KR20180066895A - 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치 및 그 설계 최적화 방법 - Google Patents

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Abstract

단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치 및 그 설계 최적 방법이 제공된다. 이 방법은, 복수의 마이크로 칩들을 사용하고, 각각의 마이크로 칩은 하나 이상의 제1 경로, 제2 경로 및 배출구를 가지며, 제1 경로 및 제2 경로는 배출구의 일 단에 있는 교차 지점에서 병합되고, 이 방법은 생분해성 폴리머를 포함하는 폴리머-상 용액 및 계면활성제를 포함하는 수-상 용액을 준비하고, 폴리머-상 용액을 상기 제1 경로를 통해 유동시키고, 수-상 용액을 상기 제2 경로를 통해 유동시키고, 상기 배출구로부터 유동하는 혼합 용액을 수집하고, 상기 수-상 용액을 여과시킴으로써 상기 미소구체들을 채집한다.

Description

단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치 및 그 설계 최적화 방법{Optimization of the Designing of Apparatus and Processes for Mass Production of Monodisperse Biodegradable Polymer-based Microspheres and Biodegradable Polymer-based Drug Delivery Systems}
본 발명은 생분해성 폴리머를 포함하는 단분산 미소구체를 대량 생산하는 방법 및 장치에 관한 것이다.
신제품을 시장에 출시해야 되는 지속적인 압박에 따라, 제약 및 바이오 의료 회사들은 더욱 복잡하고 정교한 치료법 개발에 수십억 달러를 지출하고 있다. 그러나, 많은 치료법이 결코 시장에 도달하지 못하여 사장되는 것이 보통이다. 심지어 가장 유망한 화합물조차도 약물이 작용 부위에 도달하지 못할 정도 약물 전달이 어려운 경우 임상 시험에 실패 할 수 있다. 약물 제제의 미립자 특성을 제어하는 것은 의약품 제조에서 점차 중요한 고려 사항이 되고 있는데, 이는 가용성을 향상시키고 투여량을 줄여 화합물의 성공 확률을 높일 수 있기 때문이다.
생물학적 연구에 적극적인 기업들은 입자 특성을 정밀하게 제어하여 보다 진보된 약물 전달 시스템을 갖는 새롭고 정교한 치료법을 개발하고 있고, 현재 활발히 연구 개발 및 활용되고 있는 약물 전다 시스템 중 하나는 소위 폴리머 약물 전달 시스템(Polymeric Drug-Delivery System, “PDDS”)로 지칭되는 것으로, 이는 생분해성, 생적합성 및 비독성 폴리머, 예를 들어, 폴리락트산 (PLA) / 폴리글리콜릭 (PGA) 폴리머를 이용하여 일정량의 치료제를 장기간에 걸쳐, 순환 투여량으로, 및 친수성 및 소수성 치료제 모두에 대해 조절 가능하게 방출하는 것을 가능케 한다(도 1 참조).
폴리머 약물 전달 시스템을 사용하는 가장 잘 알려진 대표적인 의료 제품 중 하나는 조직 재생 목적의 의약품인 Aqutis / Sinclair 사의 EllanseTM M 이다. 이 제품, 즉 EllanseTM M은 단분산 생적합성 및 생분해성 고분자 미소구체를 포함하며, PLA가 그 활성 성분이며, 이 고분자, 즉 PLA에 의해, 2년 이상 생분해가 진행되며, 조직 생성(또는 복원 또는 증강) 효과가 제품 내 고분자 미소 구체가 대략 동일한 크기일 때, 즉 단분산된 경우 동일한 시간 동안 지속된다.
폴리머 약물 전달 시스템(PDDS)을 대량 생산하기 위해 가장 널리 사용되는 방법은, EllanseTM M 대량 생산의 경우에서와 같이, 상분리, 분무 건조 및 용매 추출-증발하는 것이다. 그러나 이 공정들은 사용하여 고분자의 크기를 제어하여 생산하는 것은 거의 불가능하며, 이는 미소구체가 넓은 입도 분포가 되게, 즉 다분산성을 야기하기 때문이다. 미세 구체가 좁은 크기 분포 또는 단분산성을 갖게 함으로써 제품이 요구된 최적 결과를 얻을 수 있기 때문에, 원하지 않는 크기의 미세 구체는 별도의 공정, 예를 들어 여과 공정을 거쳐 제거되어야 하며, 이후 여과 공정이 수반되어야 하므로, 이러한 방법은 처리 시간이 증가하여 최종 수율에 악영향을 미친다.
이에, 본 발명의 과제는 미소유체공학(microfluidics)에 근거하여 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 단분상성 생분해성 폴리머-기반 미소구체들 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산을 위한 장치 및 공정을 최적 설계하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 그 안에 생분해성 폴리머를 포함하는 미소구체들을 대량생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 따른 과제는 단분산성 생분해성 폴리머-기반 미소구체들 및 생분해성 폴리머-기반 의약품을 고수율로 대량 생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 단분산성 생분해성 폴리머-기반 미소구체들 및 생분해성 폴리머-기반 의약품으로서, 그 안의 미소구체들의 직경이 25 μm 내지 200 μm인, 미소구체들 및 의약품을 고수율로 대량 생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 단분산성 생분해성 폴리머-기반 미소구체들 및 생분해성 폴리머-기반 의약품으로서, 그 안의 미소구체들의 직경이 25 μm 내지 200 μm이고, 내부에 혼입된 치료 약물/ 약제를 제어가능하게 방출할 수 있는, 미소구체들 및 의약품을 고수율로 대량 생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 의료용 필러로 사용하기 위해 그 안에 생분해성 폴리머를 포함하며 생분해성 폴리머를 제어가능하게 생분해시킬 수 있는, 미소구체들을 대량생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 심장사상충 예방약으로 사용하기 위해 그 안에 생분해성 폴리머 및 심장사상충 예방 약물/약제를 포함하며 심장사상충 예방 약물/약제를 제어가능하게 방출할 수 있는, 미소구체들을 대량생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 탈모 방지제로 사용하기 위해 그 안에 생분해성 폴리머 및 탈모 방지약물/약제를 포함하며 탈모 방지 약물/약제를 제어가능하게 방출할 수 있는, 미소구체들을 대량생산하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따를 때, 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치의 설계 최적화 및 이를 이용하는 공정 최적화 방법이 제공되고, 상기 대량 생산 장치는, 원하는 직경 및 형상인 상기 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템을 생성 개시하며 그 내부에 설정된 치수를 갖는 두 개 이상의 마이크로 채널 및 두 개 이상의 용액을 포함하는 다채널 미소구체 제조부를 포함하고, 상기 두 개의 이상의 용액은 제1 용액 및 제2 용액을 포함하고, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액은 서로 비혼화성이고, 상기 두 개 이상의 용액 중 하나는 미리결정된 양인 생분해성 폴리머 농도로 용해된 하나 이상의 생분해성 폴리머, 및 상기 두 개의 이상의 용액 중 다른 하나는 미리결정된 양인 계면활성제 농도로 용해된 하나 이상의 계면활성제를 포함하고, 각각의 용액들은 일정한 유량인 생분해성 폴리머 용액 유량 및 계면활성제 용액 유량으로 각각의 마이크로 채널 내에서 유동하고, 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액이 내부에서 유동하는 마이크로 채널들은 병합 각도로 병합 지점에서 서로 합쳐져 방출유동 마이크로 채널을 형성하고, 이로써 생분해성 폴리머를 포함하며 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체를 병합 지점에서 형성하고, 단분산성 미소구체는 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액과 함께 방출유동 마이크로 채널을 통해 상기 장치 밖으로 유동하고, 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체를 형성하는 것은, 두 개의 용액의 서로에 대한 비혼화성, 계면활성제 용액 내에서 계면활성제의 존재 및 그 농도, 생분해성 폴리머 용액 내에서 생분해성 폴리머의 농도, 상기 병합 각도, 상기 용액들과 마이크로 채널 사이의 습윤성 및 마이크로 채널들의 치수의 상호작용에 의해 이루어지되, 상기 방법은 전술한 인자들을 최적화하는 것에 관한 것으로,
(1) 상기 생분해성 폴리머 용액을 만들기 위해, 사용될 생분해성 폴리머 및 상기 생분해성 폴리머가 용해될 제1 용매를 결정하고, 상기 계면활성제 용액을 만들기 위해, 사용될 계면활성제 및 상기 계면활성제가 용해될 제2 용매를 결정하되, 여기서 상기 생분해성 폴리머 용액 및 상기 계면활성제 용액은 서로 비혼화성이고;
(2) 상기 마이크로 채널이 형성될 물질을 설정하여 상기 습윤성을 설정하고;
(3) 형성될 미소구체의 직경을 설정하고;
(4) 형성될 물질이 정해진 마이크로 채널의 치수를, 생분해성 용액의 유량, 상기 계면활성제의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도, 상기 계면활성제 농도 및 상기 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 마이크로 채널의 치수를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 상기 치수 사이의 관계를 결정하여 설정하고,
(5) 상기 생분해성 폴리머 용액 및 상기 계면활성제 용액이 각각의 마이크로 채널 내에서 유동하여 상기 다채널 미소구체 제조부의 입구로부터 그 출구까지 동일한 거리로 유동하도록 다채널 미소구체 제조부 내에 장착될 형성될 물질이 정해진 마이크로 채널을 형성하고,
(6) 마이크로 채널 치수, 생분해성 용액의 유량, 생분해성 폴리머 농도, 계면활성제 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 계면활성제 용액의 유량을 상기 계면활성제 용액의 유량을 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 계면활성제 용액의 유량 사이의 관계를 결정하고,
(7) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도, 상기 계면활성제 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량을 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 상기 생분해성 폴리머 용액 사이의 관계를 결정하고,
(8) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 계면활성제 농도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 계면활성제 농도 사이의 관계를 결정하고,
(9) 마이크로 채널 치수, 계면활성제 용액의 유량, 생분해성 폴리머 용액의 유량, 계면활성제 농도 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 생분해성 폴리머 농도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 생분해성 폴리머 농도 사이의 관계를 결정하고,
(10) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도 및 계면활성제 농도를 일정하게 유지할 때 상기 병합 각도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 병합 각도 사이의 관계를 결정하고,
(11) 최적의 병합 각도, 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액이 유동하는 결정된 마이크로 채널의 최적의 치수를 갖는, 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산을 위한, 다채널 미소구체 제조부를 포함하는 장치의 최적 설계, 및 결정된 생분해성 폴리머 용액의 최적의 유량 및 생분해성 폴리머와 계면활성제의 최적의 농도를 갖는, 사용될 최적 공정을 결정하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따를 때, 미소구체의 대량 생산 장치가 개시되며, 이는 제1 원료가 유동가능한 복수의 제1 마이크로 채널, 상기 제1 원료와 비혼화성인 제2 원료가 유동가능한 복수의 제2 마이크로 채널, 상기 복수의 제1 마이크로 채널과 상기 복수의 제2 마이크로 채널이 서로 만나며 미소구체의 형성이 시작되는 복수의 제1 병합 지점 및 상기 복수의 제1 병합 지점으로부터 연장하며 형성된 미소구체, 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 포함하는 제1 혼합 용액이 유동가능한 복수의 제3 마이크로 채널을 포함하는 다채널 제조부; 상기 제1 원료를 포함하며 상기 복수의 제1 마이크로 채널과 유체연통되는 제1 원료 저장조; 상기 제2 원료를 포함하며 상기 복수의 제2 마이크로 채널과 유체연통되는 제2 원료 저장조; 상기 제1 원료 저장조에 제1 원료 유량으로 제1 가스를 공급하고 상기 제2 원료 저장조에 제2 원료 유량으로 제2 가스를 공급하도록 구성된 유량 조절부; 및 상기 다채널 제조부로부터 형성된 미소구체들을 수용하는 생성물 저장조를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따를 때, 제1 원료 및 상기 제1 원료와 비혼화성인 제2 원료를 공급받아 미소구체들을 형성하기 위한 다채널 제조 장치가 개시되고, 이는 일면에 형성된 제1 환형 매니폴드, 상기 일면에서 상기 제1 환형 매니폴드의 반경 방향 내측에 형성된 제2 환형 매니폴드, 상기 제1 환형 매니폴드로 상기 제1 원료를 전달하는 제1 도입 라인 및 상기 제2 환형 매니폴드로 상기 제2 원료를 전달하는 제2 도입 라인을 포함하는 상부 케이스; 중앙에 형성된 생성물 배출공을 포함하는 하부 케이스; 상기 하부 케이스 상에 배치되고, 일면에 형성되며 반경 방향으로 배열되는 복수의 제1 마이크로 채널, 일면에 형성되며 반경 방향으로 배열되는 복수의 제2 마이크로 채널, 일면에 형성되며 반경 방향으로 배열되는 복수의 제3 마이크로 채널 및 중앙에 형성된 중앙 관통홀을 포함하는 하부 다채널 플레이트로서, 상기 복수의 제1 마이크로 채널 및 상기 복수의 제2 마이크로 채널은 복수의 제1 병합 지점에서 서로 합쳐지고, 상기 복수의 제3 마이크로 채널은 상기 복수의 제1 병합 지점으로부터 상기 중앙 관통홀을 향해 배열되는 하부 다채널 플레이트; 및 상기 상부 케이스 및 상기 하부 다채널 플레이트 사이에 배치되고, 상기 복수의 제1 마이크로 채널과 상기 제1 환형 매니폴드 사이에 배치되는 복수의 제1 채널 연결공 및 상기 복수의 제2 마이크로 채널과 상기 제2 환형 매니폴드 사이에 배치되는 복수의 제2 채널 연결공을 포함하는 상부 다채널 플레이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따를 때, 의료용 필러로 사용하기 위해 미소구체들을 형성하는 방법이 개시되고, 이 방법은, 계면활성제가 물에 용해된 제1 원료를 마련하는 단계; 생분해성 고분자가 유기 용매에 용해된 제2 원료를 마련하는 단계; 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 다채널 제조부에 공급하는 단계로서, 상기 제1 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제1 마이크로 채널을 통해 유동하고 상기 제2 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제2 마이크로 채널을 통해 유동하고, 상기 복수의 제1 마이크로 채널 및 상기 복수의 제2 마이크로 채널이 서로 만나는 복수의 제1 병합지점에서 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료는 서로 혼합되어 상기 복수의 병합지점으로 부터 연장되는 복수의 제3 마이크로 채널을 통해 제1 원료 및 제2 원료의 혼합 용액이 유동하는, 공급 단계; 상기 혼합 용액 내에서 상기 생분해성 고분자를 포함하며 목표크기인 미소구체의 직경의 0.4 내지 1.4 배의 직경을 갖는 복수의 미소구체들을 형성하는 단계; 및 형성된 복수의 미소구체들을 수집하는 단계를 포함하되, 상기 복수의 제3 마이크로 채널의 폭 또는 높이는 목표크기인 미소구체의 직경과 30% 이내의 차이를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에 따를 때, 심장사상충 예방약으로 사용되기 위해 생분해성 폴리머 및 심장사상충 약물을 갖는 미소구체들을 형성하는 방법이 개시되고, 이 방법은, 계면활성제가 물에 용해된 제1 원료를 마련하는 단계; 생분해성 고분자 및 목시덱틴이 유기 용매에 용해된 제2 원료를 마련하는 단계; 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 다채널 제조부에 공급하는 단계로서, 상기 제1 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제1 마이크로 채널을 통해 유동하고 상기 제2 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제2 마이크로 채널을 통해 유동하고, 상기 복수의 제1 마이크로 채널 및 상기 복수의 제2 마이크로 채널이 서로 만나는 복수의 제1 병합지점에서 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료는 서로 혼합되어 상기 복수의 제1 병합지점으로 부터 연장되는 복수의 제3 마이크로 채널을 통해 제1 원료 및 제2 원료의 혼합 용액이 유동하는, 공급 단계; 상기 혼합 용액 내에서 상기 생분해성 고분자 및 목시덱틴을 포함하며 목표크기인 미소구체의 직경의 0.4 내지 1.4 배의 직경을 갖는 복수의 미소구체들을 형성하는 단계; 및 형성된 복수의 미소구체들을 수집하는 단계를 포함하되, 상기 복수의 제3 마이크로 채널의 폭 또는 높이는 목표크기인 미소구체의 직경과 30% 이내의 차이를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에 따를 때, 탈모방지제로 사용되기 위해 생분해성 폴리머 및 탈모 방지 약물을 갖는 미소구체들을 형성하는 방법이 개시되고, 이 방법은, 계면활성제가 물에 용해된 제1 원료를 마련하는 단계; 생분해성 고분자 및 피나스테라이드가 유기 용매에 용해된 제2 원료를 마련하는 단계; 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 다채널 제조부에 공급하는 단계로서, 상기 제1 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제1 마이크로 채널을 통해 유동하고 상기 제2 원료는 상기 다채널 제조부의 복수의 제2 마이크로 채널을 통해 유동하고, 상기 복수의 제1 마이크로 채널 및 상기 복수의 제2 마이크로 채널이 서로 만나는 복수의 제1 병합지점에서 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료는 서로 혼합되어 상기 복수의 제1 병합지점으로 부터 연장되는 복수의 제3 마이크로 채널을 통해 제1 원료 및 제2 원료의 혼합 용액이 유동하는, 공급 단계; 상기 혼합 용액 내에서 상기 생분해성 고분자 및 상기 피나스테라이드를 포함하며 목표크기인 미소구체의 직경의 0.4 내지 1.4 배의 직경을 갖는 복수의 미소구체들을 형성하는 단계; 및 형성된 복수의 미소구체들을 수집하는 단계를 포함하되, 상기 복수의 제3 마이크로 채널의 폭 또는 높이는 목표크기인 미소구체의 직경과 30% 이내의 차이를 가진다.
본 발명의 다른 이점들 및 새로운 특징들은 첨부된 도면들과 함께 고찰되는 비제한적인 다양한 실시예들의 후술될 상세한 설명에 의해 분명해 질 것이다. 본 명세서 및 참조되어 원용되는 문서간에 상충 및/또는 불일치하는 개시 내용이 있을 때, 본 명세서에 따를 것이다. 만일 참조로서 원용되는 두 개 또는 그 이상의 문서들이 서로 상충 및/또는 불일치하는 개시 내용을 가질 때, 실효 날짜가 늦은 순에 따를 것이다.
본 발명에 대한 비제한적인 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 예시적으로 기술된다. 이 도면들은 개략적인 것이며 실제 크기로 그려진 것은 아니다. 도면들에서, 도시되어 있는 각각의 동일한 또는 거의 동일한 구성요소들은 하나의 식별 부호로써 공통적으로 표시된다. 명료성을 위하여, 모든 도면의 모든 구성요소들에 식별부호가 표시되는 것은 아니며, 본 발명의 각 실시예의 모든 구성들이 도시되어 있는 것은 아니고, 여기서 당업자가 본 발명을 이해할 수 있는데 필요하지 않은 도면도 도시되어 있다.
도 1은 약물이 저장된 생분해성 미소구체를 도시한다.
도 2는 실험실 규모의 공정 흐름도 및 장치 레이아웃도이다.
도 3은 마이크로칩 디자인의 상면 사진이다.
도 4는 마이크로칩 디자인의 상면도이다.
도 5는 마이크로칩 및 그 안에 형성된 흐름의 개략도이다.
도 6은 계면활성제 농도(중량%)가 미소구체 직경(μm)에 미치는 영향을 도시한다.
도 7은 생분해성 폴리머 농도(중량%)가 미소구체 직경(μm)에 미치는 영향을 도시한다.
도 8은 수득된 하나의 생분해성 폴리머 미소구체의 사진이다.
도 9는 수득된 단분산성 생분해성 폴리머 미소구체의 사진이다.
도 10은 유입 유동의 유량을 일정하게 할 때 마이크로 채널 치수가 미소구체 직경에 미치는 영향을 도시한다.
도 11은 마이크로 채널 및 그 안에 형성된 미소구체의 단면도이다.
도 12a는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 100 μl/min 및 200 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 12b는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 130 μl/min 및 200 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 12c는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 160 μl/min 및 200 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 12d는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 100 μl/min 및 300 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 12e는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 130 μl/min 및 300 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 12f는 수-상 용액이 미소구체 직경에 미치는 영향(생분해성 폴리머-상 용액의 유량 및 마이크로 채널의 치수는 각각 160 μl/min 및 300 μm * 150 μm으로 일정하게 하면서 수-상 용액의 유량을 달리함)을 도시한다.
도 13은 생분해성 폴리머-상 용액의 유량(μm/min) 이 미소구체 직경(μm)에 미치는 영향을 도시한다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 15a는 미소구체의 대량 생산 장치에 맞게 개발된 마이크로 칩의 프로토타입에 대한 상면 사진이다.
도 15b는 미소구체의 대량 생산 장치에 맞게 개발된 마이크로 칩의 프로토타입에 대한 측면 사진이다.
도 15c는 미소구체의 대량 생산 장치에 맞게 개발된 마이크로 칩의 프로토타입에 대한 다른 측면 사진이다.
도 16은 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 기술하는 블록도이다.
도 17은 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 나타내는 그래프가 도시된다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도이다.
도 20은 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도이다.
도 21은 도 19의 다채널 미소구체 제조부가 분해된 투시 정면도이다.
도 22는 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 조립 투시 정면도이다.
도 23은 도 19의 상부 케이스의 하면도이다.
도 24는 도 19의 하부 케이스의 상면도이다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 하부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트가 겹쳐진(overlapped) 모습을 도시하는 상면 투과도이다.
도 28은 도 27의 상부 케이스의 제1 환형 매니폴드 및 제2 환형 매니폴드를 점선으로 추가 도시한 상면 투과도이다.
도 29는 도 28의 X-X'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 30은 도 28의 Y-Y'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 31은 도 28의 Z-Z'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 32는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체 대량 생산 장치에서 미소 구체가 형성되는 과정을 모식적으로 나타내는 예시도이다.
도 33은 본 발명의 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 34는 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 35는 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도이다.
도 36은 도 35의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도이다.
도 37은 도 35의 다채널 미소구체 제조부의 분해 투시 정면도이다.
도 38은 도 35의 상부 케이스의 하면도이다.
도 39은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 40은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트가 겹쳐진 모습을 나타내는 상면 투과도이다.
도 41은 도 40의 상부 케이스의 제1 환형 매니폴드, 제2 환형 매니폴드, 및 제3 환형 매니폴드를 점선으로 추가적으로 나타낸 상면 투과도이다.
도 42는 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치에서 다층 미소구체(MS2)가 형성되는 과정을 모식적으로 나타내는 예시도이다.
도 43a 내지 도 43c는 본 발명의 다른 실시예에 따라 제2 병합 지점에서 코어 미소구체(MS1)가 제3 원료에 접촉하여 다층 미소구체(MS2)를 형성하는 것을 도시한다.
도 44a 내지 도 44c는 본 발명의 다른 실시예에 따라 제2 병합 지점(1418)에서 제3 원료가 상대적으로 많이 관입된 상태에서 코어 미소구체 및 관입된 제3 원료가 접촉하여 다층 미소구체를 형성하는 것을 도시한다.
도 45는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 46은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도이다.
도 47은 도 46의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도이다.
도 48은 46의 다채널 미소구체 제조부의 분해된 투시 정면도이다.
도 49는 도 46의 다채널 미소구체 제조부의 조립된 투시 정면도이다.
도 50은 도 46의 상부 케이스의 하면도이다.
도 51은 생성물 배출구의 주위의 마이크로 채널들이 촬영된 촬영 영상 및 이 채널들의 일부를 확대 도시한 예시도이다.
도 52는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 채널 별 밸빙 기능이 추가된 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 53은 도 52에 도시된 실시예의 밸빙부(900) 및 다채널 미소구체 제조부(100c)의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 54 도 55는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 버퍼탱크가 추가된 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 56은 대조제제 EllanseTM M 및 시험제제 Perimore의 미소구체를 SEM 이미지로으로 비교하여 도시한다.
도 57a 내지 57c는 사용된 생분해성 폴리머 PCL(Polycaprolactone, Purac®)의 원료 분말, 대조제제인 EllanseTM M 및 시험제제, 즉, Perimore의 미소구체에 대한 GPC 분석 결과이다.
도 58a는 대조제제인 EllanseTM M의 입도 분포 결과 그래프이며, 도 58b는 시험제제인 Perimore의 입도 분포 결과 그래프이고, 이들은 입도분석기(Particle Size Analyzer, "PSA")를 이용해 얻어졌다.
도 59a 내지 59d은 IVL-F_180530 IVL-F_180530, Restylane® Perlane+Lido, AestheFill® V200 및 ELLANSETM M의 탄성, 점성, 복소 점도(complex viscosity) 및 위상각의 측정 결과 그래프이고, 이는 레오미터(Rheometer(Kinexus, Malvern, U.K.))를 이용해 측정 및 비교되었다.
도 60은 TERUMO 27Gx3/4 니들 및 DN Co. 27G 니들을 사용하여 각각 측정된 IVL-F_180530 IVL-F_180530, Restylane® Perlane+Lido, AestheFill® V200 및 ELLANSETM M의 주입력 측정 결과 그래프이다.
도 61은 IVL-F_180530, Restylane® Perlane+Lido, AestheFill® V200 및 ELLANSETM의 실험용 쥐의 피하 주입 후 시간 경과에 따른 볼륨양상 변화를 보여주는 사진이다.
도 62는 목시덱틴의 화학 구조식을 도시한다.
도 63은 시험제제인 DOP-02와 대조제제인 Proheart®의 미소구체의 SEM 이미지를 비교한 것이다.
도 64는 시험제제인 DOP-12 및 대조제재인 ProHeart SR-12의 입도분석 결과 그래프이다.
도 65a는 대조제제(ProHeart® SR-12)의 체내 방출시험 결과이고, 도 65b는 시험제제(DOP-02)의 체내 방출시험 결과이다.
도 66a는 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 SEM 이미지이다. 도 66b는 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 SEM 이미지이다. 도 66c는 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 SEM 이미지이다.
도 67a는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이고, 도 67b는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이고, 도 67c는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이다.
도 68a는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이고, 도 68b는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이며, 도 68c는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이다.
도 69a는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:9 일 때의 SEM 이미지이다. 도 69b는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:6 일 때의 SEM 이미지이다. 도 69c는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:9 일 때의 SEM 이미지이다.
도 70은 심장사상충 예방약제인 목시덱틴과 생분해성 풀리머(PLGA)의 혼합 비율을 1:9, 1:6 및 1:4로 달리한 시험제제의 체내 약제 방출 결과 그래프이다.
도 71a는 시험제제의 약물 방출 결과(동물실험) 그래프이다. 도 71b는 대조제제(ProHeart® SR-12)의 약물 방출 결과(동물 실험) 그래프이다. 도 71c는 시험제제와 대조제제의 약물 방출 결과를 직접 비교하는 그래프이다.
도 72는 테스토스테론에 두테스테라이드 및 피나스테라이드가 미치는 영향을 도시한다.
본 발명은 전반적으로 생분해성 중합체가 그 안에 혼입된 미소구체를 대량 생산하기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로; 더욱 상세하게는, 아래와 같은 특징 중 하나를 갖는 보통 작은 규모에 기하구조적인 제약을 갖는 유체의 거동, 정밀 제어 및 조절을 다방면으로 다루는 분야인 미소유체공학(microfluidics)을 기초로 하여, 단분산성이고 미소구체이며 생분해성인 폴리머 기반 의약품의 고수율 대량 생산을 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
(1) 작은 부피(μL, nL, pL, fL)
(2) 작은 크기
(3) 적은 에너지 소모
(4) 미소 영역의 영향
액적(droplet) 기반 HCMMM (Highly Cotrolled Method for Mass-production of Microspheres; 미소 구체의 대량 생산을 위해 고도로 제어된 방법)은 연성 물질 물리학, 생화학 및 마이크로시스템 공학을 아우르는 연구 분야에 관련되며 이는 급속히 성장하고 있는 복합 분야이다. 또한, 이는 낮은 레이놀즈 수 및 층류 유동 상태를 갖는 비혼화 상태(immicible phases)인 유체를 이산적으로 부피 조절할 수 있다는 차별성을 갖는 방법에 관한 것으로 여겨 진다. 액적 기반 HCMMM 시스템에 대한 관심은 몇 십 년간 상당히 증가하여 왔다. 본 발명의 액적 기반 HCMMM, 즉, 대량 생산 미소유체공학은, 미량의 유체를 편리하게 취급하고, 더 나은 혼합을 제공하며, 폴리머 DDS의 대량 생산/ 고수율 실험에 적합하다고 여겨 진다.
현재, 약물 전달 시스템에 관한 연구들이 적극적으로 수행되고 있다. 이 연구들은 약동학 (흡수, 분포, 신진 대사 및 배설)을 개선시킴으로써, 그리고, 작용기전, 약리학적 반응 및 작용 지점에 대한 친화력과 같은 약물동태학적 특성을 수정함으로써, 치료제, 즉 활성 성분의 약리학적 활성을 개선하고자 시도하고 있다. 그러한 연구 중 하나는, (1) 폴리머를 약물 전달에서 작용 부위에 대한 치료제 캐리어(carrier)로서 사용하는 것-여기서, 치료제는 활성 성분의 화학 구조를 변화시켜 그 약리적 작용의 상실을 야기하는 다른 분자들과의 상호 작용을 방지함-; 그리고 (2) 폴리머를 치료제 운반체(vehicle)로 사용하여 운반체의 제어된 방출을 제공하는 것과 관련된다(도 1 참조). 또한, 폴리머 캐리어들은, 활성 성분을 차단하여 작용 지점에 도달하는 것을 막을 수 있는, 단백질과 같은 거대분자들과 치료제가 상호작용하는 것을 방지한다.
만일 폴리머가 캐리어로 사용된다면, 다음 단계는 원하는 방출 조건을 얻을 수 있게 하는 폴리머구조의 유형을 설계하는 것이다. 그러므로, 폴리머 구조는 다음과 같아야 한다: i) 생분해성(biodegradable), 이는 그 화학 구조를 구성하는 화학 결합이 끊어져야 하는 것에 기인함, ii) 분해성(disassemblable), 이는 폴리머를 형성하는 다양한 조각이 분해되지만 화학 결합이 끊어지지 않아야 하는 것에 기인함; 및 iii) 비분해성(undisassemblable), 이는 화학 결합은 분해되거나 끊어지지 않아야 하는 것, 즉, 폴리머가 변하지 않는 것에 기인함. 앞의 두 경우에는 마이크로 크기(micro-sized)의 폴리머 캐리어가 사용될 수 있다. 그러나, 만일 폴리머의 폴리머 구조가 생분해성이거나 분해성 중 어느 것도 아니라면, 나노 크기(nano-sized)의 폴리머가 사용되어야만 한다.
생분해성 폴리머의 경우에, 설계 시 고려해야 할 다른 옵션은 폴리머의 화학적 구조(모노머들 사이의 공유 결합, 소수성의 정도 등)이며, 이는 속도 및 분해 조건과 이로 인한 치료제의 방출 위치 및 용량이 사용된 폴리머의 화학 구조에 따라 조절될 수 있기 때문이다.
