WO2019078583A1 - 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release microparticle containing a drug and a method for producing the microparticle, and more particularly, to a drug containing microparticles containing a biodegradable polymer and continuously releasing the drug in the body,
  • the present invention relates to sustained-release microparticles containing a drug capable of sustaining a prolonged period of time and a method for producing the same.
  • protein and peptide drugs are administered parenterally, that is, by injection. Most of the parenterally administered proteins and peptide drugs are repeatedly injected after administration due to their short half-life and low bioavailability in vivo, and often require long-term administration for several months.
  • a biodegradable polymer carrier having a property of slowly decomposing in vivo is used to encapsulate a drug and a biodegradable polymer that releases proteins and peptide drugs in the body as the polymer is decomposed Persistent, and sustained-release formulations are being actively studied.
  • aliphatic polyesters that are developed and used as polymeric carriers for protein and peptide drugs have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for their biocompatibility and are used for drug delivery carriers or surgical sutures Widely used.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • Specific examples of the aliphatic polyester include poly-L-lactic acid, polyglycolic acid, poly-D-lactic acid-co-glycolic acid, poly- Glycolic acid (hereinafter referred to as "PLGA”), poly-caprolactone, poly-valerolactone, poly-hydroxybutyrate and poly-hydroxyvalerate.
  • the final release is about 50% after a large amount of drug is initially released [Crotts, G. and Park, T. G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N. B., Michael, L. H., Lee, M. M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712], when the recombinant human growth hormone is encapsulated in the microspheres using the aliphatic polyester as a carrier, 30 to 50% of the protein drug is initially overexpressed and then 40 to 60% Was not released and remained in the microspheres.
  • model protein drugs such as bovine serum albumin and lysozyme
  • phase separation in addition to the methylene chloride solvent, it is necessary to use a silicone oil, heptene, and ethyl alcohol together to remove all the used organic solvents.
  • spray drying method In the case of the spray drying method, Together with spray drying at a high temperature of 60 DEG C or higher may result in denaturation of proteins and peptides. Therefore, organic solvent evaporation is the most commonly used method for preparing microparticles of proteins and peptides.
  • the drug delivery technology is controlled so that it is slowly released at a constant rate without being released in a short time by being administered into the body. It is a drug delivery technique such as a method of encapsulating a drug in a biodegradable polymer such as a protein and a peptide drug, It is undergoing research on the Sino-Soviet Union.
  • the present invention relates to a process for preparing a sustained-release microparticle containing a protein, a peptide drug and a synthetic drug, and a method for producing the sustained-release microparticle. to be.
  • Patent Document 1 KR 10-2007-0094009 A1
  • Another object of the present invention is to provide a method for continuously administering a sustained-release microparticle containing a drug, in order to replace conventional drugs that have to be administered daily or monthly, And a method for producing the same.
  • the present invention maintains the effect of drug administration for a long period of time and at the same time, since the average diameter of the particles is made to be a micro-sized size, the release of the drug from the microparticles can be controlled to maintain a constant effective drug concentration, It is another object of the present invention to reduce the foreign body sensation and pain when the drug is administered, including microparticles of uniform size when applied.
  • a sustained release microparticle containing a drug is a microparticle including a biodegradable polymer and a drug, wherein the microparticle is a spherical shape made of a biodegradable polymer, The drug is uniformly distributed in the spherical biodegradable polymer, and the average particle diameter of the microparticles is 20 to 70 ⁇ .
  • the drug may be selected from the group consisting of Palonosetron, Minocycline, Liraglutide, Exenatide, Olanzapine, Aripiprazole, Donepezil, (Memantine), Lanreotide and Octreotide, and Naltrexone.
  • microparticles are injected into the body, and the drug is released due to decomposition of the biodegradable polymer, so that the efficacy can be continuously maintained.
  • the duration of drug efficacy by the release of the drug is from one week to three months.
  • the microparticles may contain the biodegradable polymer and the drug in a weight ratio of 2: 1 to 9: 1.
  • biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, Polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic ester, polyorthoester, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate, polyamino acid, and combinations thereof.
  • microparticles are prepared using microchannels, and the width w of the channel cross section may range from 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter d 'of the microparticles.
  • composition for treating and preventing vomiting according to another embodiment of the present invention may include the microparticles.
  • composition for antibacterial and anti-inflammation may include the microparticles.
  • composition for preventing and treating diabetes may include the microparticles.
  • a composition for treating or preventing a psychotic disease according to another embodiment of the present invention may comprise the microparticles.
  • composition for preventing and treating dementia according to another embodiment of the present invention may include the microparticles.
  • the composition for preventing and treating acromegaly can include the microparticles.
  • composition for preventing and treating alcoholism according to another embodiment of the present invention may include the microparticles.
  • a method for preparing sustained-release microparticles comprising a drug, comprising the steps of: 1) dissolving a biodegradable polymer and a drug in an organic solvent to prepare a first mixture; 2) dissolving the surfactant in water to prepare a second mixture; 3) injecting and flowing the first mixture of the step 1) into the microchannel in the linear direction; 4) The second mixture of step 2) is injected and flowed into the microchannels formed on both sides or one side so as to form an intersection with the microchannels flowing in the linear direction in the step 3) Preparing a microparticle in which a linear flow of the mixture and a flow of the second mixture cross each other and the drug is evenly distributed on the spherical biodegradable polymer particle; 5) collecting the microparticles generated at the intersection of step 4); 6) stirring the microparticles collected in the step 5) to evaporate and remove the organic solvent present in the microparticles; And 7) washing and drying the microparticle
  • the step 6) comprises: 6-1) primary stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 1 to 2 hours at 14 to 16 ° C; 6-2) After the primary stirring step, the secondary stirring is carried out at a temperature of 19 to 21 DEG C for 0.5 to 1.5 hours at a speed of 800 to 1200 rpm; And 6-3) third stirring at a speed of 800 to 1200 rpm at 24 to 26 ° C for 0.5 to 1.5 hours after the secondary stirring step.
  • the present invention relates to sustained-release microparticles comprising a drug and a method for producing the same, wherein, when administering sustained-release microparticles containing a drug to replace conventional drugs that have to be administered daily or monthly, Month after administration of the drug.
  • the drug concentration can be maintained constant by controlling the release of the drug from the microparticles, , It is possible to reduce the foreign body sensation and the pain when the drug is administered, including microparticles of uniform size.
  • FIG. 1 is a flowchart illustrating a method of manufacturing sustained-release microparticles containing a drug according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 2 is an SEM photograph of microparticles according to the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a SEM photograph of microparticles according to a manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a SEM photograph of microparticles according to a manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a SEM photograph of microparticles according to the manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram showing the relationship between the average diameter of the microparticles and the microchannel cross-section.
  • Figure 7 shows the results of in vitro drug release experiments on microparticles comprising palonosetron.
  • the present invention relates to a microparticle comprising a biodegradable polymer and a drug, wherein the microparticle is a spherical shape made of a biodegradable polymer, the drug is uniformly distributed in the spherical biodegradable polymer, Relates to sustained release microparticles comprising a medicament having an average diameter of 20 to 70 ⁇ ⁇ .
  • Vomiting of the present invention refers to the area or vomiting that is a symptom that can be caused by various conditions, and in one embodiment, the area or vomiting is a side effect of viral gastroenteritis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of bacterial gastroenteritis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of gastritis (gastric inflammation) in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of inflammatory bowel disease in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of irritable bowel syndrome in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of cholecystitis in the subject.
