ES2283433T3 - Dispersion de particulas de liberacion retardada. - Google Patents
Dispersion de particulas de liberacion retardada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283433T3 ES2283433T3 ES01971697T ES01971697T ES2283433T3 ES 2283433 T3 ES2283433 T3 ES 2283433T3 ES 01971697 T ES01971697 T ES 01971697T ES 01971697 T ES01971697 T ES 01971697T ES 2283433 T3 ES2283433 T3 ES 2283433T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- kit according
- starting products
- preparation
- particles
- substances
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fireproofing Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Kit para la preparación de una dosis individual o múltiple lista para usar de una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida que contiene al menos dos productos de partida porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple, caracterizado porque al menos dos de los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación sostenida se forman mediante la mezcla de los productos de partida líquidos.
Description
Dispersión de partículas de liberación
retardada.
La invención se refiere a un kit para la
preparación de formulaciones de liberación sostenida del principio
activo, que pueden emplearse ventajosamente como medicamentos, en el
tratamiento de plantas, en alimentos y en otros productos. En
particular se refiere a preparaciones líquidas en las que las
partículas de liberación sostenida están dispersadas. Se describen
preparaciones de este tipo, que se presentan como dosis individuales
o múltiples y que se preparan como tales a partir de productos de
partida líquidos. Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de las composiciones.
El interés en el desarrollo de formulaciones de
liberación sostenida, en particular de aquellas basadas en
polímeros biodegradables, ha aumentado en gran medida en los últimos
años. Los medicamentos basados en estas preparaciones pueden
alcanzar niveles terapéuticamente efectivos del principio activo
durante semanas o meses para sustancias farmacéuticas con reducida
biodisponibilidad oral o con un alto efecto de primer paso. Esto se
aplica en particular a la nueva generación de sustancias
farmacéuticas de alta potencia preparadas biotecnológicamente, como
los péptidos o las proteínas. Debido a que los intervalos de
dosificación son más largos se evitan las inyecciones diarias y con
ello se mejora el cumplimiento del paciente.
Para retardar la liberación del principio
activo, éste se incorpora en una matriz de polímero biodegradable o
se rodea con una cubierta de polímero. En cuanto a los polímeros
insolubles en agua que se emplean para ello, dominan los derivados
sintéticos de
poli(láctico-co-glicólico)(PLGA),
debido a que han sido ya autorizados en medicamentos. Los polímeros
biodegradables se procesan frecuentemente en formas farmacéuticas
como implantes o micropartículas.
Los implantes (preparados comerciales: Profact®
Depot, principio activo acetato de buserelina, de la firma
Hoechst Marion Roussel; Zoladex®, principio activo acetato de goserelina, de la firma Zeneca) son varillas de polímero de forma cilíndrica preparadas principalmente por extrusión o prensado de masa fundida, con un principio activo incorporado. En este procedimiento es desventajoso que las altas temperaturas del proceso pueden conducir a la degradación de la sustancia farmacéutica y en caso de principios activos que se administran a dosis bajas pueden producirse problemas de homogeneidad. Además, las intervenciones quirúrgicas necesarias para la implantación o la inyección a través de gruesas cánulas gozan de escasa aceptación por parte del paciente.
Hoechst Marion Roussel; Zoladex®, principio activo acetato de goserelina, de la firma Zeneca) son varillas de polímero de forma cilíndrica preparadas principalmente por extrusión o prensado de masa fundida, con un principio activo incorporado. En este procedimiento es desventajoso que las altas temperaturas del proceso pueden conducir a la degradación de la sustancia farmacéutica y en caso de principios activos que se administran a dosis bajas pueden producirse problemas de homogeneidad. Además, las intervenciones quirúrgicas necesarias para la implantación o la inyección a través de gruesas cánulas gozan de escasa aceptación por parte del paciente.
Las micropartículas biodegradables (preparados
comerciales: Enantone® Depot, principio activo acetato de
leuprorelina, de la firma Takeda Chemicals; Decapeptyl® Depot,
principio activo acetato de triptorelina, de la firma Ferring)
pueden inyectarse fácilmente en forma de dispersiones acuosas de
micropartículas y, por tanto, los pacientes las prefieren a los
implantes. Estas micropartículas se preparan mediante distintos
procedimientos como, por ejemplo, los procedimientos de evaporación
del disolvente o de extracción del disolvente ("Solvent
evaporation", véase por ejemplo el documento EP 0190833, o
"Solvent extraction"), el procedimiento se separación de la
fase orgánica (documento EP 0052510) o el procedimiento de desecado
por atomización (documento EP 0505966).
En el procedimiento de evaporación del
disolvente, que se emplea frecuentemente para la preparación de
micropartículas biodegradables, se disuelve o dispersa, por
ejemplo, una sustancia farmacéutica en una disolución de un polímero
biodegradable (por ejemplo en PLGA y diclorometano). Esta fase de
polímero que contiene la sustancia farmacéutica se emulsiona
entonces en una fase acuosa externa para formar pequeñas gotas de
polímero que contienen el principio activo. Las micropartículas se
obtienen por solidificación del polímero después de la evaporación
del disolvente o después de su difusión en la fase externa y
entonces se separan de la fase acuosa, por ejemplo por filtración,
y se secan.
En la separación de la fase orgánica se induce
la coacervación para formar partículas mediante la adición de una
sustancia no disolvente (por ejemplo, aceite de silicona) a una
dispersión del principio activo en una disolución orgánica de
polímero. Las micropartículas se endurecen, se filtran, se lavan y
se secan.
En el desecado por atomización las
micropartículas se obtienen mediante la atomización/secado de una
disolución orgánica de polímero que contiene el principio activo en
una corriente de aire caliente y la separación en un ciclón.
Los preparados comerciales de micropartículas
biodegradables se componen por lo general de un polvo seco de
micropartículas y de un vehículo de suspensión acuoso que se
almacena separado del anterior. Debido a la inestabilidad
hidrolítica de los polímeros biodegradables, las micropartículas y
el vehículo de suspensión acuoso se almacenan por separado, por
ejemplo en jeringas de doble cámara o en dos viales. Las
micropartículas se suspenden entonces en el vehículo de suspensión
acuoso poco antes de su administración y se inyectan entonces por lo
general por vía subcutánea o intramuscular.
