DE10001682A1 - Partikel/Implantate - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird eine Zubereitung für die Bildung von Partikeln und/oder Implantaten, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Trägermaterial und ein vom Trägermaterial getrenntes Lösungsmittel enthält, daß das Trägermaterial erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird und daß dieses Gemisch in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und daß diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet, sowie Verfahren, Kits, Partikel und Implantate.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen, Verfahren und Kits zur Bildung von Partikeln und/oder Implantaten.

Für die Behandlung bestimmter Krankheiten kann der Arzneistoff als Depotform parenteral appliziert werden. Dazu bieten sich neben klassischen Arzneiformen, wie z. B. öligen Suspensionen, moderne Arzneiformen auf der Basis biokompatibler/bioabbaubarer Polymere an. Da die polymeren Träger fest sind, werden diese in entsprechende Implantate (Ein-Körper-System) oder Mikropartikel (multipartikuläre Systeme) verarbeitet und dann in den Körper durch Implantation oder Injektion eingebracht.

Zur Implantatherstellung wird der Arzneistoff mit dem Träger (z. B. einem Polymer) gemischt und dann in die gewünschte Implantatform (z. B. Zylinder, Pellet, Film, Faser), z. B. durch Extrusion oder Verpressen bei erhöhten Temperaturen gebracht. Solche festen Implantate werden dann meist durch einen chirurgischen Eingriff oder durch Hohlnadeln mit großem Durchmesser in den Körper eingebracht.

Um solche chirurgischen Eingriffe bei Implantaten, die von Patienten meist unerwünscht sind, zu umgehen, können arzneistoffhaltige Mikropartikel verwendet werden. Suspensionen dieser Partikel können aus einer Spritze durch eine Injektionsnadel injiziert werden. Diese Mikropartikel werden außerhalb des Körpers durch verschiedene Verfahren wie z. B. Lösungsmittelverdampfungs- ("Solvent evaporation"-), organische Phasenseparations- oder Sprühtrocknungs- Verfahren hergestellt. In der zur Herstellung bioabbaubarer Mikropartikel häufig verwendeten Solvent- Evaporations-Methode wird z. B. ein Arzneistoff in einer Lösung eines bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Polymilchsäure, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) gelöst oder dispergiert. Diese arzneistoffhaltige Polymerphase wird dann in eine äußere wäßrige Phase zur Bildung wirkstoffhaltiger Polymertröpfchen emulgiert. Die Mikropartikel werden nach Verdampfen des Lösungsmittels durch Erhärten des Polymeren erhalten und dann von der wäßrigen Phase z. B. durch Filtration abgetrennt und getrocknet.

Handelspräparate bioabbaubarer Mikropartikel (z. B. Decapeptyl, Enantone) bestehen aus einem Trockenpulver der Mikropartikel und einem wäßrigen Suspensionsvehikel. Aufgrund der hydrolytischen Instabilität der bioabbaubaren Polymeren werden die Mikropartikel und das wäßrige Suspensionsvehikel getrennt, z. B. in Zweikammerspritzen oder in zwei Ampullen, aufbewahrt. Die Mikropartikel werden dann unmittelbar vor der Anwendung in dem wäßrigen Suspensionsvehikel suspendiert und dann injiziert.

Die Herstellung dieser bioabbaubaren Partikelpräparate ist sehr aufwendig und muß unter sterilen oder aseptischen Bedingungen erfolgen. Weiterhin sind die meisten Mikroverkapselungsverfahren nur schwer oder gar nicht auf den Produktionsmaßstab zu übertragen und abhängig von vielen Prozeß- und Formulierungsvariablen. Ferner kann die Suspendierung der Mikropartikel mit nachfolgender Injektion mit Schwierigkeiten verbunden sein (z. B. Agglomeration, Mikropartikelrückstände in der Spritze, Verstopfen der Kanüle, etc.).

Neben den wasserunlöslichen Polymilchsäurederivaten und anderen wasserunlöslichen Polymeren können auch hydrophile Polymere als Trägermaterialien für Mikropartikel oder Implantate eingesetzt werden. Mikropartikel aus hydrophilen Polymeren (z. B. Polysaccharide wie Alginate oder Chitosan, Cellulosederivate, Protein-(Kollagen)-derivate) können z. B. durch Sprühtrockung oder w/o-Emulsionsverfahren hergestellt werden, wobei die wirkstoffhaltige wäßrige Polymerlösung entweder sprühgetrocknet oder in eine äußere, ölige Phase emulgiert wird und die Partikel nach Entfernung des Wassers, Waschens, Filtration und Trocknung erhalten werden. Ähnlich wie die Verfahren zur Herstellung von Polymilchsäure-Mikropartikel sind auch die Mikroverkapselungsverfahren mit hydrophilen Polymeren sehr aufwendig.

