ES2738999T3 - Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos - Google Patents

Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos Download PDF

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Abstract

Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos, que comprende: (a) disolver un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado para formar una solución de polímero biodegradable contiendo un medicamento; (b) mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene medicamento en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa; (c) mantener una emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua; (d) secar primariamente las micropartículas; (e) mezclar las micropartículas primeramente secadas con una solución acuoso-alcohólica y mantener la solución acuoso-alcohólica a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para extraer y evaporar el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas; y (f) secar de forma secundaria las micropartículas obtenidas para producir micropartículas que contienen medicamento.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos
CAMPO TÉCNICO
La presente descripción se refiere a un método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los medicamentos que requieren una administración a largo plazo han sido utilizados en diversas formulaciones. Para reducir el número de administraciones y proporcionar una concentración estable de medicamento en el cuerpo, dichos medicamentos preferiblemente se proporcionan como preparaciones de liberación sostenida. Un tipo de preparación de liberación sostenida son micropartículas biodegradables que contienen medicamentos encapsulados en microesferas. Un ejemplo son micropartículas biodegradables que contienen la hormona de liberación de hormona luteinizante (leuprolida o LHRH), Dept LUPRON. La Leuprolida se usa para tratar cánceres hormona-dependientes, en particular cánceres de próstata, y la pubertad precoz.
Las micropartículas son partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 a 1.000 micras. Para la inyección, las micropartículas preferiblemente tienen un diámetro de 125 micras o inferior. Estas micropartículas de este tamaño pueden inyectarse a través de una aguja de jeringa hipodérmica estándar en lugar de ser implantadas quirúrgicamente. Un tipo de micropartículas está compuesto por una red de polímeros biodegradables que atrapa un medicamento. A medida que el polímero biodegradable se biodegrada en el cuerpo, el medicamento se libera. El polímero biodegradable más habitualmente utilizado es el ácido poliláctico o un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
El método más ampliamente utilizado para fabricar micropartículas de liberación sostenida es un método de separación de fases, un método de secado por pulverización y un método de evaporación de disolventes. El método de separación de fases, también conocido como coacervación, reduce la solubilidad de un polímero con la adición de un no disolvente. En un método general para fabricar micropartículas, se disuelve un polímero biodegradable en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Los medicamentos lipofílicos se disuelven en la solución de polímero biodegradable. Los medicamentos hidrófilos se disuelven en agua y luego se dispersan en la solución de polímero biodegradable (emulsión agua-en-aceite) o se dispersan como un polvo sólido. Un no disolvente (generalmente, aceite de silicona) se añade lentamente para formar dos fases; a saber, una fase oleosa de silicona que contiene un polímero y una fase de disolvente orgánico libre de un polímero. Cuando el disolvente orgánico se extrae o se evapora, las micropartículas de polímero biodegradables que contienen el medicamento se solidifican en la fase oleosa de silicona. El coacervado (aceite de silicona) se adsorbe a las micropartículas de polímero.
En el método de secado por pulverización, un polímero biodegradable se disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como diclorometano. Un medicamento se disuelve o dispersa en la solución de polímero biodegradable. La solución o dispersión se pulveriza en aire caliente. El disolvente se evapora para formar micropartículas sólidas.
El método de evaporación de disolvente es el más comúnmente empleado para fabricar micropartículas. En el método de evaporación de disolvente se emulsiona una solución de polímero orgánico que contiene un medicamento en un medio de dispersión, siendo el medio de dispersión generalmente soluble en agua, pero puede ser un aceite. El método puede subclasificarse en un método aceite-en-agua, un método agua-en-aceite-en-agua y un método aceite-en-aceite.
En el método aceite-en-agua, un medicamento y un polímero se disuelven en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o una mezcla metanol/diclorometano. La solución medicamento-polímero-disolvente orgánico se dispersa en una fase acuosa. Para ayudar a que se formen gotitas de disolvente orgánico en la fase acuosa, se añade un emulsionante (generalmente, un surfactante) a la fase acuosa. El disolvente orgánico se evapora mediante agitación y las gotitas se solidifican en micropartículas de polímero cargadas con el medicamento.
En el método agua-en-aceite-en-agua, para hacer una emulsión agua-en-aceite que incluya un medicamento y un disolvente orgánico, se prepara una solución de medicamento soluble en agua y luego se dispersa en una solución de polímero en un disolvente orgánico. Para formar una emulsión de agua-en-aceite-en-agua, la emulsión de polímero aguaen-aceite se emulsiona en una fase acuosa. El disolvente orgánico se evapora por agitación y las gotitas de polímeromedicamento de la emulsión se solidifican en micropartículas.
