准备了测试计划。
动物测试的目的是用于测试产品，即用于根据本发明的心丝虫预防剂的批量生产的微球，和对照产品(即ProHeart SR-12)的药代动力学评估。
莫昔克丁的药代动力学参数在下表15中提供。
表15：莫昔克丁的药代动力学参数
药代动力学参数 值
AUC 217ng.天/ml
Cmax 5.1ng
Tmax 7-10天
T1/2 35天
动物测试方法设计如下：
1.血液收集在0、1、2、6、12小时，1、3、6、7、8、9、10、14、21、28、42、
56、70和90天进行；
2.测试三组，每组包括三个样本；以及
3.测试组的组成如下表16所示。
4.基于商业对照产品(ProHeart SR-12)的剂量(0.5mg/kg)设定剂量。测试产品的剂量设定为对照产品的1/4(0.125mg/kg)，与体内药物的预期持续时间成比例(对照产品：12个月的释放期和测试产品：3个月释放期)；以及
5.对对照产品和测试产品施用一次皮下注射，并从颈静脉采集血液以及使用LC-MS/MS分析血液中莫昔克丁的浓度。
表16：测试组的组成
Figure GDA0003475994830000821
其中，Moxi-1Q指测试产品
图70显示了测试产品的药物释放结果图、对照产品(ProHeart SR-12)的药物释放结果图和测试产品与对照产品的药物释放结果的组合图。
根据药物释放结果，对照产品(ProHeart SR-12)和测试产品的主要PK测试显示血液浓度的轻微差异。然而，由于能够通过改变心丝虫预防剂的剂量或通过增加其中的预防剂药剂/药物的浓度来克服这些差异，因此能够得出测试产品具有与对照产品相当的药效的结论。
开发的用于脱发预防剂的微球产品
有两种类型的市售口服治疗剂用于预防脱发，即非那雄胺或度他雄胺。如图71所示，使用这些治疗剂的脱发治疗方法抑制5-α-还原酶抑制剂，其作用是将睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，这是一种强雄性激素，从而抑制DHT的产生，这反过来通过DHT在头皮上抑制发根的萎缩，从而治疗雄激素性脱发。
5-α-还原酶抑制剂能够分为1型和2型。在头皮和皮脂腺中发现1型，在头皮和前列腺中发现2型。非那雄胺仅阻断5-α-还原酶抑制剂的2型，但度他雄胺能够阻断1型和2型抑制剂。已知度他雄胺在抑制DHT方面比非那雄胺更有效。然而，基于使用的第一年，度他雄胺的副作用率更高，因此，非那雄胺现在是用于脱发最广泛应用和安全的治疗方法，并且是唯一获得FDA批准的药物。
这种口服脱发治疗药物仅在每日服用超过3个月时才有效，这使得对患者来说非常不方便。
发明人已经研究了使用根据本发明的基本原理和开发的设备批量生产其中包含脱发预防剂/治疗剂/药物的可生物降解聚合物基微球的可能性，能够在人体内提供脱发治疗剂/药物的受控释放，如在如上所述的根据本发明的聚合物DDS中所见。
通过注射器将根据本发明的其中包括脱发预防剂的可生物降解聚合物基微球施加至患者的皮肤中，使得当生物可降解可生物降解聚合物降解时，包含在微球中的脱发预防剂/治疗剂/药物以可控方式在长时间(例如一至三个月)内释放到体内，这取决于药物设计要求。此外，由于可以通过使用根据本发明的基本原理和批量生产设备批量生产单分散的可生物降解的微球，即具有窄粒度分布的微球，所以药物释放的持续时间和程度能够严格地被控制，消除或大大减少每天口服摄入脱发预防剂/治疗剂/药物所带来的不便。此外，本发明的基本原理和批量生产设备使得具有接近用于脱发预防剂的所需尺寸的尺寸的单分散的可生物降解聚合物基微球的高产率地批量生产成为可能。
在用于脱发预防剂的微球的一种实施方式中，其中微球包括脱发治疗剂/药物和可生物降解聚合物，微球通常是球形的，其中具有均匀分布的脱发治疗剂/药物和可生物降解聚合物。微球的平均直径为约20至70μm。
在一种实施方式中，本发明的脱发治疗剂/药物是非那雄胺或度他雄胺。
在一种实施方式中，本发明的微球可包含重量比为3：1至9：1，优选4：1的可生物降解聚合物和非那雄胺。当可生物降解聚合物和非那雄胺的重量比小于3：1时，可生物降解聚合物的形状保持力可能减弱，导致微球中的可生物降解聚合物和非那雄胺的不均匀分布。此外，当可生物降解聚合物和非那雄胺的重量比超过9：1，即微球中的非那雄胺含量很小时，为了使治疗有效，应施用大量的微球，这反过来会给患者带来不适。更具体地，可生物降解聚合物相溶液中含有10至20wt％，优选15wt％的可生物降解聚合物，但不限于上述实例。
在一种实施方式中，本发明的微球能够在体内连续释放非那雄胺一至三个月。
在一种实施方式中，本发明的可生物降解聚合物选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈(polyphosphazene)、聚亚氨基碳酸酯、多磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其组合组成的组。
在一种实施方式中，使用上文参考图2描述的基本的基于液滴的HCMMM微球制造方法制备本发明的微球，其中溶剂、脱发预防剂药剂/药物和可生物降解聚合物的混合物适当地混合/溶解在可生物降解聚合物相溶液中。
在一种实施方式中，使用参考图16至31描述的批量生产设备形成本发明的微球。
[产品实施例]-用于脱发预防剂的微球的制备，其中包括非那雄胺
考虑到微球的生物降解期、药物递送速率和可注射性，人体皮下注射用微球的尺寸设定为50μm，并且尺寸限制为20至70μm，并且可生物降解聚合物和非那雄胺的浓度设定如下。
通过将聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和非那雄胺溶解在二氯甲烷中来制备可生物降解聚合物相溶液。此时，可生物降解聚合物相溶液中聚丙交酯-乙交酯共聚物的浓度为15wt％，并且聚丙交酯-乙交酯共聚物和非那雄胺的重量比设定为4：1。
通过将聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂以0.25wt％的浓度溶解在纯水中来制备水相溶液。