En los procedimientos de microencapsulación
expuestos y en las micropartículas preparadas mediante éstos pueden
presentarse distintos problemas: (1) el empleo de disolventes
orgánicos tóxicos y/o los restos de disolventes que permanecen en
el producto; (2) una pluralidad de parámetros de proceso y de
formulación por validar, que influyen en las propiedades del
preparado de micropartículas; (3) una eficiencia de encapsulación o
un rendimiento de producto reducidos; (4) la necesidad de medidas
costosas para la preparación aséptica o el peligro de modificaciones
de las propiedades de las partículas después de una esterilización
del producto final por irradiación; (5) problemas de estabilidad
durante el almacenamiento de las partículas, por ejemplo, una
modificación del perfil de liberación debido a procesos de
envejecimiento. En algunos casos, debido a su labilidad hidrolítica,
las micropartículas se almacenan separadas del vehículo de
suspensión acuoso en viales o en jeringas de doble cámara. Un
almacenamiento semejante conduce a la necesidad de una etapa de
reconstitución poco antes de la administración. Sin embargo, la
suspensión de las micropartículas con la subsiguiente inyección
puede asimismo presentar dificultades, por ejemplo, la aglomeración
de las partículas, la permanencia de restos de micropartículas en
la jeringa, la obstrucción de la cánula, etc.
En el documento WO 98/55100 se describen
preparaciones que evitan algunos de los problemas que se presentan
en la preparación y administración de micropartículas e implantes.
Éstas son preparaciones que forman partículas y/o implantes al
introducirlos en el cuerpo de un humano o de un animal. Las
preparaciones contienen una fase soporte interna que contiene un
polímero y una fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible con
la anterior, en que la viscosidad de la fase soporte se modifica de
tal modo, por ejemplo por la modificación de las condiciones del
entorno que tiene lugar tras la inyección de la preparación, que se
produce una solidificación del polímero para dar lugar a las
partículas o implantes.
Según el documento WO 98/55100 puede prepararse
e introducirse en el cuerpo, por ejemplo, una dispersión que
contiene un principio activo compuesta de una fase soporte interna
que contiene la sustancia farmacéutica y una segunda fase externa
(por ejemplo, aceite). La fase soporte interna contiene una
disolución compuesta de un polímero (por ejemplo PLGA) y un
disolvente. Al introducir dicha dispersión en el cuerpo se produce,
por ejemplo, una solidificación de la fase interna, por ejemplo por
difusión del disolvente hacia el entorno o por la entrada de
fluidos corporales por difusión en la fase soporte. La dispersión
puede inyectarse, por ejemplo en el caso de polímeros
biodegradables, por vía intramuscular o subcutánea. En contacto con
los fluidos corporales la fase interna solidifica y forma, por
ejemplo, partículas.
Existe una necesidad de preparaciones de
liberación sostenida que no presenten las desventajas del estado de
la técnica, por ejemplo, la muy costosa preparación de
micropartículas a escala industrial. En particular existe la
necesidad de preparaciones con partículas de liberación sostenida
que puedan prepararse sólo poco antes de su administración a partir
de productos de partida.
El objetivo de la invención es proporcionar una
preparación líquida con partículas de liberación sostenida que no
posea las desventajas del estado de la técnica y que pueda
administrarse de forma sencilla y en unidades de dosificación única
o múltiple.
El objetivo se consigue mediante un kit para la
preparación de una dosis individual o múltiple lista para usar de
una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida,
que contiene al menos dos productos de partida porcionados para la
preparación de una dosis individual o múltiple, caracterizado porque
al menos dos de los productos de partida son líquidos y las
partículas de liberación sostenida se forman por la mezcla de los
productos de partida líquidos.
Por una preparación lista para usar se entiende
una composición directamente utilizable y/o administrable compuesta
de al menos un principio activo y coadyuvantes. En el sentido de la
invención, la preparación se presenta medida o dividida en dosis
exactas, es decir, como una dosis individual o como una dosis
múltiple definida. Una dosis múltiple se compone de un múltiplo
medido exactamente (por ejemplo, 2x, 10x ó 50x) de una dosis
individual; en esto y, dado el caso, en la capacidad de
almacenamiento se diferencia del producto a granel.
La preparación presenta una liberación sostenida
del principio activo. Por "sostenida" deben entenderse aquí
todos los tipos de perfiles de liberación con la excepción de una
liberación rápida y no controlada, por ejemplo, una liberación
controlada, una liberación en varias etapas, una liberación
retardada, etc. Una liberación sostenida se produce cuando sólo un
principio activo o cuando todos los principios activos contenidos se
liberan sostenidamente. La liberación puede tener lugar durante
varias horas, semanas, meses o incluso años.
Una dispersión de partículas de liberación
sostenida en el sentido de la invención es un sistema multifásico
con una fase externa líquida (también viscosa) y partículas sólidas
o semisólidas distribuidas en ella, que contienen el principio
activo y lo liberan sostenidamente, como fase interna. El concepto
de partícula es amplio, por ejemplo, en relación con la forma,
tamaño, consistencia y estructura. El tamaño de las partículas
depende, entre otros, de las fuerzas de cizalladura durante el
proceso de mezcla, del recipiente de mezcla, de las viscosidades de
la fase soporte (por ejemplo dependiente de la concentración y de la
masa molar del material soporte) y de la segunda fase (por ejemplo,
la adición de sustancias elevadoras de la viscosidad a una fase
acuosa) y del proceso de solidificación de las partículas. A este
respecto, el tamaño de las partículas puede abarcar un intervalo
desde más de 1 mm hasta el intervalo coloidal (< 1 \mum,
nanopartículas, nanocápsulas). Para formas farmacéuticas
parenterales de depósito se prefieren por lo general tamaños de
partículas inferiores a 100 \mum. Las partículas se generan por
solidificación de la fase soporte durante el proceso de mezcla.