본 발명의 발명자(들)은 생분해성 폴리머 기반 단분산 미소구체의 대량 생산 장치 및 방법을 개발하기 위하여 앞서 제시한 아이디어들을 결합하는 것을 시도 하였다.
도 2는 각각 HCMMM에 기초한 생분해성 폴리머 기반 단분산 미소구체의 실험실 규모의 제조용장치의 공정 흐름도 및 레이아웃을 각각 도시하며, 여기서 이 공정은: (1) 그 안에 생분해성 폴리머를 포함하는 용액 및 그 안에 계면 활성제를 포함하는 수-상 용액(water-phase solution)을 준비하는 단계; (2) 멸균 목적으로 준비된 용액들을 여과하는(filtering) 단계; (3) 여과된 용액들, 즉 여과된 생분해성 폴리머 용액과 여과된 수-상 용액을 마이크로칩(도 3의 A) 내부로 압입하여 생분해 성 폴리머 기반의 미소구체형 액적을 준비하는 단계; (4) 생분해성 폴리머 기반 미소구체형 액적을 체질(sieving) 및 여과하는 단계; (5) 체질 및 여과된 생분해성 폴리머 기반 미소구체형 액적을 정제수(pure water)로 세정하는 단계; (6) 정제수로 세정된 생분해성 폴리머 기반 미소구체형 액적을 여과하는 단계; (7) 생분해성 폴리머 기반 미소구체형 액적을 건조하는 단계; (8) 요구 크기인, 즉, 단분산된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들을 수득하도록 생분해성 폴리머 기반 미소구체형 액 적을 여과하는 단계; (9) 멸균 되어 있는 희석제에 생분해성 폴리머 기반 미소구체들을 혼합하는 단계; (10) 혼합되어 있는 생분해성 폴리머 기반 미소구체들을 충전(charging) 및 멸균하는 단계; (11) 충전 및 멸균된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들을 최종 제품으로 포장하는 단계;들을 포함하고, 여기서, 단계 (1) 내지 (8)들은 단분산 생분해성 폴리머 기반 미소구체를 제조하는 방법을 기술하고, 단계 (9) 내지 (11)은 원하는 최종 생성 제품에 따라 변경, 변형 또는 생략될 수 있다. 도 2에 도시된 단계들은 직경이 50㎛인 단분산 생분해성 폴리머 기반 미소구체들를 그 안에 포함하는 의료용 필러(filler)를 제조함에 필요한 단계이며, 도 2에 도시된 필터 및 체(sieves)의 사양은 최종 제품의 요구 사항에 따라 변경될 수 있다. 단계 (1) 내지 (3)은 클래스 10,000의 클린룸에서도 수행 될 수 있지만, 단계 (3) 내지 (11)은 클래스 100의 클린룸에서 수행되어야 한다. 생분해성 폴리머는 유성 용매나 유기 용매 및 계면활성제가 정제수에 용해된 용액 내에서 용해되고, 이로써 서로에 대하여 비혼화성(immiscible)인 용액들이 제조된다. 생분해성 폴리머를 포함하는 용액 및 계면활성제를 포함하는 용액은 이하에서 생분해성 폴리머 용액 및 수-상 용액으로 각각 지칭될 것이다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 폴리머들은, 이에 한정되는 것은 아니나, 폴리락트산(polylactic acid, "PLA"), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, "PGA"), 폴리 (락트산-글리콜산), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 이들의 유도체 그룹, 바람직하게는 폴리카프로락톤(polycaprolactone, "PCL") 을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 상기 생분해성 폴리머들의 수 평균 분자량은 특별히 제한되지는 않으나 5,000 내지 300,000, 바람직하게는 8,000 내지 250,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 200,000이다.
본 발명에서 사용되는 유기 용매의 끓는점은 120℃ 미만이면서 물과는 혼화되지 않아야만 한다. 이는, 예를 들어, 클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 클로로에탄(chloroethane), 디클로로에탄(dichloroethane), 트리클로로에탄(trichloroethane) 및 이들의 혼합물 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것, 바람직하게는 디클로로메탄이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며, 생분해성 폴리머 용액의 안정한 유화를 촉진 할 수 있는 것이면 족하다. 구체적으로, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 및 이들의 혼합물 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 보다 구체적으로는 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 레시틴(lecithin), 젤라틴(gelatin), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivative), 나트륨 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 스테아르산 나트륨(sodium stearate), 에스테르 아민(ester amine), 선형 디아민(linear diamine), 지방 아민(fatty amine) 및 이들의 혼합물 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리비닐 알코올(PVA)이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
단분산 생분해성 폴리머 기반 미소구체들을 생산하는 것에 관하여 가장 중요한 이슈 중 하나는 사용될 마이크로 칩의 설계 방식이다. 마이크로 칩은 그 안에 HCMMM 원리를 기반한 복수의 마이크로 채널을 포함한다. 마이크로 채널들은 전술한 단계들에서 마련된 생분해성 폴리머 상의 용액과 수-상 용액, 및 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들이 형성된 유동을 갖는 용액이 통과하는 경로가 된다. 도 3, 도 4 및 도 5는 각각 사용된 실험실 규모 마이크로 칩의 사진, 상부에서 본 마이크로 칩의 개략도 및 내부의 마이크로 채널의 병합 지점에서 간략 도시된 평면도이다. 본 발명에서 초기에 사용된 마이크로 칩은, 도 3, 4 및 도 5에 도시된 바와 같이, 3 개의 마이크로 채널들(즉, 도 5의 채널 1, 채널 2, 채널 3)을 포함한다. 마이크로 채널들 중 하나는 생분해성 폴리머 용액이 유동하는(즉, 도 5의 유동 2) 통로가 되고, 나머지 2 개의 마이크로 채널들은 수-상 용액이 유동하는(즉, 도 5의 유동 1, 유동 3) 통로가 된다. 생분해성 폴리머 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널은 수-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널들 사이에 위치된다. 수-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널은 병합 지점에서(도 5의 15)에서 Ø각으로 생분해성 폴리머-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널과 합쳐진다. 마이크로 채널들을 통해 유동하는 용액들의 상호작용 및 병합 지점에서 만나는 용액들의 비혼화성으로 인해, 병합 지점에서 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들이 형성된다. 수-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널들은 각각 도입로(도 3 내지 도 5의 11 및 13)를 포함하고, 이를 통해 마이크로 채널 내로 용액이 도입된다. 생분해성 폴리머-상 용액의 유동을 수용하는 마이크로 채널은 도입로(도 3 내지 도 5의 12) 및 배출로(도 3 내지 도 5의 14)를 포함한다. 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들을 포함하는 용액은 배출로(도 5의 14)를 통해 마이크로 칩으로부터 배출된다. 용액들의 유동들을 수용하기 위한 마이크로 칩 내 마이크로 채널 개수는 최종 제품에 대한 요구 값들에 따라 변할 수 있다. 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들을 포함하는 용액은 이하에서 분산상 용액(dispersed phase solution)으로 지칭될 것이다.
본 발명에서, 수-상 용액은 상기 도입로들(11, 13)을 통해 마이크로 칩 (A)으로 각각 유입되어 마이크로 채널들(1, 3) 내에 유동(1) 및 유동(3)을 각각 형성하여 생분해성 폴리머-상 용액의 유동(2)과 병합 지점(15)에서 30° 내지 90°의 각도로 만난다. 여기서 수-상 용액, 즉, 유동(1) 및 유동(3)에 의해, 생분해성 폴리머 용액, 즉, 유동(2)이가 분절되는 것(segmentation) 및 두 용액들의 비혼화성인 것으로 인해, 미소구체 액적들이 형성된다. 이로써, 분산상 용액이 형성되며, 병합 지점(15)에서 형성된 미소구체 액적들은 배출로(14)를 통해 마이크로 칩 밖으로 배출된다.
본 발명의 마이크로 칩에서, 마이크로 채널들은 DRIE (Deep Reactive Ion Etching) 방법, 즉 실리콘 웨이퍼를 수직 방향으로 에칭하고 그 위에 유리를 양극 접합(anodically bonding)시키는 방법을 이용하여 형성되었다. DRIE 방법은, 수직형 에칭이 가능하고 50㎛ 이상의 식각이 필요할 때 매끄러운 표면을 제공하기 때문에, 습식 식각에 비해 마이크로 채널을 형성에 더 적합하다. 비록 본 발명의 마이크로 채널은 실리콘 웨이퍼 상에 형성되는 것으로 예시되었으나, 유리, 강철 또는 PDMS와 같은 소수성 폴리머 웨이퍼 상에 형성 될 수도 있다. 예를 들어, 이러한 특정 폴리머 표면을 이용하는 것은 몇 가지 장점을 가진다. 우선, 소수성 폴리머 웨이퍼는 완전한 생불활성(bioinert) 및 방오성(antifouling)을 가지며, 이상적으로 생약제학적 처리(biopharmaceutical processing) 및 제조에 적합하다. 웨이퍼 칩 자체는 비교적 저렴하고 완전히 폐기가 가능하다. 가장 중요한 점은 높은 수준의 안정성 및 신뢰성으로 유동이 분절되는 조건들을 확립할 수 있어, 단분산 생분해성 폴리머 기반 미소구체의 대량 생산을 가능하게 한다는 점이다.
수-상 용액이, 도입로들(11, 13)을 통해 마이크로 칩(A)에 각각 진입하고 이로써 마이크로 채널들(1, 3) 내에 유동(1) 및 유동(3)을 각각 형성하여, 30° 이하 또는 90° 이상의 각도로 생분해성 폴리머-상 용액, 즉, 유동(1)의 유동과 만날 때, 이는 형성된 미소구체 액적들의 크기 분포를 크게 만든다는 것, 즉, 다분산성 미소구체 액적들이 형성된다는 것이 실험적으로 확인되었다. 따라서, 좁은 크기 분포를 갖는 미소구체 액적들, 즉, 단분산성 미소구체 액적들을 수득하기 위하여, 수-상 용액의 유동이 생분해성 폴리머 용액이 합쳐지는 곳의 각도, 즉, Ø는 30° 내지 90° 내의 각도로 설정되어야 한다.
요구되는 목표를 달성하기 위하여, 많은 수의 파라미터가 제어될 필요가 있는데, 임계적/주요한 파라미터들이 유입 유동들의 유량, 유입 유동들의 점성, 유입 유량들 중 하나의 계면활성제 농도, 다른 유입 유동 내의 생분해성 폴리머 농도, 채널 벽 습윤성(wettability) 및 채널 치수라는 것과 언급된 임계적/주요한 파라미터들 중에서, 채널 벽 습윤성은 마이크로 칩에 사용될 재료 및 마이크로 채널을 통해 유동하여 미소구체 액적들을 형성할 용액들을 설정함으로써 정해질 수 있고, 점성은, 유체들 및 그 안에 함유되는 생분해성 폴리머 및 계면활성제 농도를 각각 정함으로써, 정해질 수 있는 것이며, 단지 유입 유량들, 즉, 생분해성 폴리머를 포함하는 유입 유동 및 계면활성제를 포함하는 유입 유동(들)의 유량, 채널 치수 및 각각의 유입 유동 내의 생분해성 폴리머들과 계면활성제 농도가 변수로서 남겨진다는 것이, 발명자들에 의해 실험적으로 결정되었다.
전술한 변수들의 영향을 결정하기 위한 일련의 실험들이 수행되었다. 이는 생분해성 폴리머 기반 용액 내 생분해성 폴리머들 및 수-상 용액 내의 계면활성제의 농도의 영향을 각각 결정하는 것으로 시작되었다.
본 발명의 일 실시예에서, 수-상 용액 내의 계면활성제의 농도는 0.10 내지 0.50 중량 % 범위 내에서 변동되었고 이 때 채널 치수 및 유입 유량은 일정하게 유지되었다. 정해진 계면활성제 농도 범위에서, 농도의 증가는 형성된 미소구체들의 응집력을 감소시킨다. 이로써 계면 장력의 감소로 인해 입자 크기 분포가 좁아지게 된다. 만일 수-상 용액의 계면활성제 농도(PVA)가 0.10 중량% 미만으로 떨어지면 입자 크기 분포가 넓어진다. 그러나, 그 농도가 1.0 중량% 또는 그 이상인 경우, 수득된 미소 구체로부터 계면활성제를 세척 및 제거하는 것이 어려워 진다. 또한, 계면활성제의 농도가 0.15 중량% 또는 그 이상인 때에, 그 것이 미소구체의 직경에 미치는 영향은, 표 1 및 도 6에 도시된 바와 같이, 0.25 중량 %까지 무시할 만큼 작고, 약 0.30 중량%에서 일정해지는 것이 실험적으로 결정되었다. 실험 결과를 기초로 유효성 및 비용 측면에서 본 최적의/이상적인/현실적인 계면활성제 농도는 0.15 중량% 내지 0.30 중량%임을 알 수 있다.
[표 1] 미소구체의 직경(μm)에 대한 계면활성제 농도(중량%)의 영향
Figure pct00001
채널 치수 및 유입 용액들이 유량을 일정하게 유지한 상태에서 생분해성 폴리머-상 용액 내의 생분해성 폴리머의 농도를 5 내지 30 중량% 범위에서 변동시켜, 생분해성 폴리머-상 용액 내의 생분해성 폴리머의 농도가 미치는 영향을 결정하는 또 다른 일련의 실험이 수행되었다. 생분해성 폴리머의 농도가 5 중량% 미만인 경우에, 미소구체는 형성되지 않았다. 그 농도가 30 중량%를 초과하면, 비구면 형상을 갖는 미소구체가 형성되었다. 생분해성 폴리머(PCL)의 농도 및 형성된 미소구체의 직경에 대한 영향이 표 2 및 도 7에서 보여진다.
[표 2]
생분해성 폴리머 농도(중량%)가 미소구체 직경(μm)에 미치는 영향
Figure pct00002
표 2에서 요약되고 도 6에 도시된 결과에 따르면, 생분해성 폴리머-상 용액 내 생분해성 폴리머의농도와 미소구체 직경 사이에 아래와 같이 정의되는 대체로 선형인 관계가 있다:
미소구체 직경 = 0.408 X (계면활성제 농도) + 57.1, 여기서 표준 편차는 0.8048 이다.
실험 결과에 따르면, 생분해성 폴리머 농도는 5 내지 30 중량% 이다. 이로부터 알게 된 관계는, 모든 생분해성 폴리머에 대한 것이 아니라 적어도 PCL 기반 시스템이라면, 미소구체 직경을 “미세 조정”하는 데 사용될 수 있다.
전술한 실시예에 대해 수행된 실험들을 기초로 얻어진 미소구체들에 대한 사진이 도 8 및 도 9에서 도시된다.
계면활성제 및 생분해성 폴리머의 농도가 각각의 유입 유동에 대해 고정될 때, 즉 앞서 규정한 범위 내일 때, 유입 유동의 점성이 자동으로 정해진다. 그리고, 일단 마이크로 칩의 재료가 정해지면, 일반적으로 물질 의존적인 특성을 갖는 채널 습윤성도 또한 정해 질 것이다. 따라서, 유입 유동들의 유량 및 마이크로 채널의 치수가 결정/제어될 변수/파라미터들로서 남겨 지게 된다.
마이크로 채널의 치수 및 유입 유동이 미소구체의 직경에 미치는 영향을 결정하기 위하여, 채널 치수가 100 μm (폭) x 150 μm (깊이), 200 μm (폭) x 150 μm (깊이), 300 ㎛ (폭) x 150 μm (깊이) 인 마이크로 채널을 각각 갖는 3 개의 마이크로 칩을 먼저 구하고, 이를 가지고 후술할 일련의 실험을 수행하였다. 이 때, 정해진 계면활성제 농도를 일정하게, 즉, 0.25 중량%를 유지하면서 정해진 생분해성 폴리머 농도를 일정하게 갖는, 즉, 15 중량%의 농도를 갖는 생분해성 폴리머 용액의 유량을 변화시켰다. 각각의 마이크로 칩을 사용하여 수-상 용액 유량을 변화시키는 동안 생분해성 폴리머 용액의 유량을 유지하는 것만(표 3 참조)을 제외하고, 각각의 마이크로 칩을 사용하여 동일한 절차들을 반복 수행하여 표 4에 요약된 실험결과를 도출하였다.
아래의 표들(표 3)은 미소구체 직경에 미치는 채널 치수 및 유량의 영향을 결정하기 위한 실험의 실험 설정 값이다.
[표 3]
설정 1: 채널 치수: 300μm x 150μm
Figure pct00003
시험 2: 생분해성 폴리머의 유량을 130 μl/min으로 일정하게 유지할 때 수-상 용액의 유량을 변화시킴
Figure pct00004
시험 3: 생분해성 폴리머의 유량을 160 μl/min으로 일정하게 유지할 때 수-상 용액의 유량을 변화시킴
Figure pct00005

설정 2: 채널 치수: 200μm x 150μm
시험 1: 생분해성 폴리머의 유량을 100 μl/min으로 일정하게 유지할 때 수-상 용액의 유량을 변화시킴
Figure pct00006
시험 2: 생분해성 폴리머의 유량을 130 μl/min으로 일정하게 유지할 때 수-상 용액의 유량을 변화시킴
Figure pct00007
시험 3: 생분해성 폴리머의 유량을 160 μl/min으로 일정하게 유지할 때 수-상 용액의 유량을 변화시킴
Figure pct00008

[표 4] 미소구체 직경에 미치는 마이크로 채널 치수 및 유입 유동의 유량의 영향
Figure pct00009

마이크로채널 치수 및 유입 유동의 유량이 미소구체 직경에 미치는 영향
표 4에 나타낸 실험 결과들에 기초하여, 형성된 미소구체의 직경에 미치는 마이크로 채널 치수 및 유입 유량의 영향이 이하에서 상세히 기술될 것이고, 여기서 마이크로 채널 치수는 유입 유동의 유량에 비하여 형성된 미소구체의 직경/크기에 보다 더 즉각적/직접적/제어 가능한 영향을 가지며, 각각의 인자들, 즉, 치수 및 유입 유동의 유량 각각의 영향이 또한 이하에서 상세히 기술될 것이다.
마이크로 채널의 치수가 유입 유동의 유량을 일정하게 할 때 결정되어 형성되는 미소구체의 직경에 미치는 영향
도 10에 도시된 바와 같이, 마이크로 채널 치수 및 미소구체 직경(d') 간에 일반적으로 선형 관계 또는 그에 가까운 강한 상관 관계가 존재하고: 이때 채널 치수의 증가에 따라 미소구체의 직경(d')이 상응하여 증가한다. 이상적으로 말하면, 마이크로 채널의 단면이 원형이어야, 즉, 형성될 미소구체의 단면과 유사한 단면이어야 하나, 이는 매우 어려운 과제이다. 따라서, 다음으로 가장 좋은 해결책은 도 11에 도시된 바와 같이 그 단면이 정사각형인 마이크로 채널, 즉, 그 폭(w) 및 깊이(d)가 동일한 마이크로 채널을 형성하는 것일 수 있다. 단분산성 미소구체들의 효율적인 형성을 촉진하기 위하여, 마이크로 채널의 치수, 즉, 그 폭(w) 및 깊이(d)는 도 11에 도시된 바와 같이 원하는 직경(d')과 30% 이내의 차이를 가져야 한다. 즉, 만일 원하는 미소구체 직경이 100 μm일 때, 마이크로 채널의 폭(w) 또는 깊이(d)는 바람직하게 70 μm내지 130 μm 내 또는 그 조합 범위 내에 있어야 한다. 그 단면이 정사각형인 마이크로 채널을 형성하는 것이 어려운 것이라면, 마이크로 채널의 단면의 폭(w) 또는 깊이(d) 중 적어도 하나가 형성될 미소구체의 원하는 직경의 30% 이내의 차이를 가져야만 한다는 것이 실험적으로 또한 결정되었다. 전술한 것들에 관한 또 다른 방식은 마이크로 채널의 단면적, 즉, 깊이(d) x 폭(w)을 원하는 미소구체의 단면적, 즉, (0.5 d'x(0.5 d')π와 30% 이내의 차이를 갖게 하는 것이다.
유입 유동 유량이 미소구체 직경에 미치는 영향
얻어진 결과들에 따르면, 도 10으로 알 수 있는 바와 같이 마이크로 채널 치수만큼 주요한 것은 아니나, 두 개의 유량, 즉, 계면활성제를 포함하는 수-상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머-상 용액의 유량 중에서, 수-상 용액의 유량이 생분해성 폴리머-상 용액의 유량 보다 더 주요한 영향을 미소구체의 직경에 미쳤다. 이는 수-상 용액의 유동 및 이로 말미암은 그 유량이 원하는 크기가 된 미소구체들, 즉, 원하는 직경을 가진 상태인 미소구체들이 될 생분해성 폴리머 용액에 분절하는(segmenting) 힘을 제공하기 때문이다. 수-상 용액의 유량이 미치는 영향들은 표 5 및 도 12a 내지 도 12f에서 도시되었다. 표 5 및 도 12a 내지 도 12f로부터 알 수 있는 바와 같이, 미소구체들의 직경은 수-상 용액의 유량에 전반적으로 선형 반비례한다. 즉, 유량의 증가는 미소구체 직경의 상응하는 감소를 야기한다. 다만 이러한 관계는 오직 유량이 특정 범위 내에 있을 때만 적용가능하다. 왜냐하면, 수-상 용액의 유량이 너무 작으면 미소구체의 직경 분포가 넓은 생분해성 폴리머 기반 미소구체들이 형성되는 것을 야기하고 만일 그 유량이 너무 크면 10㎛ 이하의 직경을 갖는 미소구체들이 형성되는 것을 야기하며 이러한 생분해성 폴리머 기반 미소구체들은 신체에 쉽게 흡수되거나 생분해성 폴리머 기반 미소구체들이 신체에 주입되어 너무 짧은 시간 동안만 생분해 상태를 유지할 수도 있기 때문이다. 병합 지점에서, 상대적으로 느리게 유동하는 생분해성 폴리머-상 용액은 상대적으로 빠르게 유동하는 수-상 용액에 의해 가압된다. 이는 생분해성 폴리머-상 용액의 유동을 방해하여, 수-상 용액에 둘러싸인 적은 양의 생분해성 폴리머-상 용액을 분리시켜 미소구체 액적들이 표면장력으로 인해 형성되는 것을 유도한다. 현재의 시스템, 즉, 마이크로 채널이 실리콘 웨이퍼로 만들어지고, 수-상 용액이 그 안에 계면활성제로 PVA를 포함하며 생분해성 폴리머-상 용액이 그 안에 생분해성 폴리머로서 PCL을 포함하는 시스템에 대해, 혼입되는 수-상 용액의 유량 범위는 500㎕/분 내지 5000㎕/분이다.
[표 5] 수-상 용액의 유량이 미소구체들의 직경에 미치는 영향
Figure pct00010

생분해성 폴리머 -상 용액의 유량이 미소구체 직경에 미치는 영향
본 발명의 다른 실시예에서, 생분해성 폴리머-상 용액의 유량은 10 내지 500, 바람직하게는 50 내지 200㎕/min인 범위를 가진다. 만일 생분해성 폴리머-상 용액이 50㎕/min 미만의 유량으로 유동한다면, 미소구체들의 크기는 점점 더 작아 지게 되고, 이로써 생분해 기간이 짧아짐은 물론 미소구체의 크기 분포가 넓어지게 된다. 한편, 생분해성 폴리머-상 용액이 200㎕/min 보다 큰 유량으로 유동한다면, 미소구체들의 크기는 점점 더 커지고, 이로써 주입하는 것이 어려워 짐은 물론 미소구체의 크기 분포가 넓어지게 된다. 생분해성 폴리머-상 용액의 유량이 형성되는 미소구체들의 크기에 미치는 영향은 표 6 및 도 13에서 보여진다.
표 6 및 도 13에서 보여 진 결과에 따를 때, 직경과 유량 사이에는 강한 선형적 연관성이 있다고 보이며, 이는 아래의 연관식에 의해 정의된다:
미소구체 직경 = 0.095 * (유량) + 38.387, 여기서, 0.9999의 표준 편차를 가짐.
[표 6] 생분해성 폴리머-상 용액의 유량(μl/min)이 미소 구체의 직경(μm)에 미치는 영향
Figure pct00011
생분해성 폴리머-상 용액의 유량과 형성된 미소구체들의 직경 사이에 선형 연관성이 있다고는 하지만, 직경에 미치는 그 영향은 채널 치수 및 수-상 용액의 유량에 비해 주요한 것은 아니다. 즉, 이는 직경에 대해 상당히 작은 영향을 미치며, 이로써 형성될 최종 미소구체들의 직경을 미세조정(fine-tuning)하기 위한 제어 파라미터로 사용되어야, 즉, 채널 치수 및 수-상 용액의 유량을 수득될 미소구체의 직경을 초기에 설정하는 방식으로 사용된 이후에, 사용되어야 한다.
생분해성 폴리머-상 용액 대 수-상 용액의 유량 비는 1:2 내지 1:100, 바람직하게 1:2 내지 1:50인 것으로 실험적으로 결정되었다.
이하에서, 본 발명은 후술된 예시들을 참조하여 더 상세히 설명될 것이다. 이 예시들에서, 도 3, 도 4 및 도 5에 도시된 가장 단순한 형태의 마이크로 채널들, 즉, 실험실 규모의 마이크로 채널들이 그 안에 적용된 마이크로 칩을 사용한다. 이 예시는 본 발명은 더 구체적으로 설명하기 위한 것에 불과하며, 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 범주가 본 발명의 내용에 따른 예시들로 한정되는 것은 아니라는 것은 자명한 것이다.
우선, 폴리카프로락톤(PCL)을 45,000 이하의 Mn으로 용해시켜 10 mL의 생분해성 폴리머 용액을 수득한다. 여기서, Mn은 분자량 분포를 갖는 폴리머 화합물의 성분 분자 종의 분자 종의 분자량을 수 분율 또는 몰 분율로 나누어 얻는 평균 분자량이며, 이 때, 디클로로메탄(용매, 녹는점: 39.6℃)의 농도는 15 중량%이다. 이어서, 계면활성제, 즉, 85000 내지 124000의 분자량을 갖는 폴리비닐알콜(PVA)을 정제수에서 0.25 중량%의 농도로 용해시켜 250mL의 수-상 용액을 제조한다. 세 번째로, 폴리비닐알콜을 정제수에서 0.25중량%의 농도로 용해시켜 100ml의 수용 용액(receiver solution)을 제조한다. 위의 생분해성 폴리머-상 용액은 마이크로 채널 중 하나, 즉, 채널(2) 내로 일정한 유량, 예를 들어, 100㎕/min로 주입되고(유동(2)), 준비된 수-상 용액은 채널(1) 및 채널(3)을 통해 생분해성 폴리머-상 용액으로부터 90? 각도를 갖게 일정한 유량, 예를 들어, 1000㎕/min으로 유동한다(유동(1) 및 유동(3)).
생분해성 폴리머-상 용액 및 수-상 용액의 병합 지점(15)에서 분산상(dispersed phase)이 생성된다. 이후, 병합 지점(15)에서 형성된 미소구체 액적들을 포함하는 분산상 유동은 배출로(14)를 통해 배출되어 수용 용액 내에 수집되고, 실온(25℃)에서 약 24 시간 동안 수용 용액을 분산상으로 유지시킴으로써 그로부터 디클로로메탄 용매가 추출된다. 이로써 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들을 포함하는 수-상 용액이 얻어 진다. 미소구체 액적들은 여과 공정들을 통해 수-상 용액으로부터 분리된다. 생분해성 폴리머들을 포함하는 미소구체들은 미소구체 액적들을 세척하여 잔류하는 폴리비닐알콜 및 디클롤로메탄 용액을 제거한 수 건조 공정을 진행하여(도 2 참조) 최종적으로 수득된다.
더 구체적으로, 상술한 방법은 크게 네 개의 유동들, 즉, 유동(1), 유동(2), 유동(3) 및 유동(4)로 구성되며: 유동(2)은 유기 용매 내에 생분해성 폴리머를 용해시켜 제조되는 생분해성 폴리머 용액의 유동으로 정의되고; 유동(1) 및 유동(3)은 정제수 내에 계면활성제를 용해시켜 제조되는 수-상 용액의 유동으로 정의되고; 유동(4)은 병합 지점(15)에서 합쳐지는 유동들(1, 2, 3)에 의해 생겨난 유동으로 정의된다. 유동(2)은 유동(4)와 동일한 방향으로 이어지고, 유동(1) 및 유동(3)은 유동(2)을 향해 이어져서 유동(1)과 교차점(15)(도 5 참조)에서 합쳐진다. 유동(1), 유동(2) 및 유동(3)의 유량과 유동(1) 및 유동(3)이 유동(2)와 합쳐 질 때의 각도는 생성되는 미소구체들의 크기, 그 크기 분포 및 제조 수율에 영향을 미친다.
본 발명에서, 병합 지점(15)에서 형성되는 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들은 계면활성제를 갖는 수용 용액(receiver solutions)을 포함하는 수용부 내에 수집된다. 여기서, 계면활성제를 포함하는 수용 용액을 사용함으로써 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들이 응고되는 것이 방지된다.
상기 단계에서 수집된 생분해성 폴리머 기반 미소구체 액적들은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게 20℃내지 25℃의 온도 범위 내에서 1차 건조된다. 액적 형태의 에멀젼(emulsion)이 일정 시간, 예를 들어, 12 내지 48 시간 동안, 유기 용매의 끓는 점 이하의 온도로 유지될 때, 그 안의 유기 용매가 액적으로부터 추출되고, 이로써, 응고 과정을 통해 미소구체가 형성된다.
상기 단계에서 형성된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들은 여과되고 이후 정제수로 적어도 한 번, 바람직하게는 1 내지 3 회 세척되어 잔류하는 계면활성제 및 용매가 제거되고, 이후 필터링 공정을 다시 한 번 수행한다. 세척 공정은 잔류하는 계면활성제 및 용매가 완전히 제거될 때까지 반복될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 이후 또 다른 공정이 진행되며 사용되는 건조 방법은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 사용되는 건조 방법이 특별히 제한되는 것은 아니나, 미소구체들은 미소구체들 내에 포함된 생분해성 폴리머에 열적 손상을 최소화하기 위하여 동결 건조 또는 진공 건조 방식을 사용하는 것이 바람직하다.
전술한 장치 및 방법을 사용하여 제조된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들의 평균 직경은 10 내지 200㎛, 바람직하게는 30㎛ 내지 150㎛의 범위를 가진다. 만일 미소구체들의 평균 직경이 10㎛일 때, 미소구체들은 주입된 후 신체에서 흡수되는 것이 쉽게 종료될 수 있고, 또는 그 생분해 기간이 그 의도 목적을 충족하기에 너무 짧은 시간 안에 종료 될 수 있다. 다른 한편으로, 미소구체들의 평균 직경이 150㎛를 초과할 때, 그 피부 내 주입이 어려워 질 수 있다.