在批量生产设备中，根据所开发的基本原理，多通道微球形成单元100中的微通道的一侧，即宽度或深度或两者，被设定为50μm。
将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液引入形成在硅晶片上的微通道中。调节水相溶液的流量，同时保持可生物降解聚合物相溶液的流量恒定，直到形成的微球的直径达到目标直径，即50μm。
然后，通过调节可生物降解聚合物相溶液的流量同时保持水溶液的流量恒定来微调所形成的微球的尺寸。
参考图16，使用流量控制单元200调节多通道微球形成单元100中的水相溶液的流量和可生物降解聚合物相溶液的流量。
将水相溶液和可生物降解聚合物相溶液的温度保持在15℃。
收集产品存储器600中的微球(参见图16)。此后，首先从收集的微球中萃取溶剂，例如二氯甲烷。在过滤含有微球的水相溶液后，在干燥之前通过洗涤从微球中除去残留的表面活性剂和溶剂，例如PVA和二氯甲烷，从而形成所需的单分散的可生物降解聚合物基微球。
收集在产品存储器600中形成的微球(参见图16)以进行搅拌。有三个搅拌阶段。第一阶段搅拌在1000rpm的速度下在15℃下进行1.5小时，然后进行第二阶段搅拌，在20℃的温度下，以1000rpm的速度进行1小时，最后进行第三阶段搅拌，温度为25℃，速度为1000rpm，保持1小时。
通过用纯水洗涤经过三个搅拌阶段的微球数次并通过冷冻干燥经过洗涤阶段的微球获得所需的微球。
[比较例]-口服脱发治疗剂/药物
将7.5mg的羟丙基β环糊精溶于100mg乙醇中。将5mg非那雄胺溶解在混合溶液(其中将羟丙基β环糊精溶解在乙醇中并在40℃下干燥12小时)中。干燥后，使用筛网(30目)筛分干燥的材料，加入172.5mg微晶纤维素并混合以制备混合物。向混合物中加入5mg硬脂酸镁，然后将混合物压片以制备口服剂型的治疗剂/药物。
[结论]
与其他微粒工程技术一样，无论方法如何灵活，它仍然必须旨在与现有的大规模制造工艺竞争，并且上文描述的HCMMM处理平台和方法能够以独特的方式处理放大和工业规模的问题。本发明的HCMMM处理平台能够在精密设计的微流体回路中生产单分散微球。单独工作，单个流体回路可以仅产生少量颗粒。然而，利用本发明中描述的智能流体分布和处理，可以使集成单个流体回路以产生大规模并联的回路阵列成为可能。与用于此的常规方法相比，本发明的HCMMM处理平台和方法使得在相当小的空间内和以相当低的成本下批量生产单分散微球，其总体产品尺寸分布通常小于1％成为可能。
尽管出于清楚和理解的目的已经相当详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员通过阅读本发明的公开内容将清楚的是，在不脱离本发明真实范围的情况下可以在形式和细节上进行各种改变。例如，上述所有技术和设备可以以各种组合使用。本申请中引用的所有出版物和专利文献出于所有目的通过引用整体并入，其程度如同每个单独的出版物或专利文献如此单独地表示。
虽然本文已经描述和说明了本发明的若干实施方式，但是本领域普通技术人员将容易想到用于实施功能和/或获得结果和/或一个或多个本文描述的优点的各种其他手段和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一个被认为是在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构造旨在是示例性的，并且为此，实际参数、尺寸、材料和/或构造将取决于具体应用或使用本发明的教导的应用。本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述的本发明的具体实施方式的许多等同物。因此，应该理解，前述实施方式仅作为实例呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果这些特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法不相互矛盾，则本发明的范围包括两个或更多个这样的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合。
如本文定义和使用的所有定义应理解为受控于字典定义、通过引用并入的文献中的定义、和/或定义的术语的普通含义。
除非明确相反指出，否则本说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”和“一个”应理解为表示“至少一个”。
本说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解为表示如此结合的元素中的“一个或两个”，即在某些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在的元素。用“和/或”列出的多个元素应以相同的方式解释，即，如此结合的“一个或多个”元素。除了与“和/或”子句具体标识的元素之外，可以可选地存在其他元素，无论是与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包括”的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的提及可以在一种实施方式中仅指代A(可选地包括除了B以外的元素)；在另一种实施方式中，仅指代B(可选地包括除A之外的元素)；在又一种实施方式中，A和B两者(可选地包括其他元素)；等等。
如本说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即，包含至少一个，但也包括多于一个的多个元素的数量或列表，以及可选地其他未列出项目。只有明确表示相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由...组成”将指的是恰好包含一个元素或一个列表的元素。一般而言，当被翻译为排他性术语，例如“任一”、“其中一个”、“只有一个”或“只是其中之一”时，此处使用的术语“或”仅应被解释为表示排他性的唯一替代方案。当在权利要求中使用时，“基本上由...组成”应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
