ES2283394T3 - Kit para implantacion que contiene una fase de soporte y un disolvente. - Google Patents

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Abstract

Kit para la preparación de un preparado que contiene una fase de soporte que forma un implante o partículas en el cuerpo, sobre el cuerpo o en condiciones de entorno fisiológicas, en que la fase de soporte contiene al menos un material de soporte y un disolvente, caracterizado porque el material de soporte es un polímero, lípido o cera y el material de soporte y el disolvente se hallan separados en el kit, siendo el material de soporte soluble en el disolvente.

Description

Kit para implantación que contiene una fase de soporte y un disolvente.
La presente invención se refiere a kits para la formación de implantes y/o partículas.
Para el tratamiento de determinadas enfermedades, la sustancia farmacéutica puede administrarse por vía parenteral en forma de depósito. Para ello, además de las sustancias farmacéuticas clásicas como por ejemplo suspensiones oleosas, son adecuadas sustancias farmacéuticas modernas basadas en polímeros biocompatibles/biodegradables. Dado que los soportes poliméricos son sólidos, se procesan para obtener implantes (sistema de un cuerpo) o micropartículas (sistemas multiparticulados) adecuados que se introducen entonces en el cuerpo por implantación o inyección.
Para la preparación de implantes, la sustancia farmacéutica se mezcla con el soporte (por ejemplo, un polímero) y después se le da la forma de implante deseada (por ejemplo, cilindro, pella, película, fibra), por ejemplo, por extrusión o prensado a temperaturas elevadas. Por lo general, tales implantes sólidos se introducen después en el cuerpo mediante una intervención quirúrgica o mediante una aguja hueca de gran diámetro.
Con el fin de evitar tales intervenciones quirúrgicas en el caso de implantes, que por lo general son indeseadas por los pacientes, pueden usarse micropartículas que contienen la sustancia farmacéutica. Es posible inyectar suspensiones de estas partículas a partir de una jeringa a través de una aguja de inyección. Estas micropartículas se preparan fuera del cuerpo por distintos procedimientos como por ejemplo, los procedimientos de evaporación del disolvente ("solvent evaporation"), de separación de la fase orgánica o de desecado por atomización. En el procedimiento de la evaporación del disolvente, que se emplea frecuentemente para la preparación de micropartículas biodegradables, se disuelve o dispersa, por ejemplo, una sustancia farmacéutica en una disolución de un polímero biodegradable, como por ejemplo ácido poliláctico, en un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo diclorometano). Esta fase de polímero que contiene la sustancia farmacéutica se emulsiona entonces en una fase acuosa externa para formar pequeñas gotas de polímero que contienen el principio activo. Las micropartículas se obtienen por endurecimiento del polímero después de la evaporación del disolvente y entonces se separan de la fase acuosa, por ejemplo por filtración, y se secan.
Los preparados comerciales de micropartículas biodegradables (por ejemplo Decapeptyl, Enantone) se componen de un polvo seco de micropartículas y un vehículo de suspensión acuoso. Debido a la inestabilidad hidrolítica de los polímeros biodegradables, las micropartículas y el vehículo de suspensión acuoso se almacenan por separado, por ejemplo en jeringas de cámara doble o en dos ampollas. Las micropartículas se suspenden entonces en el vehículo de suspensión acuoso inmediatamente antes de su administración y entonces se inyectan.
La preparación de estos preparados de partículas biodegradables es muy costosa y ha de realizarse en condiciones estériles o asépticas. Además, la mayoría de los procedimientos de microencapsulación son sólo difícilmente aplicables a la escala de fabricación, o no lo son en absoluto, y dependen de muchas variables de proceso y de formulación. Además, la suspensión de las micropartículas con la subsiguiente inyección puede presentar problemas (por ejemplo, aglomeración, restos de micropartículas en la jeringa, obstrucción de la cánula, etc.).
Además de los derivados de ácido poliláctico, que son insolubles en agua, y de otros polímeros insolubles en agua, pueden emplearse también polímeros hidrófilos como materiales de soporte para micropartículas o implantes. Las micropartículas de polímeros hidrófilos (por ejemplo, polisacáridos como alginatos o quitosano, derivados de celulosa, derivados de proteínas (colágeno)) pueden prepararse, por ejemplo, mediante desecado por atomización o por el procedimiento de emulsión de agua en aceite (w/o), en lo que la disolución acuosa de polímero que contiene el principio activo se seca por pulverización o se emulsiona en una fase oleosa externa y las partículas se obtienen después de la separación del agua y el lavado, filtrado y secado. De manera semejante a los procedimientos para la preparación de micropartículas de poli(ácido láctico), los procedimientos de microencapsulación con polímeros hidrófilos son también muy costosos.