Um die Probleme bei der Herstellung und Anwendung von Implantaten und Mikropartikeln zu vermeiden, wurden Zubereitungen, bestehend aus einer arzneistoffhaltigen Polymerlösung, entwickelt (US-PS 4,938,763). Dabei wird z. B. eine wirkstoffhaltige Polylactid-co-glycolidlösung in den Körper, z. B. intramuskulär, subkutan oder periodontal injiziert, ein Implantat bildet sich in-situ durch Ausfällen des Polymeren im Gewebe und der Wirkstoff wird dann retardiert freigesetzt. Das Implantat wird also nicht außerhalb sondern erst innerhalb des Körpers gebildet. Dabei ist der Wirkstoff entweder in der Polymerlösung gelöst oder dispergiert oder er wird, im Falle von Stabilitätsproblemen, getrennt von der Polymerlösung aufbewahrt. Die Herstellung dieser Zubereitung ist wesentlich einfacher als die Herstellung von konventionellen Implantaten oder Mikropartikeln.

Die Polymerlösung muß durch eine Nadel injizierbar sein, darf also nicht zu viskos sein. Der Polymergehalt ist damit in erster Linie durch die Viskosität und nicht durch die Löslichkeit des Polymeren limitiert. Auch während der Injektion der Polymerlösung kann durch Ausfällung des Polymeren die Injektion der verbleibenden Polymerlösung negativ beeinflußt werden. Nachteile dieser Methode sind ferner die Verwendung hoher Lösungsmittelanteile mit entsprechender Toxizität oder Verträglichkeitsproblemen und, nach Injektion in das Weichgewebe, die etwas unkontrollierte Verhärtung des Polymeren mit nicht genau definierter Oberfläche des Implantats. Dies kann zu irreproduzierbaren Freisetzungsprofilen führen. Ferner kann der Wirkstoff vor der Verhärtung der Polymerlösung rasch freigesetzt werden. Dieser sogenannte "Burst-Effekt" ist meist unerwünscht.

Ein Handelspräparat basierend auf dieser in-situ Implantat-Technologie ("Atrigel"-Technologie) ist in den USA bereits im Handel und befindet sich in Europa im Zulassungsverfahren. Dabei handelt es sich um das Präparat mit dem Handelsnamen "Atridox", ein Produkt zur periodontalen Anwendung von Doxycyclin. Aus Stabilitätsgründen sind der Arzneistoff Doxycyclin und die Polymerlösung (bestehend aus dem Polymeren, Poly(dl- lactid) gelöst in dem Lösungsmittel, N-Methyl-2- pyrrolidon) getrennt voneinander in zwei Spritzen aufbewahrt. Kurz vor der Anwendung wird der Arzneistoff und die Polymerlösung über ein Verbindungsstück, das die beiden Spritzen verbindet, durch Hin- und Herschieben der Spritzenkolben gemischt und dann appliziert. Dabei ist ein 200-maliges Hin- und Herschieben der Kolben zur guten Verteilung des Arzneistoffes in der Polymerlösung vor der Applikation notwendig. Das Handelspräparat muß aus Stabilitätsgründen zusätzlich bei niedrigen Temperaturen gelagert werden.

Ferner wurden einige Systeme entwickelt, bei denen eine Verfestigung/Viskositätserhöhung wirkstoffhaltiger Polymerlösungen nach Applikation/Injektion in den Körper nicht durch Lösungsmitteldiffusion, sondern in erster Linie durch Temperatur- oder pH-Änderung oder durch bestimmte Substanzen (z. B. Ionen) hervorgerufen wird. Diese Systeme haben meist die gleichen Nachteile wie die in den beiden vorhergehenden Paragraphen beschriebenen Systeme.

In WO 98/55100 werden Zubereitungen beschrieben, die einfach herzustellen sind, und die Probleme, die bei der Entwicklung und Anwendung von Mikropartikeln und Implantaten, auch der beschriebenen in-situ Implantate, vermeiden. Dabei handelt es sich um Zubereitungen, die bei Einbringen in einen Körper Partikel und/oder Implantate bilden, und die durch Mischen einer inneren polymerhaltigen Trägerphase mit einer nicht mischbaren oder teilweise nicht mischbaren zweiten äußeren Phase erhältlich sind, wobei sich bei nachfolgender Veränderung der Umgebungsbedingungen die Viskosität der Trägerphase verändert.