如本说明书和权利要求书中所使用的，关于一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应理解为表示选自元素列表中的任何一个或多个元素中的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个元素，并且不排除元素列表中元素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素列表内具体标识的元素之外，可选地存在无论是与具体标识的那些元素相关还是不相关的元素。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)，在一种实施方式中，能够表示至少一个，可选地包括多于一个A，不存在B(并且可选地包括除B之外的元素)；在另一种实施方式中，表示至少一个，可选地包括多于一个B，不存在A(并且可选地包括除A之外的元素)；在又一种实施方式中，表示至少一个，可选地包括多于一个A，和至少一个，可选地包括多于一个B和可选地包括其他元素)；等等。
还应该理解，除非明确相反地指出，否则在本文要求保护的包括一个以上步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于叙述了该方法的步骤或动作中的顺序。
在权利要求以及以上说明书中，所有过渡短语，例如“包括”、“含有”、“携带”、“具有”、“包含”、“涉及”、“持有”、“组成”等等应理解为开放式的，即，包括但不限于。只有过渡短语“由...组成”和“基本上由......组成”应分别为封闭或半封闭过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述。

Claims (19)

1.一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的优化方法，其中该设备包括用于初始产生具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括至少两个具有固定尺寸的微通道和至少两种溶液；一种溶液称为第一溶液，另一种溶液称为第二溶液，所述第一溶液和所述第二溶液相对于彼此不混溶；两种溶液中的一种包含至少一种以分别称为可生物降解聚合物浓度的预定量溶解在其中的可生物降解聚合物，并且另一种溶液包含至少一种以分别称为表面活性剂浓度的预定量溶解在其中的表面活性剂；每种所述溶液以分别称为可生物降解聚合物溶液流量和表面活性剂溶液流量的恒定流量在各个微通道中流动；在微通道中流动的所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液以分别称为合并角的角度在合并点处彼此合并以形成流出微通道，导致在合并点处形成具有所需直径和形状的单分散微球，所述单分散微球包含可生物降解聚合物；所述单分散微球通过所述流出微通道与可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液一起流出设备；具有所需直径和形状的单分散微球的形成是由溶液彼此不混溶的相互作用、所述表面活性剂的存在及其在表面活性剂溶液中的浓度、所述可生物降解聚合物在可生物降解聚合物溶液中的浓度、所述合并角、溶液与微通道壁之间的润湿性、可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量以及微通道的尺寸导致的，该方法包括优化上述因素，该方法还包括：
（1）确定待使用的可生物降解聚合物和待溶解可生物降解聚合物的第一溶剂，以得到可生物降解聚合物溶液，并确定待使用的表面活性剂和待溶解表面活性剂的第二溶剂，以得到表面活性剂溶液，以致溶液彼此不混溶；
（2）固定一种材料，微通道待形成于所述材料上，从而固定润湿性；
（3）固定待形成的微球的直径；
（4）通过改变通道的尺寸同时保持可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以通过确定通道尺寸和待形成的微球的直径之间的关系来固定待形成于材料上的微通道的尺寸；
（5）在待掺入多通道微球形成单元的材料上形成微通道，使得在各个微通道中流动的每种可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液从多通道微球形成单元的入口到其出口流动相同的距离，如此使得通过多通道微球形成单元中的各个微通道内的可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量保持恒定；
（6）通过改变表面活性剂的流量同时保持通道的尺寸、可生物降解的溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度、合并角恒定而形成所述微球，以确定表面活性剂溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；
（7）通过改变可生物降解聚合物的流量同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；
（8）通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定表面活性剂的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；
（9）通过改变可生物降解聚合物的浓度同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；