Para evitar los problemas de la fabricación y la administración de implantes y micropartículas se han desarrollado preparados compuestos de una disolución de polímero que contiene la sustancia farmacéutica (documento US-PS 4.938.763). En ello se inyecta en el cuerpo, por ejemplo, una disolución de poliláctico-co-glicólido que contiene el principio activo, por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea o periodontal; mediante la precipitación del polímero en el tejido se forma un implante in situ y el principio activo se libera entonces retardadamente. Por tanto, el implante no se forma fuera, sino una vez dentro del cuerpo. En ello, o bien el principio activo está disuelto o dispersado en la disolución de polímero o, en caso de problemas de estabilidad, se almacena separado de la disolución de polímero. La preparación de este preparado es mucho más sencilla que la preparación de los implantes o micropartículas convencionales.
Un preparado comercial basado en esta tecnología de implantes in situ (tecnología Atrigel) se comercializa ya en EEUU y se encuentra en proceso de autorización en Europa. Se trata del preparado con el nombre comercial Atridox, un producto para la administración de doxiciclina por vía periodontal. Por razones de estabilidad, la sustancia farmacéutica doxiciclina y la disolución de polímero (compuesta del polímero poli(D,L-láctico) disuelto en el disolvente N-metil-2-pirrolidona) se almacenan separadas entre sí en dos jeringas. Poco antes de la administración, la sustancia farmacéutica y la disolución de polímero se mezclan a través de una pieza de conexión que une las dos jeringas mediante el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de dichas jeringas y entonces se administra. En ello, es necesario mover los émbolos en avance y retroceso 200 veces para una buena distribución de la sustancia farmacéutica en la disolución de polímero antes de la administración. Adicionalmente, el preparado comercial debe almacenarse a bajas temperaturas por razones de estabilidad.
La solicitud de patente europea publicada EP 0649662 da a conocer un kit que contiene un dispositivo para la formación de un implante, un espaciador, un recipiente con una disolución de polímero en un disolvente orgánico y un recipiente con un medio acuoso, en que el polímero de la disolución de polímero precipita al ponerse en contacto con el medio acuoso.
Además se han desarrollado algunos sistemas en los que una solidificación/aumento de la viscosidad de las disoluciones de polímero que contienen el principio activo después de su administración/inyección en el cuerpo no está ocasionada por la difusión del disolvente, sino principalmente por una modificación de la temperatura o del pH o por determinadas sustancias (por ejemplo iones). Por lo general, estos sistemas tienen las mismas desventajas que los sistemas descritos en los dos párrafos anteriores.
La disolución de polímero debe ser inyectable a través de una aguja, por tanto no puede ser demasiado viscosa. Por ello, el contenido de polímero está limitado principalmente por la viscosidad y no por la solubilidad del polímero. La precipitación del polímero durante la inyección de la disolución de polímero puede tener también un efecto negativo sobre la inyección de la disolución de polímero restante. Las desventajas de este método son, además, el uso de altas proporciones de disolventes con los correspondientes problemas de toxicidad o tolerancia y, al inyectarse en el tejido blando, el endurecimiento un tanto incontrolado del polímero con una superficie del implante sin definir exactamente. Esto puede conducir a perfiles de liberación irreproducibles. Además, el principio activo puede liberarse rápidamente antes del endurecimiento de la disolución de polímero. Por lo general, este efecto denominado "de estallido" ("Burst effect") es indeseado.
En el documento WO 98/55100 se describen preparados que son fáciles de preparar y que evitan los problemas que se presentan en el desarrollo y la administración de micropartículas e implantes, incluyendo los implantes in situ descritos. Éstos son preparados que forman partículas o implantes al introducirlos en el cuerpo y que se obtienen mediante la mezcla de una fase de soporte interna que contiene un polímero con una segunda fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible, en que la viscosidad de la fase de soporte se modifica por la modificación subsiguiente de las condiciones del entorno.