Dentro de las partículas puede haber también dominios con un grado
de solidificación (consistencia) diferente, por ejemplo, la
superficie de las partículas puede tener un grado de solidificación
distinto al del interior de las partículas. La constitución de las
partículas puede ser también diversa y puede presentar estructuras
en forma de reservorios (cápsulas) o matrices o presentar también
una estructura diferente conteniendo poros/canales dentro de las
partículas o estar compuesta de aglomerados de partículas. Es
posible una pluralidad de estructuras de partículas diferentes.
La preparación presenta productos de partida
líquidos. Por "líquido" debe entenderse aquí un amplio
intervalo de viscosidad de los productos de partida, por ejemplo,
además de los muy fluidos, también productos de partida semisólidos,
de tipo gel o pastosos.
Las partículas de liberación sostenida se
generan mediante la mezcla de al menos dos productos de partida
líquidos que están porcionados para la preparación de la dosis
individual o múltiple. Por consiguiente, para la preparación de las
partículas de liberación sostenida pueden usarse más de dos
productos de partida; sin embargo, al menos dos de ellos son
líquidos. Uno o varios de los productos de partida adicionales
pueden ser líquidos o sólidos. Según la invención, los productos de
partida están ya porcionados como un kit para la preparación de una
dosis individual y/o múltiple. Preferentemente están porcionados
para una dosis individual.
Por consiguiente, al contrario que los costosos
procedimientos de preparación de partículas de liberación sostenida
según el estado de la técnica, las micropartículas pueden prepararse
poco antes de su administración, por ejemplo por el personal médico
especializado, a partir de los productos de partida y administrarse
a continuación, por ejemplo mediante inyección por vía intramuscular
o subcutánea.
Según la invención, una preparación puede
prepararse, por ejemplo, a partir de una disolución de
poli(láctico-co-glicólico)
que contiene la sustancia farmacéutica en un disolvente
biocompatible como acetato de etilo, como primer producto de
partida líquido, en una jeringa y un vehículo de dispersión acuoso
almacenado separado del anterior (por ejemplo, agua para inyección,
Tween 80, carboximetilcelulosa de sodio), como segundo producto de
partida líquido en una segunda jeringa (segunda fase). La
dispersión de partículas se forma antes de su administración
mediante la mezcla de los dos productos de partida líquidos a
través de una pieza de conexión que une las dos jeringas (o
jeringas acopladas o enroscadas entre sí de otra manera) por el
movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. A
este respecto se forma una dispersión a partir de la fase soporte
que contiene el polímero (fase interna) y una segunda fase acuosa
(fase externa). A este respecto, las partículas de polímero que
contienen la sustancia farmacéutica (fase interna) se forman, por
ejemplo, por solidificación de la disolución de polímero,
condicionada por una salida del disolvente por difusión hacia la
fase acuosa externa y una entrada de la fase acuosa por difusión en
las pequeñas gotas de polímero. Esta dispersión de partículas, que
en el caso del uso de un disolvente en la fase soporte también
contiene dicho disolvente, se inyecta entonces por vía subcutánea o
intramuscular en el paciente y libera en éste la sustancia
farmacéutica sostenidamente.
Preferentemente la preparación de la formulación
y la formación de las partículas de liberación sostenida no tiene
lugar hasta poco antes de la administración, es decir en un
intervalo de tiempo antes de la administración en el que
habitualmente tiene lugar también la reconstitución de las
partículas de liberación sostenida ya preparadas con un vehículo de
dispersión. Se prefiere especialmente la preparación en el día de la
administración, pero en particular dentro de un plazo de
aproximadamente 2 a 120 minutos antes de la administración.
La formación de partículas puede tener lugar,
por ejemplo, mediante una concentración de un material soporte
polimérico, una precipitación del material soporte, una salida por
difusión del disolvente para el polímero hacia la fase formada por
el segundo producto de partida líquido, una modificación de la
temperatura, una modificación del pH, una modificación de la fuerza
iónica o de su carga iónica, o mediante una combinación de dos o más
de los procesos mencionados.
Preferentemente, la preparación con las
partículas de liberación sostenida resultante de la mezcla de los
productos de partida se administra sin otras etapas de
procesamiento, en particular sin un enriquecimiento (concentración)
de las partículas o su separación parcial o completa de la fase
líquida mediante secado, centrifugación, diálisis, filtrado,
etc.
En una forma de realización preferida de la
invención, se prevé que los productos de partida líquidos estén
envasados de forma almacenable en los envases primarios separados en
cámaras separadas. A este respecto, las cámaras separadas pueden
ser parte del mismo o de distintos dispositivos, es decir, hallarse
en jeringas distintas o en una jeringa de cámara múltiple. Los
productos de partida líquidos pueden mezclarse antes de la
administración mediante un acoplamiento/enroscamiento de las
jeringas (por ejemplo a través de una pieza de conexión) o dentro
de la jeringa de cámara múltiple. Naturalmente, los productos de
partida también pueden almacenarse por separado en recipientes por
lo demás convencionales (por ejemplo, ampollas o viales de vidrio) y
mezclarse entonces poco antes de su administración. Si se trata de
una preparación inyectable, los productos de partida han de estar
envasados estériles y preferentemente, las cámaras deben ser
adecuadas para permitir que el proceso de mezcla se desarrolle en
condiciones asépticas.
En general, uno de los al menos dos productos de
partida líquidos contiene un material soporte polímero que está
disuelto y/o dispersado en el producto de partida en cuestión (fase
soporte) o que forma en sí mismo la fase soporte. Mediante la
mezcla de los productos primarios se desencadena una solidificación
del material soporte, mediante la que se forman las partículas de
liberación sostenida. Por tanto, el material soporte forma un
componente importante de las partículas.
El material soporte es importante sobre todo
para retardar la liberación del principio activo. Según las
exigencias específicas, por ejemplo en cuanto al tiempo de
liberación, son adecuados como material soporte polímeros solubles
en agua o insolubles en agua, polímeros solubles en líquidos
acuosos, polímeros biocompatibles y/o biodegradables, proteínas,
lípidos, ceras, materiales no poliméricos o combinaciones de los
materiales mencionados.
Los materiales soporte son de origen sintético,
semisintético o natural. Entre los materiales soporte preferidos se
cuentan derivados de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa,
etilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, éteres de celulosa, como
por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de acrilato (por
ejemplo eudragit, poli(metacrilato de metilo),
cianoacrilatos), polímeros biocompatibles y biodegradables como
polianhídridos, poliésteres (por ejemplo poliláctico,
glicólicopoliglicólico, policaprolactona, polihidroxibutirato o
polihidroxivalerato o derivados de estos polímeros, por ejemplo,
poli(láctico-co-glicólicoglicólico/polímero
de bloques de polietilenglicol), poliaminas, poliaminoácidos,
poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos,
polifosfacenos, poliacetales, policetales, oxalatos de
polialquileno, succinatos de polialquileno,
polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos (por
ejemplo, alginato de sodio, quitosano o quitina), polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lípidos (por ejemplo ceras, grasas,
glicéridos) y copolímeros o terpolímeros o mezclas de dos o más de
los materiales soporte mencionados. En la bibliografía se describe
una pluralidad de materiales soporte que son conocidos por el
experto como componentes empleables de las partículas de liberación
sostenida. Los materiales soporte especialmente adecuados son
poliláctico, derivados de poliláctico, polianhídridos y
poliortoésteres.
En general, concretamente, cuando el material
soporte mismo no es líquido o licuefactible, el producto de partida
que contiene el material soporte (fase soporte) contiene agua y/o un
disolvente orgánico como etanol, acetona, metiletilcetona, butanol,
formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol, n- o
i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo,
ésteres de citrato, ésteres de ftalato, miristato de isopropilo,
triacetina, tributirina, propilenglicol, glicerina,
polietilenglicol, acetona, acetato de 2-etoxietilo,
acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de
etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno,
glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona,
N-metil-2-pirrolidona,
caprolactama, un aceite, un plastificante o una mezcla de dos o más
de los disolventes mencionados como vehículo para el material
soporte.
Son adecuados sobre todo los disolventes del
documento "Draft guideline of the international conference on
harmonization on impurities - residual solvents".
Preferentemente, el disolvente biocompatible debe disolver el
material soporte (opcionalmente de un modo coloidal). Pueden usarse
también combinaciones de disolventes y no disolventes para el
material soporte. También pueden usarse mezclas de disolventes,
elegidos, por ejemplo, según la calidad disolvente para el material
soporte o la miscibilidad con las fases acuosas. Mediante la
elección del disolvente puede influirse, por ejemplo, en la
solidificación del material soporte y en la miscibilidad con los
fluidos corporales o con el segundo producto de partida líquido.
En el caso de las disoluciones de polímero (fase
soporte) preferentemente el disolvente/mezcla de disolventes debe
ser sólo limitadamente y no completamente miscible con el segundo
producto de partida líquido (por ejemplo, la solubilidad de acetato
de etilo en agua es aproximadamente el 10%, la de triacetina en
agua, aproximadamente el 8%). Durante el proceso de mezcla deben
formarse partículas y ésto fija en cada caso individual el límite
superior e inferior para la miscibilidad del disolvente con la
segunda fase. Para una solubilidad limitada se produce la
solidificación de la fase soporte y/o del material soporte por la
difusión del disolvente desde la fase soporte a la fase formada por
el segundo producto de partida líquido. El grado de solidificación
de la fase soporte o del material soporte depende también, entre
otros, de la relación entre las cantidades de las dos fases. En la
formación de una dispersión, se producirá una solidificación de la
fase soporte preferentemente para una relación menor entre la fase
soporte y la segunda fase, por el contrario, para una relación mayor
la fase interna permanecería líquida. Una formación de partículas
completa puede demostrarse fácilmente, por ejemplo, mediante una
ligera centrifugación de la dispersión, en ella se forman partículas
que pueden resuspenderse, para otras formulaciones la fase soporte
dispersada coalesce.
Si el material soporte en la fase soporte está
disuelto en un disolvente, puede influirse en la viscosidad de la
fase soporte a través del material soporte mismo (por ejemplo su
masa molar, concentración, etc.) y también a través del disolvente.
En el caso de disoluciones de
poli(láctico-co-glicólico),
la concentración manipulable de polímero de la fase soporte puede
estar influenciada, por ejemplo, por la masa molar del polímero.
Los polímeros de bajo peso molecular dan lugar a disoluciones de
polímero (fase soporte) de alta concentración. En determinadas
condiciones, las disoluciones de alta concentración de polímeros de
bajo peso molecular conducen a una mejor inclusión del principio
activo en las partículas y a una mejor retardación de la liberación
de dicho principio activo. En el caso de polímeros de
poli(láctico-co-glicólico),
pueden usarse disoluciones de alta concentración (>50% [m/m]) con
polímeros de bajo peso molecular.
El segundo producto de partida líquido puede
contener como componentes fundamentales, grasas, aceites o ceras
naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de
algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete
hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de
triglicéridos (como migliol), monoglicéridos (como monooleato de
glicerina), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de
etilo, parafina, agua, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol
o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente.
Un componente preferido especialmente es agua. En general los
componentes de la fase soporte son limitadamente miscibles con el
segundo producto de partida líquido. Los componentes de la fase
soporte y el segundo producto de partida líquido son completamente,
limitadamente o no miscibles con líquidos acuosos. Al mezclar los
productos de partida, por lo general el segundo producto de partida
líquido forma el componente principal de la fase externa de la
dispersión de partículas que se forma.
Según la invención, el principio activo puede
ser, por ejemplo, una sustancia farmacéutica, una sustancia
farmacéutica peptídica o proteínica, un oligonucleótido o una
sustancia para terapia génica y proceder, por ejemplo del grupo de
los antibióticos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas,
sustancias con efecto inmunológico, vacunas, inmunomoduladores,
inmunosupresores, citostáticos, diuréticos, agentes
gastrointestinales, agentes cardiocirculatorios, agentes para el
tracto respiratorio, factores de crecimiento, analgésicos,
anestésicos locales y/o neurofármacos. Las posibles sustancias
farmacéuticas se exponen, por ejemplo, en los documentos WO
00/24374 o WO 98/27963. Además, si es necesario, con la preparación
según la invención pueden administrarse dos o más principios
activos, al menos uno de ellos de liberación sostenida. Entre los
principios activos se cuentan, además de sustancias farmacéuticas
para la administración en la terapéutica humana y en veterinaria,
también sustancias que pueden utilizarse en la agricultura, en el
hogar, en la industria de los alimentos, cosmética y química y en
otras ramas de la industria.
Según la invención, el principio activo está
disuelto, dispersado, suspendido o emulsionado preferentemente en
el primer producto de partida líquido (la fase soporte); sin
embargo, puede hallarse también adidionalmente o exclusivamente en
la segunda fase. El estado físico de la sustancia farmacéutica en la
fase soporte puede determinarse mediante la elección del
disolvente/mezcla de disolventes. En caso de la presencia de varios
principios activos puede ser ventajoso que uno de dichos principios
activos (al menos en su mayor parte) se halle en el primer producto
de partida, y otro (al menos en su mayoría) en el segundo producto
de partida. En caso de problemas de estabilidad, un principio activo
puede almacenarse también por separado como componente de otro
producto de partida líquido o sólido y para la preparación de la
formulación con la formación de las partículas de liberación
sostenida añadirse a uno de los dos productos de partida líquidos
primeramente mencionados o a los dos. Una posible variante es, por
ejemplo, el almacenamiento por separado del principio activo en
forma sólida, la fase soporte líquida y la segunda fase líquida
dentro de varias jeringas. Según la invención, el principio activo
puede añadirse también en disolución acuosa a uno de los productos
de partida líquidos, antes de que éste se mezcle con el segundo
producto de partida líquido. Esta adición de la fase acuosa que
contiene el principio activo puede tener lugar también
inmediatamente antes de la preparación de las partículas, entonces
ha de mezclarse la fase acuosa con la fase soporte y después con la
segunda fase para la formación de las partículas. A este respecto,
la fase soporte puede formar una emulsión de agua en aceite (w/o) o
el principio activo puede precipitar finamente dispersado al añadir
la disolución acuosa a la fase soporte. Este procedimiento permite,
por ejemplo, la encapsulación de principios activos solubles en
agua. Es posible el uso de otros disolventes en lugar de agua.
Además, los productos de partida pueden contener
también otros coadyuvantes, por ejemplo sustancias elevadoras de la
viscosidad, sustancias para generar un efecto tixotrópico,
estabilizantes, emulsionantes, reguladores de la liberación,
sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de
administración, materiales bioadhesivos, mejoradores de la
penetración, sustancias que influyen en la solubilidad del principio
activo o sustancias que influyen en la formación de las partículas
(por ejemplo, en la estructura de las partículas), para influir en
las propiedades de la preparación según los procedimientos normales
de la tecnología farmacéutica, por ejemplo, con el fin de liberar
con de un modo retardado el principio activo en el punto de
administración y/o para evitar una liberación rápida inicial del
principio activo en el punto de administración. En particular pueden
ser necesarios estabilizantes, como por ejemplo emulsionantes, que
se añaden a la fase soporte y/o a la segunda fase. Entre los
emulsionantes se cuentan entre otros, ésteres de ácidos grasos con
polietilenglicol, éteres de ácidos grasos con polietilenglicol,
ésteres de ácidos grasos de sorbitano con polietilenglicol, ésteres
de ácidos grasos de sorbitano, ésteres parciales de ácidos grasos
con alcoholes polifuncionales o azúcares, lecitina, fosfolípidos,
poloxámeros, proteínas y derivados de celulosa, por ejemplo éter de
celulosa.
Además, el principio activo puede estar
encapsulado en la fase soporte, por ejemplo en forma de
micropartículas, microcápsulas, partículas coloidales (por ejemplo,
nanopartículas, nanocápsulas, liposomas), también puede estar
ligado a resinas intercambiadoras de iones, ciclodextrinas u otros
formadores de complejos. En el caso de los principios activos
solubles en agua (por ejemplo, para sustancias farmacéuticas
peptídicas, proteicas u oligonucleotídicas) es posible una
reducción de la solubilidad de dichos principios activos en líquidos
acuosos mediante la formación de complejos con moléculas de bajo o
alto peso molecular de carga contraria (por ejemplo lípidos,
polisacáridos o proteínas catiónicos/aniónicos/anfóteros). De este
modo puede conseguirse, por ejemplo, una mejor inclusión del
principio activo en las partículas de liberación sostenida (por
ejemplo, en caso de usar una fase acuosa como segundo producto de
partida líquido) o también una retardación adicional de la
liberación. Estos complejos o sales difícilmente solubles en agua de
las sustancias farmacéuticas pueden emplearse como sustancias de
partida. Pero también es posible que estos complejos no se formen
hasta el momento de la formación de las partículas. A este
respecto, el complejo difícilmente soluble puede estar encerrado en
las partículas o unido o también adsorbido a éstas.
La inclusión del principio activo en las
partículas depende de muchos factores, por ejemplo de su
solubilidad/hu-
mectabilidad en la fase soporte o en el segundo producto de partida líquido. Para conseguir una carga de partículas suficiente, el experto dispone de una pluralidad de medidas galénicas conocidas de la bibliografía sobre sistemas dispersos como, por ejemplo, micropartículas. La solubilidad del principio activo en la segunda fase puede reducirse, por ejemplo, mediante la adición de sustancias osmóticamente activas o que influyen en el pH.
mectabilidad en la fase soporte o en el segundo producto de partida líquido. Para conseguir una carga de partículas suficiente, el experto dispone de una pluralidad de medidas galénicas conocidas de la bibliografía sobre sistemas dispersos como, por ejemplo, micropartículas. La solubilidad del principio activo en la segunda fase puede reducirse, por ejemplo, mediante la adición de sustancias osmóticamente activas o que influyen en el pH.
La formulación preparada según la invención
consigue que el principio activo se libere de un modo retardado en
el punto de administración. Puede influirse en la liberación del
principio activo, por ejemplo, mediante las propiedades de las
partículas (entre otras, tamaño, estructura, grado de
solidificación), la carga de principio activo, la solubilidad del
principio activo, la modificación del principio activo (por ejemplo,
polimorfismo, formación de complejos), el material soporte y la
concentración del material soporte. Además, pueden incorporarse
también reguladores de la liberación, como por ejemplo, sustancias
hidrófilas o lipófilas de naturaleza inorgánica, orgánica o
polimérica. La estructura de las partículas (por ejemplo, la
porosidad) también influye en la liberación, y en ella puede
influirse en el momento de la formación de dichas partículas
mediante la elección de la fase soporte y de la segunda fase y de
los correspondientes aditivos (véase la bibliografía sobre la
preparación de micropartículas por el procedimiento de la
evaporación del disolvente). Sobre el frecuentemente indeseado
efecto de estallido (elevada liberación inicial de principio activo)
puede influirse mediante coadyuvantes o etapas de procedimiento
conocidos por el experto.
Las formulaciones preparadas según la invención
son adecuadas preferentemente (por ejemplo mediante la elección de
los coadyuvantes y el pretratamiento de los productos de partida)
para la administración por vía parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarterial), peroral,
rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local,
sublingual, periodontal o transdérmica y/o para la introducción en
orificios corporales y/o para la aplicación sobre superficies
corporales. Sin embargo, las preparaciones pueden emplearse también
para el tratamiento de defectos en tejidos blandos y duros, por
ejemplo como armazón, para la regeneración de tejidos (tissue
regeneration), como adhesivos o para relleno de cavidades corporales
o el tratamiento de heridas. En el caso del tratamiento de heridas
internas o externas, la preparación puede aplicarse sobre distintos
tejidos de uso médico antes de su administración.
Preferentemente las dispersiones de partículas
se administran sin modificaciones y sin otras etapas de tratamiento
inmediatamente después de su preparación. Por tanto se preparan
dispersiones de partículas listas para su administración y no lotes
mayores de dispersiones de partículas que después todavía se envasan
en recipientes individuales antes de la inyección.
La preparación puede aplicarse en orificios
corporales o sobre superficies corporales por los procedimientos
conocidos por el experto (por ejemplo por inyección o
pulverización). Después de la introducción/aplicación de las
dispersiones de partículas puede producirse una modificación
adicional de la consistencia de dichas partículas (por ejemplo una
solidificación adicional, que también puede presentarse en dominios
diferentes dentro de las partículas) según los mecanismos descritos
anteriormente. En determinadas condiciones, también es posible un
ablandamiento de las partículas y una coalescencia de las
partículas.
En otro aspecto de la invención, se da a conocer
un procedimiento para la preparación de las formulaciones descritas
anteriormente. El procedimiento consiste en que los productos de
partida del kit descrito anteriormente se mezclan en una o varias
etapas para la formación de partículas de liberación sostenida.
Después de la preparación de la dispersión de
partículas, ésta se administra preferentemente sin modificar su
composición de principios activos/coadyuvantes. Sin embargo, también
puede considerarse una concentración de las partículas en la
segunda fase, por lo general externa, de la dispersión mediante la
separación de una parte de la segunda fase o una sustitución desde
parcial hasta casi total de la segunda fase por otra fase externa
que, por ejemplo, no contiene disolventes ni principios activos. Son
posibles muchas variantes para la preparación de la dispersión de
partículas.
Según la invención son además procedimientos
para la inyección de una dispersión de partículas caracterizados
porque a) una fase soporte que contiene un material soporte se
mezcla con una segunda fase, b) en este proceso de mezcla se
produce una solidificación de la fase soporte y la formación de las
partículas y c) esta dispersión de partículas se inyecta poco
después del proceso de mezcla.
Kits son composiciones de productos de partida
adaptados entre sí y, dado el caso almacenados conjuntamente en un
envase de acondicionamiento secundario, para la preparación de las
formulaciones descritas anteriormente. Por consiguiente, un kit
según la invención contiene al menos dos productos de partida
porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple,
en el que al menos dos de los productos de partida son líquidos y
las partículas de liberación sostenida se forman mediante la mezcla
de los productos de partida líquidos.
Por tanto, un aspecto central de la invención es
que la preparación proporcionada por el fabricante (por ejemplo, el
fabricante de medicamentos) todavía no contiene micropartículas,
sino que estas partículas se preparan, dado el caso, sólo poco
antes de su administración (por ejemplo, mediante inyección) por
parte del usuario (por ejemplo, el personal médico especializado),
mediante la mezcla de dos productos de partida líquidos (por
ejemplo, una fase soporte y una segunda fase limitadamente miscible
con la anterior), en forma de una dispersión de partículas lista
para su inyección (administración). Esta dispersión de partículas se
administra inmediatamente (preferentemente en el plazo de pocos
minutos o en el plazo de pocas horas) después de su preparación. En
comparación con las preparaciones de micropartículas disponibles
actualmente, a este respecto se suprime la complicada preparación a
escala industrial de las micropartículas con los problemas expuestos
anteriormente.
La invención se explica mediante los ejemplos
siguientes.
Una disolución de
poli(D,L-láctico-co-glicólico)
(75/25) (40% m/m) en acetato de etilo (jeringa 1) (200 \mul) se
mezcla con una fase acuosa (agua para inyección, Tween 80 (o
alternativamente Pluronic F 68), carboximetilcelulosa de sodio)
(jeringa 2) (2 ml) a través de una pieza de conexión o mediante el
enroscamiento de las dos jeringas, mediante un movimiento de avance
y retroceso de los dos émbolos. A este respecto se forman las
partículas de liberación sostenida que están dispersadas en la fase
acuosa y listas para su inyección.
Como el ejemplo 1, pero ahora en la disolución
de polímero hay una sustancia farmacéutica (por ejemplo estradiol,
bupivacína o leuprorelina) (disuelta o dispersada).
Como el ejemplo 1, pero ahora antes de la
preparación de las partículas de liberación sostenida todavía se
dispersa una disolución acuosa de leuprorelina a través de otra
jeringa en la disolución de polímero (dispersión w/o).
Claims (24)
1. Kit para la preparación de una dosis
individual o múltiple lista para usar de una dispersión farmacéutica
de partículas de liberación sostenida que contiene al menos dos
productos de partida porcionados para la preparación de una dosis
individual o múltiple, caracterizado porque al menos dos de
los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación
sostenida se forman mediante la mezcla de los productos de partida
líquidos.