  • the area or vomiting is a side effect of indigestion in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of pancreatitis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of appendicitis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of surgical procedures in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of hepatitis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of peritonitis in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of gastroesophageal reflux disease in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of intestinal obstruction in the subject. In one embodiment, the zone or vomiting is a side effect of food poisoning in the subject. In one embodiment, the area or vomiting is a side effect of the tumor in the subject.
  • the antimicrobial and anti-inflammation of the present invention means the use of antibiotics caused by the infection of various pathogens and the control of diseases such as livestock including human beings.
  • the present invention is not limited to the above examples, .
  • Diabetes mellitus of the present invention is a chronic metabolic disease, and it causes diseases such as vascular disorders, nervous system, kidney and retina, and loses its life due to prolonged time. Diabetes mellitus is divided into insulin-dependent diabetes mellitus (type 1 diabetes) and non-insulin dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes mellitus) according to a mechanism that occurs largely, and the present invention preferably means non-insulin dependent diabetes mellitus.
  • the non-insulin-dependent diabetes mellitus is generally resistant to insulin, and the hyperglycemic state is usually sustained due to insulin action. Chronic hyperglycemia causes damage to pancreatic beta cells, leading to apoptosis, so effective glycemic control is required for the treatment of type 2 diabetes.
  • the psychotic disorder of the present invention means a mental state such as schizophrenia, schizophreniform disorder, and acute mania, and includes schizophrenia and related psychosis, bipolar mania, bipolar disorder, seizures obesity, compulsive disorder, seizure, obsessive compulsive disorder, generalized anxiety disorder, post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve (diabetic nerve) pain) and depression.
  • the dementia of the present invention is derived from Latin and has the meaning of 'lost in spirit'.
  • the reason for the lack of intellectual ability from birth is called 'mental retardation', whereas the dementia is caused by a person who has been living a normal life, It is in a state of considerable obstacle.
  • cognitive function refers to various intellectual abilities such as memory, language ability, time and space grasp ability, judgment ability and abstract thinking ability, and each cognitive function is closely related to a specific brain region.
  • the cause of the clinical syndrome called dementia is divided into about 70 cases, respectively.
  • Alzheimer's disease and vascular dementia are the most common diseases among the various causes of dementia, but degenerative brain diseases such as rheumatic dementia and Parkinson's disease and normal brain dysfunction, head trauma, brain tumors, metabolic diseases, Dementia can be caused by a wide variety of causative diseases such as addictive diseases and infectious diseases.
  • the terminal hyperhidrosis of the present invention is characterized by terminal hypertrophy, which is characterized by a thickening of the hands and feet, a sudden change in appearance due to the protrusion of the forehead and the jaw, but the growth of the adult is largely secreted. However, It means the symptom of thickening.
  • the alcohol intoxication of the present invention refers to the 'loss of control ability' to alcohol (alcohol), which means 'alcohol abuse' and 'alcohol dependence' due to alcoholism.
  • FIG. 1 is a flow chart of a method for producing sustained-release microparticles comprising a drug of the present invention.
  • the preparation of sustained-release microparticles comprising the drug of the present invention comprises: 1) preparing a first mixture (SlOO); 2) preparing a second mixture (S200); 3) injecting the first mixture into the microchannel in the linear direction (S300); 4) injecting the second mixture into the microchannels on both sides or one side (S40O); 5) Collecting microparticles (S500); 6) stirring the collected microparticles (S600); And 7) washing and drying microparticles (S700).
  • Step S100 is a step of preparing a first mixture, wherein the biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent to prepare a first mixture, Polyglycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazene, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoesters, polycaprolactone, polyhydroxyvalerate , Polyhydroxybutyrate, polyamino acid, and combinations thereof, and is preferably polylactide-co-glycolide (PLGA), but is not limited to the above examples.
  • PLGA polylactide-co-glycolide
  • the organic solvent is not mixed with water and is, for example, any one or more selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane, and mixtures thereof.
  • the organic solvent is preferably dichloromethane, But the organic solvent capable of dissolving the biodegradable polymer and the drug is not limited to the above examples and any organic solvent easily selectable by those skilled in the art may be used.
  • the drug may be selected from the group consisting of Palonosetron, Minocycline, Liraglutide, Exenatide, Olanzapine, Aripiprazole, Donepezil, (Memantine), Lanreotide and Octreotide, and Naltrexone.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating psychosis, for example, palonosetron as a parenteral agent, Minocycline as an antibiotic, Liraglutide and Exenatide for the prevention and treatment of diabetes, Olanzapine and Aripiprazole, Donepezil and Memantine for the prevention and treatment of dementia, Lanreotide and Octreotide for the prevention and treatment of acromegaly, Octreotide, Naltrexone for the prevention and treatment of alcoholism can be used as a drug for the production of sustained-release microparticles.
  • psychosis for example, palonosetron as a parenteral agent, Minocycline as an antibiotic, Liraglutide and Exenatide for the prevention and treatment of diabetes, Olanzapine and Aripiprazole, Donepezil and Memantine for the prevention and treatment of dementia, Lanreotide and Octreotide for the prevention and treatment of acromegaly, Octreo
  • the first step (S100) is to prepare a first mixture in which a biodegradable polymer and a drug are dissolved.
  • an organic solvent is used as a solvent. It dissolves completely using an organic solvent, taking advantage of the dissolution properties of drug and biodegradable polymer.
  • the first mixture contains the biodegradable polymer and the drug in a weight ratio of 2: 1 to 9: 1.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and the drug is less than 2: 1, that is, when the weight ratio of the biodegradable polymer is less than the weight ratio, the weight ratio of the biodegradable polymer is smaller than that of the drug, It is difficult to produce microparticles in which the drug is evenly distributed and contained.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and the drug is more than 9: 1, that is, the biodegradable polymer is contained in excess of the weight ratio .
  • the biodegradable polymer in the first mixture contains 10 to 20 wt%, preferably 15 wt%, but is not limited to the above examples.
  • the 2) step (S200) is a step of preparing a second mixture, wherein the surfactant is dissolved in water to prepare a second mixture.
  • the surfactant can be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can help form stable emulsion.
  • a nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, and a mixture thereof, and more specifically, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol , Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, sodium lauryl sulfate, sodium stearate, ester amine, linear diamine, pattyamine, and mixtures thereof.
  • Polyvinyl alcohol but are not limited to examples.
  • the third step S300 and the fourth step S400 are the steps of injecting and flowing the first mixture and the second mixture into the microchannels formed on the wafer.
  • aluminum is deposited on a silicon wafer using an e-beam evaporator, and a photoresist is patterned on aluminum using a photolithography technique. Thereafter, aluminum is etched using a photoresist as a mask, the photoresist is removed, and the silicon is etched by DRIE (deep ion reactive etching) using aluminum as a mask. After the aluminum is removed, the glass is anodically bonded onto the wafer, Thereby manufacturing the above microchannel.
  • DRIE deep ion reactive etching
  • the microchannels have an average diameter of 40 to 100 ⁇ ⁇ , preferably 40 to 60 ⁇ ⁇ , more preferably 50 ⁇ ⁇ , but are not limited to the examples.
  • the mean diameter of the microchannels is 40 ⁇ or less, there is a possibility that microparticles having a diameter of less than 20 ⁇ are produced, resulting in the possibility of predation by macrophages after injection into the human body, Absorption may be affected.
  • the average diameter of the channel is 100 ⁇ or more, microparticles having a size of 70 ⁇ or more may be produced, which may increase the foreign body sensation and pain when injecting the drug, and the particle size distribution of the prepared particles may become large, It is difficult to produce particles.