Por ejemplo, puede prepararse e introducirse en el cuerpo una dispersión que contiene un principio activo compuesta por una fase de soporte interna y una segunda fase externa (por ejemplo, un aceite). La fase de soporte interna es, por ejemplo, una disolución compuesta por un polímero (material de soporte) y un disolvente. Después de su introducción en el cuerpo se produce entonces una solidificación de la fase interna, por ejemplo por difusión del disolvente hacia el entorno o por la entrada de fluidos corporales por difusión, o por modificación de la temperatura, del pH o de la fuerza iónica. La dispersión puede inyectarse, por ejemplo en el caso de polímeros biodegradables, por vía intramuscular o subcutánea. En contacto con los fluidos corporales la fase interna puede solidificar y formar partículas, por ejemplo.
En el documento WO 98/55100 se describe que la fase de soporte también puede mezclarse con la segunda fase externa sólo poco antes de la administración. Esto puede ser necesario si la dispersión es físicamente inestable, es decir, la fase de soporte interna se separa de la segunda fase externa.
La invención se describe mediante el objeto de las reivindicaciones independientes. Las formas de realización especialmente preferidas se deducen de las reivindicaciones subordinadas.
De forma completamente sorprendente, en el marco de esta invención se ha encontrado que la fase de soporte también puede prepararse sólo poco antes de la administración. Por tanto, el polímero (material de soporte) no se mezcla con el disolvente hasta poco antes de la administración y, por tanto, no tiene que almacenarse en forma de disolución de polímero, es decir de fase de soporte lista. Por tanto, el preparado según la invención no se compone de una fase de soporte (una disolución de polímero, como el sistema de implante in situ descrito anteriormente) sino, por ejemplo, de un polímero en una jeringa y un disolvente separado del anterior en una segunda jeringa, en que el polímero es soluble en el disolvente. El polímero se mezcla entonces con el disolvente y se disuelve sólo poco antes de la administración, a través de una pieza de conexión que une las dos jeringas mediante el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas.
Esta mezcla se dispersa entonces, dado el caso, en una fase líquida adicional (por ejemplo a través de una pieza de conexión con una tercera jeringa que contiene la fase externa) y entonces se administra. El material de soporte y el disolvente pueden mezclarse también en una jeringa de cámara doble y a continuación, dado el caso, dispersarse a través de una pieza de conexión con la fase líquida adicional (que se encuentra en una segunda jeringa). Para la preparación de la dispersión son posibles muchas posibilidades de mezcla.
Un almacenamiento por separado del polímero y del disolvente en el producto final y, por tanto, la preparación de la fase de soporte sólo poco antes de la administración presenta muchas ventajas en comparación con el almacenamiento de una disolución de polímero. En ello, un aspecto importante es la estabilidad de la forma farmacéutica. Aquí se incluye, entre otros, la estabilidad química de los principios activos y coadyuvantes (por ejemplo, del polímero) durante el almacenamiento. El principio activo y/o el polímero pueden degradarse durante el almacenamiento en forma disuelta. Los principios activos de pesos moleculares superiores (por ejemplo péptidos o proteínas), sobre todo, pero también los polímeros y otros coadyuvantes contienen frecuentemente cantidades de agua no despreciables que ejercen un efecto negativo en la estabilidad, sobre todo también en la estabilidad de los polímeros biocompatibles, degradables hidrolíticamente. La masa molar del polímero puede modificarse durante el almacenamiento en estado líquido, lo que naturalmente también influye en la liberación del principio activo y puede conducir a modificaciones inaceptables en la liberación del principio activo y, con ello, también en el efecto farmacológico.
Otra ventaja adicional de esta invención es que por lo general no es necesario un almacenamiento a bajas temperaturas.
Además, el principio activo y el polímero pueden incorporarse en el disolvente en una operación y con ello se suprime la costosa preparación de la disolución de polímero.
Además de la estabilidad química, la estabilidad física desempeña también un papel importante en los sistemas dispersos líquidos, por ejemplo en las suspensiones de sustancias farmacéuticas en disoluciones de polímero. Durante el almacenamiento puede producirse una sedimentación y la formación de una pasta que ya no puede resuspenderse.
Por tanto, es deseable solucionar los problemas de estabilidad de estas disoluciones líquidas de material de soporte que contienen los principios activos.
Este objetivo se consigue haciendo disponible un preparado para la formación de implantes y/o partículas, que contiene al menos un material de soporte, en el que dicho material de soporte es un polímero, lípido o cera, y un disolvente separado del material de soporte, en que el material de soporte es soluble en el disolvente, y el material de soporte se mezcla con el disolvente y se disuelve en éste sólo poco antes de la administración, y esta mezcla (dado el caso después de su dispersión adicional en una fase externa líquida adicional, inmiscible o parcialmente inmiscible) forma un implante y/o partículas después de su administración en el cuerpo o su aplicación sobre el cuerpo.
Este objetivo se consigue mediante un kit para la preparación de un preparado que contiene una fase de soporte, que forma un implante o partículas en el cuerpo, sobre el cuerpo o en condiciones de entorno fisiológicas, en que la fase de soporte contiene al menos un material de soporte y un disolvente, caracterizado porque el material de soporte y el disolvente se hallan separados en el kit, en que el material de soporte es soluble en el disolvente y el material de soporte es un polímero, lípido o cera.
En ello, el kit contiene una combinación de al menos dos componentes (por ejemplo, material de soporte y disolvente) que se emplean para la preparación de un preparado administrable y para ello se mezclan con los medios auxiliares adecuados. Los componentes individuales y otros medios auxiliares (por ejemplo jeringas) están envasados normalmente en un envase secundario.
El concepto implante/partículas es amplio, por ejemplo en cuanto a la forma, tamaño, consistencia, estructura y punto de administración. Pueden poseer una consistencia líquida viscosa y/o semisólida y/o sólida. En esta invención el concepto implante/partículas no sólo se usa para preparados administrados en el cuerpo sino también aplicados sobre el cuerpo. En ello, por ejemplo, pueden formarse películas por pulverización.
El implante y/o partículas se forman a partir del preparado tras el contacto con el cuerpo, por ejemplo, por una concentración o precipitación del material de soporte, por una salida del disolvente por difusión, por el contacto con fluidos corporales, por una modificación de la temperatura o del pH, por sustancias presentes en el punto de administración, por una modificación de la fuerza o del tipo iónicos o por una combinación de los factores mencionados.
El implante y/o partículas pueden formarse también en el exterior y no en contacto con el cuerpo. En ello, por ejemplo, después de mezclar el material de soporte con el disolvente se da una forma al preparado según la invención que, en contacto con líquidos acuosos, solidifica en dicha forma prefabricada. Este implante y/o partículas formados externamente pueden entonces introducirse en el cuerpo o aplicarse sobre el cuerpo.
Según la invención se prefiere que el material de soporte y el disolvente se almacenen por separado en jeringas o en una jeringa de cámara doble y que el material de soporte se mezcle con el disolvente y se disuelva en éste a través de una pieza de conexión (que une las dos jeringas) o dentro de la jeringa de cámara doble sólo poco antes de su administración.
Además, según la invención puede ser que el material de soporte se introduzca en forma sólida (por ejemplo como polvo) en una jeringa o en una cámara de la jeringa de cámara doble o que se introduzca como disolución o dispersión en una jeringa o en una cámara de la jeringa de cámara doble y a continuación se seque en ésta, por ejemplo por liofilización.
Naturalmente, el material de soporte y el disolvente también pueden almacenarse por separado en recipientes por lo demás convencionales (por ejemplo ampollas o viales de vidrio).
El material de soporte forma el armazón del implante/partículas y es importante para la retardación de la liberación del principio activo en preparados que contienen un principio activo.
Según la invención se prefiere que el material de soporte sea un polímero soluble en agua o insoluble en agua, un polímero soluble en líquidos acuosos, un polímero biocompatible y/o biodegradable, una proteína o un lípido.
Según la invención se prefiere que el material de soporte sea un poliláctico o un derivado de un poliláctico o contenga un monoglicérido (por ejemplo monooleato de glicerina, linoleato de glicerina) que forme fases cristalinas líquidas, por ejemplo fases cúbicas, después de su administración en el cuerpo o su aplicación sobre el cuerpo.
Los materiales de soporte son de origen sintético, semisintético y natural. Entre éstos se cuentan además derivados de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, éteres de celulosa como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de acrilato (por ejemplo Eudragit, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos) y polímeros biocompatibles y biodegradables como polianhídridos, poliésteres, poliortoésteres, poliuretanos, policarbonatos, polifosfacenos, poliacetales, polioxietileno-polioxipropilenos. En ello son importantes poliésteres como poliláctico, poliglicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato o polihidroxivalerato. Además pueden usarse también polisacáridos como alginato de sodio, quitosano o quitina o proteínas. En la bibliografía se ha descrito un gran número de materiales de soporte y todos ellos se consideran potencialmente para los preparados según la invención.
Además, según la invención puede ser que el disolvente sea agua o un disolvente orgánico como etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, alcohol bencílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, ácido oleico, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona o un aceite o un plastificante o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados.
También son adecuados sobre todo los disolventes del documento Draft guideline of the international conference on harmonization on impurities - residual solvents. El disolvente disuelve el material de soporte. Por supuesto pueden usarse también combinaciones de disolventes y no disolventes para el material de soporte. También pueden usarse mezclas de disolventes, elegidos, por ejemplo, según su calidad disolvente para el material de soporte o su miscibilidad con fases acuosas. A través de la elección del disolvente puede influirse, por ejemplo, en la velocidad de disolución del material de soporte y en la miscibilidad con los fluidos corporales. El disolvente debe ser inmiscible o sólo parcialmente miscible con la fase líquida adicional. En la viscosidad de la fase de soporte puede influirse a tavés del material de soporte (por ejemplo, masa molar, concentración, etc) y también del disolvente. En el grado de solidificación después de la administración de un preparado según la invención puede influirse a través de la elección del material de soporte y del disolvente.
La velocidad de disolución del material de soporte en el disolvente depende de muchos factores, por ejemplo, de la calidad disolvente para el material de soporte, del tamaño de las partículas, de la masa molar, de la porosidad y de la concentración del material de soporte, de la temperatura y de la intensidad de la mezcla. El material de soporte puede obtenerse en forma de polvo por distintos procedimientos. Es posible obtener partículas porosas, por ejemplo, mediante desecado por atomización de disoluciones de material de soporte (por ejemplo, disoluciones de polímero). Unas partículas más pequeñas pueden obtenerse también por molienda. La liofilización de las disoluciones de polímero da lugar a una esponja porosa (por ejemplo en la jeringa o jeringa de cámara doble) o un polvo poroso. Tras la adición del disolvente esta esponja se disuelve muy rápidamente, debido a su reducida densidad. Por tanto, el preparado según la invención puede administrarse rápidamente.
Además, según la invención puede ser que la fase líquida adicional sea completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos y que la fase líquida adicional se almacene separada del material de soporte y del disolvente, en contacto con el material de soporte y separada del disolvente, en contacto con el disolvente y separada del material de soporte o en una combinación de las posibilidades mencionadas anteriormente.
Según la invención también puede ser que la fase líquida adicional comprenda grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), monoglicéridos (como monooleato de glicerina), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, agua, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente.
Según la invención también puede ser que la preparación comprenda un principio activo, que el principio activo sea una sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o proteica, un oligonucleótido o una sustancia para terapia génica, que la sustancia farmacéutica proceda del grupo de los antibióticos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, sustancias de efecto inmunológico, vacunas, inmunomoduladores, inmunosupresores, citostáticos, diuréticos, agentes gastrointestinales, agentes cardiocirculatorios, agentes para el tracto respiratorio, factores de crecimiento, analgésicos, anestésicos locales y/o neurofármacos, o que la sustancia farmacéutica sea tetraciclina o doxiciclina.
Entre los principios activos se cuentan sustancias farmacéuticas de bajo y alto peso molecular para su aplicación en la medicina humana y en veterinaria y sustancias que pueden utilizarse en la agricultura, en el hogar, en la industria de los alimentos, cosmética y química y en otras ramas de la industria.
El preparado según la invención ocasiona la liberación retrasada del principio activo en el punto de administración. Puede influirse en la liberación del principio activo a través del grado de dispersión, la carga de principio activo, el material de soporte y la concentración del material de soporte. Además pueden incorporarse también reguladores de la liberación como, por ejemplo, sustancias hidrófilas o lipófilas de naturaleza inorgánica, orgánica o polimérica. Una ventaja especial de las dispersiones es que, en comparación con las fases de polímero que contienen principios activos (es decir, no dispersiones) que forman un implante in situ, se evita una liberación inicial rápida del principio activo en el punto de administración. La fase de soporte que contiene el principio activo representa la fase interna del preparado y, por tanto, después de la administración en su mayor parte no entra en contacto inmediatamente con el cuerpo circundante.
Además, según la invención puede ser que el principio activo esté encapsulado. El principio activo puede estar encapsulado en partículas. El concepto de "partícula" en este contexto (que ha de distinguirse de las partículas que se forman a partir de la fase de soporte) es amplio y comprende, por ejemplo, micropartículas, microcápsulas, partículas coloidales (por ejemplo, nanopartículas, nanocápsulas, liposomas), principios activos unidos a resinas intercambiadoras de iones particuladas, ciclodextrinas.