Zum Beispiel kann eine wirkstoffhaltige Dispersion, bestehend aus einer inneren Trägerphase und einer zweiten, äußeren Phase (z. B. ein Öl) hergestellt und in den Körper eingebracht werden. Die innere Trägerphase ist z. B. eine Lösung bestehend aus einem Polymeren (Trägermaterial) und einem Lösungsmittel. Nach Einbringen in den Körper kommt es dann zu einer Verfestigung der inneren Phase, z. B. durch Lösungsmitteldiffusion in die Umgebung oder Eindiffusion von Körperflüssigkeiten, oder durch Änderung der Temperatur, des pH-Wertes oder der Ionenstärke. Die Dispersion kann z. B. im Falle von bioabbaubaren Polymeren i. m. oder s. c. injiziert werden. Im Kontakt mit Körperflüssigkeiten kann sich die innere Phase verfestigen und z. B. Partikel bilden.

In WO 98/55100 wird beschrieben, daß die Trägerphase auch erst kurz vor der Anwendung mit der zweiten, äußeren Phase gemischt werden kann. Dies kann notwendig sein, wenn die Dispersion physikalisch instabil ist, d. h. die innere Trägerphase trennt sich von der zweiten, äußeren Phase.

Völlig überraschend wurde im Rahmen dieser Erfindung gefunden, daß auch die Trägerphase erst kurz vor der Anwendung hergestellt werden kann. Das Polymer (Trägermaterial) wird also erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und muß daher nicht in Form einer Polymerlösung, also der fertigen Trägerphase, gelagert werden. Die erfindungsgemäße Zubereitung besteht also nicht aus einer Trägerphase (Polymerlösung), sondern z. B. aus einem Polymeren in einer Spritze und einem davon getrennten Lösungsmittel in einer zweiten Spritze. Das Polymer wird dann erst kurz vor der Anwendung über ein Verbindungsstück, das die beiden Spritzen verbindet, mit dem Lösungsmittel durch Hin- und Herschieben der Spritzenkolben gemischt und zumindest teilweise in Lösung gebracht. Diese Mischung wird dann in die äußere Phase dispergiert (z. B. über ein Verbindungsstück mit einer dritten, die äußere Phase enthaltene Spritze) und dann appliziert. Das Trägermaterial und das Lösungsmittel können auch in einer Zweikammerspritze gemischt werden und anschließend über ein Verbindungsstück mit der äußeren Phase (die sich in einer zweiten Spritze befindet) dispergiert werden. Viele Mischmöglichkeiten zur Herstellung der Dispersion sind möglich.

Eine getrennte Aufbewahrung des Polymeren und des Lösungsmittels im Endprodukt und damit die Herstellung der Trägerphase erst kurz vor der Anwendung hat viele Vorteile im Vergleich zur Lagerung des Trägermatierals in Lösung. Ein wichtiger Punkt dabei ist die Stabilität der Darreichungsform. Dazu zählt u. a. die chemische Stabilität der Wirk- und Hilfsstoffe (z. B. des Polymeren) während der Lagerung. Der Wirkstoff und/oder das Polymer können während der Lagerung in gelöster Form abgebaut werden. Vor allem höhermolekulare Wirkstoffe (z. B. Peptide oder Proteine) oder auch Polymere und andere Hilfsstoffe enthalten häufig nicht vernachlässigbare Mengen an Wasser, die die Stabilität, vor allem auch die Stabilität der biokompatiblen, hydrolytisch abbaubaren Polymere, negativ beeinflußen. Die Molmasse des Polymeren kann sich während der Lagerung in flüssigem Zustand verändern, dies beeinflußt natürlich auch die Wirkstofffreisetzung und kann zu nicht akzeptablen Veränderungen in der Wirkstofffreisetzung und damit auch der pharmakologischen Wirkung führen.

Ein weiterer Vorteil dieser Erfindung ist, daß eine Lagerung bei niedrigen Temperaturen meist nicht notwendig ist.

Ferner können in einem Arbeitsgang der Wirkstoff und das Polymer in das Lösungsmittel eingearbeitet werden, die aufwendige Herstellung der Polymerlösung entfällt damit.

Neben der chemischen Stabilität spielt bei flüssigen dispersen Systemen, z. B. bei Arzneistoffsuspensionen in den Polymerlösungen, auch die physikalische Stabilität eine wichtige Rolle. Während der Lagerung kann es zur Sedimentation und zur Bildung eines nicht mehr aufschüttelbaren Kuchens kommen.

Es ist daher wünschenswert, die Stabilitätsprobleme dieser flüssigen, wirkstoffhaltigen Trägermateriallösungen (Trägerphasen) zu beseitigen.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine Zubereitung für die Bildung von Partikeln und/oder Implantaten zur Verfügung gestellt wird, wobei sie mindestens ein Trägermaterial und ein vom Trägermaterial getrenntes Lösungsmittel enthält, und erst kurz vor Anwendung das Trägermaterial mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und dieses Gemisch (Trägerphase) in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

Die Begriffe "Partikel/Implantat" ist weitgreifend, z. B. in Bezug auf Form, Größe, Konsistenz, Aufbau und Applikationsort. Sie können eine viskose flüssige und/oder eine halbfeste und/oder eine feste Konsistenz besitzen. Der Begriff "Partikel/Implantat" wird in dieser Erfindung nicht nur für im Körper, sondern auch für auf dem Körper angewendete Zubereitungen verwendet. Dabei können z. B. Filme durch Aufsprühen gebildet werden.