En el método aceite-en-aceite, un medicamento y un polímero se disuelven en un disolvente (por ejemplo acetonitrilo) que se mezcla con agua. Para preparar una emulsión aceite-en-aceite, la solución se emulsiona en una fase oleosa en presencia de un emulsionante tal como SPAN 80. El disolvente orgánico se extrae con aceite y se filtra para obtener micropartículas.
La PCT/JP1993/01673 (WO94/10982) describe un método de preparación de microesferas de liberación sostenida que contiene un medicamento antipsicótico que utiliza un método aceite-en-agua de evaporación de disolvente. Específicamente, la literatura de patentes describe un método de preparación de microesferas de liberación sostenida que utiliza un disolvente alcano halogenado, por ejemplo diclorometano, pero cuando se usa un alcano halogenado como disolvente, el disolvente alcano halogenado puede permanecer en las microesferas compuestas por un polímero biodegradable y un medicamento, no siendo fácil de eliminar. El disolvente alcano halogenado residual que queda en las microesferas puede provocar toxicidad y cáncer y este es uno de los problemas importantes que deben resolverse en la preparación de microesferas de liberación sostenida para su administración en el cuerpo.
Para eliminar el disolvente alcano halogenado residual, es habitual aplicar calor durante la preparación de las microesferas de liberación sostenida, pero cuando se calientan, los polímeros biodegradables basados en poliéster como el PLGA se someten a una hidrólisis acelerada y tienen una rápida reducción de peso molecular, lo que causa el problema de atenuación de la liberación sostenida del medicamento. Por consiguiente, existe una demanda de métodos de preparación de micropartículas de liberación sostenida que minimicen la hidrólisis de un polímero biodegradable junto con la eliminación fácil de un disolvente alcano halogenado.
Problema técnico
La presente descripción está dirigida a proporcionar un método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento utilizando un método de evaporación de disolvente que minimice la reducción de peso molecular de un polímero biodegradable en las micropartículas a la vez que se elimina fácilmente un disolvente alcano halogenado que permanece en las micropartículas, manteniendo así una liberación de medicamento superior.
Solución técnica
Como medio para resolver el problema, la presente descripción proporciona un método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento que incluye:
a) disolver un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado para formar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento;
b) mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa;
c) mantener una emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua;
d) realizar un secado primario de las micropartículas;
e) mezclar las micropartículas secas con una solución acuoso-alcohólica y mantener la solución acuoso-alcohólica a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para extraer y evaporar el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas; y
f) secar de forma secundaria las micropartículas obtenidas para producir micropartículas que contienen medicamento.
Efectos ventajosos
El método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento de la presente descripción puede preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento con una liberación superior del medicamento minimizando la reducción del peso molecular provocada por la hidrólisis del polímero biodegradable en las micropartículas, al mismo tiempo que se elimina fácilmente el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas.
MEJOR FORMA DE REALIZACIÓN
La presente descripción se refiere a un método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento que incluye (a) disolver un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado para formar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento; (b) mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa; (c) mantener una emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua; (d) realizar un secado primario de las micropartículas; (e) mezclar las micropartículas secadas con una solución acuosa-alcohólica y mantener la solución acuoso-alcohólica a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para extraer y evaporar el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas; y (f) secar de forma secundaria las micropartículas obtenidas para producir micropartículas que contienen un medicamento.
A continuación, se describe en detalle el método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen un medicamento de la presente descripción.
El término "método de evaporación de disolvente", tal como se usa aquí, se refiere a un método donde se disuelve un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente orgánico para preparar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento, se agrega la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento a una fase continua que contiene un surfactante, produciendo micropartículas, se agregan las micropartículas a una solución acuosa-alcohólica para formar micropartículas que contienen un medicamento y se elimina el disolvente orgánico residual de las micropartículas que contienen un medicamento.
El método de preparación de la presente descripción incluye (a) disolver un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado para formar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento.
La etapa (a) se puede realizar mediante un método donde se disuelve un polímero biodegradable en un disolvente alcano halogenado para preparar una solución de polímero biodegradable y se disuelve o dispersa un medicamento en la solución de polímero biodegradable para formar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento, o un método donde se disuelve un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado al mismo tiempo para formar una solución de polímero biodegradable que contiene un medicamento.
El peso molecular promedio en peso del polímero biodegradable no está particularmente limitado, pero su límite inferior puede ser de 10.000 o más, preferiblemente de 30.000 o más, más preferiblemente de 50.000 o más y aún más preferiblemente de 75.000 o más, y su límite superior puede ser de 500.000 o menos, preferiblemente 400.000 o menos, más preferiblemente 300.000 o menos y aún más preferiblemente 200.000 o menos.
El tipo de polímero biodegradable no está particularmente limitado, pero el polímero biodegradable puede ser preferiblemente un poliéster, en particular seleccionado del grupo consistente en policaprolactona, copolímero de ácido láctico-caprolactona, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y mezclas de los mismos, y más preferiblemente un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
Cuando se usa un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico como polímero biodegradable, la relación molar entre el ácido láctico y el ácido glicólico en el copolímero puede ser de 99:1 a 50:50, y preferiblemente de 75:25. Ejemplos de polímeros biodegradables comerciales disponibles para la presente descripción incluyen Evonik Resomer RG 755S, Resomer RG756S y Resomer RG 858S.
El tipo de medicamento utilizado en la etapa (a) no está particularmente limitado, pudiendo seleccionarse el medicamento, por ejemplo, del grupo consistente en medicamentos antipsicóticos tales como medicamentos anticancerosos; medicamentos contra la ansiedad, medicamentos antidepresivos, medicamentos tranquilizantes y medicamentos antipsicóticos; medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, como antihiperlipidémicos, antihipertensivos, antihipotensivos, antitrombóticos, vasodilatadores y antiarrítmicos; medicamentos antiepilépticos; medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema gastrointestinal, como antiulcerosos; medicamentos antirreumáticos; medicamentos antiespasmódicos; medicamentos antituberculosos; medicamentos relajantes musculares; medicamentos para la osteoporosis; medicamentos para la disfunción eréctil; medicamentos hemostáticos; medicamentos hormonales como medicamentos hormonales sexuales; medicamentos antidiabéticos; medicamentos antibióticos; antimicóticos; antivirales; antipiréticos, antiinflamatorios y analgésicos; medicamentos moduladores del sistema nervioso autónomo; corticosteroides; diuréticos; antidiuréticos; analgésicos; anestésicos; antihistamínicos; antiprotozoarios; antianémicos; antiasmáticos; medicamentos inhibidores de convulsiones o espasmos; antídotos; antimigrañas; antieméticos; antiparkinsonianos; anticonvulsivos; antiplaquetarios; antitusivos; broncodilatadores; medicamentos estimulantes cardíacos; inmunomoduladores; medicamentos proteicos; medicamentos genéticos; y mezclas de los mismos, y preferiblemente pueden seleccionarse del grupo consistente en medicamentos contra el cáncer, antipsicóticos, antihiperlipidémicos, antihipertensivos, antiepilépticos, medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema gastrointestinal, antirreumáticos, antiespasmódicos, antituberculosos, relajantes musculares, antiarrítmicos, medicamentos para la osteoporosis, medicamentos para la disfunción eréctil, hemostáticos, antivirales, hormonales, antibióticos, antifúngicos, antitrombóticos, antipiréticos, antiinflamatorios y analgésicos, y mezclas de los mismos .
Entre los medicamentos citados, el tipo de antipsicóticos no está particularmente limitado, pero puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en haloperidol, bromperidol, maleato de flufenazina, clorpromazina, clorpromazina hibenzato, sulpirida, clorhidrato de carpipramina, maleato de carpipramina, clorhidrato de clocapramina, clorhidrato de mosapramina, risperidona, clozapina, olanzapina, sertindol y mezclas de los mismos, y más preferiblemente, puede ser risperidona o su sal de adición de ácido.
El alcano halogenado utilizado como disolvente para disolver el polímero biodegradable y el medicamento en la etapa (a) tiene preferiblemente un punto de ebullición de 120°C o inferior, y es no miscible con agua. Con la propiedad del disolvente alcano halogenado de ser no miscible con agua, la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento se puede mezclar homogéneamente en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa o una fase discontinua en la etapa (b) como se describe a continuación.
El tipo de disolvente alcano halogenado usado en la etapa (a) no está particularmente limitado, pero puede ser preferiblemente un cloroalcano, más preferiblemente seleccionado del grupo consistente en diclorometano, cloroformo, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano y sus mezclas, y más preferiblemente diclorometano.
El método de preparación de la presente descripción incluye (b) mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa.
El método de mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento con una fase continua que contiene un surfactante de la etapa (b) no está particularmente limitado, pero se puede realizar preferiblemente usando un agitador de alta velocidad.