El material de encapsulación puede ser tanto de origen polimérico como también no polimérico (por ejemplo, lípidos). Mediante la combinación de partículas e implante puede prolongarse, por ejemplo, la retardación de la liberación o reducir/eliminar el efecto de estallido (liberación inicial rápida). El disolvente para el material de soporte del implante no deberá disolver el material de encapsulación o disolverlo más lentamente que el material de soporte. El material de encapsulación y el material de soporte pueden proceder de un mismo grupo químico de sustancias que se diferencian, por ejemplo en el caso de polímeros, en la masa molar o en la relación entre monómeros.
Mediante la incorporación del principio activo encapsulado (por ejemplo micropartículas) en un preparado según la invención puede evitarse también, por ejemplo, una liberación inicial demasiado rápida del principio activo, que frecuentemente es indeseada.
Además, según la invención puede ser que el principio activo se halle mezclado con el material de soporte o disuelto y/o dispersado en el disolvente/mezcla de disolventes o que se halle en ambos. Un principio activo en forma de polvo puede envasarse en el recipiente (por ejemplo, una jeringa), por ejemplo, junto con el material de soporte en forma de polvo; tanto el principio activo como el material de soporte se hallan entonces en forma sólida. El principio activo puede también disolverse o dispersarse en una disolución del material de soporte; este líquido se envasa entonces en el recipiente y se seca, por ejemplo por liofilización. Por tanto, en estos casos el principio activo se halla junto con el material de soporte separado del disolvente. Sobre todo en la liofilización simultánea de una fase líquida de material de soporte con un principio activo, dicho principio activo queda incorporado uniformemente en el material de soporte y resulta en una distribución rápida y uniforme después de la adición del disolvente. Alternativamente, el principio activo puede almacenarse sólo en el disolvente o también con el disolvente y el material de
soporte.
Además, según la invención puede ser que el preparado contenga sustancias que influyen en la viscosidad, estabilizantes, reguladores de la liberación, formadores de poros, sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos y/o mejoradores de la penetración, con lo que el principio activo se libera retrasadamente en el punto de administración y/o se evita una liberación inicial rápida del principio activo en el punto de administración. Para la preparación de la dispersión con una fase líquida adicional pueden ser necesarios estabilizantes, como por ejemplo emulsionantes. Entre los emulsionantes se cuentan, entre otros, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, éteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres parciales de ácidos grasos con alcoholes polifuncionales o azúcares, lecitinas y poloxámeros.
Según la invención son además preparados para la administración por vía parenteral (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intraarterial), peroral, subcutánea, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal o transdérmica y/o para la introducción en cavidades corporales y/o para la aplicación sobre superficies corporales. El preparado puede emplearse también para el tratamiento de defectos de tejidos blandos y duros, por ejemplo, como armazón, para la regeneración de tejidos (tissue regeneration), como adhesivo o para relleno de cavidades corporales o el tratamiento de heridas. En el caso del tratamiento de heridas internas o externas, el preparado según la invención puede aplicarse sobre distintas telas/tejidos de uso médico antes de su administración.
El preparado puede introducirse en aberturas corporales o aplicarse sobre superficies corporales mediante los procedimientos conocidos por el experto (por ejemplo, mediante inyección o pulverización).
Por consiguiente, el kit según la invención se compone de al menos dos componentes en al menos un envase para su uso conjunto.
El aspecto central de la invención es que el preparado proporcionado por el fabricante (por ejemplo, el fabricante de medicamentos) contendrá el polímero en forma sólida y no en forma ya disuelta. El polímero se almacena separado del disolvente, por ejemplo en una jeringa de cámara doble o en dos jeringas o ampollas separadas. Por consiguiente, la disolución de polímero (y dado el caso la dispersión en una fase líquida adicional) no se prepara por el fabricante, sino sólo por el usuario (por ejemplo, personal médico especializado) poco antes de la administración al paciente.
En los sistemas disponibles hasta ahora, el polímero también se disuelve, pero no sólo poco antes de la administración. El producto comercial Atridox® se compone de una disolución de polímero, mientras que en el caso del preparado según la invención, el producto comercial se compondrá de un material de soporte y un disolvente separado del anterior.
La invención se explica mediante los ejemplos siguientes, pero no debe quedar limitada por éstos.
Ejemplo 1
El polímero poli(D,L-láctico) en forma de polvo y el disolvente 2-pirrolidona se envasan por separado en dos jeringas. El polímero se disuelve, al menos en parte, después de la unión de las dos jeringas a través de una pieza de conexión y el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. Alternativamente, esta fase de soporte puede prepararse también dentro de una jeringa de cámara múltiple. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la solidificación de la disolución de polímero y la precipitación.