  • the cross-sectional width w and the cross-sectional height d of the microchannel are closely related to the average diameter d 'of the microparticles to be produced.
  • the width w of the cross section of the microchannel is in the range of 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter d 'of the microparticles
  • the height d of the cross section of the microchannel is the average diameter d ') In the range of 0.7 to 1.3.
  • the length of the width w and height d of the microchannel cross section should be set in the range of 0.7 to 1.3 of d' It is possible to manufacture microparticles of desired size.
  • step S300 the first mixture is injected into the microchannel in the linear direction, and the fourth mixture is introduced into the microchannel in the linear direction.
  • step S400 Or into one side of the microchannel.
  • the first mixture flows along the microchannel in the linear direction
  • the second mixture flows along the microchannel forming the intersection with the microchannel in the linear direction on both sides or one side with respect to the linear microchannel, The flow of the first mixture is met.
  • the first mixture when the first mixture is injected into the microchannel in the linear direction, it is injected under a constant pressure condition and flowed at a constant flow rate, the pressure condition being 600 to 1000 mbar, preferably 800 mbar, but not limited to the example.
  • the second mixture when the second mixture is injected into the microchannels on both sides or one side, it is injected under a constant pressure condition and flowed at a constant flow rate, the pressure conditions being 1200 to 1600 mbar, preferably 1400 mbar, Do not.
  • the second mixture flows under higher pressure conditions to flow the flow of the second mixture, which intersects the flow of the first mixture, at a faster flow rate than the first mixture injected into the microchannel in the linear direction.
  • the flow of the first mixture and the second mixture are relatively more
  • the second mixture having a fast flow rate compresses the first mixture and the biodegradable polymer and the drug in the first mixture form spherical microparticles due to the repulsive force of the first mixture and the second mixture, To form microparticles in which the drug is uniformly distributed in the spherical biodegradable polymer.
  • the step 5) collects the microparticles in the water tank containing the second mixture to prevent aggregation of the initially formed microparticles.
  • the fifth step S500 uses a second mixture prepared in the step S200, that is, a mixed solution of a surfactant and water. After the second mixture is prepared in the step S200, Is injected into the microchannel, and the other part is moved to the water tank of step S500, and a bundle between the collected micro particles is used to prevent the phenomenon.
  • a second mixture prepared in the step S200 that is, a mixed solution of a surfactant and water.
  • the step 6) S600 is a step of stirring the microparticles collected in the water tank.
  • the microparticles are stirred at a constant temperature and stirring speed to evaporate the organic solvent present on the surface of the microparticles.
  • the stirring conditions include a primary stirring at a speed of 800 to 1200 rpm for 1 to 2 hours at 14 to 16 ⁇ ; After the primary stirring step, the secondary stirring at a speed of 800 to 1200 rpm at 19 to 21 ° C for 0.5 to 1.5 hours; And the third stirring step at a speed of 800 to 1200 rpm for 0.5 to 1.5 hours at 24 to 26 DEG C after the secondary stirring step.
  • the stirring speed is 800 to 1200 rpm, preferably 1000 rpm, but is not limited to the example.
  • the stirring speed for stirring the microparticles is the same as that for all of the first, second and third stirring, but is characterized in that the temperature is gradually increased and stirred. As the temperature is raised stepwise, The evaporation rate of the solvent can be controlled. That is, the organic solvent present on the surface of the microparticles can be gradually evaporated to produce microparticles having a smooth surface.
  • step (S600) is firstly stirred at 14 to 16 ° C for 1 to 2 hours, preferably at 15 ° C for 1.5 hours. Then, the mixture is stirred at a temperature of 19 to 21 DEG C for 0.5 to 1.5 hours, preferably at 20 DEG C for 1 hour. Then, the mixture is stirred at 24 to 26 DEG C for 0.5 to 1.5 hours, preferably at 25 DEG C for 1 hour.
  • the temperature at which the first mixture and the second mixture flow through the microchannel is also 14 to 16 ⁇ ⁇ , preferably 15 ⁇ ⁇ . That is, after flowing microchannels and forming crossing points to produce microparticles, the collected microparticles are maintained at a constant temperature of 14 to 16 ⁇ ⁇ until primary agitation. It is possible to manufacture and maintain spherical particles only if the temperature of the microparticles is kept low during the manufacturing process. That is, when the temperature is not low, it is difficult to produce a uniform spherical particle.
  • step (S700) is a step of washing and drying the microparticles.
  • the microparticles in which the organic solvent on the surface is completely removed by stirring are washed several times with the filtered, purified water to remove the surfactant remaining in the microparticles And then freeze-dried.
  • the finally produced microparticles are uniformly dispersed in the spherical biodegradable polymer microparticles.
  • the average particle diameter of the microparticles is 20 to 70 ⁇ , the biodegradable polymer and the drug are mixed in a ratio of 3: 1 to 9: 1 By weight. If the mean diameter of the microparticles is less than 20 ⁇ , there is a greater likelihood of being predated by macrophages after injection into the body, thus affecting release of the drug from the particles and absorption in vivo, If it is more than 70 ⁇ , the use of a thick gauge syringe needle for the patient to be included in the injection may increase pain upon administration of the drug.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and the drug contained in the microparticles is the same as the weight ratio in the first mixture. This is because the microparticles are produced and the organic solvent is evaporated to remove the weight ratio
  • the microparticles containing the biodegradable polymer and the drug can be produced at the same ratio as that of the biodegradable polymer and the drug.
  • Palonosetron palmitosetron
  • Minocycline an antibiotic
  • Liraglutide and Exenatide for the prevention and treatment of diabetes can release drugs for one week to one month, and the prevention and treatment effect of diabetes can be sustained.
  • Olanzapine and Aripiprazole for the prevention and treatment of psychosis can release drugs for two weeks to one month, and the effects of prevention and treatment of psychosis can be sustained.
  • Donepezil and memantine for the prevention and treatment of dementia and Lanreotide and Octreotide for the prevention and treatment of acromegaly are administered for 1 month to treat dementia And prophylactic and therapeutic effects of acromegaly can be sustained.
  • Naltrexone for the prevention and treatment of alcoholism can release alcohol for one to three months, and the effect of alcoholism can be sustained.
  • the duration of drug efficacy differs depending on the type of the drug contained in the microparticles. This is because the microparticles were produced in consideration of the fact that the retention time in the body differs depending on the use of the drug.
  • the microparticles according to the production method of the present invention differ in the content range of the biodegradable polymer and the drug, The period can be arbitrarily adjusted.
  • the weight ratio of the biodegradable polymer and the drug in the microparticle varies depending on the kind of the specific drug.
  • the ratio of the biodegradable polymer and the drug is preferably 1.5: 1 to 2.5 : 1.
  • Liraglutide and Exenatide for the prevention and treatment of diabetes mellitus require that the ratio of the biodegradable polymer and the drug is 2 : 1 to 9: 1.
  • Olanzapine and Aripiprazole for the prophylaxis and treatment of psychosis require that the ratio of the biodegradable polymer and the drug is 4: 1 To 9: 1.
  • the ratio of the biodegradable polymer and the drug is 4: 1 to 9: 1 in that naltrexone for the prevention and treatment of alcoholism is required to have a drug-releasing effect for one month to three months, .
  • the weight ratio of the biodegradable polymer is smaller than the weight of the drug, and the drug is uniformly distributed in the spherical biodegradable polymer particle.