En el caso de formar una emulsión que incluya la fase continua y la fase dispersa como en la etapa (b), cuando la solución de polímero biodegradable que contiene el medicamento se dispersa homogéneamente en una fase continua que contiene un surfactante, se obtiene una fase dispersa o una fase discontinua en forma de gotitas.
El tipo de surfactante utilizado en la etapa (b) no está particularmente limitado, pero incluye cualquier tipo de surfactante que ayude a la solución del polímero biodegradable que contiene el medicamento para formar una fase dispersa de gotitas que son estables en la fase continua, para formar una emulsión aceite-en-agua (O/W). El surfactante puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en surfactantes no iónicos, como metilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, polivinil alcohol, polioxietilen sorbitano ésteres de ácido graso y derivados de polioxietilen-aceite de castor; surfactantes aniónicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de sodio; surfactantes catiónicos tales como imidazol, éster amina, diamina lineal y amina grasa, y mezclas de los mismos, y más preferiblemente polivinil alcohol.
En la etapa (b), la cantidad de surfactante en la fase continua que contiene el surfactante puede ser de 0,01% p/v a 20% p/v, y preferiblemente de 0,1% p/v a 5% p/v, con respecto al volumen total de la fase continua que contiene el surfactante. Cuando la cantidad de surfactante es inferior al 0,01% p/v, puede no formarse una fase dispersa o una fase discontinua en forma de gotitas en la fase continua y, cuando la cantidad de surfactante es superior al 20% p/v, puede ser difícil eliminar el agente surfactante después de que se formen las micropartículas en la fase continua debido al exceso de surfactante.
La fase continua utilizada en la etapa (b) puede ser agua. Cuando se emplea agua como fase continua, después de que se formen las micropartículas en la fase continua en la etapa (c) como se describe a continuación, la fase continua y el surfactante soluble en agua como el polivinil alcohol que queda en la superficie de la micropartícula se pueden eliminar más fácilmente mediante filtración y lavado antes de llevar a cabo la etapa (d) como se describe a continuación.
La fase continua que contiene el surfactante utilizado en la etapa (b) puede ser preferiblemente una solución acuosa de polivinil alcohol. Es decir, se puede usar polivinil alcohol como surfactante y se puede usar agua como fase continua.
El método de preparación de la presente descripción incluye (c) mantener una emulsión que incluye la fase dispersa y la fase continua formada en la etapa (b) a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua.
En la etapa (c), cuando una emulsión que contiene la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas (una fase dispersa o una fase discontinua) y la fase continua que contiene el surfactante se mantiene o se agita a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo de 2 horas a 3 horas, el disolvente alcano halogenado se puede extraer de la fase dispersa o de la fase discontinua, es decir, la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas hacia la fase continua. A medida que se extrae el disolvente alcano halogenado de la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas, la fase dispersa o la fase discontinua en forma de gotitas se solidifica para formar micropartículas.
En el método de preparación convencional de micropartículas utilizando un método de evaporación con disolvente, se aplica calor para eliminar un disolvente alcano halogenado de una fase dispersa o discontinua en forma de gotitas, y por el calor, se produce la hidrólisis de un polímero biodegradable, causando un problema de reducción del peso molecular.
Sin embargo, en la presente descripción, dado que la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado, la fase dispersa o la fase discontinua en forma de gotitas se solidifica al tiempo que se minimiza la hidrólisis térmica del polímero biodegradable y, así, se forman las micropartículas que contienen el polímero biodegradable y el medicamento en la fase continua.
El método de preparación de la presente descripción puede incluir además, entre la etapa (c) y la etapa (d), como se describe a continuación, eliminar la fase continua mediante filtración y lavado para obtener las micropartículas.
Como resultado de la etapa (c), las micropartículas compuestas por el polímero biodegradable, el medicamento y el disolvente alcano halogenado residual se dispersan en la fase continua para producir una suspensión. En la suspensión están presentes la fase líquida continua, el surfactante, el disolvente alcano halogenado extraído y las micropartículas dispersas. Por consiguiente, antes de realizar la etapa de secado (d) como se describe a continuación, la suspensión se filtra para obtener las micropartículas solidificadas y las micropartículas solidificadas se lavan con agua al menos una vez, y preferiblemente de una a tres veces, para eliminar el surfactante, y se filtran nuevamente para obtener micropartículas lavadas.
En general, la etapa de lavado para eliminar el surfactante residual se puede realizar utilizando el agua empleada como fase continua y la etapa de lavado se puede llevar a cabo varias veces de forma iterativa.