（10）通过改变合并角同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和表面活性剂的浓度而形成所述微球，以确定合并角与待形成的微球的直径之间的关系；以及
（11）确定所述设备的最佳设计，所述设备包括用于大规模生产单分散微球和具有所需直径和形状的可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包含确定所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液流动的最佳合并角和最佳微通道尺寸；以及
与所述设备一起使用的最佳过程，所述最佳过程包括：可生物降解聚合物溶液的最佳流量和所确定的可生物降解聚合物和表面活性剂在各自溶液中的最佳浓度；
所述微通道的尺寸与待形成的微球的直径成正比，其中，所述微通道的尺寸与所形成的微球的直径之间存在线性关系；
所述微通道的横截面积在所形成的微球的横截面积的30%以内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述材料选自由晶片形式的硅、玻璃、钢、或PDMS组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道的横截面是正方形，宽度与深度相同，并且其中所述微通道的宽度和深度在所形成的微球的直径的30%以内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道的宽度或深度中的任一个在所述微球的直径的30%以内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多通道微球形成单元中包括有多个微通道，各可生物降解聚合物溶液和各表面活性剂溶液以恒定的流量流过所述多个微通道。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述表面活性剂溶液的流量与所述可生物降解聚合物溶液的流量的比率为2：1至100：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述表面活性剂溶液的流量与所述可生物降解聚合物溶液的流量的比率为2：1至50：1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，为了使所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液的流量在所述设备的多通道微球形成单元中的各微通道中保持恒定，所述微通道以如下方式形成：用于使所述可生物降解聚合物溶液流动的所述微通道具有相同的长度，并且用于使所述表面活性剂溶液流动的所述微通道也必须具有相同的长度。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述多通道微球形成单元包括：第一入口歧管、第二入口歧管、所述可生物降解聚合物溶液流过的多个第一微通道、所述表面活性剂溶液流过的多个第二微通道、所述第一微通道和所述第二微通道合并并且最初形成微球处的多个合并点、所述可生物降解聚合物溶液、所述表面活性剂溶液和在所述合并点形成的所述微球的混合物流过的多个第三微通道、以及产品出口，所述第一入口歧管与所述多个第一微通道流体连通，所述第二入口歧管与所述多个第二微通道流体连通，以及所述多个第三微通道连接到多个合并点，并且从多个合并点延伸到所述产品出口。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第一微通道、所述第二微通道、所述第三微通道和所述合并点的数量是相同的，其中，可根据最终的微球需要，引入另外的多个微通道。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述合并角为30°至90°。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，就有效性和成本因素而言，表面活性剂浓度为0.15重量%至0.30重量%。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述表面活性剂溶液中的表面活性剂的浓度和微球直径在一定浓度范围内存在线性关系，所述浓度范围由所述表面活性剂的浓度的上限限定，当超过所述上限，所述表面活性剂的浓度对微球直径的影响最小。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，可生物降解聚合物的浓度为5重量%至30重量%。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在指定的浓度范围内，所述可生物降解聚合物溶液中的所述可生物降解聚合物的浓度与微球直径之间存在线性关系，如以下关系所定义：
微球直径=-0.408 *（可生物降解聚合物浓度）+ 57.1，标准偏差为0.8048。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述关系用于微调所述微球直径。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述可生物降解聚合物溶液的流量与所述直径之间存在线性关系，如以下关系所定义：
微球直径= 0.095 *（流量）+ 38.387，标准偏差为0.9999。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，上述定义的所述关系用于微调所述微球直径。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微球的直径通常与所述表面活性剂溶液的流量成反向线性关系，即，流量的增加导致所述微球的直径相应减小，所述关系仅适用于一定范围的流量。
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