2. Kit según la reivindicación 1,
caracterizado porque la formación de las partículas de
liberación sostenida mediante la mezcla de los productos de partida
no tiene lugar hasta poco antes de su uso.
3. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque las partículas de
liberación sostenida formadas mediante la mezcla de los productos
de partida no se procesan, enriquecen o separan de la fase líquida
(por ejemplo, mediante secado, centrifugación, diálisis o
filtración).
4. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque para la preparación de la
preparación y/o la formación de las partículas de liberación
sostenida se usa al menos un producto de partida sólido o líquido
adicional.
5. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque para su almacenamiento los
productos de partida están envasados en los envases primarios en
cámaras separadas dentro de un dispositivo.
6. Kit según la reivindicación 5,
caracterizado porque el dispositivo es una jeringa de cámara
múltiple, adecuada para la mezcla de los productos de partida y para
la administración de la preparación lista para usar.
7. Kit según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque para su almacenamiento los productos
de partida están envasados en los envases primarios en cámaras
separadas, que pueden conectarse para mezclar los productos de
partida.
8. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque los productos de partida
son estériles y la mezcla de los productos de partida tiene lugar
asépticamente.
9. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque contiene un primer producto
de partida líquido con un material soporte, el cual solidifica
mediante la mezcla de los productos de partida para formar las
partículas de liberación sostenida.
10. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque el material soporte es un
polímero soluble, parcialmente soluble o insoluble en fases
acuosas, un polímero biocomplatible y/o biodegradable, una
proteína, un lípido o una cera o una mezcla de varias de estas
sustancias.
11. Kit según la reivindicación 10,
caracterizado porque el material soporte comprende derivados
de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, acetatoftalato de
celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de
ácido acrílico (por ejemplo eudragit, poli(metacrilato de
metilo), cianoacrilatos), polímeros biocompatibles y biodegradables
como polianhídridos, poliésteres (por ejemplo poliláctico,
poliglicólico, policaprolactona, polihidroxibutirato o
polihidroxivalerato o derivados de estos polímeros, por ejemplo,
poli(láctico-co-glicólico/polímero
de bloques de polietilenglicol), poliaminas, poliaminoácidos,
poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos,
polifosfacenos, poliacetales, policetales,
polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos (por
ejemplo, alginato de sodio, quitosano o quitina), polietilenglicol,
polivinilpirrolidona y copolímeros o terpolímeros o una mezcla de
dos o más de los materiales soporte mencionados.
12. Kit según la reivindicación 11,
caracterizado porque el material soporte comprende un
poliláctico o un derivado de un poliláctico.
13. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque uno de los productos de
partida líquidos contiene un material soporte y, dado el caso, un
disolvente o una mezcla de disolventes y porque el material soporte
y/o el disolvente o mezcla de disolventes no son miscibles o sólo lo
son limitadamente con un segundo producto de partida líquido.
14. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque el material soporte se
halla en un disolvente o mezcla de disolventes, que contiene agua
y/o un disolvente orgánico como etanol, acetona, metiletilcetona,
butanol, formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol,
n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de
trietilo, ésteres de citrato, ésteres de ftalato, miristato de
isopropilo, triacetina, tributirina, propilenglicol, glicerina,
polietilenglicol, acetato de 2-etoxietilo, acetato
de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo,
alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno,
glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona,
N-metil-2-pirrolidona,
caprolactama o un aceite o un plastificante o una mezcla de dos o
más de los disolventes mencionados.
\newpage
15. Kit según una de las reivindicaciones 9 a
14, caracterizado porque contiene un segundo producto de
partida líquido con una grasa, aceite o cera naturales,
semisintéticos o sintéticos, por ejemplo aceite de semillas de
algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete
hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de
triglicéridos (como migliol), monoglicéridos (como monooleato de
glicerina), diglicéridos, aceite de silicona, miristato de
isopropilo, oleato de etilo, parafina, agua, glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol o una mezcla de dos o más de las
sustancias mencionadas y, dado el caso, otro material soporte.
16. Kit según la reivindicación 15,
caracterizado porque el segundo producto de partida líquido
contiene agua como un componente principal.
17. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque al menos uno de los
productos de partida usados para la preparación de la preparación
y/o de las partículas de liberación sostenida contiene uno o varios
principios activos en forma disuelta, emulsionada o dispersada.
18. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque el principio activo es una
sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o
proteínica, un oligonucleótido o una sustancia para terapia
génica.
19. Kit según la reivindicación 18,
caracterizado porque la sustancia farmacéutica procede del
grupo de los antibióticos, antiinflamatorios, antiinfecciosos,
antiparasitarios, hormonas, sustancias de efecto inmunológico,
vacunas, inmunomoduladores, inmunosupresores, citostáticos,
diuréticos, agentes gastrointestinales, agentes
cardiocirculatorios, agentes para el tracto respiratorio, factores
de crecimiento, interferones, analgésicos, anestésicos locales y/o
neurofármacos.
20. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque contiene coadyuvantes como
por ejemplo, sustancias elevadoras de la viscosidad, sustancias
para generar un efecto tixotrópico, estabilizantes, emulsionantes,
reguladores de la liberación, sustancias que modifican el tiempo de
permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos,
mejoradores de la penetración, sustancias que reducen la solubilidad
del principio activo o sustancias que influyen en la formación de
las partículas.
21. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque es adecuado para la
administración por vía parenteral, peroral, rectal, bucal,
oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal,
tópica, intralesional o transdérmica.
22. Kit según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque es adecuado para el
tratamiento de defectos en tejidos blandos y duros, heridas, para
la regeneración de tejidos, como adhesivo de tejidos o para relleno
de cavidades corporales.
23. Procedimiento para la preparación de una
dosis individual o múltiple de una dispersión farmacéutica de
partículas de liberación sostenida, caracterizado porque los
productos de partida de un kit según las reivindicaciones
1-22 se mezclan en una o varias etapas para la
formación de partículas de liberación sostenida.