  • the maximum range there may arise a problem that a large amount of microparticles must be administered to administer a desired concentration of the drug because the content of the drug in the microparticle is small.
  • liraglutide, exenatide, lanreotide and octreotide are water-soluble drugs which are prepared by a method different from the above-mentioned method of preparing microparticles, .
  • they may be classified into liposoluble or water-soluble depending on whether they are bound to a salt, and in the case of the characteristics of a water-soluble drug, microparticles can be prepared according to the following micro- have.
  • the step of preparing the microparticles comprises: 1-1) dissolving a water-soluble drug in water to prepare a first 'mixture; 1-2) dissolving the biodegradable polymer in an organic solvent to prepare a second 'mixture; 1-3) injecting the first mixture of the step 1-1) into a microchannel in a straight direction and flowing the mixture; 1-4)
  • the second mixture of steps 1-2) is introduced into the microchannels formed on both sides or one side so that the first mixture of steps 1-3) can form an intersection with the microchannels flowing in a linear direction.
  • a w / o emulsion in which a flow of a water-soluble drug solution is distributed in a spherical biodegradable polymer organic solvent so that a flow in a linear direction of the first 'mixture and a flow of a second' mixture cross each other; ; 1-5) dissolving the surfactant in water to produce a third 'mixture; 1-6)
  • the third mixture of steps 1-5) is introduced into the microchannel formed on both sides or one side so that the w / o emulsion of step 1-4) can form an intersection with the microchannels flowing in a linear direction W / o / w emulsion and the flow of the third 'mixture cross each other to produce a spherical w / o / w double emulsion; 1-7) collecting the w / o / w double emulsion produced at an intersection of the step 1-6); 1-8) stirring the w / o / w double emulsion
  • the solution for dissolving the drug is partially different, and a part of the manufacturing process is added, but the microparticles in the form of uniformly distributed drug are produced Do.
  • the first 'mixture is injected into a linear microchannel at a constant pressure, and flow at a constant flow rate, wherein the pressure condition is 600 to 1000 mbar, It is 800 mbar, but it is not limited to the example.
  • the second mixture is injected into the microchannels on both sides or one side, it is injected under a constant pressure condition and flow at a constant flow rate, the pressure conditions being 1200 to 1600 mbar, preferably 1400 mbar, but not limited to .
  • the microchannel is injected under a constant pressure condition at a constant flow rate during the injection into the microchannel, and the pressure condition is 1200 to 1600 mbar, Is 1400 mbar but is not limited to the example.
  • the mixture is flowed under higher pressure conditions in order to flow the flow of the mixture injected laterally at a higher flow rate so as to form an intersection point than the mixture injected into the linear microchannel.
  • the mixture in the lateral direction having a relatively higher flow rate at the point where the mixture flow in the linear direction and the mixture in the lateral direction meet
  • the linear mixture is compressed, and a spherical w / o / w emulsion can be produced due to the repulsive force of the mixture in the linear direction and the mixture in the lateral direction.
  • the microparticles can be prepared by injecting a mixture into a microchannel formed on a wafer and flowing the mixture.
  • aluminum is deposited on a silicon wafer using an e-beam evaporator, and a photoresist is patterned on aluminum using a photolithography technique. Thereafter, aluminum is etched using a photoresist as a mask, the photoresist is removed, and the silicon is etched by DRIE (deep ion reactive etching) using aluminum as a mask. After the aluminum is removed, the glass is anodically bonded onto the wafer, Thereby manufacturing the above microchannel.
  • DRIE deep ion reactive etching
  • the organic solvent of the present invention is not mixed with water and is, for example, at least one selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane, and mixtures thereof.
  • the organic solvent is preferably dichloromethane, And is an organic solvent capable of dissolving the biodegradable polymer. Any organic solvent easily selectable by those skilled in the art can be used without being limited to the above examples.
  • the surfactant of the present invention can be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can help form stable emulsion. Specifically, it is at least one selected from the group consisting of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, and a mixture thereof, and more specifically, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol , Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, sodium lauryl sulfate, sodium stearate, ester amine, linear diamine, pattyamine, and mixtures thereof.
  • Polyvinyl alcohol but are not limited to examples.
  • the first mixture was prepared by dissolving polylactide-co-glycolide (PLGA) and naltrexone in dichloromethane. At this time, the polylactide-co-glycolide in the first mixture is contained in a proportion of 15% by weight, and the weight ratio of polylactide-co-glycolide and naltrexone is 4: 1.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a second mixture containing 0.25 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture and the second mixture were injected into a microchannel formed on a silicon wafer and allowed to flow. At this time, in order to flow the first mixture and the second mixture at a constant flow rate, the first mixture was flowed under a pressure condition of 800 mbar and the second mixture was flowed under a pressure condition of 1400 mbar. The temperature condition was maintained at 15 ⁇ ⁇ .
  • microparticles generated at the intersection of the flow of the first mixture and the flow of the second mixture are collected in a water tank containing the second mixture.
  • the microparticles collected in the water tank were first stirred at a speed of 1000 rpm at 15 ⁇ for 1.5 hours, then the temperature was raised to 20 ⁇ , the secondary stirring was carried out at a speed of 1000 rpm for 1 hour, And the mixture was stirred for 3 hours at 1000 rpm for 1 hour.
  • microparticles that had been stirred were washed several times with filtered water, and lyophilized to prepare microparticles.
  • NL was prepared in the same manner as IVL-N1 except that the weight ratio of polylactide-co-glycolide and naltrexone was 9: 1.
  • the weight ratio of polylactide-co-glycolide and naltrexone was 2: 1, and IVL-N1 was prepared in the same manner.
  • NL was prepared in the same manner as IVL-N1 except that the weight ratio of polylactide-co-glycolide and naltrexone was 12: 1.
  • N1 to IVL-N4 and the biodegradable polymer and drug contents were the same, except that memantine was used instead of drug Tartrate.
  • N1 to IVL-N4 and the biodegradable polymer and drug contents were identical and the same manufacturing method was used, except that donepezil was used in place of the drug Ternos.
  • IVL-N1 to IVL-N4 and the biodegradable polymer and drug were the same and were prepared by the same production method except that the drug was used in place of aripiffole in place of Tris-Son.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-N1 except that minocycline was used in place of Tris-Son and the weight ratio of biodegradable polymer and minocycline was 1.5: 1.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-N1, except that minocycline was used in place of Tris-Son, and the weight ratio of biodegradable polymer and minocycline was 2.5: 1.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-N1 except that minocycline was used in place of Tris-Son, and the weight ratio of biodegradable polymer and minocycline was 1: 1.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-N1, except that minocycline was used instead of Tris Son and the weight ratio of biodegradable polymer and minocycline was 3: 1.
  • IVL-C1 to IVL-C4 and the biodegradable polymer and drug were the same and the same manufacturing method was used, except that the drug was replaced with palonosetron instead of minocycline.
  • the first 'mixture was prepared by dissolving the octreotide in water.
  • a second 'mixture was prepared by dissolving polylactide-co-glycolide (PLGA) in dichloromethane.
  • Polyvinyl alcohol as a surfactant was mixed with water to prepare a third mixture containing 0.25% by weight of polyvinyl alcohol.
  • the first 'mixture, the second mixture and the third mixture were injected into a microchannel formed on a silicon wafer and allowed to flow.
  • the first mixture is pressurized under a pressure of 800 mbar, the second mixture under a pressure of 1400 mbar, the third mixture under a pressure of 1400 mbar Under conditions.
  • the temperature condition was maintained at 15 ⁇ ⁇ .