La fase de soporte anterior (en una jeringa) puede dispersarse también en una fase externa de aceite de cacahuete (que eventualmente contiene estabilizantes) (segunda jeringa) a través de una pieza de conexión. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la solidificación de la fase de soporte.
Ejemplo 2
Alternativamente, puede obtenerse poli(D,L-láctico) (PLA) en forma sólida dentro de una jeringa por liofilización de una disolución orgánica de PLA (por ejemplo, en DMSO) y se almacena entonces separado del disolvente 2-pirrolidona. El polímero se disuelve, al menos en parte, después de la unión de las dos jeringas a través de una pieza de conexión y el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. Alternativamente, esta fase de soporte puede prepararse también dentro de una jeringa de cámara múltiple. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la solidificación de la disolución de polímero y la precipitación.
La fase de soporte anterior (en una jeringa) puede dispersarse también en una fase externa de aceite de cacahuete (que eventualmente contiene estabilizantes) (segunda jeringa) a través de una pieza de conexión. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la solidificación de la fase de soporte.
Ejemplo 3
Como los ejemplos 1 ó 2, pero como disolvente se usa acetato de etilo y como fase externa una fase acuosa.
Ejemplo 4
El polímero poli(oxietileno-oxipropileno) (Lutrol F 127, BASF) en polvo (alternativamente, el poli(oxietileno-oxipropileno) puede transformarse en la forma sólida en la jeringa por liofilización de una disolución acuosa de poli(oxietileno-oxipropileno)) y agua se envasan por separado en dos jeringas. El polímero se disuelve, al menos en parte, después de la unión de las dos jeringas a través de una pieza de conexión y el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. Alternativamente, esta fase de soporte puede prepararse también dentro de una jeringa de cámara múltiple. Al aumentar la temperatura a 37ºC (por ejemplo, tras la inyección) se produce un aumento de la viscosidad de la fase de polímero.
La fase de soporte anterior (en una jeringa) puede dispersarse también en una fase externa de aceite de cacahuete (que eventualmente contiene estabilizantes) (segunda jeringa) a través de una pieza de conexión. Al aumentar la temperatura a 37ºC se produce un aumento de la viscosidad de la fase de polímero.
Ejemplo 5
El compuesto quitosano o una sal de quitosano (por ejemplo, glutamato de quitosano) en forma de polvo y una fase acuosa (ligeramente acidificada en el caso de quitosano) se envasan por separado en dos jeringas. Alternativamente, quitosano puede transformarse en la fase sólida en la jeringa por liofilización de una disolución acuosa de quitosano. El polímero se disuelve, al menos en parte, después de la unión de las dos jeringas a través de una pieza de conexión y el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la precipitación de quitosano.
La fase de soporte anterior (en una jeringa) puede dispersarse también en una fase externa de aceite de cacahuete (que eventualmente contiene estabilizantes) (segunda jeringa) a través de una pieza de conexión. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la precipitación de quitosano.
Ejemplo 6
Un monoglicérido (monooleato de glicerina, linoleato de glicerina, Myverol 18-92 ó 18-99, o GMOrphic80) y una mezcla de agua y etanol se envasan por separado en dos jeringas. El monoglicérido se disuelve, al menos en parte, después de la unión de las dos jeringas a través de una pieza de conexión y el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la formación de fases cristalinas líquidas viscosas, por ejemplo una fase cúbica.
Ejemplo 7
El principio activo (doxiciclina) se añade en forma de polvo a la fase de material de soporte de los ejemplos anteriores o se seca por liofilización junto con una disolución del material de soporte de los ejemplos anteriores.

Claims (22)

1. Kit para la preparación de un preparado que contiene una fase de soporte que forma un implante o partículas en el cuerpo, sobre el cuerpo o en condiciones de entorno fisiológicas, en que la fase de soporte contiene al menos un material de soporte y un disolvente, caracterizado porque el material de soporte es un polímero, lípido o cera y el material de soporte y el disolvente se hallan separados en el kit, siendo el material de soporte soluble en el disolvente.
2. Kit según la reivindicación 1, caracterizado porque el material de soporte y el disolvente están almacenados en el kit en jeringas separadas o en cámaras separadas en una jeringa de cámara doble y porque el material de soporte se mezcla con el disolvente y se disuelve en éste antes de la administración, a través de una pieza de conexión o dentro de la jeringa de cámara doble.