24. Uso de un kit según las reivindicaciones
1-22 para la preparación de una dispersión de
partículas de liberación sostenida.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10044545A DE10044545A1 (de) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Retardpartikeldispersion |
DE10044545 | 2000-09-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2283433T3 true ES2283433T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=7655571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01971697T Expired - Lifetime ES2283433T3 (es) | 2000-09-05 | 2001-09-04 | Dispersion de particulas de liberacion retardada. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7820202B2 (es) |
EP (1) | EP1317254B1 (es) |
AT (1) | ATE355051T1 (es) |
AU (1) | AU2001291627A1 (es) |
DE (3) | DE10044545A1 (es) |
DK (1) | DK1317254T3 (es) |
ES (1) | ES2283433T3 (es) |
PT (1) | PT1317254E (es) |
WO (1) | WO2002019988A2 (es) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT996426E (pt) * | 1997-06-05 | 2007-06-18 | Bertex Pharma Gmbh | Sistema multifásico |
US20050194060A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Vincent Houwaert | Peelable seal closure assembly |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
KR20050096922A (ko) | 2002-12-20 | 2005-10-06 | 니코노범 에이비 | 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질 |
US20040191301A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Van Duren Albert Philip | Transdermal device having a phase change material |
CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
AU2007224584A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
US9004761B2 (en) | 2006-05-01 | 2015-04-14 | Baxter International Inc. | Multiple chamber container with mistake proof administration system |
TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
CA2687979C (en) | 2007-05-25 | 2017-07-04 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
WO2009085952A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
WO2010031552A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Niconovum Ab | Process for preparing snuff composition |
US10137280B2 (en) | 2011-06-30 | 2018-11-27 | Incube Labs, Llc | System and method for treatment of hemorrhagic stroke |
US10130514B2 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-20 | Incube Labs, Llc | System and method for delivery of a therapeutic agent to the inner ear |
DE102012221460A1 (de) * | 2012-11-23 | 2014-06-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Triethylcitrat als Vergällungsmittel für Ethanol |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
US9737605B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-08-22 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
WO2021051080A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | University Of Utah Research Foundation | Opioid independent surgical anesthetic |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
DE4122591C1 (en) * | 1991-07-08 | 1993-02-18 | Roland 8012 Ottobrunn De Bodmeier | Producing microcapsules of water insoluble polymer and active agent - includes dissolving or dispersing active agent in aq. polymer contg. gellable assistants |
AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
EP1649850A1 (en) * | 1993-11-19 | 2006-04-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5785682A (en) * | 1995-03-22 | 1998-07-28 | Abbott Laboratories | Pre-filled syringe drug delivery system |
GB2310801A (en) * | 1996-03-04 | 1997-09-10 | Merck & Co Inc | Process for removing an organic solvent from lactide-glycoside copolymer microspheres |
US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
US6461631B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
-
2000
- 2000-09-05 DE DE10044545A patent/DE10044545A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-04 PT PT01971697T patent/PT1317254E/pt unknown
- 2001-09-04 ES ES01971697T patent/ES2283433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 DK DK01971697T patent/DK1317254T3/da active
- 2001-09-04 DE DE10193689T patent/DE10193689D2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-04 AU AU2001291627A patent/AU2001291627A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-04 EP EP01971697A patent/EP1317254B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 DE DE50112128T patent/DE50112128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 WO PCT/DE2001/003438 patent/WO2002019988A2/de active IP Right Grant
- 2001-09-04 AT AT01971697T patent/ATE355051T1/de active
-
2003
- 2003-03-04 US US10/378,733 patent/US7820202B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1317254B1 (de) | 2007-02-28 |
WO2002019988A2 (de) | 2002-03-14 |
DE50112128D1 (de) | 2007-04-12 |
AU2001291627A1 (en) | 2002-03-22 |
US20030152634A1 (en) | 2003-08-14 |
DK1317254T3 (da) | 2007-06-25 |
WO2002019988A3 (de) | 2002-06-27 |
ATE355051T1 (de) | 2006-03-15 |
DE10193689D2 (de) | 2003-08-07 |
PT1317254E (pt) | 2007-06-05 |
EP1317254A2 (de) | 2003-06-11 |
US7820202B2 (en) | 2010-10-26 |
DE10044545A1 (de) | 2002-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2283433T3 (es) | Dispersion de particulas de liberacion retardada. | |
ES2283394T3 (es) | Kit para implantacion que contiene una fase de soporte y un disolvente. | |
Molavi et al. | Polyester based polymeric nano and microparticles for pharmaceutical purposes: A review on formulation approaches | |
ES2528720T3 (es) | Sistema de suministro de polímero estabilizado | |
US20030049320A1 (en) | Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system | |
KR101354521B1 (ko) | Pegt/pbt 블럭 공중합체를 기본으로 하는 인터페론의 방출 제어형 조성물 | |
CN101163464A (zh) | 优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物 | |
PT950403E (pt) | Emulsões para sistemas de libertação in situ | |
US6616949B2 (en) | Process for producing microparticles | |
JP2022520858A (ja) | 徐放性脂質前製剤およびそれを含む脂質溶液の形態の徐放性注射用医薬組成物 | |
KR20210065921A (ko) | 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법 | |
ES2738999T3 (es) | Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos | |
CN100563640C (zh) | 一种以改性聚乳酸材料为囊材的微球制备方法 | |
Hu et al. | PLGA-based implants for sustained delivery of peptides/proteins: Current status, challenge and perspectives | |
AU2016372554B2 (en) | Sustained release cyclosporine-loaded microparticles | |
Saez et al. | Microspheres as delivery systems for the controlled release of peptides and proteins | |
CN114748428B (zh) | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
ES2284211T3 (es) | Sistema multifasico. | |
Asmus et al. | Single processing step toward injectable sustained-release formulations of Triptorelin based on a novel degradable semi-solid polymer | |
CN112156170B (zh) | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 | |
CN111358934A (zh) | 一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法 | |
Pathak et al. | A review on new trends in preparation of long acting microspheres | |
Zhang | Biodegradable microparticles and in situ forming implants/microparticles containing drugs in different physical states | |
CN101134012A (zh) | 以混聚酸酐为中小分子药物载体制备可注射给药制剂的方法和应用 | |
Cunningham et al. | Formulation of depot delivery systems |