미소구체들이 종래의 배치 공정(batch process), 예컨대 용매 추출-증발 공정을 사용하여 제조될 때, 불규칙한 입자 크기를 갖고 및 입자 크기 분포가 상대적으로 넓은 미소구체들이 형성될 수 있다. 그러한 경우에, 단분산성을 갖는 미소구체들을 수득하기 위하여, 의도치 않은 크기를 갖는 미소구체들은, 예를 들어, 여과 또는 체질(sieving)을 통해 분리되어야만 한다. 이는 차례로 공정의 최종 수율에 악영향을 미치며 또한 제조 공정을 불필요하게 복잡하게 만든다. 그러나, 본 명세서에서 전술한 바와 같은, HCMMM 기초 원리들을 기초로 용액들의 비혼화성을 활용하는 장치 및 방법을 사용함으로써, 단분산 생분해성 폴리머 기반 미소구체들이 높은 수율로 그리고 더 단순하며 제어가능하게 제조될 수 있다.
본 발명의 장치 및 방법에 따라 제조된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들은 특정 용도를 갖는 것으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 그 것들은 피부 미용을 위해 사용되거나 또는 생흡수성(bioresorption)이 요구되는 의료용 필러(medical filler), 특히, 신체 내부에 이식될 수 있는 주사가능한 피하 또는 피부 내 필러들일 수 있다. 다만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
비록 본 발명의 장치 및 방법에 따라 제조된 생분해성 폴리머 기반 미소구체들의 생흡수 기간이 특별히 제한되는 것은 아니나, 그 것들이 피부 미용 또는 의료용 목적을 위한 생분해성 필러들로 사용되는 것을 고려하여, 생분해성 기간은 1 내지 3년인 것이 바람직하다.
실험결과들의 요약
요약하면, 단분산성 미소구체들을 대량 생산 방식을 최적화 하기 위해 제어되어야 하는 5 가지의 중요한 파라미터들이 있다. 이 파라미터들은 유입 유동들이 유량, 유입 유동의 점성, 수-상 용액 내 계면활성제 농도, 생분해성 폴리머-상 용액 내 생분해성 폴리머 농도, 채널벽 습윤성 및 채널의 치수이다. 마이크로 칩에 사용될 재료를 정함으로써 채널 벽의 습윤성이 정해지고, 유체를 정함으로써 그 점성이 정해질 수 있다. 포함될 계면활성제 및 생분해성 폴리머의 농도는 그 최적 농도가 실험을 통해 쉽게 결정될 수 있다. 이에, 언급된 주요/중요한 파라미터들 중에서, 유입 유동의 유량, 즉 그 안에 생분해성 폴리머를 포함하는 유입 유동 및 그 안에 계면활성제를 포함하는 유입 유동(들)의 유량, 채널 치수 및 각각의 유입 유동들 내 계면활성제 및 생분해성 폴리머의 농도가 제어되어야 할 중요 변수들이 된다.
계면활성제의 농도는 0.15 중량% 이상인 것으로 실험적으로 결정되었고, 미소구체의 직경에 미치는 영향이 0.25 중량%까지 무시할 만하며 약 0.30 중량%에서 영향이 없음을 알게 되었다.
생분해성 폴리머의 농도의 영향으로, 생분해성 폴리머의 농도가 5 중량% 이하일 때, 미소구체들은 형성되지 않는다. 만일, 30 중량% 이상일 때, 비-구형인 미소구체들이 형성되고, 그 농도가 5 중량% 내지 30 중량% 범위 일 때, 강한 상관관계, 예를 들어, 대체로 선형인 연관성이 생분해성 폴리머-상 용액 내 생분해성 폴리머의 농도와 미소구체 직경 사이에서 나타나며, 이는 아래의 관계식으로 정의된다:
미소구체 직경 = 0.408 X (생분해성 폴리머 농도) + 57.1, 여기서 표준 편차는 0.8048 이다(결정되어야 함)
실험 결과에 따르면, 생분해성 폴리머 농도는 5 내지 30 중량% 이고, 알게 된 관계는, 모든 생분해성 폴리머에 대한 것이 아니라 적어도 PCL 기반 시스템이라면, 미소구체 직경을 미세 조정하는 데 사용될 수 있다.
남아 있는 변수들 중에서, 즉, 채널 치수 및 유입 유동들의 유량 중에서, 마이크로 채널의 치수가 형성되는 미소구체의 직경/크기에 가장 즉각적/직접적/제어 가능한 영향들을 미치며 이는 유입 유동들에 비해 더 주요하다는 것으로 확인되었다. 마이크로 채널의 치수 및 미소구체 직경 간에 일반적으로 선형 관계 또는 그에 가까운 강한 상관 관계가 존재한다는 것이 확인되었다. 이때 채널 치수의 증가에 따라 미소구체의 직경이 상응하여 증가한다. 이상적으로 말하면, 마이크로 채널의 단면이 원형이어야, 즉, 형성될 미소구체의 단면과 유사한 단면이어야 하나, 이는 매우 어려운 과제이며, 따라서, 다음으로 가장 좋은 해결책은 그 단면이 정사각형인 마이크로 채널, 즉, 그 폭(w) 및 깊이(d)가 동일한 마이크로 채널을 형성하는 것일 수 있다. 단분산성 미소구체들의 효율적인 형성을 촉진하기 위하여, 마이크로 채널의 치수, 즉, 그 폭(w) 및 깊이(d)는 원하는 직경과 30% 이내의 차이를 가져야 한다는 것, 즉, 마이크로 채널의 단면적이 원하는 미소구체의 단면적과 30% 이내의 차이를 가져야 한다는 것이 확인되었다. 그 단면이 정사각형인 마이크로 채널을 형성하는 것이 어려운 것이라면, 마이크로 채널의 단면의 폭(w) 또는 깊이(d) 중 적어도 하나가 형성될 미소구체의 원하는 직경의 30% 이내의 차이를 가져야만 한다는 것이 실험적으로 또한 결정되었다.
얻어진 결과들에 따르면, 계면활성제를 포함하는 수-상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머-상 용액의 유량인 두 개의 유량 중에서, 수-상 용액의 유량이 생분해성 폴리머-상 용액의 유량 보다 더 주요한 영향을 형성되는 미소구체들의 직경에 미친다. 수-상 용액의 유동 및 이로 말미암은 그 유량은 원하는 크기가 된 미소구체들, 즉, 원하는 직경을 가진 상태인 미소구체들에 생분해성 폴리머 용액을 분절하는(segmenting) 힘을 제공한다. 미소구체들의 직경이 수-상 용액의 유량에 전반적으로 선형 반비례하기 때문에, 즉, 유량의 증가는 미소구체의 상응하는 감소를 야기한다. 다만 이러한 관계는 오직 유량이 특정 범위 내에 있을 때만 적용가능하다.
미소구체의 크기에 수-상 용액의 유량만큼 주요한 영향을 미치는 것은 아니지만, 생분해성 폴리머-상 용액과 미소구체 사이에서 대체로 선형 관계인 강한 상관 관계가 특정 범위의 생분해성 폴리머-상 용액의 유량에 대해 존재하며, 이는, 채널 치수 및 수-상 용액의 유량을 사용하여 초기에 수득될 미소구체들의 직경을 정한 이후에, 미소 구체들의 미소 직경을 미세 조정하기 위한 제어 파라미터로 사용될 수 있다.
생분해성 폴리머-상 용액 대 수-상 용액의 유량 비는 1:2 내지 1:100, 바람직하게 1:2 내지 1:50인 것으로 실험적으로 결정되었다.
또한, 좁은 크기 분포를 갖는 미소구체 액적을 얻기 위하여, 즉, 단분산성 미소구체 액적들을 얻기 위하여, 수-상 용액의 유동들이 생분해성 폴리머-상 용액에 합쳐지는 곳의 각도는 30° 내지 90°이어야 한다.
대량 생산
앞서 기술한 바에 따라 얻어진 결과를 기초로 단분산성 미소구체들을 대량 생산하기 위해 최적화된 장치 및 공정이 구현되었다. 도 14 및 도 15(a) 내지 도 15(c)에서, 대량 생산 장치의 블록도 및 도 14의 다채널 제조부(100)에 장착되는 마이크로 칩의 프로토타입에 대한 사진들이 도시되었다. 이론적으로, 미소구체들을 대량 생산하기 위하여 장치를 개선하는 가장 쉬운 방식은 장착될 마이크로칩이 도 5에 도시된 바와 같은 단일 미소구체 제조부를 병렬로 여러 개 포함하도록 개선하고 아울러 이러한 마이크로칩들을 병렬로 배치하는 것이다. 그러한 마이크로 칩의 예시로서, 도 15(a) 내지 도 15(c)에서, 미소구체 대량생산 방식 마이크로 칩의 프로토 타입에 대한 사진이 보여지고, 이는 도 5의 미소구체 제조부가 하나의 마이크로 칩에 7 개 내장하고 있다. 도 15(a) 내지 도 15(c)에 도시된 마이크로 칩들을 이용해 미소구체들을 대량생산 하기 위하여, 마이크로 칩들은 병렬로 배열되어야 하며, 마이크로 칩들의 수는 대량 생산 요건에 따라 달라질 것이다. 도 15(a) 내지 도 15(c)에 도시된 마이크로 칩에서, 복수의 미소구체 제조부들은 PDMS와 같은 소수성 폴리머 웨이퍼 상에 형성되는데, 이는 이러한 특정 폴리머 표면들을 사용하는 것에 몇몇 장점이 있기 때문이다. 이 폴리머들은 완전히 생불활성(bio-inert)이고 방오성을 가지므로 생물 약제 가공 및 제조에 이상적이다. 웨이퍼 칩 자체는 비교적 저렴하고 완전히 폐기가 가능하다. 가장 중요한 점은, 폴리머가 높은 수준의 안정성 및 신뢰성으로 유동이 분절되는 조건을 확립할 수 있어, 생분해성 폴리머 기반 미소구체들의 대량 생산을 가능하게 한다는 점이다.
그러나, 다채널 미소구체 제조부 내에 이렇게 많은 수의 미소구체 제조부들과 그에 연관된 다수의 채널들을 사용하는 것은 이들을 통과하여 유동하는 유체의 양을 상응하게 조절하여 공급하는 것을 요구하며 이는 종래의 실험실 규모의 유체 공급 장치, 예를 들어, 유체 펌프를 사용하여 실현하기에는 대단히 어려운 문제다. 왜냐하면, 실험실 규모에서 사용되는 유체 펌프는, 일반적으로, 그 작동 싸이클에 상응하는 압력 요동을 수반하기 때문이다. 따라서, 각각의 마이크로 채널들이 그 안에 일정한 압력을 갖고, 즉, 마이크로 채널들 간의 유량이 일정하게 조절되는 일정한 유동 조건을 제공할 수 있는 해결책이 고찰되어야 한다.
또한, 마이크로 칩 내의 마이크로 채널의 수가 증가하면, 즉 마이크로 칩 내의 마이크로 채널 밀도가 증가하면, 그 내부의 마이크로 채널 구조가 매우 복잡해진다. 이는 그 내부의 유동 경로들이 서로 달라지게 하여, 결과적으로 각각의 마이크로 채널 내의 유동이 서로 상이한 유동 저항을 갖게 한다. 만일, 유동 저항이 각각의 마이크로 채널에 대해 상이하다면, 각각의 마이크로 채널 내의 유동 및 그 유량 역시 상이하게 될 것이다. 따라서, 전술한 마이크로 칩을 미소구체들의 대량 생산에 이용하기 위하여, 미소구체의 대량 생산에 마이크로 칩을 이용하기 이전에, 각각의 마이크로 채널들에서 일정한 유동 조건 및 그로 인한 유량을 제공할 수 있는 수단이 확정되어야 한다.
전술한 문제들을 해소하기 위하여, 일정하고 균등한 유동을 각각의 마이크로 채널들 내에 제공하며 유지할 수 있는 새로운 개념이 제안되어 개발되었다. 이러한 개념은 이하에서 기술된 하나의 예시적 실시예 및 다른 예시적인 실시예들로 구현될 수 있다.
도 14를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치는 제1 원료 저장조(300), 제2 원료 저장조(400), 유량 조절부(200)(Flow Rate Control Unit), 다채널 미소구체 제조부(100)(Multichannel Microsphere Forming Unit), 생성물 저장조(500)를 포함한다.
제1 원료 저장조(300)(a first material reservoir)는 수-상(water-phase) 용액인 제1 원료를 포함할 수 있다. 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 이에 용해된 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 원료는 순수에 8500 내지 124000의 분자량(molecular weight)를 갖는 폴리비닐 알코올(Polyvinyl Alcohol, "PVA")이 계면활성제로서 0.25 중량%로 용해된 수상 용액일 수 있다.
제1 원료는 제균 과정, 예를 들어, 제균여과필터를 통과함으로써 소독될 수 있다. 여과된 제1 원료는 제1 원료 도입구(310)(a first material inlet)를 통해 제1 원료 저장조(300)로 도입될 수 있다. 제균된 제1 원료가 제1 원료 저장조(300)로 충분히 또는 완전히 도입된 이후에, 제1 원료 도입구(310)에 장착된 제1 원료 도입 밸브(312)가 차단된다. 이로써, 제1 원료 저장조(300)는 외부와 격리될 수 있고, 그 제균 상태를 유지할 수 있다.
제2 원료 저장조(400)는 유-상(oil-phase) 용액인 제2 원료를 포함할 수 있다. 제2 원료는 유기 용매 및 이에 용해된 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 원료의 유기 용매는 디클로로메탄(용매, 끓는점 39.6℃) 일 수 있고, 생분해성 폴리머는 15 중량%의 농도인 디클로메탄 내에 약 45,000 또는 그 이하인 Mn을 갖는 폴리카프로락톤(polycaprolactone, “PCL”)일 수 있다. 여기서, Mn은 분자량 분포를 갖는 고분자 화합물을 갖는 분자종의 분자량을 몰분율로 나눈 수 평균 분자량이다.
제2 원료는 제균 과정, 예를 들어, 제균여과필터를 통과함으로써 소독된다. 제균된 제2 원료는 제2 원료 도입구(410)(a first material inlet)을 통해 제2 원료 저장조(400)로 도입된다. 제균된 제2 원료가 제2 원료 저장조(400)로 충분히 또는 완전히 도입된 이후에, 제2 원료 도입구(410)에 장착된 제2 원료 도입 밸브(412)가 차단된다. 이로써, 제2 원료 저장조(400)는 외부와 격리될 수 있고, 그 제균 상태를 유지할 수 있다.
제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료 및 제2 원료 저장조(400)에 저장된 제2 원료는 각각 제1 원료 배출구(320) 및 제2 원료 배출구(420)를 통해 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달될 수 있다.
유량 조절부(200)는 제1 유량 조절 라인(210)을 통해 제1 원료 저장조(300)와 유체 연통(fluid communication)되고 제2 유량 조절 라인(220)을 통해 제2 원료 저장조(400)와 유체 연통될 수 있다. 유량 조절부(200)는 제1 원료 유량을 갖는 제1 가스를 제1 원료 저장조(300)로 도입하고 제2 원료 유량을 갖는 제2 가스를 제2 원료 저장조(400)로 도입할 수 있다. 제1 가스 및 제2 가스는 실질적으로 동일한 종류의 가스일 수 있고, 예를 들어, 공기 또는 불활성 기체일 수 있다.
제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료는 도입되는 제1 가스의 제1 원료 유량에 상응하는 양으로 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달될 수 있다. 유사하게, 제2 원료 저장조(400)에 저장된 제2 원료는 도입되는 제2 가스의 제2 원료 유량에 상응하는 양으로 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달될 수 있다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다. 도 15a는 미소구체의 대량 생산용으로 개발된 마이크로 칩의 포로토타입 사진(상면도)이다. 도 15b는 미소구체의 대량 생산용으로 개발된 마이크로 칩의 포로토타입 사진(일 측면도)이다. 도 15c는 미소구체의 대량 생산용으로 개발된 마이크로 칩의 포로토타입 사진(다른 측면도)이다.
도 16 및 도 17에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 기술하는 블록도 및 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 나타내는 그래프가 도시된다.
도 16은 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 나타내는 블록도이다. 도 17은 대량 생산 장치의 유량 조절부의 유량 조절 원리를 도시하는 그래프이다.
도 16 및 도 17을 참조하면, 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)의 압력(P2)은 아래의 식으로 나타낼 수 있다:
P2 = P1 + ρgh
여기서, P1은 제1 원료 저장조(300) 내로 도입되는 제1 가스 압력이며, ρ는 제1 원료의 밀도이고, g는 중력 가속도이고, h는 제1 원료 배출구(320)로부터 제1 원료의 상부 표면까지의 높이이다. 즉, 제1 원료 배출구(320)의 압력(P2)은 제1 원료 저장조(300)의 상부의 가스층의 압력이나 도입될 제1 가스 압력(P1) 및 제1 원료 배출구(320)에서의 제1 원료의 정수압의 합으로 나타낼 수 있다.
닫힌 계를 구성하는 비압축성 유체의, 예를 들어, 물 또는 유기 용매와 같은 액체에 대하여, 도입 유량 또는 방출 유량은 서로 동일한 것으로 알려 져 있다. 그러한 닫힌 계 내부의 유량은 닫힌 계의 도입부 및 배출부 사이의 압력 차이 또는 압력 구배에 의존한다.
본 발명의 일 실시예에서, 도입구 및 배출구를 제외하고 다채널 미소구체 제조부(100)는 그 기밀을 유지하고 있기 때문에, 다채널 미소구체 제조부(100)은 닫힌 계로 해석될 것이다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서, 일정 압력, 예를 들어, 대기압이 다채널 미소구체 제조부(100)의 배출구에서 유지될 수 있다. 따라서, 다채널 미소구체 제조부(100)에 원료를 전달하는 제1 원료 배출구(320)의 압력(P2) 및 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)의 압력은 일정하게 유지되며, 다채널 미소구체 제조부(100)을 통해 유동하는 유체의 유량 역시 일정하게 유지될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 장치를 이용하여 미소 구체를 생산할 때, 제1 원료 도입 밸브(312)에 의해 제1 원료 도입구(310)는 폐쇄되고, 제1 원료 저장조(300)는 오직 제1 유량 조절 라인(210) 및 제1 원료 배출구(320)와만 유체 연통된다. 이에, 제1 원료 배출구(320)를 통해 유동하는 제1 원료의 유량은 제1 원료 저장조(300)로 도입되는 제1 가스의 유량에 상응하게 된다.
도 17의 그래프에서, 제1 가스 유량은 제1 원료 배출구(320)로 배출되는 제1 원료의 유량과 동일한 것으로 예시되었다. 또한, 도 17의 그래프에서 제1 가스의 배출 유량 및 도입되는 제1 가스의 압력(P1)은 상대적으로 작은 진폭으로 요동하는 것으로 예시되었다. 유량 조절부(200)가 일정 주파수 또는 싸이클을 갖고 작동하는 기계 수단, 예를 들어, 펌프를 이용하여 제1 가스를 도입하며 또한 제1 가스가 압축성을 갖기 때문에, 도입되는 제1 가스의 유량 및 압력(P1)은 펌프 싸이클에 상응하는 주파수로 요동할 것이다.
만일, 제1 원료 배출구(320)의 압력(P2)이 도입되는 제1 가스의 압력(P1)에 상응하여 요동한다면, 제1 원료 배출구(320)를 통해 배출되는 유량, 즉, 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달되는 유량도 마찬가지로 요동할 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 유량 조절부(200)는 제1 가스를 제1 유량 조절 라인(210)을 통해 제1 유량 저장조의 상부의 가스층으로 도입할 수 있다. 제1 유량 저장조 상부의 가스층은 도입되는 제1 가스의 유량에 비해 큰 체적(volume)을 가질 수 있다. 이에, 도입되는 제1 가스의 압력 요동은 제1 유량 저장조의 상부의 가스층 전체에서 평준화 또는 감쇠될 수 있다. 따라서, 상부 가스층은 제1 원료의 표면을 압력 요동 없는 균일한 압력으로 내리 누를 수 있고, 제1 원료 배출구(320)의 압력(P2) 및 제1 원료 배출구(320)를 통해 배출되는 유량은 요동 없이 일정하게 유지될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 장치가 미소구체를 형성함에 따라, 제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료의 수위(h)는 점차 감소될 것이다. 이에, 제1 원료의 무게로 인한 정수압(ρgh)은 점차 감소될 것이다. 그럼에도 불구하고, 유량 조절부(200)는 제1 가스를 일정한 유량으로 제1 원료 저장조(300)로 도입한다. 다시 말해, 유량 조절부(200)는 감소되는 수위(h) 및 정수압(ρgh)에 상응하여 제1 가스의 압력을 증가시켜 제1 가스를 일정한 유량으로 공급할 수 있다.
다채널 미소구체 제조부(100)에서 형성된 미소구체가 좁은 크기 분포 또는 단분산성을 갖게 하려면, 다채널 미소구체 제조부(100)의 공정 조건, 특히, 그 유량을 엄격하게 통제해야만 한다. 만일, 다채널 미소구체 제조부(100)로 도입되는 원료들의 도입 유량이 일정하지 않거나 짧은 주기로 요동, 즉, 빠르게 요동 한다면 미소구체의 형성 조건들(conditions)이 변동되며, 이는 형성된 미소구체들이 넓은 크기 분포를 갖게 할 것이다.
예를 들어, 100개 이상의 채널을 갖는 다채널 미소구체 제조부(100)을 이용하여 미소 구체를 대량 생산하기 위해, 다소 적은 수의 마이크로 채널만을 이용하는 실험실 규모의 유량 조절 장비에 비해 상대적으로 큰 유량의 원료가, 예를 들어, 본 실시예의 제1 및 제2 원료가 다채널 미소구체 제조부(100) 내로 제공되어야 한다. 아울러, 원료 교체로 인해 공정 중단이 일어나는 빈도 역시 대량 생산 시에 최대한 줄어들어야 한다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서, 미소 구체의 제조 공정을 장기간 유지하기 위하여, 제1 원료 저장조(300)는 상당한 양의 제균된 제1 원료를 저장할 수 있다. 아울러, 유량 조절부(200)를 이용하여, 제1 원료 저장조(300)로 공급하는 제1 가스의 유량을 일정하게 유지함으로써 제1 원료 저장조(300)로부터 배출되는, 즉, 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달되는 제1 원료의 유량이 일정하게 유지될 수 있다. 또한, 제1 원료 저장조(300)의 상부에 가스층, 예를 들어, 가스 버퍼층을 형성함으로써, 그리고, 유량 조절부(200)가 제1 유량 조절 라인(210)을 통해 제1 가스를 가스층에 공급함으로써, 다채널 미소구체 제조부(100)로 전달되는 제1 원료의 유량이 요동 없이 완만하게(smoothly) 유지될 수 있다.
도 16 및 도 17에 도시된 제1 원료 저장부(300)을 이용하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치 및 그 유량 조절부(200)가 설명되었다. 제2 원료 저장조(400)의 유량 조절 방식도 제1 원료 저장조(300)의 유량 조절 방식과 동일할 수 있다.
다시 도 14를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 장치의 다채널 미소구체 제조부(100)는 제1 원료 저장조(300)로부터 제1 원료를 공급받고 제2 원료 저장조(400)로부터 제2 원료를 공급받는다. 다채널 미소구체 제조부(100)는 제1 원료 및 제2 원료가 각각 유동하는 복수의 마이크로 채널을 포함할 수 있다. 앞서 도 2 내지 도 5를 참조하여 설명한 바와 같은 원리로, 각각의 마이크로 채널들을 유동하는 제1 원료 및 2 원료가 그 병합 지점에서 합쳐 질 때의 상호작용에 의해, 미소구체들이 형성된다.
형성된 미소구체는 생성물 배출구(110)를 통해 생성물 저장조(500)로 전달될 수 있다. 생성물 저장조(500)는 제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료와 유사 또는 동일한 분산 용액, 예를 들어, 제균 여과되며 PVA가 용해된 순수를 포함할 수 있다. 분산 용액 저장조(700)은 분산 용액 도입 밸브(712)를 통해 생성물 저장조로 도입되는 분산 용액을 포함한다. 분산 용액 저장조(700) 내에 저장된 분산 용액이 생성물 저장조(500)에 충분히 도입된 이후에, 생성물 저장조(500)에 장착된 분산 용액 도입 밸브(712)가 폐쇄된다. 이후, 생성물 도입 밸브(512)가 개방되고, 생성물 저장조(500)에 장착된 생성물 도입구 및 다채널 미소구체 제조부(100)의 생성물 배출구는 서로 연결될 수 있다. 다채널 미소구체 제조부(100)를 이용해 생성된 미소구체들은 생성물 저장조(500) 내부에 저장된 분산 용액에 도입될 수 있다. 분산 용액은 초기에 생성된 미소구체들이 엉김(aggregation)되는 것을 방지할 수 있다. 미소구체 제조 과정이 종료되면, 생성물 도입 밸브는 폐쇄된다. 이후, 생성된 미소구체를 포함하는 분산 용액은 배출구(520)을 통해 배출될 수 있고, 미소구체를 포함하는 용액은 최종 제품 요건에 맞추어 채거름 및 필터링과 같은 후처리 공정으로 전달될 수 있다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 18을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부(100)는 제1 도입 매니폴드(120), 제2 도입 매니폴드(130), 복수의 제1 마이크로 채널, 복수의 제2 마이크로 채널 및 복수의 제3 마이크로 채널을 포함할 수 있다.
앞서 도 3 내지 도 5을 참조하여 개별 마이크로 채널의 상세 스펙 및 미소 구체 형성 원리가 설명되었다. 간결성을 위해, 이와 관련되는 반복되는 설명이 생략된다.
일 실시예에서, 제1 도입 매니폴드(120)는 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)와 유체 연통될 수 있고 제1 원료 저장조(300)로부터 전달된 제1 원료를 수용(receive)할 수 있다. 제1 도입 매니폴드(120)는 또한 복수의 제1 마이크로 채널들(122;122_1-122_n)에 유체 연통될 수 있고 수용된 제1 원료를 각각의 제1 마이크로 채널들에 공급할 수 있다. 제2 도입 매니폴드(130)는 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)와 유체 연통될 수 있고 제2 원료 저장조(400)로부터 전달된 제2 원료를 수용(receive)할 수 있다. 제2 도입 매니폴드(130)는 또한 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)에 유체 연통될 수 있고 수용된 제2 원료를 각각의 제2 마이크로 채널들에 공급할 수 있다. 제2 도입 매니폴드(130)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)과 직접 연결되는 것은 아니며, 이를 표현하기 위하여, 도 18에서, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)이 제2 도입 매니폴드(130)를 통과하는 부분에서 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)은 점선으로 도시되었다.
각각의 제1 마이크로 채널 및 각각의 제2 마이크로 채널은 복수의 병합 지점(124; 124_1-124_n)에서 합쳐 질 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)은 복수의 병합 지점(124; 124_1-124_n)에 각각 연결될 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)은 복수의 병합 지점(124; 124_1-124_n)으로터 생성물 배출구로 연장될 수 있다. 복수의 병합 지점(124; 124_1-124_n)에서 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)을 통해 유동하는 제1 원료 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)을 통해 유동하는 제2 원료는 혼합될 것이다. 이로써, 병합 지점에서 미소구체가 형성될 것이다. 형성된 미소 구체를 포함하는 제1 원료 및 제2 원료의 혼합 용액은 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)을 통해 유동하여 생성물 배출구(110)로 모아 질 수 있다.
대량 생산을 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 장치의 다채널 미소구체 제조부(100)는 많은 수의 마이크로 채널들, 예를 들어, 100개 이상의 마이크로 채널을 가질 수 있다. 각각의 채널에서 형성되는 미소구체가 균일한 크기, 즉, 좁은 크기 분포 또는 단분산성을 갖도록, 각각의 채널 내에서 미소 구체가 형성되는 조건, 특히, 채널 내 원료들의 유량이 엄격하게 통제되어야 한다.
앞서 설명한 바와 같이, 미소 구체의 크기 및 크기 분포는 주로 몇 개의 파라미터들, 예를 들어, 각 용액 내 폴리머 농도, 채널 내 원료 유량과 유량 일정성 및 채널의 크기로부터 결정된다.
본 발명의 일 실시예에서, 다채널 미소구체 제조부(100)의 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)로 유입되는 제1 원료 및 제2 원료가 사전에 충분히 교반되고, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)들은 공통의 원료 공급원, 즉, 제1 원료 저장조(300) 또는 제2 원료 저장조(400)로부터 제1 원료 또는 제2 원료를 공급 받기 때문에, 각각의 제1 마이크로 채널로 유입되는 제1 원료의 농도, 추가로 그 점성들은 실질적으로 동일할 것이며 각각의 제2 마이크로 채널로 유입되는 제2 원료의 농도, 추가로 그 점성들은 실질적으로 동일할 것이다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서, 다채널 미소구체 제조부(100)는 마이크로 채널들은 반도체 형성 공정을 통해 예를 들어, 실리콘 웨이퍼, 글라스 또는 PDMS와 같은 높은 치수 정밀도로 성형이 가능한 강성 재료 상에 형성될 수 있다. 알려진 바와 같이, 현재의 반도체 형성 공정은 마이크로 채널의 사이즈 예를 들어, 50um 보다 훨씬 작은 초미세 구조에 대한 정밀한 세공이 가능하다. 다채널 미소구체 제조부(100)의 마이크로 채널들은 실질적으로 동일한 재료 상에서 초미세 반도체 형성 공정으로 성형될 수 있기 때문에, 마이크로 채널들은 치수 균일성 있는 채널 크기 및 일정한 벽 습윤성을 가질 수 있다.
일단 원하는 미소구체들의 직경이 설정된 후, 우선 미소구체의 대량 생산 과정을 최적화 하기 위한 최우선 단계는, 전술한 바와 같은 결과를 기초로 대량 생산 장치에 적용될 다채널 미소구체 제조부(100)를 설계하는 것이며, 다채널 미소구체 제조부(100)을 설계하기 위해 가장 먼저 이루어질 단계는 다채널 미소구체 제조부(100)을 구성하는 재료를 정하는 것이고, 이에 벽 습윤성이 정해질 것이다. 다은 단계로서, 필요로 하는 마이크로 채널의 치수는 고정되어야 하고, 마이크로 채널의 치수는 다음으로 제어되기 쉬운 파라미터일 것이다. 마이크로 채널의 치수는, 앞서 설명한 바와 같이 얻어진 결과들에 기초하여, 다음의 기준 중 하나 이상을 만족해야 한다: (1) 마이크로 채널의 단면적은 형성될 미소구체의 단면적과 30% 이내의 차이를 가져야 하고; (2) 마이크로 채널의 단면이 정사각형인 경우, 즉, 그 폭 및 깊이가 동일한 경우, 마이크로 채널의 폭 및 깊이는 형성될 미소구체의 직경과 30% 이내의 차이를 가져야 하고; 마이크로 채널의 단면이 정사각형이 아닌 경우, 예를 들어, 직사각형인 경우, 그 적어도 일 측벽은 형성될 미소구체의 직경의 30% 이내의 차이를 가진다.