Die Partikel und/oder das Implantat bilden sich aus der Zubereitung nach Körperkontakt, z. B. durch eine Konzentrierung oder Ausfällung des Trägermaterials, durch eine Wegdiffusion des Lösungsmittels, durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten, durch eine Temperatur- oder pH- Änderung, durch am Applikationsort vorhandene Substanzen, durch eine Veränderung der Ionenstärke oder -art, oder durch eine Kombination der genannten Faktoren.

Die Partikel und oder das Implantat können auch außerhalb und nicht in Kontakt mit dem Körper gebildet werden. Dieses extern gebildete Implantat und/oder Partikel können dann in oder auf den Körper gebracht werden.

Erfindungsgemäß ist vorgesehen, daß das Trägermaterial und das Lösungsmittel getrennt in Spritzen oder in einer Zweikammerspritze aufbewahrt sind, und daß das Trägermaterial mit dem Lösungsmittel über ein Verbindungsstück (das die beiden Spritzen verbindet) oder innerhalb der Zweikammerspritze erst kurz vor der Anwendung gemischt und darin mindestens teilweise gelöst wird.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß daß das Trägermaterial in fester Form (z. B als Pulver) in eine Spritze oder eine Kammer der Zweikammerspritze gebracht wird, oder als Lösung oder Dispersion in eine Spritze oder in eine Kammer der Zweikammerspritze gebracht wird und anschließend darin, z. B durch Lyophilisation, getrocknet wird.

Das Trägermaterial und das Lösungsmittel können natürlich auch in sonst üblichen Behältnissen (z. B. Ampullen oder Glasvials) getrennt aufbewahrt werden.

Das Trägermaterial bildet das Gerüst der Partikel und/oder des Implantates und ist bei wirkstoffhaltigen Zubereitungen für die Retardierung der Wirkstofffreisetzung wichtig.

Erfindungsgemäß ist das Trägermaterial ein wasserlösliches, ein wasserunlösliches Polymer, ein in wässrigen Flüssigkeiten lösliches Polymer, ein biokompatibles und/oder bioabbaubares Polymer, ein Protein, ein Lipid, ein nichtpolymeres Material oder eine Kombination der vorgenannten Trägermaterialien.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist, daß das Trägermaterial ein Polylaktid oder ein Polylaktid-derivat ist, oder daß die Zubereitung daß nach Anwendung in oder auf dem Körper flüssigkristalline Phasen, z. B. kubische Phasen, bildet.

Die Trägermaterialen sind synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Ursprungs. Dazu zählen ferner Cellulosederivate (z. B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseether wie z. B Hydroxypropylmethylcellulose), Acrylatderivate (z. B. Eudragite, Poly(methylmethacrylat), Cyanoacrylate) und biokompatible und bioabbaubare Polymere wie Polyanhydride, Polyester, Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyacetale, Polyoxyethylen-oxypropylene. Wichtig dabei sind Polyester wie Polylaktid, Polyglykolid, Polycaprolacton, Polyhydroxybutyrat- oder valerat oder Derivate dieser Polymere. Ferner können auch Polysaccharide wie Na Alginate, Chitosan oder Chitin oder Proteine verwendet werden. Nichtpolymere Trägermaterialien sind z. B. Sucroseacetatisobutyrat, Disaccharidester. Ein Vielzahl von Trägermaterialien sind in der Literatur beschrieben, diese kommen potentiell alle für die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Frage.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie Ethanol, Aceton, Butanol, Ethylformat, Essigsäure Pentanol, n- oder i- Propanol, Tetrahydrofuran, Triethylcitrat, Triacetin, Propylenglykol, Glycerol, Polyethylenglykol, Aceton, Ethylacetat, Methylacetat, Ethyllactat, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Propylencarbonat, Glykofurol, Ölsäure, 2-Pyrrolidon, N- Methyl-2-Pyrrolidon ist, oder ein Öl oder ein Weichmacher oder eine Mischung aus zwei oder mehreren der genannten Lösungsmittel ist.