3. Kit según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el material de soporte es un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua, un polímero soluble en líquidos acuosos, un polímero biocompatible y/o biodegradable, una proteína o una combinación de los materiales de soporte previamente mencionados.
4. Kit según la reivindicación 3, caracterizado porque el material de soporte contiene poliláctico, un derivado o un copolímero de poliláctico.
5. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el disolvente es agua o un disolvente orgánico como etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, pentanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, alcohol bencílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, ácido oleico, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, un aceite, un plastificante o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados.
6. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el preparado contiene al menos un principio activo.
7. Kit según la reivindicación 6, caracterizado porque el principio activo es una sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o proteica, un oligonucleótido o una sustancia para terapia génica.
8. Kit según una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque el principio activo es una sustancia farmacéutica del grupo de los antibióticos - por ejemplo, tetraciclina o doxiciclina -, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, sustancias de efecto inmunológico, vacunas, inmunomoduladores, inmunosupresores, citostáticos, diuréticos, agentes gastrointestinales, agentes cardiocirculatorios, agentes para el tracto respiratorio, factores de crecimiento, analgésicos, anestésicos locales y/o neurofármacos.
9. Kit según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el principio activo se halla encapsulado en el preparado.
10. Kit según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque el principio activo se halla en el kit mezclado con el material de soporte o disuelto y/o dispersado en el disolvente o en ambos.
11. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el preparado contiene sustancias que influyen en la viscosidad, estabilizantes, reguladores de la liberación, formadores de poros, sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos, mejoradores de la penetración, sustancias para retrasar la liberación y/o sustancias para evitar un liberación inicial rápida en el punto de administración.
12. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el preparado está destinado o es adecuado para la administración por vía parenteral, peroral, subcutánea, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal o transdérmica, para la introducción en aberturas corporales y/o para la aplicación sobre superficies corporales.
13. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el preparado está destinado o es adecuado para el tratamiento de defectos de tejidos blandos o duros, para la regeneración de tejidos, como adhesivo, para el relleno de cavidades corporales o para el tratamiento de heridas.
14. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, además de la fase de soporte, el preparado contiene una fase líquida adicional en la que se halla dispersada la fase de soporte.
15. Kit según la reivindicación 14, caracterizado porque la fase líquida adicional se almacena en el kit separada del material de soporte y del disolvente, en contacto con el material de soporte y separada del disolvente, en contacto con el disolvente y separada del material de soporte o en una combinación de las posibilidades mencionadas.
16. Kit según una de las reivindicaciones 14 y 15, caracterizado porque la fase líquida adicional contiene grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (por ejemplo, migliol), monoglicéridos (por ejemplo monooleato de glicerina), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, agua, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas.
17. Kit según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque al menos un principio activo se halla en el kit con el material de soporte y/o con el disolvente y/o con la fase líquida adicional.
18. Procedimiento para la preparación de un kit según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque en una de las etapas del procedimiento el material de soporte se introduce en forma sólida en una jeringa o en una cámara de una jeringa de cámara doble.
19. Procedimiento para la preparación de un kit según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque en una de las etapas del procedimiento el material de soporte se introduce como disolución o dispersión en una jeringa o en una cámara de una jeringa de cámara doble y a continuación se seca o liofiliza dentro de ésta.
20. Procedimiento para la preparación de un preparado con una fase de soporte que forma un implante o partículas en el cuerpo, sobre el cuerpo o en condiciones de entorno fisiológicas, en que la fase de soporte contiene al menos un material de soporte y un disolvente a partir de un kit según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el material de soporte y el disolvente almacenados en jeringas separadas se mezclan entre sí a través de una pieza de conexión, de modo que el material de soporte se disuelve en el disolvente.
21. Procedimiento para la preparación de un preparado con una fase de soporte que forma un implante o partículas en el cuerpo, sobre el cuerpo o en condiciones de entorno fisiológicas, en que la fase de soporte contiene al menos un material de soporte y un disolvente a partir de un kit según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el material de soporte y el disolvente almacenados en cámaras separadas en una jeringa de cámara doble se mezclan entre sí dentro de la jeringa de cámara doble, de modo que el material de soporte se disuelve en el disolvente.
22. Procedimiento para la preparación de un preparado según una de las reivindicaciones 20 a 21, caracterizado porque la fase de soporte se dispersa en una fase líquida adicional durante su preparación o después de su preparación a partir del material de soporte y el disolvente.
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