작은 크기 분산성, 즉, 단분산성을 갖는 미소구체들을 얻기 위해서, 다채널 미소구체 제조부(100) 내의 각 마이크로 채널들 내 각각의 채널의 유량을 엄격히 통제하는 것이 필요하다. 만일, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 각각 또는 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n) 각각에 제1 원료 또는 제2 원료가 도입되는 지점에서, 제1 원료 또는 제2 원료의 도입 압력이 채널 별로 상이하다면, 각각의 마이크로 채널을 유동하는 유량은 채널 별로 달라질 것이다. 또한, 각각의 제1 원료 또는 제2 원료의 도입 압력이 시간적으로 변동되거나 요동한다면, 복수의 병합 지점(124; 124_1-124_n)에서 미소구체가 형성되는 시점 별로 마이크로 채널 내 유량이 달라질 것이며, 이로써 형성되는 미소구체들은 넓은 크기 분산성을 가지게 될 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1 도입 매니폴드(120, 130)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)의 크기 및 그 유량에 비해 상당히 큰 용적을 가지고 마찬가지로 제2 도입 매니폴드(130)도 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)의 크기 및 그 유량에 비해 상당힌 큰 용적을 가진다. 더욱 상세하게, 본 발명의 일 실시예에서, 제1 도입 매니폴드(120)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)에 실질적으로 동일한 유량을 제공하기 충분한 용적을 가질 수 있고, 제2 도입 매니폴드(130)는 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)에 실질적으로 동일한 유량을 제공하기 충분한 용적을 가질 수 있다.
도 18에서, 제1 도입 매니폴드(120) 내에서 가장 좌측의 마이크로 채널을 통과하는 제1 원료 유동 경로는 가장 우측의 마이크로 채널을 통과하는 제1 원료의 유동 경로에 비하여 더 짧다. 여기서, 가장 좌측의 마이크로 채널을 통과하는 유동 경로는 첫 번째 제1 마이크로 채널의 제1 경로 및 첫 번째 제3 마이크로 채널의 제1 경로로부터 생성물 배출구(110)으로 이어지고, 가장 우측의 마이크로 채널을 통과하는 유동 경로는 n번째 제1 마이크로 채널의 제n 경로 및 n 번째 제3 마이크로 채널의 제n 경로로부터 생성물 배출구(110)으로 이어진다. 만일, 제1 도입 매니폴드(120) 및 제2 도입 매니폴드(130)가 충분한 용적을 가지지 않는다면, 각각의 마이크로 채널 내를 유동하는 유체의 압력 구배가 달라질 수 있고, 각각의 마이크로 채널들에서 도입 압력이 서로 상이해 질 수 있다.
대조적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 각 매니폴드의 내부 압력은 전체적으로 일정하다. 제1 도입 매니폴드(120) 및 제2 도입 매니폴드(130)는 각각 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)의 크기 및 그 유량에 비해 상당히 큰 용적을 가진다. 각각의 매니폴드 내부의 압력은 압력은 평준화되어 각각의 매니폴드의 전체의 영역에서 균일해 진다. 이로써, 제1 도입 매니폴드(120) 및 제2 도입 매니폴드(130)는 각각 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)에 대한 공통 압력 소스로 기능할 수 있다. 즉, 제1 도입 매니폴드(120)로부터 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)들로 도입되는 제1 원료의 압력들은 실질적으로 동일할 수 있고, 마찬가지로 제2 도입 매니폴드(130)로부터 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)들로 도입되는 제2 원료의 압력들도 실질적으로 동일할 수 있다. 상당히 큰 용적을 갖는 이러한 매니폴드는 제1 및 제2 원료를 일정한 압력으로 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 또는 제2 마이크로 채널들(132; 132_1-132_n)에 전체 공정 동안 요동 없이 공급할 수 있다.
이에, 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 또는 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n) 내부의 압력 구배는 각각 실질적으로 동일하며 공정 동안 일정할 수 있고 이로써 그 유량들이 실질적으로 동일하며 공정에 걸쳐 일정할 수 있다.
도 19 내지 도 24에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도, 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도, 도 19의 다채널 미소구체 제조부가 분해된 투시 정면도, 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 조립 투시 정면도, 도 19의 상부 케이스의 하면도 및 도 19의 하부 케이스의 상면도가 도시된다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도이다. 도 20은 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도이다. 도 21은 도 19의 다채널 미소구체 제조부가 분해된 투시 정면도이다. 도 22는 도 19의 다채널 미소구체 제조부의 조립 투시 정면도이다. 도 23은 도 19의 상부 케이스의 하면도이다. 도 24는 도 19의 하부 케이스의 상면도이다.
도 19 내지 도 24를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부(100)는 상부 케이스(1100), 하부 케이스(1200), 복수의 O링(OL1, OL2), 상부 다채널 플레이트(1300), 하부 다채널 플레이트(1400) 및 생성물 배출부(1500, 1510)를 포함할 수 있다. 조립 상태에서, 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 서로 체결될 수 있다. 복수의 O링(OL1, OL2), 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)는 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200) 사이에 배치될 수 있다. 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 내부식성 물질, 예를 들어, 스테인레스 스틸 또는 강성 플라스틱으로 제조될 수 있다. 도시되지 않았으나, 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 볼트와 같은 체결 수단에 의해 서로 결합될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 실시예들에서, 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 클램프와 같은 조임 수단 또는 접착제 또는 용접과 같은 접착 수단에 의해 서로 결합될 수 있다.
상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 동일한 형상을 가질 수 있다. 도시된 실시예에서, 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 평판형 직육면체이다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 상부 케이스(1100) 및 하부 케이스(1200)는 그 사이에 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)를 적절히 배치할 수 있는 임의의 형상일 수 있고, 예를 들어, 원반형일 수도 있다.
상부 케이스(1100)는 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프(1120), 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)를 포함할 수 있다. 제1 도입 파이프(1110) 및 제2 도입 파이프(1120)는 상부 케이스(1100)의 상면에 배치될 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)는 상부 케이스(1100)의 하면에 형성될 수 있다.
제1 도입 파이프(1110)는 일단이 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)에 유체 연결될 수 있고 타단이 상부 케이스(1100)를 관통하여 제1 환형 매니폴드(1130)에 유체 연결될 수 있다. 제1 도입 파이프(1110)를 통해 다채널 미소구체 제조부(100)의 외부로부터 제1 원료가 공급될 수 있고, 제1 원료는 상부 케이스(1100) 하면의 제1 환형 매니폴드(1130)로 전달될 수 있다.
제2 도입 파이프(1120)는 일단이 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)에 유체 연결될 수 있고 타단이 상부 케이스(1100)를 관통하여 제2 환형 매니폴드(1140)에 유체 연결될 수 있다. 제2 도입 파이프(1120)를 통해 다채널 미소구체 제조부(100)의 외부로부터 제2 원료가 공급될 수 있고, 제2 원료는 상부 케이스(1100) 하면의 제2 환형 매니폴드(1140)로 전달될 수 있다.
도시된 본 발명의 일 실시예에서, 제1 도입 파이프(1110) 및 제2 도입 파이프(1120)는 상부 케이스(1100) 상부에서 분지되어 각각 2개의 라인이 제1 환형 매니폴드(1130) 또는 제2 환형 매니폴드(1140)로 연결되는 것으로 예시되었다. 그러나 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 다른 실시예들에서, 제1 도입 파이프(1110) 및 제2 도입 파이프(1120)는 분지되지 않거나 또는 3개 이상의 라인으로 분지되어 제1 환형 매니폴드(1130) 또는 제2 환형 매니폴드(1140)로 연결될 수 있다.
제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)는 상부 케이스(1100)의 하면에 형성된 환형 침강 구조물(recess)일 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130)는 제2 환형 매니폴드(1140)의 방사상 외측에 배치될 수 있다. 도시된 실시예에서, 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)의 반경 방향 절단면은 실질적으로 동일한 것으로 예시되었다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 제1 환형 매니폴드(1130)와 제2 환형 매니폴드(1140)는 서로 동일한 또는 상대적으로 비슷한 용적을 갖도록 제2 환형 매니폴드(1140)의 반경 방향 단면적이 더 제1 환형 매니폴드(1130)의 반경 방향 단면적 보다 더 클 수 있다.
상부 케이스(1100)는 상부 다채널 플레이트(1300)의 상부에 배치될 수 있고, 상부 케이스(1100)와 상부 다채널 플레이트(1300) 사이에 복수의 O링(OL1, OL2)이 배치될 수 있다. 복수의 O링(OL1, OL2)은 제1 환형 매니폴드(1130)의 반경 방향 내측 또는 외측에 인접하게 배치되는 제1 O링 및 제2 환형 매니폴드(1140)의 반경 방향 내측 또는 외측에 인접하게 배치되는 제2 O링을 포함할 수 있다. 복수의 O링(OL1, OL2)은 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)의 유체, 즉, 제1 원료 또는 제2 원료가 상부 케이스(1100) 및 상부 다채널 플레이트(1300) 사이의 경계면을 따라 유동하는 것을 방지할 수 있다. 도시된 본 발명의 일 실시예에서, 제1 O링(OL1) 및 제2 O링(OL2)은 각각 2 개씩 배치되는 것으로 예시되었다 그러나 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 밀봉 기능을 제공하는 범위 내에서 제1 O링(OL1) 및 제2 O링(OL2)의 개수는 가감될 수 있다.
하부 케이스(1200)는 하부 케이스(1200)의 상면에 형성되는 플레이트 안착홈(1210)(seating groove) 및 하부 케이스(1200)의 중앙에서 하부 케이스(1200)를 관통하는 생성물 배출공(1220)(exhausting hole)을 포함할 수 있다.
플레이트 안착홈(1210)은 하부 케이스(1200)의 상면에 형성될 수 있고 함께 안착될 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)의 외형에 상응하는 형상을 갖는 침강 구조물일 수 있다. 플레이트 안착홈(1210)은 전반적으로 원반형 형상을 가질 수 있고, 원주 영역 일측에 형성된 케이스측 정렬부(1230)를 포함할 수 있다. 케이스측 정렬부(1230)는 원의 원주 일부 영역이 잘린 형상일 수 있다. 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400) 역시 케이스측 정렬부(1230)를 포함하는 플레이트 안착홈(1210)의 형상에 상응하는 형상을 가질 수 있고, 이에, 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)가 플레이트 안착홈(1210) 내부에 안착될 때, 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)는 서로 정렬될 수 있다.
생성물 배출공(1220)은 하부 케이스(1200)의 중앙에서, 예를 들어, 플레이트 안착홈(1210) 중앙에 배치될 수 있다. 다채널 미소구체 제조부(100)의 내부에서 형성된 미소구체들은 생성물 배출공(1220)으로 모아 질 수 있다. 생성물 배출공(1220)은 다채널 미소구체 제조부(100) 내 복수의 마이크로 채널들의 공통 배출 경로를 형성할 수 있다. 생성물 배출공(1220)은 하부 케이스(1200)의 하면에 부착된 생성물 배출부(1500, 1510)에 연결될 수 있다.
생성물 배출부(1500, 1510)는 결합 몸체(1500) 및 생성물 배출관(1510)을 포함할 수 있다. 생성물 배출관(1510)은 결합 몸체(1500)에 고정될 수 있고, 결합 몸체(1500)는 하부 케이스(1200)의 하면에 체결될 수 있다. 생성물 배출관(1510)은 하부 케이스(1200)의 생성물 배출공(1220)과 유체 연결될 수 있다. 생성물 배출관(1510)은 생성물 저장조(500)로 연장될 수 있고 다채널 미소구체 제조부(100)에서 생성된 미소구체를 수집하여 생성물 저장조(500)로 전달할 수 있다.
도 25는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 19 내지 도 22 및 도 25를 함께 참조하면, 상부 다채널 플레이트(1300)는 복수의 제1 채널 연결공(1310), 복수의 제2 채널 연결공(1320) 및 상부 플레이트측 정렬부를 포함할 수 있다.
복수의 제1 채널 연결공(1310)은 제1 직경을 갖는 제1 원을 따라 배열될 수 있다. 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 제1 직경 보다 작은 제2 직경을 갖는 제2 원을 따라 배열될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 채널 연결공(1310)은 복수의 제2 채널 연결공(1320)의 반경 방향 외측에 배치될 수 있고, 복수의 제1 채널 연결공(1310)과 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 동축으로 배치될 수 있다.
상부 다채널 플레이트(1300)의 외형 및 그 치수는 안착될 하부 케이스(1200)의 플레이트 안착홈(1210)의 외형 및 그 치수에 상응할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300)의 상부 다채널 플레이트측 정렬부(1330)는 하부 케이스(1200)의 케이스측 정렬부(1230)에 끼워 맞춰질 수 있다.
상부 다채널 플레이트(1300)는 높은 치수 정밀도로 성형이 가능한 강성 재료, 예를 들어, 실리콘 웨이퍼, 글라스 웨이퍼, PDMS 등으로 이루어 질 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300)는 글라스 웨이퍼로 이루어질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 채널 연결공(1310) 및 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 상대적으로 간단한 구조를 가지므로 실리콘 웨이퍼에 비해 높은 인성(toughness)을 갖는 글라스로 적합하게 이루어질 수 있다.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 하부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 19 내지 도 22 및 도 26을 함께 참조하면, 하부 다채널 플레이트(1400)는 복수의 제1 마이크로 채널(1410), 복수의 제2 마이크로 채널(1420), 복수의 제3 마이크로 채널(1412) 및 중앙 관통홀(1440)(center through hole)을 포함할 수 있다. 또한, 하부 다채널 플레이트(1400)는 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 케이스(1200) 사이에 배치될 수 있다.
복수의 제1 마이크로 채널(1410), 복수의 제2 마이크로 채널(1420) 및 복수의 제3 마이크로 채널(1412)은 하부 플레이트의 상면에 형성된 트랜치 구조물일 수 있다.
복수의 제1 마이크로 채널(1410)은 상부 다채널 플레이트(1300)의 상면 상에 방사상으로 배열될 수 있다. 각각의 제1 마이크로 채널(1410)은 중앙 관통홀(1440)로부터 반경 방향을 따라 배열될 수 있다. 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 제1 마이크로 채널(1410)과 나란하게 방사상으로 배열될 수 있다. 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 병합 지점(1414)에서 서로 합쳐 질 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(1412)은 복수의 제1 마이크로 채널(1410)의 반경 방향 내측에 방사상으로 배열될 수 있다. 제3 마이크로 채널(1412)의 일단은 병합 지점(1414)에 연결될 수 있고 그 타단은 중앙 관통홀(1440)에 연결될 수 있다.
하부 다채널 플레이트(1400)의 외형 및 그 치수는 안착될 하부 케이스(1200)의 플레이트 안착홈(1210)의 외형 및 그 치수에 상응할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 하부 다채널 플레이트(1400)의 하부 다채널 플레이트(1400)측 정렬부는 하부 케이스(1200)의 케이스측 정렬부(1230)에 끼워 맞춰질 수 있다.
하부 다채널 플레이트(1400)는 높은 치수 정밀도로 성형이 가능한 강성 재료, 예를 들어, 실리콘 웨이퍼, 글라스 웨이퍼, PDMS 등으로 이루어 질 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에서, 하부 다채널 플레이트(1400)는 정질 또는 비정질 실리콘 웨이퍼로 이루어질 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 마이크로 채널들은 치수 정밀도가 높아야 하므로 실리콘 웨이퍼로 적합하게 이루어질 수 있다.
도 27 내지 도 31에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트가 겹쳐진(overlapped) 모습을 도시하는 상면 투과도, 도 27의 상부 케이스의 제1 환형 매니폴드 및 제2 환형 매니폴드를 점선으로 추가 도시한 상면 투과도, 도 28의 X-X'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도, 도 28의 Y-Y'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도, 도 28의 Z-Z'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도가 도시된다.
도 27은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트가 겹쳐진(overlapped) 모습을 도시하는 상면 투과도이다.
도 28은 도 27의 상부 케이스의 제1 환형 매니폴드 및 제2 환형 매니폴드를 점선으로 추가 도시한 상면 투과도이다.
도 29는 도 28의 X-X'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 30은 도 28의 Y-Y'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 31은 도 28의 Z-Z'라인을 따라 상부 케이스, 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트를 절개한 단면도이다.
도 27 내지 도 31을 참조하면, 다채널 미소구체 제조부(100)가 조립된 상태에서, 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400)는 서로가 완전히 밀착되어 정렬될 수 있다. 하부 다채널 플레이트(1400)의 마이크로 채널들의 열린 상부는 트랜치 구조를 가지며 상부 다채널 플레이트(1300)의 하면에 의해 외부로부터 폐쇄될 수 있다. 이로써 앞서 설명한 바와 같은 미소 구체를 형성하기 위한 마이크로 채널이 상부 다채널 플레이트(1300) 및 하부 다채널 플레이트(1400) 내부에 형성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300)의 복수의 제1 채널 연결공(1310)은 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 상에 배치될 수 있다(도 29 참조). 또한, 상부 다채널 플레이트(1300)의 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 복수의 제2 마이크로 채널(1420) 상에 배치될 수 있다(도 30 참조).
복수의 제1 마이크로 채널(1410)은 각각 복수의 제1 채널 연결공(1310)을 통해 제1 환형 매니폴드(1130)에 유체 연결될 수 있고, 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 각각 복수의 제2 채널 연결공(1320)을 통해 제2 환형 매니폴드(1140)에 유체 연결될 수 있다. 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 복수의 병합 지점(1414)(merging point)에서 합쳐(joint)질 수 있고 복수의 제3 마이크로 채널(1412)은 복수의 병합 지점(1414)에 각각 연결되어 중앙 관통홀(1440)로 연장될 수 있다(도 30 참조)
제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140)들은 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제2 마이크로 채널(1420)의 크기 및 유량에 비해 상당히 큰 용적을 가질 수 있다. 이에, 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140) 내부의 압력은 평준화되어 제1 환형 매니폴드(1130) 및 제2 환형 매니폴드(1140) 내부의 전체 영역에서 균일하며 공정 동안 일정할 수 있다. 이에, 제1 환형 매니폴드(1130) 또는 제2 환형 매니폴드(1140)로부터 복수의 제1 채널 연결공(1310) 또는 복수의 제2 채널 연결공(1320)을 통해 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 또는 제2 마이크로 채널(1420)로 도입되는 유체의 압력은 관련 위치들에서 및 공정 동안 균일하며 일정하게 유지될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 방사상으로 배열, 즉, 하부 다채널 플레이트(1400)의 중심점을 중심으로 평면상에서 점 대칭되도록 배치될 수 있다. 이에, 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 채널 연결공(1310)으로부터 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제3 마이크로 채널(1412)을 지나 중앙 관통홀(1440)로 이어지는 복수의 유동 경로들은 모두 제1 길이(L1)를 가질 수 있고 또한, 복수의 제2 채널 연결공(1320)으로부터 복수의 제2 마이크로 채널(1420) 및 복수의 제3 마이크로 채널(1412)을 지나 중앙 관통홀(1440)로 이어지는 복수의 유동 경로는 모두 제2 길이(L2)를 가질 수 있다. 즉, 마이크로 채널들이 형성하는 대응하는 유동 경로의 길이들은 서로에 대하여 실질적으로 동일한 길이를 가질 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 복수의 제1 채널 연결공(1310) 또는 복수의 제2 채널 연결공(1320)에 유체 연통되는 제1 환형 매니폴드(1130) 또는 제2 환형 매니폴드(1140)는 위치에 다른 압력 편차 없이 균일하고 시간에 대해 일정한 압력을 가진다. 또한, 마이크로 채널들이 형성하는 유동 경로들은 모두 공통 압력을 갖는 중앙 관통홀(1440)로 연결되기 때문에, 마이크로 채널들이 형성하는 대응하는 유동 경로들의 양단의 압력 차는 모두 실질적으로 동일할 것이다. 이는, 대응하는 유동 경로 내의 흐르는 유체의 압력 구배가 대응하는 채널 별로 일정하다는 것을 의미한다. 본 발명의 일 실시예에서, 제1 채널 연결공(1310), 제2 채널 연결공(1320), 제1 마이크로 채널(1410), 제2 마이크로 채널(1420) 및 제3 마이크로 채널(1412)은 각각 수십 개 이상, 예를 들어, 100개 이상일 수 있다. 각각 100 개 이상의 마이크로 채널들은 대응하는 유동 경로에서 동일한 유동 조건을 형성할 수 있다. 이에, 마이크로 채널 내에서 미소구체가 좁은 크기 분포, 즉, 단분산성을 가질 수 있다.
도 32에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체 대량 생산 장치에서 미소 구체가 형성되는 과정을 모식적으로 나타내는 예시도가 도시된다.
도 32는 본 발명의 일 실시예에 따른 미소구체 대량 생산 장치에서 미소 구체가 형성되는 과정을 모식적으로 나타내는 예시도이다.
도 32는 도 31의 하나의 미소구체 형성 경로를 확대하여 나타내었으며, 설명의 편의를 위해 각각의 구성들의 크기를 과장하여 확대 또는 축소하여 나타내었다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1 환형 매니폴드(1130)는 제1 채널 연결공(1310)을 통해 제1 마이크로 채널(1410)에 연결될 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130)는 제1 원료, 예를 들어, 계면활성제인 PCL이 용해된 수상 용액을 제1 마이크로 채널(1410)에 공급할 수 있다. 제2 환형 매니폴드(1140)는 제2 채널 연결공(1320)을 통해 제2 마이크로 채널(1420)에 연결될 수 있다. 제2 환형 매니폴드(1140)는 제2 원료, 예를 들어, 생분해성 재료인 PVA가 용해된 유상 용액을 포함할 수 있다. 병합 지점(1414)에서 소수성 표면을 갖는 제2 원료는 제2 마이크로 채널(1420)로부터 친수성 표면을 갖는 제1 원료 내부로 관입될 수 있다. 제2 원료가 병합 지점(1414)에서 관입되는 정도가 증가함에 따라 관입된 제2 원료에 작용하는 제1 원료의 유동 압력이 증가될 것이다. 결국, 병합 지점(1414)에서 제2 원료는 제2 마이크로 채널(1420)을 통해 공급되는 제2 원료로부터 떨어져 나갈 것이고, 제3 마이크로 채널(1412) 내에서 상대적으로 큰 유량을 갖는 제1 원료와 함께 액적 형태로 떠내려갈 것이다. 떠내려가는 동안 친수성인 제1 원료 내에서 소수성인 제2 원료의 액적에 등방성 외력이 작용할 것이며, 제2 원료의 액적은 구에 가까운 형태를 유지할 수 있다. 구 형태를 유지하는 액적은 시간에 따라 경화될 수 있고 이로써 미소구체가 형성될 수 있다.
만일, 마이크로 채널들의 내부의 유량을 각각 일정하게 제어한다면, 위에 서술한 미소구체 형성 과정이 동일하게 반복될 수 있고, 이에, 미소구체 형성 과정이 일정한 생성 주기(PB)를 가질 수 있다. 제1 원료의 유량 및 제2 원료의 유량이 일정하게 제어되기 때문에, 하나의 생성 주기(PB) 내의 제1 원료의 양 및 제2 원료의 양은 다른 생성 주기(PB) 내의 제1 원료의 양 및 제2 원료의 양과 각각 동일할 것이다. 즉, 다른 생성주기 동안 생성된 미소구체들은 동일한, 화학적 및 물리적 특성, 즉, 단분산성을 가질 수 있다.
단분산성 미소구체들을 대량 생산함에 있어 조절되어야 할 가장 중요한 파라미터들 중 하나는 용액/유체의 유량이며 본 발명에서 제안되는 구조는 그 정밀하며 엄격한 조절 방식에 관한 독특한 해법을 제시한다. 이는, 주로: (1) 다채널 미소구체 제조부(100) 내에서 방사상으로 배열된 마이크로 채널의 구조가 각각의 마이크로 채널들의 상응하는 유동 경로들이 동일한 경로 길이를 가질 수 있게 하는 것, 즉, 각각의 마이크로 채널 내 상응하는 원료의 유동에 대해 동일한 유동 길이 갖는 것 또는 각각의 마이크로 채널 내에서 상응하는 원료 유동에 대해 동일한 유량을 갖는 것을 보장하는 것; 및 (2) 유량 조절부(200)이 제1 원료 및 제2 원료를 각각의 저장조, 즉, 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400)으로부터 일정한 유량으로 다채널 미소구체 제조부(100)으로 공급하는 것이다.
이하에서, 본 발명의 다른 실시예들에 따른 미소구체의 대량 생산 장치들이 설명될 것이다. 다른 실시예들에서, 앞서 설명한 본 발명의 일 실시예에 포함된 기술 구성들과 실질적으로 동일하거나 유사한 것들은 동일한 식별 부호로 참조되며 이들에 대해 반복적인 설명은 생략된다. 본 발명의 다른 실시예들은 본 발명의 일 실시예와의 차이점을 위주로 설명된다. 다른 실시예들에서, 추가되거나 변형된 기술 구성들은 'a', 'b' 및 'c'의 문자가 추가된 식별 부호로 참조된다.
도 33은 본 발명의 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 33을 참조하면 본 발명의 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치는 도 14에 도시된 본 발명의 일 실시예에 비해 제3 원료 저장조(600)를 더 포함한다.
제3 원료 저장조(600)는 유-상(oil-phase) 용액인 제3 원료를 포함할 수 있다. 제3 원료는 유기 용매 및 이에 용해된 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제3 원료의 유기 용매는 디클로로메탄(용매, 끓는점 39.6℃) 일 수 있고, 생분해성 폴리머는 15 중량%의 농도인 디클로메탄 내에 약 45,000 또는 그 이하인 Mn을 갖는 폴리카프로락톤(polycaprolactone, “PCL”)일 수 있다. 여기서, Mn은 분자량 분포를 갖는 고분자 화합물을 갖는 분자종의 분자량을 몰분율로 나눈 수 평균 분자량이다.
제2 원료 및 제3 원료는 실질적으로 동일 또는 유사한 유기 용매로 이루어질 수 있다. 예시적으로 제2 원료 및 제3 원료는 동일한 유기 용매에 용해되는 생분해성 폴리머의 농도가 다르거나, 용해되는 생분해성 폴리머의 종류가 다른 것일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 제2 원료 및 제3원료의 유기 용매는 분해되는 생분해성 폴리머의 종류에 적합한 다른 용매들로 이루어질 수 있다.
제3 원료는 제균 과정, 예를 들어, 제균여과필터를 통과함으로써 소독될 수 있다. 제균된 제3 원료는 제2 원료 도입구 (a third material inlet)을 통해 제3 원료 저장조(600)로 도입될 수 있다. 제균된 제3 원료가 제3 원료 저장조(600)로 충분히 또는 완전히 도입된 이후에, 제3 원료 도입구에 장착된 제3 원료 도입 밸브(612)가 차단될 수 있다. 이로써, 제3 원료 저장조(600)는 외부와 격리될 수 있고, 그 제균 상태를 유지할 수 있다.
제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료, 제2 원료 저장조(400)에 저장된 제2 원료 및 제3 원료 저장조에 저장된 제3 원료는 각각 제1 원료 배출구(320), 제2 원료 배출구(420) 및 제3 원료 배출구(620)를 통해 다채널 미소구체 제조부(100a)로 전달될 수 있다.
유량 조절부(200a)는, 제1 유량 조절 라인(210)을 통해 제1 원료 저장조(300)와 유체 연통(fluid communication)되고 제2 유량 조절 라인(220)을 통해 제2 원료 저장조(400)와 유체 연통되 제3 유량 조절 라인(230)을 통해 제3 원료 저장조(600)와 유체 연통될 수 있다. 유량 조절부(200a)는 제1 원료 유량을 갖는 제1 가스를 제1 원료 저장조(300)로 도입하고 제2 원료 유량을 갖는 제2 가스를 제2 원료 저장조(400)로 도입하고, 제3 원료 유량을 갖는 제3 가스를 제3 원료 저장조(600)로 도입할 수 있다. 제1 가스, 제2 가스 및 제3 가스는 실질적으로 동일한 종류의 가스일 수 있고, 예를 들어, 공기 또는 불활성 기체일 수 있다.
도 33은 본 발명의 다른 실시예에 따른 장치의 다채널 미소구체 제조부의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
제1 원료 저장조(300)에 저장된 제1 원료는 도입되는 제1 가스의 제1 원료 유량에 상응하는 양으로 다채널 미소구체 제조부(100a)로 전달될 수 있다. 제2 원료 저장조(400)에 저장된 제2 원료는 도입되는 제2 가스의 제2 원료 유량에 상응하는 양으로 다채널 미소구체 제조부(100a)로 전달될 수 있다. 제3 원료 저장부에 저장된 제3 원료는 도입되는 제3 가스의 제3 원료 유량에 상응하는 양으로 다채널 미소구체 제조부(100a)로 전달될 수 있다.
다채널 미소구체 제조부(100a)는 제1 원료 저장조(300)로부터 제1 원료를 공급받고 제2 원료 저장조(400)로부터 제2 원료를 공급받고 제3 원료 저장조(600)로부터 제3 원료를 공급받을 수 있다. 다채널 미소구체 제조부(100a)는 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료가 각각 유동하는 복수의 마이크로 채널들을 포함할 수 있다. 본 실시예에서, 앞서 도 4 및 도 5을 참조하여 설명한 바와 같이 제1 원료 및 제2 원료의 상호작용을 통해 미소구체를 일단 생성한 후에, 제3 원료가 이후 형성된 미소구체에 결합, 예를 들어, 혼합 또는 둘러싸며(encapsulation), 이로써, 다층 구조를 갖는 미소구체(MS2)가 형성된다. 이는 "더블 이머젼(Double Immersion)"으로 지칭된다.
도 34는 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 34을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부(100a)는 제1 도입 매니폴드(120), 제2 도입 매니폴드(130), 제3 도입 매니폴드(140), 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n), 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n), 복수의 제3 마이크로 채널(124; 124_1-124_n), 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n) 및 복수의 제5 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)을 포함한다.
제1 도입 매니폴드(120)는 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)와 유체 연통될 수 있고 제1 원료 저장조(300)로부터 전달된 제1 원료(S_A)를 수용(receive)할 수 있다. 제1 도입 매니폴드(120)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)에 유체 연결될 수 있고 수용된 제1 원료를 각각의 제1 마이크로 채널에 공급할 수 있다.
제2 도입 매니폴드(130)는 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)와 유체 연통될 수 있고 제2 원료 저장조(400)로부터 전달된 제2 원료(S_B)를 수용(receive)할 수 있다. 제2 도입 매니폴드(130)는 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)에 유체 연결될 수 있고 수용된 제2 원료를 각각의 제2 마이크로 채널에 공급할 수 있다. 제2 도입 매니폴드(130)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)과 직접 연결되는 것은 아니며, 도 15에서, 이를 위해 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)이 제2 도입 매니폴드(130)를 통과하는 부분에서 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)을 점선으로 나타내었다.