Es bieten sich vor allem auch Lösungsmittel aus der Draft guideline of the international conference on harmonization on impurities-residual solvents an. Das Lösungsmittel sollte das Trägermaterial lösen. Es können selbstverständlich auch Kombinationen aus Lösungsmitteln und Nichtlösungsmitteln für das Trägermaterial verwendet werden. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden, ausgewählt z. B. nach Lösungsmittelqualität für das Trägermaterial oder Mischbarkeit mit wässrigen Phasen. Durch die Lösungsmittelauswahl kann z. B. die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägermaterials und die Mischbarkeit mit Körperflüssigkeiten oder der äußere Phase beeinflusst werden. Das Lösungsmittel soll nicht oder nur teilweise mit der äußeren Phase mischbar sein. Die Viskosität der Trägerphase kann durch das Trägermaterial (z. B. Molmasse, Konzentration etc.) und auch das Lösungsmittel beeinflusst werden. Der Verfestigungsgrad nach Applikation einer erfindungsgemäßen Zubereitung kann durch die Auswahl des Trägermaterials und des Lösungsmittels beeinflusst werden.

Die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägermaterials in dem Lösungsmittel kurz vor Applikation hängt von vielen Faktoren ab, z. B. von der Lösungsmittelqualität für das Trägermaterial, von der Teilchengröße, der Molmasse, der Porosität und der Konzentration des Trägermaterials, von der Temperatur und der Mischintensität. Das Trägermaterial kann durch verschiedene Verfahren in Pulverform erhältlich sein. Poröse Teilchen können z. B. durch Sprühtrocknung von Trägermateriallösungen (z. B. Polymerlösungen) erhalten werden. Kleinere Teilchen können auch durch Vermahlen erhalten werden. Lyophilisierung von Polymerlösungen ergibt einen porösen Schwamm (z. B. in der Spritze oder Zweikammerspritze) oder ein poröses Pulver. Nach Zugabe des Lösungsmittels löst sich dieser Schwamm aufgrund seiner geringen Dichte sehr schnell auf. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann daher schnell appliziert werden.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß ein Teil des Trägermaterials in dem Lösungsmittel vorliegt. Falls das Trägermaterial in dem Lösungsmittel stabil gelagert werden kann, kann ein Teil des Trägermatierals auch in dem Lösungsmittel gelöst vorliegen. Dies kann zu einer schnelleren Rekonstitution des restlichen Trägermaterials und daher zu einer schnelleren Applikation führen.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß die äußere Phase mit wäßrigen Flüssigkeiten vollständig, teilweise oder nicht mischbar ist, und daß die äußere Phase getrennt vom dem Trägermaterial und dem Lösungsmittel, in Kontakt mit dem Trägermaterial und getrennt vom Lösungsmittel, in Kontakt mit dem Lösungsmittel und getrennt vom Trägermaterial oder in einer Kombination der oben genannten Möglichkeiten aufbewahrt wird.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß die äußere Phase natürliche, halbsynthetische oder synthetische Fette, Öle oder Wachse, wie Baumwollensaatöl, Sojaöl, Saffloröl, hydriertes Erdnußöl, Olivenöl, Rizinusöl, Triglyceridgemische (wie Miglyol), Monoglyceride (wie Glycerolmonooleat) Silikonöl, Isopropylmyristat, Ethyloleat, Paraffine, Wasser, Glycerol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol oder Mischungen aus zwei oder mehreren der oben genannten Stoffe umfaßt.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß die Zubereitung einen Wirkstoff umfasst, daß der Wirkstoff ein Arzneistoff, ein Peptid- oder Proteinarzneistoff, ein Oligonucleotid oder ein Gentherapeutikum ist, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der Antibiotika, Antiinflammatoria, Antiinfektiva, Hormone, immunologisch wirksame Stoffe, Impfstoffe, Immunmodulatoren, Immunsuppresiva, Zytostatika, Diuretika, Magen-Darm-Mittel, Herz-Kreislauf-Mittel, Respirationstrakt-Mittel, Wachstumsfaktoren Analgetika, Lokalanaesthetika und/oder Neuropharmaka stammt.

Zu den Wirkstoffen zählen nieder- und höhermolekulare Arzneistoffe zur human- und veterinärmedizinischen Anwendung und Substanzen, die in der Landwirtschaft, im Haushalt, in der Nahrungsmittel-, kosmetischen und chemischen Industrie und anderen Industriezweigen genutzt werden.

Die erfindungsgemäße Zubereitung bewirkt, daß der Wirkstoff am Applikationsort verzögert freigegeben wird.