El método de preparación de la presente descripción incluye, después de la etapa (d) o después de las etapas de filtrado y lavado, secar primeramente las micropartículas.
En la etapa (d), el primer método de secado no está particularmente limitado, pero puede realizarse preferiblemente mediante secado al vacío para minimizar daños al polímero biodegradable por el calor. Cuando se realiza el secado al vacío en las micropartículas obtenidas por filtración y lavado, la humedad presente en las micropartículas puede eliminarse mediante evaporación o sublimación. El secado al vacío se puede llevar a cabo preferiblemente a temperatura ambiente.
Como resultado de la etapa (d), las micropartículas solidificadas obtenidas por el primer secado presentan una película sólida sobre las mismas, evitando así la hidrólisis térmica del polímero biodegradable incluso cuando la temperatura de la solución acuoso-alcohólica se mantiene por encima del punto de ebullición del disolvente alcano halogenado en la etapa (e), como se describe a continuación.
El método de preparación de la presente descripción incluye (e) mezclar las micropartículas primeramente secadas obtenidas en la etapa (d) con una solución acuoso-alcohólica y mantener la solución acuoso-alcohólica a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para extraer y evaporar el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas.
Además del polímero biodegradable y el medicamento, el disolvente alcano halogenado permanece en las micropartículas primeramente secas obtenidas en la etapa (d), por lo que existe la necesidad de eliminar el disolvente residual de las micropartículas.
En consecuencia, cuando las micropartículas primeramente secadas obtenidas en la etapa (d) se mezclan con una solución acuoso-alcohólica y se mantienen o se agitan a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado durante un período de tiempo predeterminado, de 2 horas a 3 horas, el disolvente alcano halogenado que queda en las micropartículas se disuelve en la solución acuoso-alcohólica y es extraído y evaporado.
El tipo de alcohol usado en la etapa (e) no está particularmente limitado, pero puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos y, más preferiblemente, puede ser etanol.
El contenido de alcohol en la solución acuoso-alcohólica puede ser del 5% en volumen al 80% en volumen, y preferiblemente del 10% en volumen al 50% en volumen, con respecto al volumen total de la solución acuoso-alcohólica. Cuando el contenido de alcohol es inferior al 5% en volumen, la extracción del disolvente alcano halogenado que queda en las micropartículas no es fácil y el tiempo de proceso puede incrementarse y, cuando el contenido de alcohol es superior al 80% en volumen, puede producirse una aglomeración entre las micropartículas.
El método de preparación de la presente descripción puede incluir además, entre la etapa (e) y la etapa (f) como se describe a continuación, eliminar la solución acuoso-alcohólica mediante filtración y lavado para obtener las micropartículas.
Como resultado de la etapa (e), la solución acuoso-alcohólica incluye alcohol, agua y las micropartículas compuestas por el polímero biodegradable y el medicamento. Por consiguiente, antes de realizar la etapa de secado (f) como se describe a continuación, la solución acuoso-alcohólica se puede filtrar para obtener micropartículas solidificadas y las micropartículas solidificadas se pueden lavar con agua al menos una vez, y preferiblemente de una a tres veces, para eliminar el alcohol, filtrándose de nuevo para obtener las micropartículas lavadas.
La etapa de lavado para eliminar el alcohol se puede llevar a cabo utilizando el agua empelada como fase continua y la etapa de lavado se puede realizar varias veces de forma iterativa.
El método de preparación de la presente descripción incluye (f) secar de manera secundaria las micropartículas obtenidas para producir micropartículas que contienen medicamento después de la etapa (e) o las etapas de filtrado y lavado.
En la etapa (f), el segundo método de secado no está particularmente limitado, pero puede llevarse a cabo preferiblemente mediante secado al vacío para minimizar daños al polímero biodegradable por el calor. Cuando se realiza el secado al vacío en las micropartículas obtenidas por filtración y lavado, el agua, el alcohol que queda después del lavado y el disolvente alcano halogenado que queda en el agua se pueden eliminar de las micropartículas por evaporación o sublimación. El secado al vacío se puede llevar a cabo preferiblemente a temperatura ambiente.
Como resultado de la etapa (f), pueden obtenerse las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento compuestas por el polímero biodegradable y el medicamento.
Debido a que el disolvente alcano halogenado no está presente en las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento preparadas según el método de preparación de la presente descripción, el problema con la toxicidad y el cáncer, que es problemático cuando el disolvente alcano halogenado permanece, puede resolverse y, en el proceso de eliminación del disolvente alcano halogenado que queda en las micropartículas, se puede minimizar la hidrólisis del polímero biodegradable, manteniendo así la liberación sostenida del medicamento desde las micropartículas.