제3 도입 매니폴드(140)는 제3 원료 저장조(600)의 제3 원료 배출구와 유체 연통될 수 있고 제3 원료 저장조(600)로부터 전달된 제3 원료(S_C)를 수용할 수 있다. 제3 도입 매니폴드(140)는 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n)에 유체 연결될 수 있고 수용된 제3 원료를 각각의 제4 마이크로 채널에 공급할 수 있다. 제3 도입 매니폴드(140)는 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)과 직접 연결되는 것은 아니며, 도 31에서, 이를 위해 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)이 제3 도입 매니폴드(140)를 통과하는 부분에서 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)을 점선으로 나타내었다.
각각의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n) 및 각각의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)은 복수의 제1 병합 지점(124; 124_1-124_n)(merging point)에서 서로 합쳐진다. 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)은 복수의 제1 병합 지점(124; 124_1-124_n)에 각각 연결될 수 있다. 또한, 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n)은 복수의 제1 병합 지점(124; 124_1-124_n)으로부터 복수의 제2 병합 지점(128; 128_1-128_n)까지 연장하며, 복수의 제3 마이크로 채널(126; 126_1-126_n) 및 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n)은 복수의 제2 병합 지점(128; 128_1-128_n)에서 서로 합쳐진다. 제1 마이크로 채널 내를 유동하는 제1 원료가 제2 마이크로 채널들 내를 유동하는 제2 원료와 합쳐져 제3 마이크로 채널을 통해 유동함으로써, 코어 미소 구체(MS1)가 형성될 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널 내를 유동하는 코어 미소구체(MS1)가 제4 마이크로 채널 내를 유동하는 제3 원료와 복수의 제2 병합 지점(128;128_1-128_n.)에서 합쳐져, 다층 미소구체(MS2)가 복수의 제2 병합 지점(128;128_1-128_n.)에서 형성된다. 다층 미소구체들(MS2)은 형성된 dl후 복수의 제5 채널을 통해 유동하여 생성물 배출구(110)로 모아 진다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제1 도입 매니폴드(120), 제2 도입 매니폴드(130) 및 제3 도입 매니폴드(140)는 각각 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n), 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n) 및 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n)의 크기 및 그 유량에 비해 상당히 큰 용적을 가진다. 더욱 상세하게 본 발명의 다른 실시예에서, 제1 도입 매니폴드(120), 제2 도입 매티폴드(130), 및 제3 도입 매니폴드(140)는 각각, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n)의 각각, 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n)의 각각, 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n)의 각각에 실질적으로 동일한 유량을 제공하기 충분한 용적을 가진다.
이에, 본 발명의 다른 실시예에서, 복수의 제1 마이크로 채널(122; 122_1-122_n), 복수의 제2 마이크로 채널(132; 132_1-132_n) 또는 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n)은 각각의 채널 내부에서 실질적으로 균일하며 일정한 압력 및 유량을 가진다.
도 35 내지 도 38에서, 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도, 도 35의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도, 도 35의 다채널 미소구체 제조부의 분해 투시 정면도, 도 35의 상부 케이스의 하면도가 각각 도시된다.
도 32 내지 도 35를 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부(1000a)는 상부 케이스(1100a), 하부 케이스(1200), 복수의 O링(OL1, OL2, OL3), 상부 다채널 플레이트(1300a), 하부 다채널 플레이트(1400a) 및 생성물 배출부(1500)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상부 케이스(1100a)는 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프(1120), 제3 도입 파이프(1150), 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 제3 환형 매니폴드(1160)를 포함할 수 있다. 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프(1120) 및 제3 도입 파이프(1150)는 상부 케이스(1100a)의 상면에 배치될 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 제3 환형 매니폴드(1160)는 상부 케이스(1100a)의 하면에 형성될 수 있다.
제1 도입 파이프(1110)는 일단이 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)에 유체 연결될 수 있고 타단이 상부 케이스(1100a)를 관통하여 제1 환형 매니폴드(1130)에 유체 연결될 수 있다. 제1 도입 파이프(1110)를 통해 다채널 미소구체 제조부(100)의 외부로부터 제1 원료가 공급될 수 있고, 제1 원료는 상부 케이스(1100a)의 하면의 제1 환형 매니폴드(1130)로 전달될 수 있다.
제2 도입 파이프(1120)는 일단이 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)에 유체 연결될 수 있고 타단이 상부 케이스(1100a)를 관통하여 제2 환형 매니폴드(1140)에 유체 연결될 수 있다. 제2 도입 파이프(1120)를 통해 다채널 미소구체 제조부의 외부로부터 제2 원료가 공급될 수 있고, 제2 원료는 상부 케이스(1100a) 하면의 제2 환형 매니폴드(1140)로 전달될 수 있다.
제3 도입 파이프(1150)는 일단이 제3 원료 저장조(600)의 제3 원료 배출구에 유체 연결될 수 있고 타단이 상부 케이스(1100a)를 관통하여 제3 환형 매니폴드(1160)에 유체 연결될 수 있다. 제3 도입 파이프(1150)를 통해 다채널 미소구체 제조부(1000a)의 외부로부터 제3 원료가 공급될 수 있고, 제3 원료는 상부 케이스(1100a)의 하면의 제3 환형 매니폴드(1160)로 전달될 수 있다.
도 38에서, 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프(1120) 및 제3 도입 파이프(1150)는 상부 케이스(1100a)의 상부에서 분지되어 각각 2개의 라인이 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140), 또는 제3 환형 매니폴드(1160)로 연결되는 것으로 예시되었다. 그러나 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 다른 실시예들에서, 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프 및 제3 도입 파이프(1150)는 분지되지 않거나 또는 3개 이상의 라인으로 분지되어 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 또는 제3 환형 매니폴드(1160)로 연결될 수 있다.
제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 제3 환형 매니폴드(1160)는 상부 케이스(1100a)의 하면에 형성된 환형 침강 구조물(recess)일 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130)는 제2 환형 매니폴드(1140)의 방사상 외측에 배치되고, 제2 환형 매니폴드(1140)는 제3 환형 매니폴드(1160)의 방사상 외측에 배치될 수 있다. 도시된 실시예에서, 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 제3 환형 매니폴드(1160)의 반경 방향 절단면은 실질적으로 동일한 것으로 예시되었다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 예를 들어, 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140), 및 제3 환형 매니폴드(1160)가 동일한 또는 상대적으로 근사한 용적을 갖도록 제1 내지 제3 환형 매니폴드(1160)의 반경방향 방향 단면적 또는 채널 폭은 서로 다를 수 있다.
상부 케이스(1100a)는 상부 다채널 플레이트(1300a)의 상부에 배치될 수 있고, 상부 케이스(1100a)와 상부 다채널 플레이트(1300a) 사이에 복수의 O링(OL1, OL2, OL3)이 배치될 수 있다. 복수의 O링(OL1, OL2, OL3)은, 제1 환형 매니폴드(1130)의 반경 방향 내측 또는 외측에 인접하게 배치되는 제1 O링(OL1), 제2 환형 매니폴드(1140)의 반경 방향 내측 또는 외측에 인접하게 배치되는 제2 O링(OL2) 및 제3 환형 매니폴드(1160)의 반경 방향 내측 또는 외측에 인접하게 배치되는 제3 O링(OL3)을 포함할 수 있다. 복수의 O링(OL1, OL2, OL3)은 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 제3 환형 매니폴드(1160) 내의 유체, 즉, 제1 원료, 제2 원료, 또는 제3 원료가 상부 케이스(1100a) 및 상부 다채널 플레이트(1300a) 사이의 경계면을 따라 누설되는 것을 방지할 수 있다. 도시된 본 발명의 일 실시예에서, 제1 O링(OL1) 및 제2 O링(OL2)은 각각 2 개씩 배치되고 제3 O링(OL3)은 1개 배치되는 것으로 예시되었다 그러나 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니며, 적절한 밀봉 기능을 제공하는 범위 내에서 제1 O링(OL1), 제2 O링(OL2) 및 제3 O링(OL3)의 개수는 가감될 수 있다.
도 39은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트의 상면도이다.
도 36을 참조하면, 상부 다채널 플레이트(1300a)는 복수의 제1 채널 연결공(1310), 복수의 제2 채널 연결공(1320), 복수의 제3 채널 연결공(1350) 및 상부 플레이트측 정렬부(1330)를 포함한다.
복수의 제1 채널 연결공(1310)은 제1 직경을 갖는 제1 원을 따라 배열될 수 있다. 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 제1 직경 보다 작은 제2 직경을 갖는 제2 원을 따라 배열될 수 있다. 복수의 제3 채널 연결공(1350)은 제2 직경 보다 작은 제3 직경을 갖는 제3 원을 따라 배열될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 복수의 제1 채널 연결공(1310)은 복수의 제2 채널 연결공(1320)의 반경 방향 외측에 배치될 수 있고, 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 복수의 제3 채널 연결공(1350)의 반경 방향 외측에 배치될 수 있고, 복수의 제1 채널 연결공(1310), 복수의 제2 채널 연결공(1320) 및 복수의 제3 채널 연결공(1350)은 동축으로 배치될 수 있다.
상부 다채널 플레이트(1300a)의 외형 및 그 치수는 안착될 하부 케이스(1200)의 플레이트 안착홈(1210)의 외형 및 그 치수에 상응할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300a)의 상부 다채널 플레이트측 정렬부(1330)는 하부 케이스(1200)의 케이스측 정렬부(1230)에 끼워 맞춰질 수 있다.
도 40 및 도 41에서, 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부의 상부 다채널 플레이트 및 하부 다채널 플레이트가 겹쳐진 모습을 나타내는 상면 투과도 및 도 40의 상부 케이스의 제1 환형 매니폴드, 제2 환형 매니폴드, 및 제3 환형 매니폴드를 점선으로 추가적으로 나타낸 상면 투과도가 도시된다.
복수의 제1 마이크로 채널(1410), 복수의 제2 마이크로 채널(1420), 복수의 제3 마이크로 채널(1412), 복수의 제4 마이크로 채널(1450) 및 복수의 제5 마이크로 채널(1416)은 하부 다채널 플레이트(1400a)의 상면에 형성된 트랜치 구조물일 수 있다.
복수의 제1 마이크로 채널(1410)은 상부 다채널 플레이트(1300a)의 상면 상에 방사상으로 배열될 수 있다. 각각의 제1 마이크로 채널(1410)은 중앙 관통홀(1440)로부터 반경 방향을 따라 배열될 수 있다. 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 제1 마이크로 채널(1410)과 나란하게 방사상으로 배열될 수 있다. 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 및 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 제1 병합 지점(1414)에서 서로 합쳐 질 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(1412)은 복수의 제1 마이크로 채널(1410)의 반경 방향 내측에 방사상으로 배열될 수 있다. 제3 마이크로 채널(1412)의 일단은 제1 병합 지점(1414)에 연결될 수 있고 그 타단은 제2 병합 지점(1418)에 연결될 수 있다. 복수의 제4 마이크로 채널(1450)은 복수의 제3 마이크로 채널(1412)과 나란하게 방사상으로 배열될 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(1412) 및 복수의 제4 마이크로 채널(1450)은 제2 병합 지점(1418)에서 서로 합쳐 질 수 있다. 복수의 제5 마이크로 채널(1416)은 복수의 제3 마이크로 채널(1412)의 반경 방향 내측에 방사상으로 배열될 수 있다. 복수의 제5 마이크로 채널(1416)의 일단은 제2 병합 지점(1418)에 연결될 수 있고 그 타단은 중앙 관통홀(1440)에 연결될 수 있다.
하부 다채널 플레이트(1400a)의 외형 및 그 치수는 안착될 하부 케이스(1200)의 플레이트 안착홈(1210)의 외형 및 그 치수에 상응할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 하부 다채널 플레이트(1400a)의 하부 다채널 플레이트(1400a)측 정렬부는 하부 케이스(1200)의 케이스측 정렬부(1230)에 끼워 맞춰질 수 있다.
상부 다채널 플레이트(1300a)의 복수의 제1 채널 연결공(1310)은 복수의 제1 마이크로 채널(1410) 상에 배치될 수 있다. 또한, 상부 다채널 플레이트(1300a)의 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 복수의 제2 마이크로 채널(1420) 상에 배치될 수 있다. 또한, 상부 다채널 플레이트(1300a)의 복수의 제3 채널 연결공(1350)은 복수의 제4 마이크로 채널(142; 142_1-142_n) 상에 배치될 수 있다.
복수의 제1 마이크로 채널(1410)은 각각 복수의 제1 채널 연결공(1310)을 통해 제1 환형 매니폴드(1130)에 유체 연결될 수 있고, 복수의 제2 마이크로 채널(1420)은 각각 복수의 제2 채널 연결공(1320)을 통해 제2 환형 매니폴드(1140)에 유체 연결될 수 있고, 그리고, 복수의 제4 마이크로 채널(1450)은 각각 복수의 제4 채널 연결공(1350)을 통해 제3 환형 매니폴드(1160)에 유체 연결될 수 있다.
도 42는 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치에서 다층 미소구체(MS2)가 형성되는 과정을 모식적으로 나타내는 예시도이다.
도 42에서, 설명의 편의를 위해, 미소구체 형성 경로는 확대 도시되었으며, 각각의 구성들의 크기를 과장하여 확대 또는 축소하여 나타내었다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제1 환형 매니폴드(1130)는 제1 채널 연결공(1310)을 통해 제1 마이크로 채널(1410)에 연결될 수 있다. 제1 환형 매니폴드(1130)는 제1 원료, 예를 들어, 계면활성제인 PVA가 순수 내에 용해된 수-상 용액을 제1 마이크로 채널(1410)에 공급할 수 있다. 제2 환형 매니폴드(1140)는 제2 채널 연결공(1320)을 통해 제2 마이크로 채널(1420)에 연결될 수 있다. 제2 환형 매니폴드(1140)는 제2 원료, 예를 들어, 생분해성 재료인 PCL이 용해된 유-상 용액을 포함할 수 있다. 제1 병합 지점(1414)에서, 소수성 표면을 갖는 제2 원료가 제2 마이크로 채널(1420)로부터 친수성 표면을 갖는 제1 원료 내부로 도입된다. 제1 병합 지점(1414)에서 도입된 제2 원료의 양이 증가함에 따라, 도입된 제2 원료에 작용하는 제1 원료의 압력이 상응하게 증가하며, 이에, 제1 병합 지점(1414)에서, 제2 원료는 제2 마이크로 채널(1420)으로부터 분리되어 상대적으로 큰 유량을 갖는 제1 원료와 함께 액적 형태로 제3 마이크로 채널(1412) 내에서 떠내려 간다. 친수성인 제1 원료 내에서 액적을 이루는 소수성 제2 원료에 등방성 외력이 작용함에 따라, 제2 원료의 액적들은 구의 형상을 유지할 수 있다. 이에, 액적들은 제3 마이크로 채널을 따라 떠내려가는 동안 점차 경화되어, 원하는 미소구체들의 형상, 즉, 코어 미소구체들(MS1)이 형성된다.
제3 환형 매니폴드(1160)는 제3 채널 연결공(1350)을 통해 제4 마이크로 채널(1450)에 연결될 수 있다. 제3 환형 매니폴드(1160)는 제3 원료, 예를 들어, 생분해성 재료인 PGA가 오일에 용해된 용해된 유-상 용액을 포함할 수 있다. 제2 병합 지점에서 소수성 표면을 갖는 제3 원료는 제4 마이크로 채널로부터 친수성 표면을 갖는 제1 원료 내부로 관입되고, 이는 코어 미소구체(MS1)을 가진 채 제3 마이크로 채널(1412) 내에서 유동한다. 코어 미소구체(MS1)이 제2 병합 지점(1418)에서 제3 원료와 만나면,. 소수성 표면을 갖는 코어 미소구체(MS1)는 소수성인 제3 원료에 의해 적셔 질 것이다. 코어 미소구체(MS1) 및 도입된 제3 원료에 작용하는 유동 압력이 충분히 커짐에 따라, 코어 미소구체(MS1) 및 도입된 제3 원료는 제4 마이크로 채널(1450) 내의 다른 제3 원료로부터 떨어져 나갈 것이다. 친수성인 제1 원료 내에서 소수성인 제3 원료에 등방성 외력이 작용하며 이에 제3 원료는 코어 미소구체(MS1)의 주변에 균등하게 퍼지며, 이는 다층 미소구체들(MS2)를 형성하여 다층 미소구체들(MS2)이 제5 마이크로 채널(1416) 내에서 유동하게 한다.
도 43a 내지 도 43c에서, 본 발명의 다른 실시예에 따라 제2 병합 지점에서 코어 미소구체(MS1)가 제3 원료에 접촉하여 다층 미소구체(MS2)를 형성하는 것이 도시되고, 도 44a 내지 도 44c에서, 본 발명의 다른 실시예에 따라 제2 병합 지점(1418)에서 제3 원료가 상대적으로 많이 관입된 상태에서 코어 미소구체 및 관입된 제3 원료가 접촉하여 다층 미소구체를 형성하는 것이 도시된다.
도 43a 및 도 44a를 참조하면, 제2 병합 지점(1418)에서 코어 미소구체(MS1)와 관입된 제3 원료가 접촉할 때, 제3 원료가 관입되는 정도는 다를 수 있다. 도 43a에서, 제3 원료는 상대적으로 적게 관입된 것으로 도시되고 도 44a에서 제3 원료는 상대적으로 많이 관입된 것으로 도시되었다.
관입된 제3 원료가 제3 병합 지점에서 떨어져 나갈 때, 제3 원료가 관입된 양이 다르다면, 다층 미소구체(MS2)를 구성하는 제3 원료의 주위 층의 두께가 달라질 것이다.
도 43a 내지 도 43c에 도시된 바와 같이, 코어 미소구체(MS1)와 관입된 제3 원료가 접촉될 때, 제3 원료가 관입된 양이 상대적으로 작더라도(도 43a), 제2 병합 지점(1418)에서 소수성인 코어 미소구체(MS1)는 관입된 제3 원료에 부착된 상태를 유지한다(도 43b). 또한, 코어 미소구체(MS1)와 관입된 제3 원료에 작용하는 유동 압력이 충분히 커지면 이들은 제2 병합 지점(1418)에서 떨어져 나가 다층 미소구체(MS2)를 형성한다(도 43c).
대조적으로 도 44a 내지 도 44c에 도시된 바와 같이, 코어 미소구체(MS1)와 관입된 제3 원료가 접촉될 때, 제3 원료가 관입된 양이 상대적으로 클 수 있다(도 43a). 도 43b에 도시된 예시에 비해 상대적으로 짧은 시간 동안 코어 미소구체(MS1)는 관입된 제3 원료에 부착된 상태를 유지한다(도 44b). 곧이어 코어 미소구체(MS1)와 관입된 제3 원료는 유동 압력에 의해 제2 병합 지점(1418)에서 떨어져 나가 다층 미소구체(MS2)를 형성한다(도 44c).
도시된 예시들에서, 다층 미소 구체를 형성하기 위한 제3 원료의 양 또는 그 두께는 제2 병합 지점(1418)에서 관입된 제3 원료 및 코어 미소구체(MS1)가 떨어져 나갈 때 관입된 제3 원료의 양에 의존한다. 그리고 이는 그 때 관입된 제3 원료 및 코어 미소구체(MS1)에 작용하는 유동 저항에 의존한다.
따라서, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 채널의 치수 및 유량들이 일정하게 유지될 수 있다면, 다층 미소구체(MS2)의 크기, 그 분포 및 층 두께는, 접촉 시 관입된 제3 원료의 양과 무관하게, 일정할 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이 본 발명은 다수의 마이크로 채널의 유량을 일정하게 조절 및 유지할 수 있으므로, 이에, 생성된 다층 미소구체(MS2)는 원하는 형상, 크기 및 분산성을 가질 수 있다.
도 45는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 45에서, 본 발명의 다른 실시예에 따른 대량 생산 장치가 도시되며 이는 도 14에 도시된 본 발명의 일 실시예에 비해 비전 감시부(700)(vision monitoring unit)를 그 안에 더 포함한다.
비전 감시부(800)는 다채널 미소구체 제조부(100b)의 적어도 일면 상에 배치될 수 있다. 비전 감시부(800)는 다채널 미소구체 제조부(100b) 내의 미소구체 형성 상태를 실시간으로 관찰하는 카메라, 예를 들어, CCD 카메라를 포함할 수 있다. 비전 감시부(800)는 사용자 확인부(미도시)에 촬영된 영상 정보를 전달할 수 있다. 사용자 확인부는 예를 들어, 촬영된 영상을 표시하는 디스플레이를 포함할 수 있다. 사용자는 비전 감시부(800)에서 수득한 영상을 분석할 수 있고, 분석 결과에 따라 전체 장치의 작동 여부를 제어할 수 있다.
그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 몇몇 실시예들에서, 비전 감시부(800)에서 수득된 영상 정보는 자동 분석 장치에 의해 실시간으로 분석될 수 있고, 분석 결과에 따라 장치의 작동 여부가 자동 제어되거나 또는 사용자에게 작동 여부에 관한 알림이 제공될 수 있다.
도 46 내지 도 50에서, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미소구체의 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부의 조립 사시도, 도 46의 다채널 미소구체 제조부의 분해 사시도, 도 46의 다채널 미소구체 제조부의 분해된 투시 정면도, 도 46의 다채널 미소구체 제조부의 조립된 투시 정면도, 및 도 46의 상부 케이스(1100a)의 하면도가 도시된다.
도 46 내지 도 48을 참조하면, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미소구체 대량 생산 장치의 다체널 제조부(1000b)는 상부 케이스(1100b), 하부 케이스(1200), 복수의 O링(OL1, OL2), 상부 다채널 플레이트(1300b), 하부 다채널 플레이트(1400), 생성물 배출부(1500) 및 비전 감시부(800)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상부 케이스(1100b)는 제1 도입 파이프(1110), 제2 도입 파이프(1120), 제1 환형 매니폴드(1130), 제2 환형 매니폴드(1140) 및 감시 개구(1170)를 포함할 수 있다. 감시 개구(1170)는 상부 케이스(1100b)의 중앙에 배치될 수 있다. 감시 개구(1170)는 상부 케이스(1100b)를 관통하여 형성될 수 있다.
감시 개구(1170)는 하부 다채널 플레이트(1400a)의 중앙에 형성된 마이크로 채널들을 관찰하기에 충분한 크기를 가질 수 있고, 감시 개구(1170)의 직경은 예를 들어, 생성물 배출공(1220)의 크기보다 클 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300b)는 투명 또는 반투명한 재료로 이루어질 수 있다. 상부 다채널 플레이트(1300b)는 높은 치수 정밀도로 성형이 가능한 강성 재료이면서 투명 또는 반투명한 재료, 예를 들어, 실리콘 웨이퍼, 글라스 웨이퍼, PDMS 등으로 이루어 질 수 있다. 특히, 본 발명의 또 다른 실시예에서, 상부 다채널 플레이트(1300b)는 글라스 웨이퍼로 이루어질 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 복수의 제1 채널 연결공(1310) 및 복수의 제2 채널 연결공(1320)은 상대적으로 간단한 구조를 가지므로 실리콘 웨이퍼에 비해 높은 인성(toughness)을 갖는 글라스로 적합하게 이루어질 수 있고, 또한, 감시 개구(1170) 및 상부 다채널 플레이트(1300b)를 통해 하부 다채널 플레이트(1400)에 형성된 마이크로 채널의 관찰을 가능케 한다.
비전 감시부(800)는 카메라 본체(810), 신호 연결선(820) 및 관찰 렌즈(830)를 포함할 수 있다. 카메라 본체(810)는 상부 케이스(1100a)의 상면에서 감시 개구(1170) 상에 부착될 수 있다. 카메라 본체(810)는 미소구체의 형성 상태를 실시간으로 관찰하는 카메라, 예를 들어, CCD 카메라일 수 있다.
신호 연결선(820)은 카메라 본체(810)에서 촬영된 영상을 외부로 전달하는 신호 전달선 일 수 있다. 다만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 몇몇 실시예들에서, 비전 감시부(800)는 카메라 본체(810)에 설치된 무선 통신부(미도시)를 포함할 수 있고, 무선 통신부는 신호 연결선(820) 없이 외부 감시 기기로 촬영된 영상 정보를 전달할 수 있다.
관찰 렌즈(830)는 카메라 본체(810)의 하부에 배치될 수 있다. 관찰 렌즈(830)는 감시 개구(1170)를 통해 상부 다채널 플레이트(1300b) 및 하부 다채널 플레이트(1400)가 형성하는 마이크로 채널들로 지향된다.
도시되지 않았으나, 비전 감시부(800)는 관찰 조명을 더 포함할 수 있다. 관찰 조명은 관찰 렌즈(830)에 인접하게 배치될 수 있고, 마이크로 채널들에 반사되어 관찰 렌즈(830)로 입사되는 반사광을 제공할 수 있다.
도 51은 생성물 배출구의 주위의 마이크로 채널들이 촬영된 촬영 영상 및 이 채널들의 일부를 확대 도시한 예시도이다.
도 51을 참조하면, 비전 감시부(800)는 생성물 배출구(1220)의 주변에 배치된 마이크로 채널들을 촬영할 수 있다. 각각의 마이크로 채널에 형성되는 미소구체의 형상, 크기 및 크기 분포는 촬영된 영상을 통해 식별될 수 있다. 도 51에서, 일부 마이크로 채널들이 확대 도시되었다. 예시적인 확대 도면에서 하나의 마이크로 채널은 비정상적으로 크게 형성된 미소 구체에 의해 막힌 것으로 도시되었다. 하나의 채널이 미소 구체에 의해 막히면, 그 마이크로 채널을 흐르는 전체 유량이 감소될 것이다. 그 마이크로 채널의 유량이 감소됨에 따라, 그 안의 미소 구체는 목표 크기와는 다른 크기를 가질 것이며, 이는 전체 생성물에서 미소 구체 크기 분포를 악화시킬 수 있다.
목표 미소구체 크기 또는 크기 범위를 벗어난 미소구체가 형성되는 마이크로 채널이 증가할 수록 최종 생성물에서 미소 구체의 크기 분포는 증가할 것이다. 이는 전체 제품의 품질을 약화시킬 뿐만 아니라, 추가적인 체거름(sieving)에 따른 처리 과정을 증가시킬 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따를 때, 이러한 마이크로 채널에서 비정상적인 크기로 미소구체가 형성되는 지 여부를 감시할 수 있다. 만일, 문제 있는 마이크로 채널들이 일정 임계 비율을 넘어설 때, 사용자는 웨이퍼 교체 또는 세정 또는 다른 부품들의 점검과 같은 조치를 수행할 수 있다. 또 다른 방식으로, 문제를 유발하는 마이크로 채널의 유동을 차단하는 밸빙이 이루어질 수도 있다. 이는 본 발명의 또 다른 실시예로서 아래에서 상세히 설명된다.
도 52는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 채널 별 밸빙 기능이 추가된 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 52를 참조하면, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 장치는 도 45에 도시된 실시예에 비해 밸빙부(900)를 더 포함한다.
밸빙부(900)는 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320) 및 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)에 각각 연결될 수 있다. 밸빙부(900)는 제1 원료 저장조(300)로부터 제1 원료를 공급받을 수 있고, 공급된 제1 원료를 복수의 제1 원료 전달 라인(910, 912)으로 분지하여 다채널 형성부(100c)로 전달할 수 있다. 또한, 밸빙부(900)는 제2 원료 저장조(400)로부터 제2 원료를 공급받을 수 있고, 공급된 제2 원료를 복수의 제2 원료 전달 라인(920, 922)으로 분지하여 다채널 형성부(100c)로 전달할 수 있다.
다채널 형성부(100c)는 각각의 전달 라인들 별로 연결되는 마이크로 채널들을 포함할 수 있다. 만일 밸빙부(900)에서 어느 하나의 전달 라인을 폐쇄 또는 개방한다면, 그 폐쇄 또는 개방된 전달 라인에 연결된 마이크로 채널의 유동 역시 폐쇄 또는 개방된다.
즉, 비전 감시부(900)의 감시 결과에 따라, 특정 마이크로 채널들에서 형성되는 미소구체들이 문제가 있는 것으로 판단되면, 사용자 또는 자동 분석 장치는 밸빙부(900)를 통해 해당 마이크로 채널들에 공급되는 원료들을 차단할 수 있다. 이에, 그 채널들에서 문제 있는 미소 구체가 형성되는 것이 중단될 수 있다.
도 53은 도 52에 도시된 실시예의 밸빙부(900) 및 다채널 미소구체 제조부(100c)의 채널간 유체적 연결관계를 예시적으로 나타내는 블록도이다.
도 53을 참조하면, 밸빙부(900)는 복수의 제1 원료 전달라인(910, 912), 공급된 제1 원료를 분지하여 복수의 제1 원료 전달라인(910, 912)으로 전달하는 분지부(902) 및 복수의 제1 원료 전달라인(910, 912) 각각에 직렬 연결되는 복수의 제1 원료 밸브(930, 932)를 포함할 수 있다.
또한, 밸빙부(900)는 복수의 제2 원료 전달라인(920, 922), 공급된 제2 원료를 분지하여 복수의 제2 원료 전달라인(920, 922)으로 전달하는 분지부 및 복수의 제2 원료 전달라인(920, 922) 각각에 직렬 연결되는 복수의 제2 원료 밸브(940, 942)를 더 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 밸빙부(900)는 하나의 원료 공급 라인을 두 개의 원료 전달 라인으로 분지하는 것으로 예시되었다. 그러나 분지되는 원료 전달 라인의 개수는 예시적인 것에 불과하다. 몇몇 실시예에서, 밸빙부(900)는 하나의 원료 공급 라인을 3 개 또는 그 이상의 전달 라인으로 분지할 수도 있다.
다채널 미소구체 제조부(100c)는 복수의 제1 도입 매니폴드(120C_1, 120C_2) 및 복수의 제2 도입 매니폴드(130C_1, 130C_2)를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서 복수의 제1 도입 매니폴드(120C_1, 120C_2) 및 복수의 제2 도입 매니폴드(130C_1, 130C_2)는 각각 두 개로 구성된 것으로 예시되었다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 제1 도입 매니폴드 및 제2 도입 매니폴드를 구성하는 매니폴드들의 개수는 밸빙부(900)에서 분지되어 연결되는 원료 전달 라인의 개수에 대응되어 달라질 수 있다.
복수의 제1 도입 매니폴드 중 하나(120C_1)는 하나의 제1 원료 전달 라인(810)에 유체 연통되고 복수의 제1 도입 매니폴드 중 다른 하나(120C_2)는 다른 하나의 제1 원료 전달 라인(812)에 유체 연통될 수 있다.
복수의 제1 도입 매니폴드 중 하나(120C_1)는 n/2 개의 제1 마이크로 채널들(122C_1-122C_n/2)에 연결되고 복수의 제1 도입 매니폴드 중 다른 하나(120C_2)도 마찬가지로 n/2 개의 다른 제1 마이크로 채널들(122C-n/2+1-122C_n)에 연결될 수 있다.
유사하게, 복수의 제2 도입 매니폴드 중 하나(130C_1)는 하나의 제2 원료 전달 라인(820)에 유체 연통되고 복수의 제2 도입 매니폴드 중 다른 하나(130C_2)는 다른 하나의 제2 원료 전달 라인(822)에 유체 연통될 수 있다.
복수의 제2 도입 매니폴드 중 하나(130C_1)는 n/2 개의 제2 마이크로 채널들(132C_1-132C_n/2)에 연결되고 복수의 제2 도입 매니폴드 중 다른 하나(130C_2)는 마찬가지로 n/2 개의 다른 제2 마이크로 채널들(132C-n/2+1-132C_n)에 연결될 수 있다.
각각의 제1 마이크로 채널 및 각각의 제2 마이크로 채널은 복수의 병합 지점(124C; 124C_1-124C_n)에서 합쳐 질 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(126C; 126_1-126_n)(126C; 126C_1-126C_n)은 복수의 병합 지점(124C; 124C_1-124C_n)에 각각 연결될 수 있다. 복수의 제3 마이크로 채널(126C; 126C_1-126C_n)은 복수의 병합 지점(124C; 124C_1-124C_n)으로터 생성물 배출구(110)로 연장될 수 있다.
도 54에서, 도 53에 도시된 실시예에 따른 다채널 미소구체 제조부를 구현하는 상부 케이스의 하면도가 도시된다.
도 54를 참조하면, 상부 케이스(1100C)는 그 하면에 형성된 복수의 제1 도입 매니폴드(1130C_1, 1130C_2) 및 복수의 제2 도입 매니폴드(1140C_1, 1140C_2)를 포함할 수 있다.
복수의 제1 도입 매니폴드(1130C_1, 1130C_2)는 각각 복수의 제1 도입 파이프(1110C_1, 1110C_2)에 연결될 수 있다. 복수의 제2 도입 매니폴드(1140C_1, 1140C_2)는 각각 복수의 제2 도입 파이프(1120C_1, 1120C_2)에 연결될 수 있다. 복수의 제1 도입 매니폴드(1130C_1, 1130C_2) 및 복수의 제2 도입 매니폴드(1140C_1, 1140C_2)는 상부 케이스(1100C)의 하면에 형성된 반원형 트랜치 구조물일 수 있다.
도 55는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 버퍼탱크가 추가된 미소구체의 대량 생산 장치의 블록도이다.
도 55를 참조하면, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 장치는 도 14에 도시된 실시예에 비해 제1 버퍼탱크(800) 및 제2 버퍼탱크(900)를 더 포함한다.
제1 버퍼탱크(8000)는 제1 원료 저장조(300) 및 다채널 미소구체 제조부(100)의 사이에 배치될 수 있다. 제1 버퍼탱크(8000)는 제1 원료 저장조(300)의 제1 원료 배출구(320)에 연결될 수 있고 제1 원료를 제1 원료 저장조(300)로부터 공급받을 수 있다.
마찬가지로 제2 버퍼탱크(9000)는 제2 원료 저장조(400) 및 다채널 미소구체 제조부(100)의 사이에 배치될 수 있다. 제2 버퍼탱크(9000)는 제2 원료 저장조(400)의 제2 원료 배출구(420)에 연결될 수 있고 제2 원료를 제2 원료 저장조(400)로부터 공급받을 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 제1 원료 배출구(320) 및 제2 원료 배출구(420)를 통해 전달되는 제1 원료 및 제2 원료의 유동 압력은 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400)의 내의 제1 원료 또는 제2 원료의 액위와 관련된다. 제1 버퍼탱크(8000) 및 제2 버퍼탱크(9000)는 각각 제1 원료 저장부(300) 및 제2 원료 저장부(400)에 비해 상당히 작은 용적을 가질 수 있다. 이로써, 제1 버퍼탱크(8000) 및 제2 버퍼탱크(9000)는 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400) 내의 제1 원료 및 제2 원료의 액위에 따른 압력 성분을 완화시켜 다채널 미소구체 제조부로 공급되는 유량을 더 일정하게 할 수 있다.
또한, 제1 버퍼탱크(8000)는 제1 원료 차단 밸브(8100)를 포함할 수 있고, 제2 버퍼탱크(9000)는 제2 원료 차단 밸브(9100)를 포함할 수 있다.
제1 원료 저장조(300) 또는 제2 원료 저장조(400)의 교체 또는 원료 충전이 필요할 때, 제1 원료 차단 밸브(8100) 또는 제2 원료 밸브 차단 밸브(9100)를 차단함으로써 제1 버퍼탱크(8000) 또는 제2 버퍼탱크(9000)를 제1 원료 저장조(300) 또는 제2 원료 저장조(400)로부터 차단시킬 수 있다. 이는 제1 원료 저장조(300) 또는 제2 원료 저장조(400)로부터의 원료 공급 없이 제1 버퍼탱크(8000) 또는 제2 버퍼탱크(9000) 내의 원료가 소진될 때까지 미소구체를 제조하는 것을 지속시킬 수 있게 한다. 이 동안 제1 원료 저장조(300) 또는 제2 원료 저장조(400)의 교체 또는 원료 충전이 이루어 질 수 있고, 미소구체의 연속 생산이 유지될 수 있다.
아울러, 제조 공정 중 발생하는 고장 상황 또는 유지 보수 상황에서, 제1 버퍼탱크(8000) 또는 제2 버퍼탱크(9000)는 원료 물질을 보호할 수 있고 이로써 원재료의 폐기로 인한 비용 손실을 방지할 수 있다.
제안된 원리와 이를 바탕으로 개발된 대량 생산 장치를 이용하여 개발된 의료용 제품
본 발명자는 단분산 생분해성 미소구체의 대량 생산을 최적화하기 위한 기본 원리를 개발하였고, 이에 기초한 전용 장치를 개발하였다. 상기 기본 원리와 함께 개발된 장치는 생리학적 또는 약리학적 기능을 갖는 물질을 유기 용매에 생분해성 폴리머를 용해시켜 제조한 생분해성 폴리머상 용액에 단지 첨가하거나 적절히 혼합하고, 이와 같이 제조된 생분해성 폴리머 용액의 흐름에 상기 용액에 혼합될 수 없는 용액의 흐름을 물리적으로 접촉하도록 밀어 넣어 원하는 성질의 생리학적 기능/효능을 갖는 미소구체를 형성함으로써 다양한 의료 제품을 대량 생산하는데 용이하게 이용될 수 있다.
본 발명자는 개발된 원리와 장치를 적용하여 형성되는 생분해성 고분자 기반의 미소구체를 이용하여 예시적으로 3가지 의료용 제품, 즉, 의료용 필러, 심장사상충 예방약제 및 탈모 방지제를 제조하였다.
제조된 의료용 제품들은 모두 생체에 주입될 수 있으며, 보다 구체적으로는 생분해성 폴리머가 그 생분해기간 동안 시간 경과에 따라 분해되는 두 가지 공통적인 특징을 가진다. 제조된 의료용 제품들은 모두 생체에 주입될 수 있으며, 보다 구체적으로는 생분해성 폴리머가 그 생분해기간 동안 시간 경과에 따라 분해되는 두 가지 공통적인 특징을 가진다. 또한, 의료용 필러를 제외하면, 심장사상충 예방약제와 탈모 방지제는 생분해성 폴리머가 그 생분해기간 동안 분해됨으로써 원하는 생리학적 또는 약리학적 기능을 가지는 물질이 생체 내로 방출되도록 형성된 폴리머 약물 전달 시스템(PDDS) 제품에 해당한다. 다시 말해, 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 기반으로 개발된 의료용 제품은 생체 내 주입 가능한 임플란트 역할을 할 뿐 아니라, 그 생분해기간 동안 생리학적 또는 약리학적 기능을 발현시키는 폴리머 약물 전달 시스템(PDDS)로 기능한다. 요약하면 의료용 제품이 PDDS로 기능하려면 다음과 같은 요구 사항을 충족해야 한다:
(1) 주입성을 가진다.
(2) 연관된 분해 기간을 가진다.
(3) 연관된 약물 전달 속도를 가진다.
생분해기간은 주로 미소구체를 형성하는데 사용되는 생분해성 폴리머의 유형 및 양에 따라 좌우된다. 따라서, 유형이 결정된 경우, 예를 들어 PCL, 생분해기간은 사용된 생분해성 폴리머의 양에 의해 결정된다. 생분해성 폴리머상 용액에 용해되어 있는 생분해성 폴리머의 농도가 특정 값이나 범위로 선정되어 있는 경우라면 미소구체의 크기에 따라 생분해성 폴리머의 양이 결정되기 때문에, 미소구체는 더 큰 직경을 가지도록 제작되면 더 긴 생분해기간을 가지도록 설계될 수 있다. 그러나, 미소구체의 크기가 20 ㎛보다 작으면 대식세포가 미소구체를 삼켜버려 생분해기간은 단축될 수 있다. 따라서 예시적인 3개의 의료용 제품은 20 ㎛보다 큰 목표 크기를 가져야 하며, 동시에 주입성을 보장할 수 있을 정도로는 작은 크기여야 한다. 주입성 문제는 후반부에 다시 다뤄 질 것이다.
약물 전달속도는 정의에 의하면 미소구체를 구성하는 생분해성 폴리머에 용해된 약물의 단위 시간당 생체에 흡수되는 정도 또는 생체에 흡수되는 속도이다. 약물 전달속도는 미소구체에서 약물이 차지하는 표면적 또는 표면 점유율에 상응하며, 이는 약물 전달속도가 미소구체를 구성하는 생분해성 폴리머와 약물의 농도 비율에 좌우된다는 것을 의미한다. 즉, 미소구체의 크기는 생분해기간 또는 약물 방출 기간과 관련이 있으며, 약물 전달속도와의 관련성은 상대적으로 낮다.
주입성은 주사기를 이용한 피하 주입의 용이성을 말하며, 주사 중 또는 주사 후의 통증 또는 이물감의 존재 여부를 의미한다. 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 이용하여 주사로 주입되는 의료용 필러나 약물전달시스템의 경우에 주입성은 특히 중요한 고려 인자이다.
미소구체 제품의 주입에 사용되는 니들이 작을수록 환자가 느끼는 통증이 작다. 따라서, 미소구체의 크기가 작을수록 더 작은 내경을 가지는 니들을 사용하여 미소구체의 막 힘없이 니들을 통과하여 피부에 침투할 수 있다. 미소구체의 크기가 커지면 내경이 큰 니들을 사용할 필요가 있고, 주사 대상은 주사로 인한 통증이나 불편을 느낄 수 있고, 주사 후 더 큰 이물감을 느낄 수 있다.
그러나, 전술 한 바와 같이, 미소구체의 크기는 생분해기간과 밀접하게 관련되기 때문에, 미소구체의 크기는 이들 제품이 적용되는 대상 및 사용 목적에 따라 적절히 선택되어야 한다.
예를 들어, 이들 의료용 제품이 의료용 필러 및 탈모 예방제로서 인간에게 주입되는 경우, 일반적으로 얼굴 또는 두피에 수차례 주사가 시행되어야한다. 따라서 이러한 제품을 의료용 필러 및 탈모 방지제로 사용하는 경우 주입성이 가장 중요한 고려 요소가 되어야 한다. 여러 차례의 내체 주사가 필요한 이러한 용도의 경우, 이들 제품의 미소구체는 필요한 생분해기간을 가지면서 최소한의 크기를 가져야 되며, 따라서 이러한 의료용 제품에서 사용되는 미소구체의 직경은 20 내지 70 ㎛의 범위를 가지며, 예를 들면, 보통 약 50 ㎛이다.
반면에, 이들 제품이 약물 전달 시스템 (DDS)으로 동물에게 주입될 경우에는, 주사 빈도와 주사 부위는 그다지 중요하지 않다. 이와 같은 경우로는 대개 개의 가슴에 주사되는 심장상사충 예방약제를 들 수 있으며, 주입성은 인간에 비해 그다지 중요하지 않을 수 있다. 동물의 피하주사가 필요한 이러한 경우에는, 의료용 제품의 미소구체는 최대한 긴 생분해기간을 확보하기 위해 상대적으로 큰 직경을 가질 수 있다. 이 경우 미소구체의 직경은 100 내지 150 ㎛, 예를 들어 약 130 ㎛ 일 수있다.
이러한 고찰에 기초하여, 본 발명자는 미소구체의 대량 생산을 최적화하는 기본 원리와 장치를 적용하여 두 크기 범위를 가지는, 즉, 20 내지 70 ㎛ 및 80 내지 130 ㎛ 범위인 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 이용하는 3종류의 의료용 제품을 제조하였다. 즉, 전술한 마이크로 채널의 크기 요건에 30 % 규칙을 적용하여, 다채널 미소구체 형성부의 마이크로 채널의 일측이 각각 50 ㎛ 및 110 ㎛이 되도록 설계되었으며, 마이크로 채널의 일측이 50 ㎛인 다채널 미소구체 형성부는 직경 범위가 20 내지 70 ㎛인 미소구체를 생산하는데 사용되며, 마이크로 채널의 일측이 110 ㎛인 다채널 미소구체 형성부는 직경 범위가 80 내지 130 ㎛인 미소구체를 생산하는데 사용된다.
일단 마이크로 채널의 치수가 선정되면, 수성 용액의 유량을 이용하여 본 발명의 기본 원리를 바탕으로 미소구체의 직경을 추가로 제어하며, 이어 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 이용하여 미소구체의 직경을 미세 조정(fine tune)한다.
유량 조절부(200)에서 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400)로부터 다채널 미소구체 제조부(100)로 공급되는 용액들의 유량을 조절함으로써 수상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머상 용액의 유량이 조절된다.
이러한 설계 기술은 위에서 개발되고 기술된 대량 생산 장치에 적용되어 원하는 의료 제품의 제조를 가능하게 한다.
용도별 요구조건에 따른 수정사항이 반영된 대량 생산 장치에 의해 원하는 목표 치수를 가지는 대량의 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 제조하였다.
본 발명의 대량 생산 장치와 공정을 이용하여 생산된 3가지 의료용 제품에 대한 추가 분석 내용은 이하에서 설명된다.
의료용 필러 용도의 미소구체
주름을 제거하는 방법의 하나로, 주사형 소 콜라겐(injectable bovine collagen)과 같은 다수의 의료용 필러(medical fillers)들을 주름이 형성된 안면 부위에 국부적으로 주입하는 시술이 이루어지고 있다.
한편, 이러한 의료용 필러는 다음과 같은 영역에서 개선이 필요하다. (1) 생체 독성으로 인한 알러지 및 크로이츠펠드 야콥병(Kreutzfeld Jacob's disease)과 같은 부작용을 줄이기 위해 높은 치수 정밀도와 좁은 크기 분산성을 가져야 한다. (2) 지속력이 증가하도록 생체 내 흡수가 억제되는 것이 바람직하다. (3) 피부 내 주입성을 보장할 수 있어야 한다. 즉, 체내에서 어떠한 원하지 않는 생체 반응도 유발하지 않으며, 주입 시, 응집(aggregation), 니들 클로깅(needle clogging) 및 단괴 형성(nodule forming)을 유발하지 않고, 느린 재흡수성을 가지는 의료용 필러의 개발 요구가 증가하고 있다. 예컨대, 생분해성 고분자 기반의 미소구체를 이용한 의료용 필러인 EllanseTM M이 상술한 바와 같은 조건을 만족하는 의료용 필러 중 하나이다. 생분해성 폴리머 필러는 일반적으로 상 분리법(phase separation), 분무 건조법(spray drying), 및 용매 추출-증발법(solvent extraction-evaporation)을 이용하여 만들어져 왔다. 이러한 제조 방법에 의하면, 크기가 균일하지 않고 비교적 넓은 입도 분포를 갖는 미소구체가 제조되는 경향이 있다. 따라서, 원하는 크기의 미소구체를 얻기 위해서는 별도의 크기 정제 과정, 즉, 체질(sieving)이 필요하며, 불필요한 크기의 미소구체가 폐기되기 때문에, 최종 수율이 떨어지게 된다.
이에 본 발명자는, 위의 기본 원리들 및 여러 용도의 PDDS를 대량 생산하기 위해 개발된 기술에 상기 관점을 적용하여 개량한 대량 생산 장치를 이용하여, 인체 내에서 서서히 분해되는 단분산 생분해성 폴리머 미소구체의 대량 생산에 대해 연구하였다.
위의 기본 원리들 및 이를 바탕으로 한 대량 생산 장치를 이용하여, 주입성을 고려한 목표 크기에 가까운 크기를 가지고, 니들 클로깅(needle clogging), 단괴 형성(nodule forming) 및 응집(flocculation)을 줄임으로써, 주입 시 또는 주입 후 이물감 또는 통증의 발생을 감소시키는 의료용 필러 용도의 단분산 생분해성 폴리머 미소구체가 대량 생산된다.
위의 기본 원리들과 본 발명에 따른 장치를 이용해 대량 생산된 의료용 필러 용도의 생분해성 폴리머 기반의 미소구체는 단분산이고 전반적으로 구형상이며, 초기 설정된 목표 크기에 따라 20 내지 70 ㎛의 직경을 가진다.
또한, 생분해성 폴리머 기반 미소구체의 다음 수식에 따른 입도 분포(span value)는 1 또는 그 이하이다.
Figure pct00012
여기서, Dv0.1은 미소구체 분포가 10% 이내인 크기이고, Dv0.5는 미소구체 분포가 50% 이내인 크기이며, Dv0.9는 미소구체 분포가 90% 이내인 크기이다. 입도 분포가 1을 초과하는 경우에는 크기 분포가 고르지 못해, 미소구체의 수율이 낮은 것을 의미한다 할 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리카프로락톤이지만, 예시에 국한되는 것은 아니다. 상기 생분해성 고분자의 수평균분자량은 특별히 제한되지 않지만, 5,000 내지 300,000이며, 바람직하게는 8,000 내지 250,000이며, 보다 바람직하게는 10,000 내지 200,000이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 제조 방법으로 제조된 생분해성 고분자를 포함하는 미소구체는 그 사용 용도가 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 생체 내 재흡수를 요하는 피부 미용 또는 의료용 필러로서 사용될 수 있으며, 특히 생체 내 투여 가능한 피하 또는 피부 내 주사형 필러로서 사용될 수 있지만, 예시에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 생분해성 고분자를 포함하는 미소구체의 생체 내 재흡수 기간은 특별히 제한되지 않지만, 생분해성 피부 미용 또는 의료용 필러로서 사용되는 용도를 고려할 때, 1년 내지 3년 이내에 생체 내 재흡수 가능한 것이 바람직하다.
[ 제조예 1] - 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체의 대량 생산
의료용 필러 용도의 미소구체 제품의 생분해기간 및 주입성을 고려하여, 인체 피하 주입용 미소구체 제품의 최적 크기는 60 ㎛로, 그리고 그 범위는 최소 40um 에서 최대 80 ㎛ 결정하였다.
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 15 중량%로 용해시켜 생분해성 폴리머상 용액(biodegradable polymer-phase solution)을 제조하였다. 그리고 계면활성제로써 분자량이 85,000~124,000인 폴리비닐알코올(PVA) 0.25 중량%를 정제수에 로 용해시켜 수상(water-phase) 용액을 제조하였다.
본 발명에 따른 대량 생산 장치에서, 다채널 미소구체 제조부(100)의 마이크로 채널 일측, 즉, 폭은 60 ㎛로 형성하였다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액은, 도 14로 예시된 대량 생산 장치의 다채널 미소구체 제조부(100)에 공급되기전에, 각각 제1 원료 저장조(300, 도 14 참조) 및 제2 원료 저장조(400, 도 14 참조)에 채워졌다.
이때, 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 일정하게 조절한 상태에서, 수상 용액의 유량을 증감시켜 형성된 미소구체의 크기를 확인하였다. 미소구체의 목표 크기는, 이 경우, 50 ㎛ 내외가 되도록 수상 용액의 유량을 조절하였다.
이어 수상 용액의 유량이 일정하게 조절된 상태에서, 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 증감시켜 형성되는 미소구체의 크기를 미세 조정하였다.
도 14를 참조하면, 다채널 미소구체 제조부(100)에서 수상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머상 용액의 유량은 유량 조절부(200)에 의해 조절된다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액의 온도는 15 ℃로 유지하였다.
생성물 저장조(500, 도 14 참조)에 형성된 미소구체들이 수집되었다. 그 다음, 수집된 미소구체들로부터 용매인 디클로로메탄을 추출하였다. 미소구체를 포함하는 수상 용액을 여과시킨 후, 미소구체를 세척하여 잔류 폴리비닐알코올과 디클로로메탄 용액을 제거한다. 그 후 미소구체 건조 과정을 거쳐 최종적으로 목적한 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 제조하였다.
[ 제조예 2] - 의료용 필러 용도의 단분산 생분해성 폴리머를 포함하는 생분해성 미소구체의 제조
인체에 주입되기 위한 미소구체의 최소 직경은 20 내지 30 ㎛이므로, 상술한 기본 원리와 이에 기반하여 개발된 대량 생산 장치를 이용하여 형성되는, 의료용 필러로 사용하기 위한, 미소구체의 목표 직경은 20 내지 40 ㎛의 범위로 선정하였으며, 30% 룰로 불리는 기본 원리에 따라 다채널 미소구체 제조부(100)의 마이크로 채널 중 적어도 일측, 즉, 폭은 30 ㎛으로 선정하였다.
마이크로 채널의 크기를 제외하면, 의료용 필러로 사용되기 위한 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체는 제조예 1과 동일한 과정에 의해 제조되었다.
[ 비교예 ] - 상술한 기본 원리와 개발된 장치에 의해 제조된 PCL 기반 미소구체와 용매 추출-증발법에 의해 제조된 EllanseTM M 제제의 PCL 기반 미소구체의 비교
대조제제로서 비교를 위해, 시판 중이고 의료용 필러의 대표격인 EllanseTM M에 사용된 생분해성 폴리머-기반 미소구체를 용매 추출-증발법을 이용하여 준비하였다.
Mn 45,000인 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)을 디클로로메탄(비등점: 39.6℃) 용매에 15 중량%로 용해시켜 생분해성 폴리머 기반 용액을 제조하였다. 또한 분자량이 85,000~124,000인 폴리비닐알코올(PVA)을 계면활성제로써 정제수에 0.25 중량%로 용해시켜 수상 용액을 제조하였다.
얻고자 하는 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체는 이들 용액을 본 발명에 따른 대량 생산 장치에 도입하고 전술한 바와 같이 공정 조건을 제어하여 제조하였다.
[ 시험예 1] - 의료용 필러 용도의 미소구체의 SEM 이미지 분석
제조예 1로 형성된 본 발명의 장치 및 기본 원리에 의해 제조된 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체가 영상 분석되었다. 도 8은 얻어진 단일 생분해성 폴리머 기반 미소구체의 SEM 이미지며이며, 도 9는 얻어진 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체의 SEM 이미지로으로, 각각의 미소구체는 50 ㎛ 직경을 갖는다.
도 8 및 도 9에 도시된 바와 같이, 대량 생산된 제조예 1의 미소구체들은 매끈한 표면을 갖는 구형상이며, 각각의 미소구체는 일정한 크기와 형상을 가져 단분산임을 확인할 수 있다.
도 56은 제조예 2에서 목표 직경 30 ㎛로 제조된 각각의 미소구체와 직경 40 ㎛인 대조제제 EllanseTM M의 미소구체를 SEM 이미지로으로 비교하여 도시한다.
제조예 2의 미소구체와 시판 중인 EllanseTM M의 미소구체가 SEM 장비를 이용하여 그 형태(morphology)를 비교 분석하였다. 형태 분석 결과에 따르면, 제조예 2의 미소구체 형태는 구형상이며 EllanseTM M의 미소구체와 유사하다.
상대적으로 직경이 큰 경우보다 작은 경우일수록 단분산 미소구체를 제조하기가 더 어렵다. 제조예 2는 제조예 1 및 비교예, 즉, EllanseTM M에 비해 작은 직경을 가진다. 본 발명에 따른 대량 생산 장치와 기본 원리에 의해 대량 생산된 제조예 2는 더 작은 크기를 가짐에도 불구하고, 비교예/대조제제, 즉, EllanseTM M 보다 더 매끈한 형상을 가지고, 전체적인 입도 분포도 상대적으로 균일하며, 단분산이다.
특히, EllanseTM M에 사용된 생분해성 미소구체는 용매-추출 증발법에 의해 제조되어 수율이 낮다.용매-추출 증발법에 의하면, 생성된 미소구체가 넓은 입도 분포를 가지게 되므로, 생분해성 미소구체가 제품으로 사용되기 위해서는 크기 조건을 만족하지 못하는 미소구체들을 선별적으로 필터링하고 체질(sieved out)되어 제거되어야 하기 때문에, 결과적으로 크기 조건을 만족하는 미소구체는 소량만 남게 된다.
반면, 용매-추출 증발법과는 대조적으로, 본 발명에 따른 대량 생산 장치와 기본 원리에 의하면 단분산 생분해성 미소구체를 생산 개시 시점부터 얻을 수 있어, 용매-추출 증발법에서 필수적인 필터링과 체질 단계가 필요하지 않으며, 따라서 손실이 최소화되고 높은 수율을 얻을 수 있다.
[ 시험예 2] - 의료용 필러 용도의 미소구체의 GPC 분석
미소구체의 생분해기간은 폴리머의 분자량에 의해 결정되므로, 제조예 2 및 대조제제의 미소구체 분자량을 확인하였다.
도 57A 내지 C는 사용된 생분해성 폴리머 PCL(Polycaprolactone, Purac®)의 원료 분말, 대조제제인 EllanseTM M 및 시험제제, 즉, 제조예 2의 미소구체에 대한 GPC 분석 결과이다. 표 7은 생분해성 폴리머의 원료, 대조제제 및 시험제제의 GPC 분석 결과에 대한 요약이다.
[표 7] 생분해성 폴리머용 원료 분말, 대조제제, 시험제제에 대한 GPC 분석 결과
Figure pct00013
여기서,
a) Mn은 수-평균 분자량이다.
b) Mw는 중량-평균 분자량이다.
c) Mz는 Z-평균 분자량이다.
GPC 분석 결과에 따르면, 원료 소재로써 PCL 분말의 분자량은 대조제제인 EllanseTM M, 시험제제인 제조예 2의 미소구체가 모두 유사했으며, 이를 근거로 대조제제 및 시험제제는은 폴리머 농도의 변화에 따라 유사한 입도 분포 및 생분해기간을 가지는 것으로 볼 수 있다.
[시험예 3] - 의료용 필러 용도의 미소구체에 대한 입도 분포 분석
입도 분석기(PSA)를 이용하여 대조제제인 EllanseTM M의 미소구체 및 시험제제인 제조예 2의 미소구체의 직경을 비교 분석하였다.
도 58a는 대조제제인 EllanseTM M의 입도 분포 결과 그래프이며, 도 58b는 시험제제인 제조예 2의 입도 분포 결과 그래프이다.
도 58a를 참조하면, 대조제제인 EllanseTM M는 평균 41.59 ㎛의 직경을 가지며, 입도 분포는 19.95 ㎛의 크기를 가지는 것으로 분석되었다.
도 58b를 참조하면, 시험제제인 제조예 2의 미소구체는 평균 33 ㎛의 직경을 가지며, 입도 분포는 16.65 ㎛의 크기를 가지는 것으로 분석되었다.
앞서 설명한 바와 같이, 제조예 2의 미소구체는 생체 내에서 적절한 생분해성을 나타낼 수 있는 한계 직경인, 20 ㎛에 근접한 30 ㎛의 크기를 가진다. 미소구체의 크기가 작을수록 그 입도 분포를 조절하는 것이 어려움에도 불구하고, 시험제제인 제조예 2는 대조제제인 EllanseTM M에 비해 직경이 작을 뿐만 아니라 더 좁은 직경 분포, 즉, 단분산성을 가졌다.
[시험예 4] - 의료용 필러 용도의 미소구체의 점탄성(Viscoelasticities)
Rheometer(Kinexus, Malvern, U.K.)를 이용하여, 시험제제인 제조예 2의 미소구체들과 대조제제인 EllanseTM M의 점탄성을 측정하여 비교하였다. 추가적인 대조제제들로서, Restylane® (Perlane+Lido) 및 AestheFill® (V200)에 대한 점탄성도 함께 측정하여 비교하였다.
도 59A 내지 59D는 각각 시험제제 및 대조제제들의 탄성, 점성, 복합 점성(complex viscosity) 및 위상각의 측정 결과 그래프이다. 표 10은 시험제제 및 대조제제들의 점탄성 측정 결과를 요약한다.
[표 10] 시험제제 및 대조제제들의 점탄성 측정 결과 요약
Figure pct00014
여기서, G'는 측정 주파수에서의 샘플의 탄성 영역인 저장탄성률(storage modulus)이고, G“는 측정 주파수에서의 샘플의 점성 영역인 손실탄성률(loss modulus)이고, η*(complex viscosity)는 외력에 대한 변형 정도에 해당하며 점성과 탄성이 함께 표현되는 벡터 값인 복소점도이며, δ는 점성과 탄성 값 사이의 위상 각도이다.
대조제제(EllanseTM M)과 비교하면, 시험제제(제조예 2)의 탄성은 대조제제와 유사하지만, 점성은 대조제제보다 낮았다. 미소구체는 점성이 낮을수록 인체에 더 쉽게 주입될 수 있다. 즉, 시험제제는은 대조제제(EllanseTM M)보다 낮은 점성을 가지므로 인체에 더 쉽게 주입될 수 있다. 또한, 시험제제는은 대조제제(EllanseTM M)과 유사한 탄성을 가지므로, 인체 내에서 대조제제와 동등한 수준의 적절한 패부 지탱력(supporting force)을 가짐으로써 시험제제의 미소구체가 인체 내에서 대조제제와 마찬가지로 물리적으로 유지될 수 있다.
또한, 점성과 탄성이 같이 반영된 복소점도에 대한 측정 결과에 의하면, 외력에 대한 변형 정도는 시험제제와 대조제제(EllanseTM M)이 유사한 것으로 분석되었다.
[시험예 5] - 의료용 필러 용도의 미소구체의 주입력 분석
의료용 필러 용도의 미소구체는 과도한 힘을 가하지 않아도 인체에 주입될 수 있어야 한다. 이에, 물성분석기(texture analyser, Stable Micro System, U.K.)를 이용하여 시험제제인 제조예 2 및 대조제제인 EllanseTM M을 비교하였다. 추가적으로 다른 대조제제들로서, Restylane® (Perlane+Lido) 및 AestheFill® (V200)에 대한 주입력도 함께 측정하여 비교하였다.