  • microparticles formed at the intersection of the flow of the w / o emulsion stream formed by crossing the flow of the first 'mixture and the second mixture and the flow of the third mixture were collected in a water tank containing the third mixture.
  • the microparticles collected in the water tank were first stirred at a speed of 1000 rpm at 15 ⁇ for 1.5 hours, then the temperature was raised to 20 ⁇ , the secondary stirring was carried out at a speed of 1000 rpm for 1 hour, And the mixture was stirred for 3 hours at 1000 rpm for 1 hour.
  • microparticles that had been stirred were washed several times with filtered water, and lyophilized to prepare microparticles.
  • the ratio of the biodegradable polymer and octreotide in the microparticles was 4: 1.
  • Microparticles were prepared by the same method as IVL-O1 except that the ratio of the biodegradable polymer and octreotide was 9: 1.
  • Microparticles were prepared by the same method as IVL-O1 except that the ratio of the biodegradable polymer and octreotide was 2: 1.
  • Microparticles were prepared by the same method as IVL-O1 except that the ratio of the biodegradable polymer and octreotide was 12: 1.
  • IVL-O1 to IVL-O4 and biodegradable polymer and drug were the same, except that lanreotide was used instead of octreotide, and the same preparation method was used.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-O1 except that exenatide was used instead of octreotide and the weight ratio of biodegradable polymer and exenatide was 2: 1.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-O2 except that the exenatide was used in place of the octreotide.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-O3 except that instead of octreotide, exenatide was used and the weight ratio of biodegradable polymer and exenatide was 1: 1.
  • the drug was prepared by the same method as IVL-O4 except that the exenatide was used in place of the octreotide.
  • microparticles prepared under the conditions of IVL-N1 and IVL-N5 to IVL-N9 were examined by SEM photographs.
  • microparticles can be prepared by using microparticles instead of naltrexone using octreotide, lanreotide, memantine, donepezil, araapiflazole, olanzapine, exenatide, liraglutide, minocycline and palonosetron. It was confirmed that the same phenomenon as in Table 2 occurs even though the microparticles were observed after the preparation of the microparticles according to the difference in stirring conditions and the occurrence of the aggregation phenomenon. It was confirmed that there are differences in properties of microparticles and occurrence of aggregation due to the difference.
  • the drug release experiment is carried out by placing the sample in a 45 ° C water bath, reciprocating 4 cm of amplitude and 120 times / minute of shaking. When collecting specimens, shake well and mix 1 mL. After centrifugation at 13,000 rpm for 3 minutes, the supernatant was collected and analyzed by high performance liquid chromatography.
  • Another object of the present invention is to provide a method for continuously administering a sustained-release microparticle containing a drug, in order to replace conventional drugs that have to be administered daily or monthly, And a method for producing the same.
  • the present invention maintains the effect of drug administration for a long period of time and at the same time, since the average diameter of the particles is made to be a micro-sized size, the release of the drug from the microparticles can be controlled to maintain a constant effective drug concentration, It is another object of the present invention to reduce the foreign body sensation and pain when the drug is administered, including microparticles of uniform size when applied.

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Abstract

본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법으로, 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있다. 또한, 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.

Description

약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자 내에 약물이 함유되어, 체내에서 약물을 지속적으로 방출하여, 약물에 의한 약효가 장기간 지속될 수 있는 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 단백질 및 펩타이드 약물은 대다수가 경구 투여시 위의 산성 환경 하에서 활성 구조를 잃게 되거나 효소적 분해로 인하여 파괴되고 또한 위 또는 장 점막에서 흡수되는 비율도 상당히 낮다.
이로 인해 대부분의 단백질 및 펩타이드 약물은 비경구 투여, 즉 주사 방법으로 투여된다. 대부분의 비경구 투여된 단백질 및 펩타이드 약물은 생체 내에서 짧은 반감기 및 낮은 생체이용률 때문에 투여한 후에도 반복적으로 계속 주사하여야 하며, 수개월 동안의 장기간 투여를 필요로 하는 경우가 많다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 생체 내에서 서서히 분해되는 성질을 가진 생분해성(Biodegradable) 고분자 담체 내에 약물을 봉입하고, 고분자의 분해가 진 행됨에 따라 체내에서 단백질 및 펩타이드 약물을 방출하는 생체 분해성 고분자를 이용한 지속성, 서방성 제형 연구가 활발히 진행되고 있다.
현재 단백질 및 펩타이드 약물에 있어 고분자 담체로 개발되어 사용되는 지방족 폴리에스테르는 이미 그 생체 적합성이 인정되어 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받았으며, 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사 등의 용도로 널리 사용되고 있다. 지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는, 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산 (이하 'PLGA'라 함), 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시부티레이트 및 폴리-하이드록시발러레이트 등이 포함된다.
최근 고분자량의 펩타이드나 단백질 등이 새로운 치료약물로 개발됨에 따라, 이들 약물을 고분자 담체 내에 봉입시켜 지속적으로 방출시키려는 노력이 다양하게 시도되고 있으나, 상기한 지방족 폴리에스테르로 이루어진 미립구에 단백질 약물을 봉입한 제형의 경우 약물의 초기 과다 방출(initial burst effect), 또는 여러 요인의 영향으로 일정 기간동안 약물의 방출율이 일정한 속도로 조절되지 않고, 봉입된 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출(Incomplete release)과 같은 큰 어려움이 있다.
예를 들면, 소의 혈청알부민, 라이소자임 등의 모델 단백질 약물의 경우, 초기에 다량의 약물이 방출된 후 최종 방출량이 50% 전후이고[Crotts, G. and Park, T.G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L. H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712], 재조합 인간성장호르몬을 지방족 폴리에스테 르를 담체로 이용하여 미립구에 봉입한 경우, 30 내지 50%의 단백질 약물이 초기에 과다 방출되며, 이후 40 내지 60 % 정도의 양이 방출되지 못하고 미립구 내에 남아있다는 것이 보고되었다.
미립구의 일반적인 제조방법은 상분리법(Phase separation)[US 4673595], 분무건조법(Spry-drying) 그리고 유기용매 증발법[US 4389330]이 알려져 있다. 상 분리법의 경우 메칠렌클로라이드 용매 이외에 실리콘 오일, 헵텐, 에틸알코올 등을 함께 사용해야 함으로 사용된 모든 유기용매를 모두 제거해야 하는 등의 공정이 복잡한 단점을 가지고 있으며, 분무 건조법의 경우 고온에서 유기용매와 함께 60℃ 이상의 고온에서 분무 건조시킴으로써 단백질 및 펩타이드의 변성을 초래할 수 있다. 따라서, 일반적으로 단백질 및 펩타이드의 미립구 제조에는 유기용매 증발법이 가장 많이 사용되고 있다.
단백질 혹은 펩타이드 함유 서방성 미립구를 제조하는데 있어서, 약물의 초기 과다 방출이 없고, 안정성 방출 기간에 상관없이 약물 방출을 0차 방출로 유지하면서, 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출이 없으면서도, 제조 방법이 단순하고, 약물의 봉입률이 높고, 봉입된 약물의 안정성이 좋고, 경제적으로 효율적인 제조 방법이 요구되고 있다.
또한 단백질 및 펩타이드 약물 이외에 기존 약물 순응도가 낮은 합성 의약품의 경우에도 환자에 대한 약물 순응도를 높이고 안정되게 약물을 투여하기 위한 방법으로 약물에 대한 장기지속형 제형연구가 계속되어왔다.