En la preparación de micropartículas que contienen medicamento usando un método de evaporación de disolvente de la técnica anterior, cuando el peso molecular se reduce debido a la hidrólisis de un polímero biodegradable en las micropartículas, la hidrólisis del polímero biodegradable se acelera debido a la reducción del peso molecular cuando se administran las micropartículas preparadas al cuerpo, no logrando un efecto de liberación sostenida del medicamento con el cual el medicamento se libere lentamente.
Sin embargo, cuando las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento se preparan de acuerdo con el método de preparación de la presente descripción, la mínima hidrólisis de un polímero biodegradable puede prevenir la reducción del peso molecular, logrando así un efecto superior de liberación del medicamento cuando se administran las micropartículas en el cuerpo.
Las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento preparadas de acuerdo con el método de preparación de la presente descripción pueden incluir de un 20% en peso a un 99% en peso, y preferiblemente de un 50% en peso a un 80% en peso, de polímero biodegradable con respecto al peso total de las micropartículas.
FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCION
Ejemplo 1
10 g de PLGA (copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, proporción molar ácido láctico:ácido glicólico = 75:25) como polímero biodegradable y 8 g de risperidona como medicamento se disolvieron en 40 ml de disolvente diclorometano (punto de ebullición: 39,6°C) para obtener una solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento. Además, se prepararon 5 l de una solución acuosa de polivinil alcohol (concentración: 0,25% p/v) utilizando polivinil alcohol como surfactante y agua como fase continua. Posteriormente, la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento se mezcló con la solución acuosa de polivinil alcohol y se agitó a alta velocidad para formar una fase dispersa en forma de gotitas. Además, la emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa se mantuvo a 15°C durante 2 a 3 horas para permitir la extracción del disolvente diclorometano de la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas hacia la solución acuosa de polivinil alcohol, seguida de solidificación de las gotitas, con lo cual se formaron micropartículas en la fase continua. Posteriormente, las micropartículas solidificadas se filtraron y se lavaron con agua tres veces para eliminar el polivinil alcohol. Entonces se llevó a cabo nuevamente un filtrado mediante el cual se obtuvieron las micropartículas lavadas y se secaron primeramente al vacío para evaporar la humedad y el diclorometano residual de las micropartículas, obteniéndose micropartículas primeramente secas. Las micropartículas primeramente secas se mezclaron con 500 ml de una solución acuosa de etanol (concentración: 25% v/v) y se agitaron a 45°C durante 2 a 3 horas para extraer el diclorometano remanente en las micropartículas hacia la solución acuosa de etanol, permitiendo la evaporación del diclorometano. Posteriormente, la solución acuosa de etanol que incluye las micropartículas se filtró y las micropartículas se lavaron con agua tres veces para eliminar el etanol. Entonces se llevó a cabo un nuevo filtrado mediante el cual se obtuvieron las micropartículas lavadas y se secaron de forma secundaria al vacío para eliminar la humedad, el diclorometano y el etanol remanentes en las micropartículas, obteniéndose micropartículas de liberación sostenida del medicamento.
Ejemplo comparativo 1
Se preparó una solución de polímero biodegradable conteniendo un medicamento y 5 l de una solución acuosa de polivinil alcohol por el mismo método que en el ejemplo 1. Posteriormente, la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento se mezcló con la solución acuosa de polivinil alcohol y se agitó a alta velocidad para formar una fase dispersa en forma de gotitas. Además, la emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa se mantuvo a 15°C durante 2 a 3 horas para permitir la extracción del disolvente diclorometano de la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas hacia la solución acuosa de polivinil alcohol, seguida de solidificación de las gotitas, con lo cual se formaron micropartículas en la fase continua. Posteriormente, la fase continua incluyendo las micropartículas se agitó a 45°C durante 2 a 3 horas para evaporar el diclorometano de las micropartículas y las micropartículas solidificadas se filtraron y lavaron con agua tres veces para eliminar el polivinil alcohol. Entonces se llevó a cabo un nuevo filtrado para obtener micropartículas lavadas, que se secaron al vacío para evaporar la humedad y el diclorometano remanente en las micropartículas, obteniéndose micropartículas que contienen el medicamento.
Ejemplo comparativo 2
Se preparó una solución de polímero biodegradable que contenía un medicamento y 5 l de una solución acuosa de polivinil alcohol por el mismo método que en el ejemplo 1. Posteriormente, la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento se mezcló con la solución acuosa de polivinil alcohol y se agitó a alta velocidad para formar una fase dispersa en forma de gotitas. Además, la emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa se mantuvo a 15°C durante 2 a 3 horas para permitir la extracción del disolvente diclorometano de la solución de polímero biodegradable conteniendo el medicamento en forma de gotitas hacia la solución acuosa de polivinil alcohol, seguida de solidificación de las gotitas, con lo cual se formaron micropartículas en la fase continua. Posteriormente, la fase continua incluyendo las micropartículas se agitó a 45°C durante 2 a 3 horas para evaporar el diclorometano de las micropartículas, de modo que las micropartículas además se solidificaron. Entonces, las micropartículas solidificadas se filtraron y se lavaron con agua tres veces para eliminar el polivinil alcohol. Posteriormente, se realizó un nuevo filtrado con el cual se obtuvieron micropartículas lavadas y se secaron primeramente al vacío para evaporar la humedad y el diclorometano remanente en las micropartículas, produciendo micropartículas primariamente secas. Las micropartículas primariamente secas se mezclaron con 500 ml de una solución acuosa de etanol (concentración: 25% v/v) y se agitaron a 45°C durante 2 a 3 horas para extraer el diclorometano residual de las micropartículas hacia la solución acuosa de etanol, permitiendo que el diclorometano se evaporara. Posteriormente, la solución acuosa de etanol que incluía las micropartículas se filtró y las micropartículas se lavaron con agua tres veces para eliminar el etanol. Entonces, se realizó un nuevo filtrado, con el cual se obtuvieron micropartículas lavadas, que se secaron de manera secundaria al vacío para eliminar la humedad, el diclorometano y el etanol remanentes en las micropartículas, obteniéndose micropartículas que contenían el medicamento.
Ejemplo de ensayo 1: Medida del peso molecular promedio en peso de polímero biodegradable en las micropartículas
Se midió el peso molecular promedio en peso del polímero biodegradable (esto es, PLGA) en las micropartículas que contienen el medicamento obtenidas en el ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2 mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (Waters, GPC-150C Plus) de la siguiente manera. Las columnas de fraccionamiento se conectaron en serie en el orden de Shodex GPC KF-G, 804, 803, 802 y 801. La temperatura de la columna se ajustó a 50°C, la velocidad de flujo fue de 1,0 ml/min utilizando tetrahidrofurano como fase móvil y se usó un refractómetro diferencial como detector. Posteriormente, se calculó el peso molecular promedio en peso de una solución de ensayo utilizando las curvas de calibración de peso molecular promedio en peso de cada solución estándar de poliestireno.
Ejemplo de ensayo 2: Medida de la cantidad de disolvente remanente en las micropartículas
Las medidas de la cantidad de disolvente remanente en las micropartículas que contenían el medicamento obtenidas en el ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2 se realizaron transfiriendo correctamente 5 ml de cada solución de ensayo y la solución estándar a viales “headspace” (de espacio de cabeza). Se midieron las áreas pico AT y AS del diclorometano y etanol en cada una de las soluciones de ensayo y solución estándar y se calculó la cantidad de disolvente residual en las micropartículas obtenidas mediante la siguiente ecuación.
AT WS 5
Cantidad de diclorometano residual en micropartículas en ppm = — x —— x _____x 100000F 45 WT 20000
AT: área de pico de diclorometano y etanol en solución de ensayo
AS: área de pico de diclorometano y etanol en solución estándar
WT: cantidad recogida de micropartículas obtenidas (g)
WS: cantidad recogida de espuma estándar (g)
Los resultados de medida del ensayo de ejemplo del ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2 se resumen en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
Como se muestra en la Tabla 1, en el caso del ejemplo 1, una emulsión incluyendo la fase continua y la fase dispersa se mantuvo a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua y las micropartículas obtenidas por primer secado al vacío se mezclaron con una solución acuosoalcohólica y se mantuvo una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para eliminar el disolvente alcano halogenado residual en las micropartículas por extracción y evaporación, seguido de un segundo secado al vacío para eliminar completamente el disolvente alcano halogenado remanente en las micropartículas minimiza a la vez la hidrólisis del polímero biodegradable en las micropartículas.
Sin embargo, en el caso del ejemplo comparativo 1, a diferencia del ejemplo 1, la fase continua que incluye micropartículas a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado se mantuvo sin primer secado al vacío y eliminación adicional del disolvente alcano halogenado mediante la solución acuoso-alcohólica para solidificar aún más las micropartículas, seguido de secado al vacío para obtener micropartículas, y se puede observar que el disolvente alcano halogenado remanente en las micropartículas está presente en una gran cantidad.
Además, en el caso del ejemplo comparativo 2, a diferencia del ejemplo 1, antes del primer secado al vacío se realizó la etapa de mantener la fase continua incluyendo las micropartículas a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para solidificar aún más las micropartículas y así, se eliminó por completo el disolvente alcano halogenado que quedaba en las micropartículas, pero debido a ello, se produjo la hidrólisis del polímero biodegradable en las micropartículas, y se puede observar que se reduce el peso molecular promedio en peso del polímero biodegradable.
Como se describió anteriormente, cuando las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento se preparan de acuerdo con el método de preparación de la presente descripción, el disolvente alcano halogenado que queda en las micropartículas se puede eliminar completamente y, en este proceso, la reducción del peso molecular resultante de la hidrólisis del polímero biodegradable en las micropartículas se puede minimizar. Por consiguiente, en las micropartículas de liberación sostenida que contienen el medicamento preparadas de acuerdo con el método de preparación de la presente descripción se puede eliminar completamente el disolvente alcano halogenado, que es tóxico y causa cáncer, a la vez que se mantiene el peso molecular promedio en peso del polímero biodegradable, manteniendo así una liberación sostenida del medicamento superior.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos, que comprende:
    (a) disolver un polímero biodegradable y un medicamento en un disolvente alcano halogenado para formar una solución de polímero biodegradable contiendo un medicamento;
    (b) mezclar homogéneamente la solución de polímero biodegradable que contiene medicamento en una fase continua que contiene un surfactante para formar una fase dispersa;
    (c) mantener una emulsión que incluye la fase continua y la fase dispersa a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para formar micropartículas en la fase continua;
    (d) secar primariamente las micropartículas;
    (e) mezclar las micropartículas primeramente secadas con una solución acuoso-alcohólica y mantener la solución acuoso-alcohólica a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente alcano halogenado para extraer y evaporar el disolvente alcano halogenado residual de las micropartículas; y
    (f) secar de forma secundaria las micropartículas obtenidas para producir micropartículas que contienen medicamento.
  2. 2. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el polímero biodegradable se selecciona del grupo consistente en policaprolactona, copolímero de ácido láctico-caprolactona, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y mezclas de los mismos.
  3. 3. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el medicamento se selecciona del grupo consistente en medicamentos contra el cáncer, antipsicóticos, antihiperlipidémicos, antihipertensivos, antiepilépticos, medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema gastrointestinal, antirreumáticos, antiespasmódicos, antituberculosos, relajantes musculares, antiarrítmicos, medicamentos contra la osteoporosis, medicamentos para la disfunción eréctil, hemostáticos, antivirales, medicamentos hormonales, antibióticos, antidiabéticos, antifúngicos, antitrombóticos, antipiréticos, antiinflamatorios y analgésicos, y mezclas de los mismos.
  4. 4. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 3, donde el medicamento antipsicótico se selecciona del grupo consistente en haloperidol, bromperidol, maleato de flufenazina, clorpromazina, hibenzato de clorpromazina, sulpirida, clorhidrato de carpipramina, maleato de carpipramina, clorhidrato de clocapramina, clorhidrato de mosapramina, risperidona, clozapina, olanzapina, sertindol y mezclas de los mismos.
  5. 5. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el disolvente alcano halogenado se selecciona del grupo consistente en diclorometano, cloroformo, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano y mezclas de los mismos.
  6. 6. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el surfactante se selecciona del grupo consistente en un surfactante no iónico, un surfactante aniónico, un surfactante catiónico y mezclas de los mismos.
  7. 7. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde la fase continua que contiene el surfactante es una solución acuosa de polivinil alcohol.
  8. 8. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el alcohol se selecciona del grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
  9. 9. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde el primer secado y el segundo secado se realizan mediante secado al vacío.
  10. 10. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, que además comprende: entre la etapa (c) y la etapa (d), eliminar la fase continua mediante filtración y lavado para obtener micropartículas.
  11. 11. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, que además comprende: entre la etapa (e) y la etapa (f), eliminar la solución acuoso-alcohólica mediante filtración y lavado para obtener micropartículas.
  12. 12. Método de preparación de micropartículas de liberación sostenida que contienen medicamentos según la reivindicación 1, donde las micropartículas que contienen medicamento comprenden un 20% en peso a un 99% en peso de polímero biodegradable con respecto al peso total de las micropartículas que contienen medicamento.
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