도 60a는 TERUMO 27Gx3/4 니들을 사용하여 측정된 시험제제 및 대조제제들의 주입력 측정 결과 그래프이다. 도 60b는 DN Co. 27G 니들을 사용하여 측정된 시험제제 및 대조제제들의 주입력 측정 결과 그래프이다. 표 11은 위의 시험제제 및 대조제제들의 주입력 측정 결과들을 종합한 것이다.
[표 11] 시험제제 및 대조제제의 주입력
Figure pct00015
측정 결과에 의하면, 시험제제는 대조제제(EllanseTM M)에 비해 작은 힘으로 피하 주입이 가능하며, 대조제제(EllanseTM M) 보다 더 균일하고 일관되게 주입력을 조절할 수 있다.
[시험예 6] - 의료용 필러 용도의 미소구체의 내구성 및 마이그레이션(migration)
의료용 필러는 피하에 주입된 후 지지력을 유지하기 위해 충분한 내구성을 가져야 한다. 이에, PRIMOSLITE(with Software PRIMOS 5.8)를 이용하여 시험제제인 제조예 2의 미소구체 및 대조제제인 EllanseTM M의 피하 주입 후 시간 경과에 따른 볼륨양상변화를 측정하여 비교하였다. 추가적으로, 다른 대조제제들로서, Restylane® (Perlane+Lido) 및 AestheFill® (V200)에 대한 피하 주입 후 시간 경과에 따른 볼륨양상변화를 함께 측정하여 비교하였다.
도 61은 제조예 2의 미소구체인 IVL-F 및 대조제제들의 실험용 쥐의 피하 주입 후 시간 경과에 따른 볼륨양상 변화를 보여주는 사진이다.
측정 결과에 따르면, 시험제제는 대조제제(EllanseTM M)에 비해 피내 지속 기간이 더 긴 것으로 분석되었다.
[시험예 7] - 의료용 필러용 미소구체 제품의 임상시험 준비: 생물학적 안정성 평가
본 발명의 기본 원리 및 장치를 이용하여 제조된 제조예 2의 미소구체의 의료용 필러로서의 임상시험 준비로서, 생물학적 안정성 평가를 수행하였으며, 그 결과를 표 12에 정리하였다.
[표 12] 시험제제의 생물학적 안정성 평가 결과
Figure pct00016

주입액은 [의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격] 또는 ISO 10993에 따른다.
시험제제에 대한 생물학적 안정성 평가 결과, 시험제제는 요구되는 생물학적 안정성 평가 항목들을 모두 만족하는 것으로 분석되었다.
심장사상충에 사용되기 위해 개발된 생분해성 미소구체
심장사상충은 주로 모기에 의해 전염되는 기생충으로 개와 고양이와 같은 애완 동물의 심장에 악영향을 미친다. 이에 감염되면 비소계 약물(caparsolate)이나 melarsomine으로 근절될 수 있다. 그러나 상기 치료제들 모두 주사 부위에 가려움이 심하고 간과 신장에 손상을 입히는 심각한 부작용이 있다.
따라서, 심장사상충은 감염되기 이전에 예방하는 것이 더 안전하고 경제적이며, 심장사상충의 예방약으로는 디에틸카바마진(diethylcarbamazine, DEC) 또는 이버멕틴(ivermectin), 밀베마이신(milbemycin), 목시덱틴(moxidectin), 세라멕틴(selamectin) 등이 알려져 있다.
이러한 예방약은 매일 또는 매달 간격으로 먹여야 적절한 예방효과가 보장될 수 있으나, 정해진 투약 기간을 지키지 못하는 경우 예방 효과가 사라져 심장사상충에 감염될 수 있는 위험이 있다.
이에 본 발명자는, 전술한 바와 같이 폴리머 DDS를 대량 생산하기에 적합한 본 발명에 따른 기본 원리 및 장치를 이용하여, 개체 내 주입 후 미소구체의 생분해성 폴리머가 분해됨에 따라, 인체 내의 폴리머 DDS와 유사한 방식으로, 천천히 체내로 방출되도록, 상기 예시한 심장사상충 예방 약제 중 하나가 균일하게 용해되어 있는 생분해성 폴리머 기반 미소구체의 대량 생산을 시도하였다.
상기 예방 제제중 하나를 포함하는 본 발명에 일 실시예에 따른 심장사상충 예방 용도의 미소구체는 주사기를 통해 피험체의 피부 내에 투여되며, 3개월 내지 6개월의 장기간 동안 약물 투여 상태를 유지할 수 있으며, 그 기간은 생분해성 폴리머의 분해 기간과 일치한다. 또한, 본 발명에 따른 대량 생산 장치에 의하면, 심장사상충 예방용 약제 중 어느 하나가 포함된 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체, 즉, 심장사상충 예방약제가 포함된 본 발명에 따른 미소구체를 생산할 수 있으며, 이러한 미소구체의 단분산성에 의해 생분해성 폴리머의 분해 속도와 일치하는 약물 전달 속도가 의도된 대로 유지될 수 있고, 생분해성 폴리머의 분해 기간과 일치하는 약물 전달 기간이 일정하게 유지될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 개발된 장치와 기본 원리를 이용하여, 상술한 의료용 필러와 마찬가지로, 높은 수율로 심장사상충 예방약 용도의 생분해성 폴리머 기반 미소구체를 제조할 수 있다.
심장사상충 예방약으로서 본 발명에 따라 대량 생산된 심장사상충 예방약의 미소구체는 전반적으로 구형상이며, 심장사상충 예방약제가 생분해성 폴리머 내부에 균일하게 분포된다.
일 구체예로, 미소구체의 평균 입자 직경은 약 80 내지 130 ㎛이다. 본 발명의 일 구체예에서, 심장사상충 예방약제를 포함하는 미소구체는 개 또는 고양이와 같은 동물에게 주입되며 사람에게 주입되는 것이 아니기 때문에, 주입 시 통증 또는 이물감 등은 상대적으로 적게 고려될 것이다. 따라서, 적절한 약물 전달 기능을 수행할 수 있는 한, 심장사상충 감염 예방용 미소구체 제품은 그 약물 기능이 가능한 한 오래 지속되도록 생분해 기간을 길게 가져가는 것이 유리하다. 즉, 심장사상충 예방약제에 사용되는 미소구체는 인체에 주입되는 의료용 제품에 비해 상대적으로 큰 직경을 가지도록 제조된다.
본 발명의 일 구체예의 심장사상충 예방약제는 하기 도 62와 같은 화학구조식으로 표시되는 목시덱틴이다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체는 생분해성 폴리머 및 목시덱틴을 4:1 내지 9:1의 중량 비율로, 바람직하게는 4:1 로 포함할 수 있다. 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 4:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에, 목시덱틴의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 미소구체 내에서 생분해성 폴리머의 형태 지지력이 약해질 수 있고, 이에, 미소구체 내의 생분해성 폴리머 및 목시덱틴이 불균일하게 분포될 수 있다. 아울러, 생분해성 고분자 및 목시덱틴의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 폴리머를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 미소구체 내 목시덱틴 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 상당히 많은 양의 미소구체를 투여해야 하며 이는 환자에게 불편을 초래할 것이다. 보다 구체적으로, 생분해성 폴리머상 용액 내의 생분해성 폴리머는 15 내지 60 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체는 목시덱틴을 체내에서 3개월 내지 6개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 생분해성 폴리머는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체 제품은 앞서 도 2를 참조하여 설명한 기본적인 액적 기반 HCMMM에 기반한 미소구체 제조방법을 이용하되, 생분해성 폴리머상 용액에 적절히 혼합/용해시킨 혼합물을 제조한다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체 제품은 도 14 내지 도 32을 참조하여 설명한 대량 생산 장치를 사용하여 형성한다.
[제조예] - 목시덱틴을 포함하는 심장사상충 예방용 미소구체의 제조
동물의 피하에 주입되는 심장사상충 예방용 미소구체 제품은, 생분해기간, 약물전달속도 및 주입성을 고려하여 80 내지 130 ㎛의 직경으로 선정하며, 바람직하게는 100 ㎛으로 선정하며, 생분해성 폴리머와 심장사상충 예방약제인 목시덱틴은 다음과 같은 농도로 설정한다.
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 피나스테라이드를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 생분해성 폴리머상 용액을 제조하였다. 이때, 생분해성 폴리머상 용액 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 4:1이다.
수상 용액은 계면활성제로서 폴리비닐알콜(PVA)을 정제수에 용해시켜, 폴리비닐알콜 0.25 중량%이 되도록 제조하였다.
다채널 미소구체 제조부(100)의 마이크로 채널의 일측, 즉, 폭은 100 ㎛으로 형성하였다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 일정하게 조절한 상태에서, 수상 용액의 유량을 증감시켜 형성된 미소구체의 크기를 확인하며 미소구체가 목표 크기, 즉, 100 ㎛가 되도록 수상 용액의 유량을 조절하였다.
이어 수상 용액의 유량을 일정하게 유지한 상태에서, 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 증감시킴으로써 상술한 과정으로 형성되는 미소구체의 크기를 미세 조정하였다.
도 14를 참조하면, 유량 조절부(200)에서 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400)로부터 다채널 미소구체 제조부(100)로 공급되는 용액들의 유량을 조절함으로써 수상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머상 용액의 유량이 조절된다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액의 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
생성물 저장조(500, 도 14 참조)에 형성된 미소구체는 수집하여 교반하였다. 교반은 3차에 걸쳐 진행된다. 1차 교반은 17 ℃ 온도에서 1시간 동안 300 rpm의 속도로 이루어지고, 2차교반은 25 ℃에서 1시간 동안 400 rpm의 속도로 이루어지며, 최종 3차 교반은 45 ℃에서 4시간 동안 500 rpm의 속도로 이루어졌다.
목표로 한 미소구체는 3차에 걸쳐 교반된 미소구체를 정제수로 수 차례 세척한 후 동결 건조하여 제조하였다.
[비교예] - 심장사상충 예방약
비교예로서는 시판 중인 심장사상충 예방약(Proheart® SR-12)이 사용되었다.
[시험예 1] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 SEM 이미지 분석
대조제제인 시판 중인 Proheart®와 심장사상충 예방약제로서 제조된 미소구체 시험제제는 SEM 이미지를 분석하여 비교하였다.
도 63은 본 발명에 따른 기본 원리 및 대량 생산 장치를 이용하여 제조된 시험제제인 심장사상충 예방약제에 사용된 미소구체와 대조제제인 Proheart®의 미소구체의 SEM 이미지를 비교한 것이다.
본 발명에 따른 기본 원리 및 대량 생산 장치를 이용하여 제조된 시험제제인 심장사상충 예방약제에 사용된 미소구체와 대조제제인 Proheart®의 미소구체의 SEM 이미지를 분석한 바에 따르면, 시험제제의 구 형상과 대조제제의 구 형상은 유사하다는 결론을 도출할 수 있다.
더욱이, 시험제제의 미소구체는 대조제제의 미소구체보다 더 매끄러운 형상을 가지며, 전체적인 입도 분포도 상대적으로 일정하여 단분산성을 가진다.
[시험예 2] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 입도 분포 분석
입도 분석기(PSA)를 이용하여 대조제제인 Proheart® 및 시험제제인 제조예의 미소구체의 직경을 비교 분석하였다.
도 64는 시험제제와 대조제제의 미소구체에 대한 입도분석 결과 그래프를 나타내며, 표 12는 그 결과에 대한 요약이다.
분석에 의하면, 시험제제는 대조제제에 비해 평균 직경도 작고 더 좁은 입도분포를 가지며, 이는 시험제제가 대조제제보다 더 높은 주입성을 가져, 더 좁은 내경을 가지는 높은 G(gage)의 주사 바늘을 사용하여 동물에 주입할 수 있다는 것을 의미한다.
표 12. 시험제제와 대조제제의 미소구체 입도분석 결과
Figure pct00017

[시험예 3] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품 의 함량시험
표 13은 함량 시험을 위한 확인 항목 및 방법을 기술한다. 표 4의 항목을 확인하는 방식으로 시험 제제의 함량을 시험하였다.
[표 13] 함량 시험 방법
Figure pct00018
함량 계산법은 액 피크면적/표준액 피크면적×목시덱틴 표준품의 함량×100 로 계산하였다.
시험 결과 시험제제 내의 목시덱틴 함량은 96.26% (±0.25%)로 측정 되었다. 즉, 시험제제의 목시덱틴 함량은 의약품 함량기준(95.0 ~ 105.0%)의 수치 범위 내의 정상 범위 내에 있는 것으로 분석되었다.
[시험예 4] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 체내 방출 시험
표 14는 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 체내 방출 시험을 위한 확인 항목 및 방법을 기술한다. 표 14의 항목에 기재된 방식에 따라 시험제제의 방출 시험을 수행하였다.
[표 14] 방출 시험 방법
Figure pct00019
도 65a는 대조제제(ProHeart® SR-12)의 체내 방출시험 결과이고, 도 65b는 시험제제의 체내 방출시험 결과이다.
체내 방출 시험 결과에 따르면, 대조제제 및 시험제제는 시간 경과에 따라 체내 약물 방출 총량이 증가하였으며 양자는 전반적으로 유사한 결과를 보였다.
이 그래프에서, 약물 전달속도는 시간에 대한 체내 약물 방출량의 기울기가 될 것이다. 대조제제는 최종 방출 단계에 들어서면 약물 전달속도가 감소하는 양상을 보였으나, 시험제제는 일정한 기울기를 유지하였으며, 즉, 장시간 방출이 이루어진 후에도 일정한 약물 전달속도를 유지하는 이점이 있을 확인하였다.
[시험예 5] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 생분해성 폴리머(PLA) 농도 변화에 따른 미소구체 제품의 형태 변동 분석
시험제제의 생분해성 폴리머의 농도를 40 중량%, 50 중량% 및 60 중량%로 바꿔 가며, 그에 따른 미소구체의 형태 변화를 관찰하였다.
도 66a는 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 SEM 이미지이다. 도 66b는 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 SEM 이미지이다. 도 66c는 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 SEM 이미지이다.
관찰 결과, 생분해성 폴리머의 농도가 증가할수록, 즉, 미소구체를 구성하는 목시덱틴과 생분해성 폴리머로 구성된 미소구체에서 뼈대 역할을 하는 생분해성 폴리머의 비중이 증가할수록 완전한 구 형태의 매끈한 표면을 형성하는 것으로 확인되었다.
[시험예 6] - 심장사상충 예방약제에 사용된 미소구체의 생분해성 폴리머(PLA) 농도 변화에 따른 입도 분포 분석
입도 분석기(PSA)를 이용하여, 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도를 40 중량%, 50 중량% 및 60 중량%로 변화시켜 그에 따른 미소구체의 입도분포를 분석하였다.
도 67a는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이고, 도 67b는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이고, 도 67c는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 입도 분석결과 그래프이다.
도 67a를 참조하면, 시험제제는 133.2 ㎛의 평균 직경을 가지며, 평균 직경을 중심으로 56.43 ㎛의 직경 분포를 가지는 것으로 분석되었다.
도 67b를 참조하면, 시험제제는 125.3 ㎛의 평균 직경을 가지며, 평균 직경을 중심으로 55.77 ㎛의 직경 분포를 가지는 것으로 분석되었다.
도 67c를 참조하면, 시험제제는 96.69 ㎛의 평균 직경을 가지며, 평균 직경을 중심으로 50.97 ㎛의 직경 분포를 가지는 것으로 분석되었다.
입도 분포 분석결과에 따르면, 제조된 미소구체의 직경은 생분해성 폴리머의 농도가 증가함에 따라 감소하며, 50 내지 60 ㎛의 좁은 직경 분포를 가지는 것으로 분석되었다.
[시험예 7] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 생분해성 폴리머(PLA) 농도 변화에 따른 미소구체 제품의 체내 방출 시험
시험제제의 생분해성 폴리머(PLA)의 농도를 40 중량%, 50 중량% 및 60 중량%로 변화시켰으며, 그에 따른 미소구체 제품의 체내 약물 방출 시험을 수행하였다.
도 68a는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 40 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이고, 도 68b는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 50 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이며, 도 68c는 시험제제의 생분해성 폴리머의 농도가 60 중량%일 때의 체내 방출 결과 그래프이다.
미소구체의 생분해성 폴리머 농도 별 약제 방출 결과에 따르면, 생분해성 폴리머의 농도는 약물의 방출에 비교적 적은 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 다른 형태의 약제 방출 양상을 얻고자 할 경우, 생분해성 폴리머의 종류나 그 조합을 달리하는 시도가 이루어 질 수 있다.
이에, 제조예에 사용하였던 PLA(poly(DL-lactide), PURAC®) 폴리머에 glycolide가 추가되어 고분자의 분해 시간이 짧아진 PLGA(DL-lactide/glycolide copolymer, PURAC®)를 생분해성 폴리머로 사용하여 추가적인 시험을 진행하였다.
[시험예 8] - 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 생분해성 폴리머(PLGA) 대 목시덱틴의 혼합 비율에 따른 미소구체 제품의 형태 변동 분석
생분해성 폴리머로 PLGA를 사용한 시험제제의 심장사상충 예방 약제, 즉, 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 혼합 비율을 1:9, 1:6 및 1:4로 변경하여, 그에 따른 미소구체 제품의 형태 변화를 관찰하였다.
도 69a는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:9 일 때의 SEM 이미지이다. 도 69b는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:6 일 때의 SEM 이미지이다. 도 69c는 목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 비율이 1:9 일 때의 SEM 이미지이다.
SEM 이미지를 통한 관찰 결과에 따르면, PLGA를 생분해성 폴리머로 사용한 경우, PLGA 고분자 대비 심장사상충 예방약제의 비율이 증가함에 따라 미소구체의 밀도가 감소하는 양상을 보였으며, 미소구체의 밀도가 감소함에 따라 약물 방출 속도 또는 약물 방출양은 증가될 것이다.
[시험예 9] - 생분해성 폴리머(PLGA) 대 목시덱틴의 혼합 비율별 심장사상충 예방용 미소구체 제품의 체내 방출 시험
목시덱틴과 생분해성 폴리머(PLGA)의 혼합 비율을 1:9, 1:6 및 1:4로 변화시켜, 그에 따른 체내 약물 방출 결과를 시험하였다.
도 70은 심장사상충 예방약제인 목시덱틴과 생분해성 풀리머(PLGA)의 혼합 비율을 달리한 시험제제의 체내 약제 방출 결과 그래프이다.
시험제제의 심장사상충 예방용 약제, 즉, 목시덱틴과 생분해성 폴리머, 즉, PLGA의 비율에 따른 약물 방출 양상 비교 시 시험제제는 생분해 기간과 방출 양이 대조제제에 비해 짧은 것으로 나타났다. 다만, 이는 시험제제의 생분해 기간을 단기간으로 설계했기 때문이며, 생분해성 폴리머인 PLGA에 대한 심장사상충 예방약제인 목시덱틴의 혼합 비율을 증가시키면 약물 방출량은 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
[시험예 10] - 본 발명에 따른 미소구체로 제조된 심장사상충 예방약제의 동물 시험
시험제제에 대한 동물 시험이 실시되었다. 먼저, 동물 시험을 위한 시험계획서가 작성되었다.
동물 시험의 목적은 시험제제, 즉, 본 발명에 따라 대량 생산된 심장사상충 예방용 미세구체 제품과 대조제제인 ProHeart? SR-12의 약물동태학적 평가를 위한 것이다.
목시덱틴의 약물 동태 정보는 아래 표 15에 기재된 바와 같다.
[표 15] 목시덱틴의 약물 동태 정보
Figure pct00020
동물 시험 방식은 아래와 같이 설계되었다.
1. 채혈 지점은, 0, 1, 2, 6, 12 시간, 1, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21, 28, 42, 56, 70 및 90일 (총 19회) 마다 실시한다.
2. 군당 3마리가 시험되며 병렬적으로 3개 군을 마련한다.
3. 시험군은 아래의 표 16과 같이 구성된다.
4. 시판되고 있는 대조제제(ProHeart SR-12)의 투여용량 기준(0.5 mg/kg)으로 투여량을 설정하였고 시험제제는 예상 체내 약물 지속시간에 비례하여(대조약: 12개월 제형, 시험약: 3개월 제형) 대조약의 1/4 용량(0.125 mg/kg)으로 투여량을 설정하였다.
5. 대조약 및 시험약을 피하주사로 단회 투여하고 경정맥에서 채혈한 뒤 LC-MS/MS를 이용하여 약물의 혈중 목시덱틴 농도를 분석하였다.
[표 16] 시험군 설정
Figure pct00021
여기서 Moxi-1Q는 시험제제를 가리킨다.
도 71a는 시험제제의 약물 방출 결과 그래프이다. 도 71b는 대조제제(ProHeart® SR-12)의 약물 방출 결과 그래프이다. 도 71c는 시험제제와 대조제제의 약물 방출 결과를 병기한 그래프이다.
약물 방출 결과에 의하면, 대조제제(ProHeart SR-12)과 시험제제의 1차 PK 시험결과, 본 시험제제는 대조제제와 비교하여 다소의 혈중농도의 차이를 보였다. 이러한 차이는 약물의 주입량을 달리하거나 약제의 농도를 증가시킴으로써 극복될 수 있으므로, 시험제제가 대조제제에 상응하는 약효를 갖는다는 것이 동물 시험 결과를 통해 확인되었다.
탈모방지약제 용도의 미소구체 제품
시판 중인 남성형 탈모치료제에는 경구용 제제이며, 피나스테라이드(finasteride) 또는 두타스테라이드(dutasteride)를 포함하는 두 가지 종류가 있다. 이들 탈모치료제들은 도 72에 나타낸 작용 기전과 같이, 테스토스테론이 디히드로테스토스테론(DHT)으로 바뀌는데 작용하는 5-α-reductase 저해제를 차단함으로써 강력한 남성호르몬인 DHT 생성을 억제하게 되고, 이를 통해 두피에서 DHT에 의한 모근 수축 현상을 억제하여 안드로겐성 탈모를 치료한다.
5-α-reductase 저해제는 Type 1과 Type 2로 나눌 수 있는데, Type 1은 두피와 피지선에 분포하고 있으며 Type 2는 두피와 전립선에 분포하고 있다. 피나스테라이드는 5-α-reductase 저해제의 Type 2만 차단하지만 두타스테라이드는 Type 1, Type 2 모두를 차단한다. 이러한 기전에 의해 두타스테라이드가 피나스테라이드에 비하여 DHT 억제효과가 더 강력하다고 알려져 있다. 하지만 복용초기 1년간을 기준으로 했을 때 두타스테라이드의 부작용 발현율이 더 높았다. 피나스테라이드는 유일하게 FDA 승인을 받은 약제이며, 탈모치료제로서 현재 가장 안전하고 널리 사용되고 있다.
이와 같은 경구용 탈모 치료제는 그 치료 효과를 보기 위해서 3개월 이상 매일 복용해야 하며, 이는 투약자 입장에서는 매우 불편한 것이다.
본 발명자는 본 발명에 따른 기본 원리와 장치를 이용하여, 상술한 바와 같은 본 발명의 폴리머 DDS들과 마찬가지로 인체 내에서 탈모 치료 약제/약물의 통제된 방출을 제공할 수 있는, 탈모 예방/치료 약제/약물을 포함하는 생분해성 폴리머 기반의 미소구체의 대량 생산 가능성을 검토하였다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 이용한 탈모예방약제는 주사기로 환자의 피부를 통해 투여되며, 약제의 설계에 따라 1개월 내지 3개월의 장기간 동안 생분해성 폴리머가 분해됨에 따른 통제된 형태로 미소구체에 포함된 탈모 방지/치료 약물/약제를 체내로 방출한다. 또한, 본 발명에 따른 기본 원리와 대량 생산 장치를 이용하면, 좁은 입도 분포를 갖는, 단분산 생분해성 미소구체를 대량 생산할 수 있기 때문에, 약물의 방출 정도 및 기간은 엄밀하게 제어될 수 있고, 따라서 탈모 방지/치료 약물/약제를 매일마다 경구 투여함에 따른 불편을 크게 감소시키거나 없앨 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 기본 원리와 대량 생산 장치에 의하면, 탈모방지약제로 사용되는 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 목표 크기에 최대한 근접하도록 생산할 수 있으므로 높은 수율의 제조가 가능하다.
제조된 탈모치료용 미소구체 제품의 일 구체예로서, 탈모 방지/치료 약물/약제와 생분해성 폴리머를 포함하는 미소구체는 전반적으로 구 형상이고, 그 내부에 탈모 방지/치료 약물/약제가 고르게 분포된다. 미소구체의 평균 직경은 약 20 내지 70 ㎛이다.
일 구체예에서, 본 발명의 탈모치료 약물/약제는 피나스테라이드 또는 두타스테라이드이다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체는 생분해성 폴리머 및 피나스테라이드를 3:1 내지 9:1의 중량 비율로, 바람직하게는 4:1로 포함할 수 있다. 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 3:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율 미만으로 포함하는 경우에는, 피나스테라이드의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 미소구체 내에서 생분해성 폴리머의 형태 지지력이 약해질 수 있고, 이에 따라, 미소구체 내의 생분해성 폴리머 및 피나스테라이드가 불균일하게 분포될 수 있다. 아울러, 생분해성 고분자 및 피나스테라이드의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 폴리머를 상기 중량 비율을 초과하여 포함하는 경우에는, 미소구체 내 피나스테라이드 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 상당히 많은 양의 미소구체를 투여해야 하며 이는 환자에게 불편을 초래할 것이다. 보다 구체적으로, 생분해성 폴리머상 용액 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량%를 포함하며, 바람직하게는 15 중량%이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체는 피나스테라이드를 체내에서 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출할 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 생분해성 폴리머는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체 제품은 앞서 도 2를 참조하여 설명한 기본적인 액적 기반 HCMMM에 기반한 미소구체 제조방법을 이용하되, 탈모 방지 약물/약제와 생분해성 폴리머는 생분해성 폴리머상 용액에 적절히 혼합/용해시킨다.
일 구체예로, 본 발명의 미소구체 제품은 도 14 내지 도 32를 참조하여 설명한 대량 생산 장치를 이용하여 형성한다.
[제조예] - 피나스테라이드를 포함하는 탈모치료용 미소구체 제품의 제조
인체 피하 주입용 미소구체는 생분해기간, 약물 전달속도 및 주입성을 고려하여 크기는 50 ㎛, 한계 크기는 20 내지 70 ㎛로 결정하였고, 생분해성 폴리머와 피나스테라이드의 농도는 아래와 같이 결정하였다.
생분해성 폴리머상 용액은 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 피나스테라이드를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제조하였다. 이때, 생분해성 폴리머상 용액 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 피나스테라이드의 중량 비율은 4:1이다.
수상 용액은 계면활성제로서 폴리비닐알콜을 0.25 중량%로 정제수에 혼합하여 제조하였다.
대량 생산 장치에서 다채널 미소구체 형성부(100)의 마이크로 채널 일측, 즉, 폭 또는 깊이 또는 양자 모두는 개발된 기본 원리에 따라 50 ㎛으로 설정하였다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 일정하게 조절한 상태에서, 수상 용액의 유량을 증감시켜 형성된 미소구체의 크기를 확인하며 미소구체가 목표 크기, 즉, 50 ㎛가 되도록 수상 용액의 유량을 조절하였다.
이어 수상 용액의 유량을 일정하게 유지한 상태에서, 생분해성 폴리머상 용액의 유량을 증감시킴으로써 상술한 과정으로 형성되는 미소구체의 크기를 미세 조정하였다.
도 14을 참조하면, 유량 조절부(200)에서 제1 원료 저장조(300) 및 제2 원료 저장조(400)로부터 다채널 미소구체 제조부(100)로 공급되는 용액들의 유량을 조절함으로써 수상 용액의 유량 및 생분해성 폴리머상 용액의 유량이 조절된다.
수상 용액 및 생분해성 폴리머상 용액의 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
생성물 저장조(500, 도 14 참조)에 형성된 미소구체는 수집된 후 용매인 디클로로메탄을 제거한다. 미소구체를 포함하는 수상 용액을 필터링한 후 잔류 계면활성제와 용매인 PVA 및 디클로로메탄을 세척하여 미소구체로부터 제거하고 건조시켜, 목표한 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체를 형성하였다.
생성물 저장조(500, 도 14 참조)에 형성된 미소구체는 수집하여 교반하였다. 교반은 3차에 걸쳐 진행된다. 1차 교반은 15 ℃ 온도에서 1.5시간 동안 1000 rpm의 속도로 이루어지고, 2차교반은 20 ℃에서 1시간 동안 1000 rpm의 속도로 이루어지며, 최종 3차 교반은 25 ℃에서 1시간 동안 1000 rpm의 속도로 이루어졌다.
목표로 한 미소구체는 3차에 걸쳐 교반된 미소구체를 정제수로 수 차례 세척한 후 동결 건조하여 제조하였다.
[비교예] - 경구용 탈모치료제
에탄올 100 mg에 히드록시 프로필 베타사이클로 덱스트린 7.5 mg를 용해하였다. 히드록시 프로필 베타사이클로 덱스트린이 에탄올에 용해된 혼합액에 피나스테라이드 5 mg을 용해한 후, 40 ℃에서 12시간 동안 건조하였다. 건조 후 건조물을 체망(30 mesh)으로 체질하고 미결정 셀룰로오스 172.5 mg을 넣고 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘 5mg을 넣고 혼합한 후, 타정하여 경구용 제형을 제조하였다.
[결론]
다른 미세입자 공학기술과 마찬가지로, 이 방법론도 유연할 수는 있지만, 기존의 대규모 제조 공정과 겨루는 것을 목표로 해야 하며, 상기 기술된 HCMMM 공정 플랫폼 및 방법은 독창적인 방식으로 스케일업 및 산업 규모 대량 생산에서의 문제들을 극복할 수 있다. 본 발명에 따른 HCMMM 공정 플랫폼은 매우 정밀하게 설계된 마이크로 유체회로에서 단분산 미소구체를 생산할 수 있다. 단독으로 작동하는 단일 마이크로 유체회로는 단지 소량의 입자만 생성할 수 있을 것이다. 그러나 본 발명에서 개시된 지능형 유체 분배 및 유체 처리 방식을 이용하면, 단일 유체회로를 집적하여 대용량의 병렬 회로 어레이를 제조할 수 있다. 관련된 통상의 공정들과 비교하면, 본 발명에 따른 방법 및 HCMMM 공정 플랫폼은 상당히 비용이 적게 들고, 매우 작은 공간만 차지하며, 전체적으로 제품 크기의 분포가 1 % 이내인 단분산 미소구체를 생산할 수 있다.
전술한 발명이 명료함과 이해의 목적으로 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 본 개시물을 읽음으로써 당업자에게는 형태 및 세부 사항의 다양한 변화가 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 발명품, 예를 들어, 상술 한 모든 기술 및 장치는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 이 출원서에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 개별 간행물 또는 특허 문서가 그렇게 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.