Die Wirkstofffreisetzung kann unter anderem durch den Dispersitätsgrad, die Wirkstoffbeladung, das Trägermaterial und die Trägermaterialkonzentration beeinflusst werden. Ferner können auch Freigaberegulatoren, wie z. B. hydrophile oder lipophile Stoffe anorganischer, organischer oder polymerer Natur mit eingearbeitet werden. Ein besonderer Vorteil der Zubereitung ist, daß im Vergleich zu wirkstoffhaltigen Polymerphasen (also keine Dispersionen), die in-situ ein Implantat bilden, eine anfängliche, rasche Freigabe des Wirkstoffes am Applikationsort vermieden wird. Die wirkstoffhaltige Trägerphase stellt die innere Phase der Zubereitung dar und ist daher nach der Applikation überwiegend nicht sofort in Kontakt mit dem umgebenden Körper.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß der Wirkstoff verkapselt ist, z. B. in Form von Mikropartikel, Mikrokapseln, kolloidale Teilchen (z. B Nanopartikel, Nanokapseln, Liposomen), an partikuläre Ionenaustauscherharze gebundene Wirkstoffe, Cyclodextrine.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß der Wirkstoff mit dem Trägermaterial und/oder mit dem Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch, und/oder in der äußeren Phase vorliegt. Ein pulverförmiger Wirkstoff kann z. B. zusammen mit dem pulverförmigen Trägermaterial in das Behältnis (z. B. eine Spritze) abgefüllt werden, sowohl Wirkstoff als auch Trägermaterial liegen dann in fester Form vor. Der Wirkstoff kann auch in einer Lösung des Trägermaterials gelöst oder dispergiert werden, diese Flüssigkeit wird dann in das Behältnis abgefüllt und getrocknet, z. B. durch Lyophilisation. In diesen Fällen liegt der Wirkstoff also zusammen mit dem Trägermaterial getrennt von dem Lösungsmittel vor. Vor allem bei der gleichzeitigen Lyophilisation einer flüssigen Wirkstoff- Trägermaterialphase ist der Wirkstoff gleichmäßig in das Trägermaterial eingearbeitet und resultiert in einer schnellen, gleichmäßigen Verteilung nach Zugabe des Lösungsmittels. Alternativ kann der Wirkstoff auch nur in dem Lösungsmittel oder der äußeren Phase oder in Kombinationen aufbewahrt werden.

Erfindungsgemäß ist ferner, daß die Zubereitung viskositätsbeeinflussende Substanzen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Freigaberegulatoren, Porenbildner, Substanzen, welche die Verweildauer am Applikationsort verändern, bioadhäsive Materialien und/oder Penetrationsverbesserer enthält, wobei der Wirkstoff am Applikationsort verzögert freigegeben und/oder eine anfängliche, rasche Freigabe des Wirkstoffes am Applikationsort vermieden wird. Zur Herstellung der Dispersion können Stabilisatoren, wie z. B. Emulgatoren notwendig sein. Zu den Emulgatoren zählen unter anderem Polyethylenglykol-fettsäureester, -fettsäureether, - sorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole oder Zucker, Lecithine und Poloxamere.

Erfindungsgemäß sind ferner Zubereitung zur parenteralen (z. b. im, sc, intraarteriell), peroralen, subcutanen, rektalen, buccalen, ophthalmischen, pulmonalen, vaginalen, nasalen, lokalen, sublingualen, peridontalen oder transdermalen Anwendung und/oder zur Einbringung in Körperöffnungen und/oder zum Aufbringen auf Körperflächen. Die Zubereitung kann auch zur Behandlung von Weich- und Hartgewebedefekten, z. B. als Gerüst, zur Gewebeerneuerung (tissue regeneration), als Klebstoff, oder zur Füllung von Körperkavitäten, oder Behandlung von Wunden eingesetzt werden. Im Falle der inneren oder externen Wundbehandlung kann die erfindungsgemäße Zubereitung vor der Anwendung auf verschiedene medizinisch verwendete /Stoff-)ewebe aufgebracht werden.

Die Zubereitung kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren in Körperöffnungen oder auf Körperflächen aufgebracht werden (z. B. durch Injektion oder Auf- /Einsprühen).

Erfindungsgemäß sind ferner Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen, wobei mindestens ein Trägermaterial erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und dieses Gemisch in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

Erfindungsgemäß sind ferner Kits zur Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen, wobei das Trägermaterial erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und daß Gemisch in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

Erfindungsgemäß sind Partikel und/oder Implantate, erhältlich durch die beschriebenen Zubereitungen, Verfahren und Kits.

Ein Kernpunkt der Erfindung ist, daß die vom Hersteller (z. B. Arzneimittelhersteller) abgegebene Zubereitung das Trägermaterial (z. B. ein Polymer) nicht bereits in gelöster Form enthalten wird. Das Polymer wird getrennt vom Lösungsmittel aufbewahrt, z. B. in einer Zweikammerspritze oder in zwei getrennten Spritzen oder Ampullen. Die Polymerlösung und nachfolgend die Dispersion wird also nicht vom Hersteller zubereitet, sondern erst vom Anwender (z. B. medizinisches Fachpersonal) kurz vor der Applikation am Patienten. Bei den bisher vorhandenen Systemen wird das Polymer auch gelöst, jedoch nicht erst kurz vor der Applikation.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung erläutert, soll dadurch jedoch nicht eingeschränkt werden.