합성 의약품의 경우에도, 체내에 투여되어 순식간에 약물이 배출되지 않고 서서히 일정한 속도로 배출되도록 제어하는 약물전달 기술로서 앞서 설명한 단백질 및 펩타이드 약물과 같이 생분해성 고분자 내에 약물을 봉입하는 방법과 같은 지속성, 서방성 연구를 진행하고 있다.
이에 단백질, 펩타이드 약물 및 합성 의약품 함유 서방성 미립구를 제조하는데 있어서도 제조방법이 단순하고, 약물의 봉입률이 높고, 봉입된 약물의 안정성이 우수하며, 경제적으로 효율적인 제조 방법에 대한 개발 연구가 필요한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허 문헌 1) KR 10-2007-0094009 A1
본 발명의 목적은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며, 상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이다.
상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 체내에 주입되어 생분해성 고분자의 분해로 인해 약물이 방출되어 약효가 지속적으로 유지될 수 있다.
상기 약물의 방출에 의한 약효 지속 기간은 1 주 내지 3개월이다.
상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며, 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 구토 치료 및 예방용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 항균 및 항염용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 당뇨 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 정신병성 질환의 치료 또는 예방용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 치매 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 말단비대증 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 알코올 중독 예방 및 치료용 조성물은 상기 마이크로 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법은 1) 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 6) 단계는, 6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법으로, 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있다.
또한, 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시킬 수 있다.
도 1는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 의한 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 마이크로 입자의 평균 직경 및 마이크로 채널 단면과의 관계에 관한 도면이다.
도 7은 팔로노세트론을 포함하는 마이크로 입자에 대한 in-vitro 약물 방출 실험 결과이다.
본 발명은 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며, 상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 구토는 다양한 병태에 의해 유발될 수 있는 증상인 구역, 구토를 의미하며, 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 바 이러스성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 박테리아성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 위염(위벽 염증)의 부작용이다. 한 실시양 태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 염증성 장 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 과민성 대장 증후군의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에 서의 담낭염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 소화 불량의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 췌장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 충수염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 외과적 시술의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 간염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 복막염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피 험체에서의 위 식도 역류 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 장 폐색 증의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 식중독의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역 또는 구토는 피험체에서의 종양의 부작용이다.
본 발명의 항균 및 항염은 우리 인간을 포함한 가축 등의 질병 방제 및 각종 병원균의 감염에 의해 야기되는 항생제로의 사용을 의미하며, 상기 예시에 국한되지 않고, 감염에 의해 야기되는 질병에 사용되는 항생제를 모두 의미한다.
본 발명의 당뇨는 만성 대사성 질환으로 오랜 시간이 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 및 망막 등의 기능이상을 초래하고 이로 인해 생명까지 잃게 하는 질환이다. 당뇨병은 크게 발생하는 기전에 따라 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 구분되며, 본 발명에서는 바람직하게는 인슐린 비의존형 당뇨병을 의미한다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병은 일반적으로 인슐린에 대하여 저항성을 나타내며 인슐린의 작용부전으로 인하여 과혈당 상태가 지속되는 것이 보통이다. 만성적 고혈당은 췌장 베타 세포에 손상을 일으켜 세포 사멸을 야기하므로 제2형 당뇨병의 치료를 위해서는 효과적인 혈당 조절을 필요로 한다.
본 발명의 정신병성은 정신 분열증， 정신 분열형 장애， 및 급성조증 (acute mania)과 같은 정신 상태를 의미하는 것으로, 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure), 강박 장애(obsessiv compul'sive disorder), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상(post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움(extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증(diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 의미한다.
본 발명의 치매는 라틴어에서 유래된 말로서 '정신이 없어진 것'이라는 의미를 지니고 있다. 태어날 때부터 지적 능력이 모자라는 경우를 '정신 지체'라고 부르는 반면, 치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 다양한 원인에 의해 뇌기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적이고 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장이 나타나고 있는 상태이다. 여기서 인지 기능이란 기억력, 언어능력, 시공간 파악 능력, 판단력 및 추상적 사고력 등 다양한 지적 능력을 가리키는 것으로서 각 인지기능은 특정 뇌 부위와 밀접한 관련이 있다. 치매라는 임상증후군을 유발하는 원인 질환은 이를 각각 세분화할 경우 약 70여 가지에 이른다. 다양한 치매 원인 질환들 중에서 가장 많은 것은 '알츠하이머병'과 '혈관성 치매'이지만, 그 밖에도 루이체 치매, 파킨슨씨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 정상압뇌 수두증, 두부외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 매우 다양한 원인 질환에 의해 치매가 발생할 수 있다.
본 발명의 말단 비대증은 말단비대증이란 손과 발이 굵어지고 앞이마와 턱이 튀어나오면서 얼굴 모양이 서서히 변화하지만 병인데, 성장이 모두 이루어진 성인 중에서 성장호르몬이 많이 분비되지만 키는 더 이상 커지지 않고 말단부위만이 굵어지는 증상을 의미한다.
본 발명의 알코올 중독은 술(알코올)에 대한　‘조절능력의 상실’상태를 의미하는 것으로, ‘알코올 남용’과　‘알코올 의존'에 의한 알코올 중독증을 의미한다.
도 1은 본 발명의 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대한 순서도이다.
상기의 순서도에 따르면, 본 발명의 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조는 1) 제1 혼합물을 제조하는 단계(S100); 2) 제2 혼합물을 제조하는 단계(S200); 3) 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S300); 4) 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하는 단계(S40O); 5) 마이크로 입자를 수집하는 단계(S500); 6) 수집한 마이크로 입자를 교반하는 단계(S600); 및 7) 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계(S700)의 순으로 진행된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
1) 단계(S100)는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자 및 약물을 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron), 항생제인 미노싸이클린(Minocycline), 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide), 정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole), 치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)을 지속 방출형 마이크로 입자의 제조를 위한 약물로 사용할 수 있다.
상기 1) 단계(S100)는 생분해성 고분자 및 약물을 용해시킨 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 용매는 상기에 기재한 바와 같이, 유기 용매를 사용한다. 이는 약물 및 생분해성 고분자의 용해 특성을 이용하여, 유기 용매를 사용하여 완전히 용해시킨다.
완전 용해시킨 후, 제1 혼합물은 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율이 2:1 미만인 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 미만으로 포함하는 경우에는 약물의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율이 9:1을 초과하는 경우, 즉 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 약물의 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자는 10 내지 20 중량% 포함하며, 바람직하게는 15 중량% 이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 2) 단계(S200)는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 이하인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 이상인 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 70μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 6과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계(S300)는 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계(S400)는 제2 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하도록 형성된 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 마이크로 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에서 직선 방향의 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 마이크로 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 약물이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계(S500)는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계(S500)는 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제2 혼합물을 상기 2) 단계(S200)에서 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계(S500)의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
상기 6) 단계(S600)는, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다. 교반 속도는 800 내지 1200 rpm이며, 바람직하게는 1000rpm이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 입자를 교반하는 교반 속도는 1, 2, 3차 교반 모두 동일하게 유지하지만, 온도를 서서히 상승시키며 교반시키는 것을 특징으로 하며, 온도를 단계적으로 상승시킴에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 6) 단계(S600)는, 1차로 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하며, 바람직하게는 15℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이후 2차로 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이후 3차로 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 교반하며, 바람직하게는 25℃에서 1시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 14 내지 16℃이며, 바람직하게는 15℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 14 내지 16℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 상기 7) 단계(S700)는, 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며, 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛이고, 생분해성 고분자 및 약물을 3:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 20 ㎛ 미만인 경우, 인체 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 70㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 환자에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 유기 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 약물을 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 약물의 종류에 따라, 지속 방출 기간의 차이가 있으며, 보다 구체적으로 항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron) 및 항생제인 미노싸이클린(Minocycline)은 은 1주동안 약물이 방출되어 항구토 및 항생제로의 효과가 지속될 수 있다.
당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide)은 1주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 당뇨병의 예방 및 치료 효과가 지속될 수 있다.
정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole)은 2주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 정신병의 예방 및 치료의 효과가 지속될 수 있다.
치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)은 1개월 동안 약물이 방출되어 치매 치료 및 말단비대증의 예방 및 치료의 효과가 지속될 수 있다.
알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)은 1개월 내지 3개월 동안 약물이 방출되어 알코올 중독 효과가 지속될 수 있다.
상기 마이크로 입자 내에 포함되는 약물의 종류에 따라, 약물 방출 기간이 상이하고, 이에 따른 약효의 지속 기간도 상이함을 확인할 수 있다. 이는 약물의 사용에 따라, 체내의 체류 기간이 상이한 점을 고려하여 마이크로 입자를 제조한 것으로, 본 발명의 제조 방법에 따른 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물의 함량 범위를 차이를 두어, 약효의 지속 기간을 임의로 조절 가능하다고 할 것이다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로 입자의 생분해성 고분자 및 약물의 중량 비율은 구체적인 약물의 종류에 따라 차이가 발생한다.
항구토제인 팔로노세트론(Palonosetron) 및 항생제인 미노싸이클린(Minocycline)은 1주일 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점을 고려하여, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 1.5:1 내지 2.5:1이다.
당뇨병의 예방 및 치료를 위한 리라글루타이드(Liraglutide) 및 엑세나타이드(Exenatide)은 1주 내지 1달 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 2:1 내지 9:1이다.
정신병의 예방 및 치료를 위한 올란자핀(Olanzapine) 및 아리피플라졸(Aripiprazole)은 2주 내지 1개월 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서, 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
치매의 예방 및 치료를 위한 도네페질(Donepezil) 및 메만틴(Memantine), 말단비대증의 예방 및 치료를 위한 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)은 1개월 동안 약물이 방출되어 약효가 지속되어야 하는 점에서 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
알코올 중독의 예방 및 치료를 위한 날트렉손(Naltrexone)은 1개월 내지 3개월 동안 약물이 방출되어 알코올 중독 효과가 지속되어야 하는 점에서 생분해성 고분자 및 상기 약물의 함량 비율이 4:1 내지 9:1이다.
상기 생분해성 고분자 및 약물의 함량 범위에 대해, 최소 범위 미만의 경우, 약물의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생한다. 또한, 최대 범위 초과인 경우, 마이크로 입자 내 약물의 함량이 적어 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
상기 약물 중 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide)는 수용성 약물로 앞서 언급한 마이크로 입자의 제조 방법과 다른 방법에 의해 마이크로 입자를 제조한다. 또한, 상기 수용성 약물 이외에 다른 약물의 경우에도 염과의 결합 여부에 따라 지용성 또는 수용성으로 구분될 수 있으며, 수용성 약물의 특징을 나타내는 경우에는 하기의 마이크로 입자의 제조 방법에 따라 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
상기 마이크로 입자를 제조하는 단계는, 1-1) 수용성 약물을 물에 용해시켜 제1' 혼합물을 제조하는 단계; 1-2) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제2' 혼합물을 제조하는 단계; 1-3) 상기 1-1) 단계의 제1' 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 1-4) 상기 1-2) 단계의 제2' 혼합물을 상기 1-3) 단계의 제1' 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1' 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2' 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 유기용매에 수용성 약물 수용액이 분포되어 있는 w/o 에멀젼을 제조하는 단계; 1-5) 계면활성제를 물에 용해시켜 제3' 혼합물을 제조하는 단계; 1-6) 상기 1-5) 단계의 제3' 혼합물을 1-4) 단계의 w/o 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 w/o 에멀젼의 직선 방향의 흐름과 제3' 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 w/o/w 더블 에멀젼을 제조하는 단계; 1-7) 상기 1-6) 단계의 교차점에서 생성된 w/o/w 더블 에멀젼을 수집하는 단계; 1-8) 상기 1-7) 단계에서 수집된 w/o/w 더블 에멀젼을 교반하여, 상기 더블 에멀젼에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 1-9) 상기 1-8) 단계의 w/o/w 더블 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 상기 지용성 약물을 사용하는 경우와 수용성 약물을 사용하는 경우에, 약물을 용해시키는 용액이 일부 상이하여, 제조 과정이 일부 추가되지만, 약물이 고르게 분포한 형태의 마이크로 입자가 제조되는 것은 서로 동일하다.
상기 언급한 바와 같이, 수용성 약물을 이용하는 경우, 제1 ' 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 600 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 800mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 제2' 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 마찬가지로, 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널에서 주입되는 제3 혼합물의 경우에도 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1200 내지 1600mbar이며, 바람직하게는 1400mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 혼합물보다 교차점을 형성하기 위하여 측면에서 주입되는 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 측면에서 주입되는 혼합물의 유속을 직선 방향으로 흐르는 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 직선 방향의 혼합물 흐름과 측면 방향의 혼합물 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 측면 방향의 혼합물이 직선 방향의 혼합물을 압축하게 되고, 이때 직선 방향의 혼합물 및 측면 방향의 혼합물의 반발력으로 인해 구형의 w/o/w 에멀젼을 제조할 수 있다.
상기 마이크로 입자의 제조는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 혼합물을 주입하여, 흐르게 함으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
본 발명의 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
본 발명의 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
[제조예: 약물을 포함하는 마이크로 입자의 제조]
날트렉손을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-N1
폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 날트렉손(Naltrexone)을 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드는 15 중량%의 비율로 포함하며, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트레손의 중량 비율은 4:1이다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-N2
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 9:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 날트렉손의 중량 비율은 12:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일하게 제조하였다.
IVL-N5 내지 IVL-N9
IVL-N1과 동일하게 제조하였으나, 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집한 이후, 교반 조건을 하기 표 1과 같은 조건으로 교반 공정을 진행하였다.
교반 조건 교반 온도 교반 시간 교반 속도
IVL-N5 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
IVL-N6 1 20℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
IVL-N7 1 25℃ 1.5시간 800rpm
2 1시간 1000rpm
3 1시간 1200rpm
IVL-N8 1 15℃ 1.5시간 800rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
IVL-N9 1 15℃ 1.5시간 1200rpm
2 20℃ 1시간
3 25℃ 1시간
메만틴을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-M1 내지 IVL-M4
약물을 날트레손 대신 메만틴을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
도네페질를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-D1 내지 IVL-D4
약물을 날트레손 대신 도네페질을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
아리피플라졸를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-A1 내지 IVL-A4
약물을 날트레손 대신 아리피플라졸을 사용한 것을 제외하고, IVL-N1 내지 IVL-N4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
올란자핀을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-Z1 내지 IVL-Z4
약물을 날트레손 대신 올란자핀을 사용한 것을 제외하고, IVL-Z1 내지 IVL-Z4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
미노싸이클린을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-C1
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 1.5:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C2
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 2.5:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C3
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 1:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-C4
약물을 날트레손 대신 미노싸이클린을 사용하고, 생분해성 고분자 및 미노싸이클린의 중량 비율을 3:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-N1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
팔로노세트론을 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-P1 내지 IVL-P4
약물을 미노싸이클린 대신 팔로노세트론을 사용한 것을 제외하고, IVL-C1 내지 IVL-C4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
옥트레오티드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-O1
옥트레오티드를 물에 용해시켜 제1' 혼합물을 제조하였다. 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시켜 제2' 혼합물을 제조하였다. 계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제3 혼합물을 제조하였다.
상기 제1' 혼합물, 제2' 혼합물 및 제3 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1' 혼합물, 제2' 혼합물 및 제3 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서, 제3 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서, 흐르게 하였다. 온도 조건은 15℃로 유지하였다.
상기 제1' 혼합물 및 제2' 혼합물의 흐름이 교차하여 형성된 w/o 에멀젼 흐름 및 제3 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제3 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 15℃에서 1.5시간 동안 1000rpm의 속도로 1차 교반하고, 20℃로 온도를 상승시켜, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 상승시키고, 1시간 동안 1000rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
상기 마이크로 입자 내에서 생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율은 4:1로 포함하였다.
IVL-O2
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 9:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-O3
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
IVL-O4
생분해성 고분자 및 옥트레오티드의 함량 비율을 12:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 마이크로 입자를 제조하였다.
란레오타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-L1 내지 IVL-L4
약물을 옥트레오티드 대신 란레오타이드를 사용한 것을 제외하고, IVL-O1 내지 IVL-O4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
엑세나타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-E1
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용하고, 생분해성 고분자 및 엑세나타이드의 중량 비율을 2:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O1과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E2
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용한 것을 제외하고 IVL-O2와 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E3
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용하고, 생분해성 고분자 및 엑세나타이드의 중량 비율을 1:1로 포함한 것을 제외하고 IVL-O3과 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
IVL-E4
약물을 옥트레오티드 대신 엑세나타이드를 사용한 것을 제외하고 IVL-O4와 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
리라글루타이드를 포함하는 마이크로 입자의 제조
IVL-G1 내지 IVL-G4
약물을 엑세나타이드 대신 리라글루타이드를 사용한 것을 제외하고, IVL-E1 내지 IVL-E4와 생분해성 고분자 및 약물의 함량을 일치시키고 동일한 제조 방법에 의해 제조하였다.
[실험예 1: 마이크로 입자의 성상 검토]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상을 검토하기 위하여, IVL-N1 및 IVL-N5 내지 IVL-N9의 조건 하에서 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 통해 검토하였다.
결과는 하기 표 2와 같다.
교반 조건에 따른 실험 마이크로 입자의 제조결과
IVL-N5 △
IVL-N6 △
IVL-N7 △
IVL-N8 ○
IVL-N9 ○
IVL-N1 ○
△는 도 2 및 도 3의 SEM 사진과 같이, 잔류 용매의 영향으로 마이크로 입자의 뭉침 현상이 발생하고, 마이크로 입자의 성상이 고르지 못한 것을 의미한다.반면, IVL-N1, IVL-N8 및 IVL-N9의 경우에는 도 4 및 도 5의 SEM 사진과 같이, 마이크로 입자의 성상이 고르게 형성되고, 뭉침 현상이 발생하지 않는 것을 확인하였다.
즉, 교반 시, 온도 조건에 따라, 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 영향을 미침을 확인하였다.
마이크로 입자를 제조하기 위해, 날트레손 대신, 옥트레오티드, 란레오타이드, 메만틴, 도네페질, 아라피플라졸, 올란자핀, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 미노싸이클린 및 팔로노세트론을 이용하여 마이크로 입자를 제조한 이후, 교반 조건의 차이에 따른 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생에 대해 확인한 결과에 따르더라도, 상기 표2와 동일한 현상이 발생함을 확인하여, 약물의 종류에 무관하게 교반 조건의 차이에 의해 마이크로 입자의 성상 및 뭉침 현상 발생 여부의 차이가 존재함을 확인하였다.
[실험예 2: 약물을 포함하는 마이크로 입자의 약물 방출 실험]
1. In-vitro 약물 방출 실험 방법
마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
2. 실험 결과
(1) IVL-N2의 마이크로 입자
도 7에 나타낸 바와 같이, 3개월 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 3개월 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(2) IVL-O2, IVL-L2, IVL-M2 및 IVL-D2의 마이크로 입자
도 8에 나타낸 바와 같이, 1개월 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 1개월 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(3) IVL-A2 및 IVL-Z2의 마이크로 입자
도 9에 나타낸 바와 같이, 2주 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 2주 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
(4) IVL-E2, IVL-G2, IVL-C2 및 IVL-P2의 마이크로 입자
도 10에 나타낸 바와 같이, 1주 동안 지속적으로 약물이 방출됨을 확인하였다. 초기 방출량 및 1주 동안의 방출량을 비교하더라도, 그 효과가 유지될 수 있는 정도의 의미있는 방출량을 나타냄을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명의 목적은 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 매일 또는 매달 투여해야 했던 종래의 약물을 대체하기 위하여, 약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자를 투여할 경우, 1주 내지 3개월 동안 지속적으로 약물 투여 효과를 유지할 수 있는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 장기간 약물 투여 효과를 유지함과 동시에, 입자의 평균 직경을 일정한 마이크로 크기의 사이즈로 제조함에 따라, 마이크로 입자로부터 약물의 방출을 제어하여 유효한 약물 농도를 일정하게 유지될 수 있도록 하며, 주사제로 적용 시 균일한 크기의 마이크로 입자를 포함하여 약물 투여 시에 이물감 및 통증을 감소시키는 것을 또 다른 목적으로 한다.

Claims (16)

  1. 생분해성 고분자 및 약물을 포함하는 마이크로 입자로,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 이루어진 구 형상이며,
    상기 구 형상의 생분해성 고분자 내에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 20 내지 70㎛인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 체내에 주입되어 생분해성 고분자의 분해로 인해 약물이 방출되어 약효가 지속적으로 유지되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 약물의 방출에 의한 약효 지속 기간은 1 주 내지 3개월인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자 및 약물을 2:1 내지 9:1의 중량 비율로 포함하는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 마이크로 채널을 이용하여 제조하며,
    상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자.
  8. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    구토 치료 및 예방용 조성물.
  9. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    항균 및 항염용 조성물.
  10. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    당뇨 예방 및 치료용 조성물.
  11. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    정신병성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
  12. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    치매 예방 및 치료용 조성물.
  13. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    말단비대증 예방 및 치료용 조성물.
  14. 제1항에 따른 마이크로 입자를 포함하는
    알코올 중독 예방 및 치료용 조성물.
  15. 1) 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며,
    상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 입자에 약물이 고르게 분포되어 있는 형태인 마이크로 입자를 제조하는 단계;
    5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
    6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자를 교반하여, 상기 마이크로 입자에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 약물은 팔로노세트론(Palonosetron), 미노싸이클린(Minocycline), 리라글루타이드(Liraglutide), 엑세나타이드(Exenatide), 올란자핀(Olanzapine), 아리피플라졸(Aripiprazole), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 란레오타이드(Lanreotide) 및 옥트레오티드(Octreotide), 날트렉손(Naltrexone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 6) 단계는,
    6-1) 14 내지 16℃에서 1 내지 2 시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계;
    6-2) 상기 1차 교반 단계 이후, 19 내지 21℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및
    6-3) 상기 2차 교반 단계 이후, 24 내지 26℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 800 내지 1200 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계를 포함하는
    약물을 포함하는 지속 방출형 마이크로 입자의 제조 방법.
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