다양한 본 발명의 실시예들이 본 명세서에서 설명되고 도시되었지만, 이 분야의 통상의 기술자들은 본 명세서에서 설명되는 기능을 수행하고 그리고/또는 본 명세서에서 설명되는 결과들 및/또는 이익들 중 하나 이상을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조들을 쉽게 구상할 것이며, 그러한 변형들 및/또는 변경들의 각각은 본 명세서에서 설명되는 본 발명의 실시예들의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 더 일반적으로, 이 분야의 기술자들은, 본 명세서에 설명되는 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의도하며, 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 가르침이 이용되는 특정 응용 또는 응용들에 의존할 것이라는 것을 쉽게 알 것이다. 이 분야의 기술자들은 단지 일상적인 실험을 통해, 본 명세서에 설명되는 본 발명의 특정 실시예들에 대한 많은 균등물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시예들은 단지 예시적으로 제공되며, 첨부된 청구항들 및 그의 균등물들의 범위 내에서, 본 발명의 실시예들은 구체적으로 설명되고 청구된 바와 다르게 실시될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 실시예들은 본 명세서에 설명되는 각각의 개별적인 특징, 시스템, 물건, 재료, 키트 및/또는 방법과 관련된다. 또한, 둘 이상의 그러한 특징, 시스템, 물건, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은 그러한 특징들, 시스템들, 물건들, 재료들, 키트들 및/또는 방법들이 서로 모순되지 않는 경우에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 정의되고 사용되는 모든 정의는 사전적인 정의들, 참고 문헌으로 포함된 문서들 내의 정의들 및/또는 정의된 용어들의 통상의 의미들을 지배하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 반대되는 것으로 명확히 표시되지 않는 한, 하나를 의미하는 부정관사는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구항들에서 사용되는 바와 같은 문구 "및/또는"은 그것으로 결합된 요소들, 즉 일부 예들에서는 결합하여 존재하고 다른 예들에서는 분리하여 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 양자"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거되는 다수의 요소들은 동일한 방식으로, 즉 그렇게 결합된 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 옵션으로서, 문구 "및/또는"에 의해 구체적으로 식별되는 요소들과 다른 요소들이, 구체적으로 식별되는 요소들과 관련되거나 관련 없는 것에 관계없이, 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방 언어와 함께 사용될 때, 일 실시예에서 A만을(옵션으로서, B가 아닌 다른 요소들을 포함함), 다른 실시예에서 B만을(옵션으로서, A가 아닌 다른 요소들을 포함함), 또 다른 실시예에서 A 및 B의 양자를(옵션으로서 다른 요소들을 포함함), 기타 등등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구항들에서 사용될 때, "또는"은 위에서 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 리스트에서 아이템들을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포함적인 것으로서, 즉 다수의 요소들 또는 요소들의 리스트 중 적어도 하나를 포함하지만, 둘 이상도 포함하고, 옵션으로서 열거되지 않은 추가적인 아이템들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "--중에서 하나만" 또는 "--중에서 정확히 하나" 또는 청구항들에서 사용될 때에 "--로 구성되는" 등과 같이 명확히 달리 지시되는 용어들만이 다수의 요소들 또는 요소들의 리스트 중의 정확히 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "또는"은 "어느 하나", "--중 하나", "--중 단 하나" 또는 "--중 정확히 하나" 등과 같은 배타적인 용어들이 선행할 때 배타적인 대안들(즉, "하나 또는 다른 하나이지만, 양자는 아님")을 지시하는 것으로만 해석되어야 한다. 청구항들에서 사용될 때, "필수적으로 구성되는"은 특허법의 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 보통의 의미를 가져야 한다.
본 명세서 및 청구항들에서 사용될 때, 하나 이상의 요소의 리스트와 관련하여 "적어도 하나"라는 문구는 요소들의 리스트 내의 요소들 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소들의 리스트 내에 구체적으로 열거된 각각의 그리고 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않고, 요소들의 리스트 내의 요소들의 임의 조합들을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한 "적어도 하나"라는 문구가 지칭하는 요소들의 리스트 내에서 구체적으로 식별되는 요소들과 다른 요소들이, 구체적으로 식별되는 요소들과 관련되거나 관련되지 않는 것과 관계없이, 옵션으로서 존재할 수 있는 것을 허가한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 등가적으로, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 등가적으로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 일 실시예에서 옵션으로서 하나보다 많은 것을 포함하는 적어도 하나, 즉 B가 존재하지 않는(그리고 옵션으로서 B가 아닌 다른 요소들을 포함하는) A를, 다른 실시예에서 옵션으로서 하나보다 많은 것을 포함하는 적어도 하나, 즉 A가 존재하지 않는(그리고 옵션으로서 A가 아닌 다른 요소들을 포함하는) B를, 또 다른 실시예에서 옵션으로서 하나보다 많은 것을 포함하는 적어도 하나, 즉 A, 및 옵션으로서 하나보다 많은 것을 포함하는 적어도 하나, 즉 B(그리고 옵션으로서 다른 요소들을 포함함)를, 기타 등등을 지칭할 수 있다.
명확히 달리 지시되지 않는 한은, 둘 이상의 단계 또는 동작을 포함하는 본 명세서에서 청구되는 임의의 방법들에서, 방법의 단계들 또는 동작들의 순서는 방법의 단계들 또는 동작들이 기재된 순서로 반드시 한정되는 것은 아니라는 것도 이해해야 한다.
전술한 명세서는 물론, 청구항들에서, "포함하는", "보유하는", "구비하는", "갖는", "수반하는", "유지하는" 등과 같은 모든 전이구들은 개방적인 것으로, 즉 포함하지만, 한정되지 않는 것으로서 이해되어야 한다. "구성되는" 및 "필수적으로 구성되는"이라는 전이구들(transitional phrases)만이 미국 특허청의 특허 심사 절차 메뉴얼의 섹션 2111.03에 설명된 바와 같이 각각 폐쇄적이거나 반 폐쇄적인 전이구들이다.

Claims (27)

  1. 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치의 설계 최적화 및 이를 이용하는 공정 최적화 방법에 있어서,
    상기 대량 생산 장치는, 원하는 직경 및 형상인 상기 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템을 생성 개시하며 그 내부에 설정된 치수를 갖는 두 개 이상의 마이크로 채널 및 두 개 이상의 용액을 포함하는 다채널 미소구체 제조부를 포함하고, 상기 두 개의 이상의 용액은 제1 용액 및 제2 용액을 포함하고, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액은 서로 비혼화성이고, 상기 두 개 이상의 용액 중 하나는 미리결정된 양인 생분해성 폴리머 농도로 용해된 하나 이상의 생분해성 폴리머, 및 상기 두 개의 이상의 용액 중 다른 하나는 미리결정된 양인 계면활성제 농도로 용해된 하나 이상의 계면활성제를 포함하고, 각각의 용액들은 일정한 유량인 생분해성 폴리머 용액 유량 및 계면활성제 용액 유량으로 각각의 마이크로 채널 내에서 유동하고, 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액이 내부에서 유동하는 마이크로 채널들은 병합 각도로 병합 지점에서 서로 합쳐져 방출유동 마이크로 채널을 형성하고, 이로써 생분해성 폴리머를 포함하며 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체를 병합 지점에서 형성하고, 단분산성 미소구체는 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액과 함께 방출유동 마이크로 채널을 통해 상기 장치 밖으로 유동하고, 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체를 형성하는 것은, 두 개의 용액의 서로에 대한 비혼화성, 계면활성제 용액 내에서 계면활성제의 존재 및 그 농도, 생분해성 폴리머 용액 내에서 생분해성 폴리머의 농도, 상기 병합 각도, 상기 용액들과 마이크로 채널 사이의 습윤성 및 마이크로 채널들의 치수의 상호작용에 의해 이루어지되,
    상기 방법은 전술한 인자들을 최적화하는 것에 관한 것으로,
    (1) 상기 생분해성 폴리머 용액을 만들기 위해, 사용될 생분해성 폴리머 및 상기 생분해성 폴리머가 용해될 제1 용매를 결정하고, 상기 계면활성제 용액을 만들기 위해, 사용될 계면활성제 및 상기 계면활성제가 용해될 제2 용매를 결정하되, 여기서 상기 생분해성 폴리머 용액 및 상기 계면활성제 용액은 서로 비혼화성이고;
    (2) 상기 마이크로 채널이 형성될 물질을 설정하여 상기 습윤성을 설정하고;
    (3) 형성될 미소구체의 직경을 설정하고;
    (4) 형성될 물질이 정해진 마이크로 채널의 치수를, 생분해성 용액의 유량, 상기 계면활성제의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도, 상기 계면활성제 농도 및 상기 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 마이크로 채널의 치수를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 상기 치수 사이의 관계를 결정하여, 설정하고,
    (5) 상기 생분해성 폴리머 용액 및 상기 계면활성제 용액이 각각의 마이크로 채널 내에서 유동하여 상기 다채널 미소구체 제조부의 입구로부터 그 출구까지 동일한 거리로 유동하도록 다채널 미소구체 제조부 내에 장착될 형성될 물질이 정해진 마이크로 채널을 형성하고,
    (6) 마이크로 채널 치수, 생분해성 용액의 유량, 생분해성 폴리머 농도, 계면활성제 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 계면활성제 용액의 유량을 상기 계면활성제 용액의 유량을 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 계면활성제 용액의 유량 사이의 관계를 결정하고,
    (7) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도, 상기 계면활성제 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량을 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경 및 상기 생분해성 폴리머 용액 사이의 관계를 결정하고,
    (8) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 계면활성제 농도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 계면활성제 농도 사이의 관계를 결정하고,
    (9) 마이크로 채널 치수, 계면활성제 용액의 유량, 생분해성 폴리머 용액의 유량, 계면활성제 농도 농도 및 병합 각도를 일정하게 유지할 때 상기 생분해성 폴리머 농도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 생분해성 폴리머 농도 사이의 관계를 결정하고,
    (10) 마이크로 채널 치수, 상기 계면활성제 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량, 상기 생분해성 폴리머 농도 및 계면활성제 농도를 일정하게 유지할 때 상기 병합 각도를 변화시킴으로써 상기 미소구체들이 형성되는 것에 의해 형성될 미소구체의 직경과 병합 각도 사이의 관계를 결정하고,
    (11) 최적의 병합 각도, 생분해성 폴리머 용액 및 계면활성제 용액이 유동하는 결정된 마이크로 채널의 최적의 치수를 갖는, 원하는 직경 및 형상을 갖는 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산을 위한, 다채널 미소구체 제조부를 포함하는 장치의 최적 설계, 및 결정된 생분해성 폴리머 용액의 최적의 유량 및 생분해성 폴리머와 계면활성제의 최적의 농도를 갖는, 사용될 최적 공정을 결정하는 것을 더 포함하는,
    방법.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 재료는 웨이퍼형 실리콘, 글라스, 스틸 또는 PDMS와 같은 웨이퍼형 소수성 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1 항에 있어서, 상기 마이크로 채널의 치수는 형성될 미소구체의 직경에 직접 비례하고, 선형 관계 또는 이에 근접하는 관계가 마이크로 채널의 치수 및 형성된 미소구체의 직경 사이에 존재하는, 방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 마이크로 채널의 단면적은 형성된 미소구체의 단면적의 30% 이내의 차이를 갖는, 방법.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 마이크로 채널의 단면은 폭과 깊이가 동일한 정사각형이고, 상기 마이크로 채널의 폭 및 깊이는 상기 형성된 미소구체의 직경의 30% 이내의 차이를 갖는, 방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 마이크로 채널의 폭 또는 깊이 중 하나는 상기 미소구체의 직경의 30% 이내인, 방법.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 다채널 미소구체 제조부는 각각의 생분해성 폴리머 용액 및 각각의 계면활성제 용액이 일정한 유량으로 유동하는 복수의 마이크로 채널들을 포함하는, 방법.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 계면활성제의 유량 대 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량의 비율은 2:1 내지 100:1, 바람직하게 2:1 내지 50:1인, 방법.
  9. 제1 항에 있어서, 생분해성 폴리머 용액의 유량 및 계면활성제 용액의 유량을 상기 장치의 상기 다채널 미소구체 제조부의 각각의 마이크로 채널 내에서 일정하게 유지하기 위하여, 유동하는 생분해성 폴리머 용액을 위한 마이크로 채널들의 길이가 동일하며 유동하는 계면활성제 용액을 위한 마이크로 채널들의 길이가 동일하도록 상기 마이크로 채널들이 형성되는, 방법.
  10. 제9 항에 있어서, 상기 다채널 미소구체 제조부는 제1 도입 매니폴드, 제2 도입 매니폴드, 생분해성 폴리머 용액이 유동하는 복수의 제1 마이크로 채널, 상기 계면활성제 용액이 유동하는 복수의 제2 마이크로 채널, 상기 제1 마이크로 채널 및 상기 제2 마이크로 채널이 병합하며 미소구체의 형성이 시작되는 복수의 병합 지점, 상기 생분해성 폴리머 용액, 상기 계면활성제 용액 및 상기 병합 지점에서 형성된 미소구체들의 혼합물이 유동하는 복수의 제3 마이크로 채널, 및 생성물 배출구를 포함하고, 상기 제1 도입 매니폴드는 상기 복수의 제1 마이크로 채널에 유체연통되고, 상기 제2 도입 매니폴드는 상기 복수의 제2 마이크로 채널에 유체연통되고, 상기 복수의 제3 마이크로 채널은 복수의 병합지점에 연결되어 상기 복수의 병합 지점으로부터 상기 생성물 배출구로 연장되는, 방법.
  11. 제10 항에 있어서, 상기 제1 마이크로 채널의 개수, 상기 제2 마이크로 채널의 개수, 상기 제3 마이크로 채널의 개수 및 상기 병합 지점의 개수는 동일하고, 최종 미소구체에 대한 요구조건에 따라 추가적인 복수의 마이크로 채널들이 도입될 수 있는, 방법.
  12. 제1 항에 있어서, 상기 병합 지점은 30°내지 90°의 각도를 가지는, 방법.
  13. 제1 항에 있어서, 효율성 및 경제적 관점에서 최적 또는 이상적인 계면활성제 농도는 0.15 중량% 내지 0.30 중량%인, 방법.
  14. 제1 항에 있어서, 상기 계면활성제 농도의 상한 값에 의해 정의되는 일정 농도 범위 내에서 상기 계면활성제 용액 내 상기 계면활성제의 농도와 상기 미소구체의 직경 사이에 선형 관계가 존재하고, 상기 상한 값을 초과한 범위에서, 상기 미소구체의 직경에 대한 상기 계면활성제 농도의 영향은 최소가 되는, 방법.
  15. 제1 항에 있어서, 최적의 생분해성 폴리머 농도는 5 중량% 내지 30 중량%인, 방법.
  16. 제15 항에 있어서, 규정된 농도 범위 내에서, 생분해성 폴리머 용액 내 생분해성 폴리머의 농도와 미소구체의 직경 사이에 선형 관계가 존재하고, 이 선형 관계는 아래의 관계식으로 정의되는, 방법.
    미소구체의 직경 = 0.408 X (계면활성제 농도) + 57.1, 여기서 표준 편차는 0.8048 임.
  17. 제16 항에 있어서, 상기 선형 관계는 미소구체의 직경을 미세 조정하기 위해 사용될 수 있는, 방법.
  18. 제1 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 용액의 유량과 상기 미소구체의 직경 사이에 강한 선형 관계가 존재하고, 이 선형 관계는 아래의 관계식으로 정의되는, 방법.
    미소구체의 직경 = 0.095 * (유량) + 38.387, 여기서, 0.9999의 표준 편차를 가짐.
  19. 제18 항에 있어서, 상기 선형 관계는 미소구체 직경을 미세 조정하기 위해 사용될 수 있는, 방법.
  20. 제1 항에 있어서, 상기 미소구체의 직경은 상기 계면활성제 용액의 유량에 전반적으로 선형 반비례하여 상기 계면활성제 용액의 유량이 증가함에 따라 상기 미소구체의 직경은 상응하여 감소하고, 이러한 관계는 특정 유량 범위 내에서만 적용가능한, 방법.
  21. 하나 이상의 제1 경로, 제2 경로 및 배출구를 각각 포함하는 복수의 마이크로 채널로서 제1 경로 및 제2 경로는 배출구의 일 단에 있는 교차 지점에서 병합되는 복수의 마이크로 채널을 이용하여, 생분해성 폴리머를 함유하는 미소구체를 생성하는 방법에 있어서,
    생분해성 폴리머를 포함하는 폴리머-상 용액 및 계면활성제를 포함하는 수-상 용액을 준비하고;
    폴리머-상 용액을 상기 제1 경로를 통해 유동시키고;
    수-상 용액을 상기 제2 경로를 통해 유동시키고;
    상기 배출구로부터 유동하는 혼합 용액을 수집하고;
    상기 수-상 용액을 여과시킴으로써 상기 미소구체들을 채집하는,
    방법.
  22. 제21 항에 있어서, 상기 수-상 용액의 농도는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%, 더 바람직하게, 0.15 중량% 내지 0.3 중량%인, 방법.
  23. 미소구체를 생성하는 장치에 있어서,
    2 개 이상의 도입 경로 및 하나 이상의 배출 경로를 갖는 복수의 마이크로 채널을 포함하는 혼합기로서, 상기 도입 경로들 및 상기 배출 경로들이 병합 지점에서 합쳐지는, 혼합기;
    폴리머-상 용액 및 수-상 용액을 각각 포함하며 각각이 상기 경로들에 연결되는 제1 저장조 및 제2 저장조로서, 상기 폴리머-상 용액 및 상기 수-상 용액은 상기 도입 경로들 중 하나 이상을 통해 유동하는, 제1 저장조 및 제2 저장조;
    혼합 용액을 수용하기 위한 용기로서, 상기 혼합 용액은 상기 병합 지점에서 혼합된 상기 폴리머-상 용액 및 상기 수-상 용액의 혼합물인, 용기; 및
    상기 수-상 용액을 상기 혼합물로부터 여과시키는 필터를 포함하는,
    장치.
  24. 제23 항에 있어서, 상기 혼합기는 평판-형상이며 복수의 마이크로 채널들은 평면 상에 배열되는, 장치.
  25. 제23 항에 있어서, 상기 혼합기는 고깔-형상이며 복수의 마이크로 채널들은 혼합기의 고깔-형상 표면 상에 배열되는, 장치.
  26. 제23 항에 있어서, 상기 제1 저장조 및 상기 제2 저장조는, 상기 제1 저장조 및 상기 제2 저장조에 각각 포함된 상기 폴리머-상 용액 및 상기 수-상 용액이 상기 제1 경로 및 상기 제2 경로 내로, 중력을 이용하여 전반적으로 일정한 유량으로 유동하게 각각 제어되도록, 위치되며 배열되는, 장치.
  27. 제23 항에 있어서, 하나 이상의 압력 제어기를 더 포함하고, 상기 제1 저장조 및 상기 제2 저장조에 각각 포함된 상기 폴리머-상 용액 및 상기 수-상 용액은 상기 제1 경로 및 상기 제2 경로 내로, 상기 압력 제어기를 이용하여 전반적으로 일정한 유량으로 유동하도록 각각 제어되는, 장치.
KR1020187005510A 2016-11-14 2017-10-26 단분산성 미소구체 및 생분해성 폴리머-기반 약물 전달 시스템의 대량 생산 장치 및 그 설계 최적화 방법 KR101902475B1 (ko)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021029573A1 (ko) * 2019-08-14 2021-02-18 (주)인벤티지랩 대량 생산용 다채널 미소구체 제조부
KR102259589B1 (ko) * 2020-11-30 2021-06-02 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 시스템 및 미소구체 제조 방법
KR102431191B1 (ko) * 2021-12-22 2022-08-11 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 장치 및 미소구체 제조 방법
KR102464808B1 (ko) * 2022-04-13 2022-11-09 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 마이크로 입자를 포함하는 서방형 주사제 조성물

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201622024D0 (en) * 2016-11-14 2017-02-08 Inventage Lab Inc Apparatus and method for large scale production of monodisperse, microsheric and biodegradable polymer-based drug delivery
KR102031740B1 (ko) 2017-08-18 2019-10-14 (주)인벤티지랩 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
CN111068799B (zh) * 2018-10-18 2021-03-23 浙江达普生物科技有限公司 用于产生液滴的微流体通路及其应用
CN109603680A (zh) * 2019-01-09 2019-04-12 张振洋 一种有机肥生产造粒装置
CN110560186B (zh) * 2019-08-28 2021-11-16 国家纳米科学中心 使用微流控芯片合成生物膜纳米颗粒的方法及微流控芯片
CN115038517A (zh) * 2020-01-21 2022-09-09 苏州恒瑞宏远医疗科技有限公司 反应装置及其加工方法、栓塞微球的制备设备及其制备方法
KR102382612B1 (ko) * 2020-02-03 2022-04-05 (주)인벤티지랩 운반유체를 포함하는 마이크로파티클 생산 시스템 및 그 제어 방법
IL295357A (en) 2020-02-06 2022-10-01 Ocular Therapeutix Inc Preparations and methods for the treatment of eye diseases
ES2969653T3 (es) 2020-05-20 2024-05-21 Intervet Int Bv Composiciones farmacéuticas inyectables y usos de las mismas
KR20220032301A (ko) * 2020-09-07 2022-03-15 (주)인벤티지랩 약물의 지속 방출을 위한 서방형 마이크로입자
KR102527554B1 (ko) * 2020-11-24 2023-05-03 가톨릭대학교 산학협력단 상분리를 이용한 미소구체의 제조 방법
CA3208374A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Ju Hee Kim Sustained formulation for prevention or treatment of autoimmune disease containing naltrexone and method using same
US20240180896A1 (en) * 2021-11-18 2024-06-06 Inventage Lab Inc. Method for preparing microparticles containing poorly soluble drugs
WO2023090922A1 (ko) * 2021-11-18 2023-05-25 (주)인벤티지랩 날트렉손을 포함하는 서방성 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
CN114405422B (zh) * 2022-01-19 2023-02-28 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 一种制备大直径聚合物微球的流体塑形装置及方法
WO2024085581A1 (ko) * 2022-10-17 2024-04-25 (주)인벤티지랩 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 서방형 주사용 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014894A1 (en) * 2002-12-06 2006-01-19 Toru Torii Process for microchannel production of colorred spherical grain and microchannel production apparatus for use therein
JP2012011268A (ja) * 2010-06-29 2012-01-19 Okayama Univ 生分解性中空微粒子およびその製造方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4162282A (en) * 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
KR100293504B1 (ko) * 1998-06-05 2001-07-12 김윤 서방형전립선염치료제조성물
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
JP2004501188A (ja) * 2000-06-27 2004-01-15 エムアイテク　カンパニー　リミテッド インスリンの放出制御製剤及びその方法
US6919046B2 (en) * 2001-06-07 2005-07-19 Nanostream, Inc. Microfluidic analytical devices and methods
US7189368B2 (en) * 2001-09-17 2007-03-13 Gyros Patent Ab Functional unit enabling controlled flow in a microfluidic device
WO2003072254A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Nanostream, Inc. Ratiometric dilution devices and methods
US7718099B2 (en) * 2002-04-25 2010-05-18 Tosoh Corporation Fine channel device, fine particle producing method and solvent extraction method
US7901939B2 (en) * 2002-05-09 2011-03-08 University Of Chicago Method for performing crystallization and reactions in pressure-driven fluid plugs
JP2004154745A (ja) * 2002-09-10 2004-06-03 Tosoh Corp 液滴生成用微小流路構造体、これを用いた液滴生成方法及びその生成物
CA2508475C (en) * 2002-12-04 2011-08-30 Spinx, Inc. Devices and methods for programmable microscale manipulation of fluids
WO2004076056A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Lake Shore Cryotronics Inc. Microfluidic chemical reactor for the manufacture of chemically-produced nanoparticles
PT1615959E (pt) * 2003-04-10 2013-08-29 Evonik Corp Um método para a produção de micropartículas à base de emulsão
US7485671B2 (en) * 2003-05-16 2009-02-03 Velocys, Inc. Process for forming an emulsion using microchannel process technology
CA2533592C (en) 2003-07-23 2015-11-10 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
US20050016851A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-27 Jensen Klavs F. Microchemical method and apparatus for synthesis and coating of colloidal nanoparticles
US7422910B2 (en) * 2003-10-27 2008-09-09 Velocys Manifold designs, and flow control in multichannel microchannel devices
GB0502398D0 (en) * 2005-02-04 2005-03-16 Q Chip Ltd Device and method for producing spherical segmented flow
WO2006057895A2 (en) * 2004-11-17 2006-06-01 Velocys Inc. Process for making or treating an emulsion using microchannel technology
CA2491665A1 (fr) 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
EP1984738A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-29 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices and methods of use in the formation and control of nanoreactors
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US8293819B2 (en) * 2006-11-24 2012-10-23 Canon Kabushiki Kaisha Method for producing particles and particles
CA2689427C (en) * 2007-06-05 2015-12-29 Eugenia Kumacheva Multiple continuous microfluidic reactors for the scaled up synthesis of gel or polymer particles
TW200918545A (en) * 2007-06-20 2009-05-01 Sumitomo Chemical Co Bipyridine compound, transition metal complex, and method for production of conjugated aromatic compound using the transition metal complex
GB0711952D0 (en) * 2007-06-20 2007-08-01 King S College London Microspheres
WO2009015296A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Microfabricated dropley generator
US8343425B1 (en) * 2008-02-29 2013-01-01 Uchicago Argonne, Llc Multi-layer micro/nanofluid devices with bio-nanovalves
CN101392064B (zh) * 2008-11-07 2011-02-09 东华大学 一种单分散聚乳酸微球的制备方法
CN103386118B (zh) 2008-12-23 2015-04-08 成都地奥九泓制药厂 控制胸腺肽α1微球中有机溶剂残留的方法
CN101507909A (zh) * 2009-02-25 2009-08-19 中国科学院过程工程研究所 一种利用微流控反应器组合合成分子印迹微球的方法
US8388908B2 (en) * 2009-06-02 2013-03-05 Integenx Inc. Fluidic devices with diaphragm valves
US8980896B2 (en) * 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
KR101472160B1 (ko) * 2010-04-30 2014-12-26 부산대학교 산학협력단 나노입자, 나노입자의 제조 방법 및 제조 장치
CA2805217C (en) 2010-07-13 2015-04-14 Tokyo Institute Of Technology Microdroplet-producing apparatus
KR20120011344A (ko) * 2010-07-21 2012-02-08 에스케이케미칼주식회사 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
WO2012024543A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings Circulating biomarkers for disease
GB201016436D0 (en) * 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
CN101982229B (zh) * 2010-10-12 2012-08-15 东南大学 用于单分散乳液制备的重力驱动微流体装置及方法
CN103429331B (zh) 2010-11-01 2016-09-28 伯乐生命医学产品有限公司 用于形成乳液的系统
CN102068409A (zh) * 2011-01-13 2011-05-25 清华大学 一种基于微流控技术制备单分散性微乳、脂质体和微球的方法
CN102211008A (zh) * 2011-03-23 2011-10-12 浙江大学 可拆卸t型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
JP5963410B2 (ja) * 2011-08-11 2016-08-03 キヤノン株式会社 流路デバイスおよび流体の混合方法
CN103958050B (zh) * 2011-09-28 2016-09-14 哈佛学院院长等 用于液滴产生和/或流体操纵的系统和方法
US9328376B2 (en) 2012-09-05 2016-05-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. Systems and methods for stabilizing droplets
EP2925447B1 (en) 2012-11-30 2020-04-08 The Broad Institute, Inc. High-throughput dynamic reagent delivery system
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
DE112014002557T5 (de) * 2013-05-24 2016-03-03 Murata Manufacturing Co., Ltd. Vorrichtung zur Ventil- und Flüssigkeitsregelung
US10363215B2 (en) * 2013-11-08 2019-07-30 The Texas A&M University System Porous microparticles with high loading efficiencies
WO2015068045A2 (en) * 2013-11-11 2015-05-14 King Abdullah University Of Science And Technology Microfluidic device for high-volume production and processing of monodisperse emulsions
US9399216B2 (en) * 2013-12-30 2016-07-26 General Electric Company Fluid transport in microfluidic applications with sensors for detecting fluid presence and pressure
CN106459211B (zh) * 2014-03-03 2020-03-10 中央研究院 双功能抗体及其用途
CN104288122B (zh) * 2014-09-23 2018-01-02 华南理工大学 生物可降解plga/pcl复合微胶囊及其制备方法
US9278350B1 (en) 2014-10-19 2016-03-08 King Abdulaziz City for Science and Technology (KACST) Method and devices for producing micro-fluids
WO2017014431A1 (ko) * 2015-07-17 2017-01-26 (주)인벤티지랩 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법
CA3003030C (en) * 2015-10-26 2023-12-19 University Of Wyoming Methods of generating microparticles and porous hydrogels using microfluidics
KR101833610B1 (ko) * 2016-03-22 2018-03-02 부산대학교 산학협력단 미세 입자 제조 장치
CN109328107A (zh) * 2016-06-24 2019-02-12 株式会社钟化 流式反应器
GB201622024D0 (en) * 2016-11-14 2017-02-08 Inventage Lab Inc Apparatus and method for large scale production of monodisperse, microsheric and biodegradable polymer-based drug delivery
KR102031740B1 (ko) * 2017-08-18 2019-10-14 (주)인벤티지랩 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102224917B1 (ko) * 2018-03-20 2021-03-09 (주)인벤티지랩 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014894A1 (en) * 2002-12-06 2006-01-19 Toru Torii Process for microchannel production of colorred spherical grain and microchannel production apparatus for use therein
JP2012011268A (ja) * 2010-06-29 2012-01-19 Okayama Univ 生分解性中空微粒子およびその製造方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021029573A1 (ko) * 2019-08-14 2021-02-18 (주)인벤티지랩 대량 생산용 다채널 미소구체 제조부
KR20210020371A (ko) * 2019-08-14 2021-02-24 (주)인벤티지랩 대량 생산용 다채널 미소구체 제조부
US12023645B2 (en) 2019-08-14 2024-07-02 Inventage Lab. Inc. Multichannel manufacturing device for mass production of microspheres
KR102259589B1 (ko) * 2020-11-30 2021-06-02 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 시스템 및 미소구체 제조 방법
WO2022114450A1 (ko) * 2020-11-30 2022-06-02 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 시스템 및 미소구체 제조 방법
KR20220076269A (ko) * 2020-11-30 2022-06-08 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 시스템
KR102431191B1 (ko) * 2021-12-22 2022-08-11 (주)인벤티지랩 미소구체 제조 장치 및 미소구체 제조 방법
KR102464808B1 (ko) * 2022-04-13 2022-11-09 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 마이크로 입자를 포함하는 서방형 주사제 조성물
WO2023200036A1 (ko) * 2022-04-13 2023-10-19 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 마이크로 입자를 포함하는 서방형 주사제 조성물

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