Beispiel 1

Poly(d,l-lactid) in Pulverform und das Lösungsmittel 2- Pyrrolidon werden getrennt in zwei Spritzen gefüllt. Nach Verbinden der Spritzen über ein Verbindungsstück und Hin- und Herschieben der Spritzenkolben wird das Polymer zumindest teilweise gelöst. Alternativ kann diese Trägerphase auch innerhalb einer Mehrkammerspritze hergestellt werden. Diese Trägerphase(in einer Spritze) wird in die äußere Erdnußölphase (eventuell stabilitsatorhaltig) (zweite Spritze) über ein Verbindungsstück dispergiert. In Kontakt mit Puffer pH 7,4 kommt es zur Verfestigung der Trägerphase.

Beispiel 2

Alternativ kann Poly(d,l-lactid) (PLA) in fester Form durch Lyophilisation einer organischen PLA-Lösung (z. B. in DMSO) innerhalb einer Spritze erhalten werden und wird dann getrennt vom Lösungsmittel 2-Pyrrolidon aufbewahrt. Nach Verbinden der Spritzen über ein Verbindungsstück und Hin- und Herschieben der Spritzenkolben wird das Polymer zumindest teilweise gelöst. Alternativ kann diese Trägerphase auch innerhalb einer Mehrkammerspritze hergestellt werden. Diese Trägerphase(in einer Spritze) wird in die äußere Erdnußölphase (eventuell stabilitsatorhaltig) (zweite Spritze) über ein Verbindungsstück dispergiert. In Kontakt mit Puffer pH 7,4 kommt es zur Verfestigung der Trägerphase.

Beispiel 3

wie Beispiel 1 oder 2, als Lösungsmittel wird jedoch Ethylacetat und als äußere Phase eine wäßrige Phase verwendet.

Beispiel 4

Poly(oxyethylen-oxypropylen) (Lutrol F 127) Pulver (alternativ kann Poly(oxyethylen-oxypropylen) durch Lyophilisation einer wässrigen Poly(oxyethylen­ oxypropylen)-lösung in der Spritze in die feste Form überführt werden) und Wasser werden getrennt in zwei Spritzen gefüllt. Nach Verbinden der Spritzen über ein Verbindungsstück und Hin- und Herschieben der Spritzenkolben wird das Polymer zumindest teilweise gelöst. Alternativ kann diese Trägerphase auch innerhalb einer Mehrkammerspritze hergestellt werden. Diese Trägerphase(in einer Spritze) wird in die äußere Erdnußölphase(eventuell stabilitsatorhaltig) (zweite Spritze) über ein Verbindungsstück dispergiert. Bei Temperaturerhöhung auf 37°C kommt es zu einer Erhöhung der Viskosität der Trägerphase.

Beispiel 5

Chitosan oder ein Chitosansalz (z. B. Chitosanglutamat) in Pulverform (alternativ kann Chitosan durch Lyophilisation einer wässrigen Chitosanlösung in der Spritze in die feste Form überführt werden) und eine wässrige Phase (leicht angesäuert im Falle von Chitosan) werden getrennt in zwei Spritzen gefüllt. Nach Verbinden der Spritzen über ein Verbindungsstück und Hin- und Herschieben der Spritzenkolben wird das Polymer zumindest teilweise gelöst. Alternativ kann diese Trägerphase auch innerhalb einer Mehrkammerspritze hergestellt werden. Diese Trägerphase (in einer Spritze) wird in die äußere Erdnußölphase(eventuell stabilitsatorhaltig) (zweite Spritze) über ein Verbindungsstück dispergiert. In Kontakt mit Puffer pH 7,4 kommt es zum Ausfällen von Chitosan.

Beispiel 6

Der Wirkstoff (Doxycyclin) wird in Pulverform der Trägermaterialphase der obigen Beispiele beigegeben, oder zusammen mit einer Lösung des Trägermaterials der obigen Beispiele 2-4 durch Lyophilisation getrocknet.

Claims (26)

1. Zubereitung für die Bildung von Partikeln und/oder Implantaten, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Trägermaterial und ein vom Trägermaterial getrenntes Lösungsmittel enthält, und daß erst kurz vor der Anwendung das Trägermaterial mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und daß dieses Gemisch (Trägerphase) in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und daß diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial und das Lösungsmittel getrennt in Spritzen oder in einer Zweikammerspritze aufbewahrt sind, und daß das Trägermaterial mit dem Lösungsmittel über ein Verbindungsstück oder innerhalb der Zweikammerspritze erst kurz vor der Anwendung gemischt und darin mindestens teilweise gelöst wird.

3. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial in fester Form in eine Spritze oder eine Kammer der Zweikammerspritze gebracht wird.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial als Lösung oder Dispersion in eine Spritze oder in eine Kammer der Zweikammerspritze gebracht wird und anschließend darin getrocknet wird.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial als Lösung oder Dispersion in eine Spritze oder in eine Kammer der Zweikammerspritze gebracht wird und anschließend darin durch Lyophilisation getrocknet wird.

6. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein wasserlösliches, ein wasserunlösliches Polymer, ein in wässrigen Flüssigkeiten lösliches Polymer, ein biokompatibles und/oder bioabbaubares Polymer, ein Protein, ein Lipid, ein nichtpolymeres Material oder eine Kombination der vorgenannten Trägermaterialien ist.

7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein Polylaktid oder ein Polylaktid-derivat ist.

8. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß diese nach Anwendung in oder auf dem Körper flüssigkristalline Phasen bildet.

9. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Sucroseacetatisobutyrat enthält.

10. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie Ethanol, Aceton, Butanol, Ethylformat, Essigsäure Pentanol, n- oder i-Propanol, Tetrahydrofuran, Triethylcitrat, Triacetin, Propylenglykol, Glycerol, Polyethylenglykol, Aceton, Ethylacetat, Methylacetat, Ethyllactat, Benzylalkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Propylencarbonat, Glykofurol, Ölsäure, 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-Pyrrolidon ist, oder ein Öl oder ein Weichmacher oder eine Mischung aus zwei oder mehreren der genannten Lösungsmittel ist.

11. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil des Trägermaterials in dem Lösungsmittel vorliegt.

12. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase mit wäßrigen Flüssigkeiten vollständig, teilweise oder nicht mischbar ist.

13. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase getrennt vom dem Trägermaterial und dem Lösungsmittel, in Kontakt mit dem Trägermaterial und getrennt vom Lösungsmittel, in Kontakt mit dem Lösungsmittel und getrennt vom Trägermaterial oder in einer Kombination der oben genannten Möglichkeiten aufbewahrt wird.

14. Zubereitung nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Phase natürliche, halbsynthetische oder synthetische Fette, Öle oder Wachse, wie Baumwollensaatöl, Sojaöl, Saffloröl, hydriertes Erdnußöl, Olivenöl, Rizinusöl, Triglyceridgemische (wie Miglyol), Monoglyceride (wie Glycerolmonooleat) Silikonöl, Isopropylmyristat, Ethyloleat, Paraffine, Wasser, Glycerol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol oder Mischungen aus zwei oder mehreren der oben genannten Stoffe umfaßt.

15. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß diese einen Wirkstoff umfasst.

16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneistoff, ein Peptid- oder Proteinarzneistoff, ein Oligonucleotid oder ein Gentherapeutikum ist.

17. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der Antibiotika, Antiinflammatoria, Antiinfektiva, Hormone, immunologisch wirksamen Stoffe, Impfstoffe, Immunmodulatoren, Immunsuppresiva, Zytostatika, Diuretika, Magen-Darm-Mittel, Herz-Kreislauf-Mittel, Respirationstrakt-Mittel, Wachstumsfaktoren Analgetika, Lokalanaesthetika und/oder Neuropharmaka stammt.

18. Zubereitung nach Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff verkapselt ist.

19. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit dem Trägermaterial und/oder mit dem Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch, und/oder in der äußeren Phase vorliegt.

20. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie viskositätsbeeinflussende Substanzen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Freigaberegulatoren, Porenbildner, Substanzen, welche die Verweildauer am Applikationsort verändern, bioadhäsive Materialien und/oder Penetrationsverbesserer enthält, wobei der Wirkstoff am Applikationsort verzögert freigegeben und/oder eine anfängliche, rasche Freigabe des Wirkstoffes am Applikationsort vermieden wird.

21. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur parenteralen, peroralen, subcutanen, rectalen, buccalen, ophthalmischen, pulmonalen, vaginalen, nasalen, lokalen, sublingualen, peridontalen oder transdermalen Anwendung und/oder zur Einbringung in Körperöffnungen und/oder zum Aufbringen auf Körperflächen.

22. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Weich- und Hartgewebedefekten, zur Gewebeerneuerung, als Klebstoff, oder zur Füllung von Körperkavitäten, oder Behandlung von Wunden.

23. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und daß dieses Gemisch in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und daß diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

24. Ein Kit zur Herstellung einer Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial erst kurz vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel gemischt und darin zumindest teilweise gelöst wird, und daß dieses Gemisch in eine nicht mischbare oder teilweise nicht mischbare äußere Phase dispergiert wird und daß diese Dispersion nach Anwendung in oder auf dem Körper Partikel und/oder ein Implantat bildet.

25. Partikel, erhältlich nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche.

26. Implantat, erhältlich nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche.