ES2305071T3 - Metodo para preparar microparticulas que tienen un peso molecular polimerico seleccionado. - Google Patents
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Abstract
Un método para controlar el peso molecular de un polímero formador de micropartículas, que comprende: (a) preparar una primera fase, comprendiendo esta primera fase un polímero biodegradable que tiene un peso molecular inicial en el intervalo de 5 a 500 kD, un solvente del polímero y un compuesto nucleófilo que cataliza la éster hidrólisis del polímero biodegradable y que se selecciona de naltrexona, oxibutinin, sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; (b) mantener la primera fase a una temperatura de permanencia durante un periodo de permanencia antes de la etapa (c); (c) combinar la primera fase con una segunda fase para formar una emulsión, bajo la influencia de un medio de mezcladura; y (d) combinar la emulsión y un medio de extracción, formando de ese modo unas micropartículas, en el que la temperatura de permanencia y el periodo de permanencia se modifican para permitir que el peso molecular inicial del polímero se reduzca en una cantidad en el intervalo de 10 a 50% del peso molecular del polímero formador de las micropartículas.
Description
Método para preparar micropartículas que tienen
un peso molecular polimérico seleccionado.
La presente invención se refiere a la
preparación de micropartículas. Más particularmente, la presente
invención se refiere a un método para controlar el peso molecular
de un polímero formador de micropartículas.
Se conoce una variedad de métodos mediante los
que unos compuestos se pueden encapsular en forma de
micropartículas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente
biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un
material formador de una pared biodegradable y biocompatible (por
ejemplo, un polímero) para proporcionar una liberación sostenida o
retardada de fármacos u otros agentes activos. En estos métodos, el
material a encapsular (fármacos u otros agentes activos)
generalmente se disuelve, dispersa o emulsiona en uno o más
solventes que contienen el material formador de la pared, usando
agitadores, removedores u otras técnicas de mezcladura dinámica.
Luego, el solvente se separa de las micropartículas y, después de
eso, se obtiene el producto en forma de micropartículas.
Una variable que afecta el rendimiento in
vitro e in vivo del producto en forma de micropartículas
es el peso molecular del polímero o material de la matriz polímera
en el producto final en forma de micropartículas. El peso molecular
de un polímero afecta a las características de liberación de los
fármacos. El peso molecular de un polímero influye en la velocidad
de biodegradación del polímero. Para un mecanismo difusional de
liberación de un agente activo, el polímero debe permanecer intacto
hasta que todo el agente activo se libere de las micropartículas, y
luego degradarse. El agente activo también se puede liberar de las
micropartículas conforme se bioerosiona el material de la matriz
polímera. Mediante una selección apropiada de los materiales
polímeros se puede fabricar una formulación de micropartículas en
la que las micropartículas resultantes presenten propiedades, tanto
de liberación difusional como de liberación por biodegradación. Esto
es útil para proporcionar modelos de liberación multifásica.
Se ha informado que, durante la fabricación,
disminuyó el peso molecular del componente
poli(D,L-láctido)
("DL-PL") de unas microcápsulas que contenían
hasta 50% de base libre de tioridazina, y en estudios de la
velocidad de disolución de las microcápsulas (véase Maulding, H.V.
et al., Biodegradable Microcapsules: "Acceleration of
Polymeric Excipient Hydrolytic Rate by Incorporation of a Basic
Medicament", Journal of Controlled Release, Volumen 3, 1986,
páginas 103-117; de aquí en adelante "el artículo
Maulding"). Los resultados informados en el artículo Maulding
revelan que la velocidad de degradación del DL-PL en
unas microcápsulas de base libre de ketotifeno fue mayor cuando el
procedimiento de encapsulación se llevó a cabo a 4ºC, que cuando el
procedimiento de encapsulación se llevó a cabo a 25ºC. Por el
contrario, la velocidad de degradación del DL-PL en
unas microcápsulas de base libre de tioridazina fue mayor cuando el
procedimiento de encapsulación se llevó a cabo a 23ºC, que cuando
el procedimiento de encapsulación se llevó a cabo a 4ºC. Basándose
en estos resultados, el artículo Maulding sugiere evitar la
degradación del polímero llevando a cabo la preparación de las
microcápsulas a 4ºC en el caso de una base de tioridazina. El
artículo Maulding no proporciona un método mediante el que se pueda
controlar convenientemente el peso molecular del polímero en las
micropartículas terminadas. El artículo Maulding tampoco
proporciona un método para preparar unas micropartículas que en el
producto terminado en forma de micropartículas tengan un peso
molecular de polímero seleccionado.
También en la técnica anterior, la patente
EP-A-0998917 describe un método para
fabricar micropartículas que comprende un aglutinante polímero
biodegradable y un agente biológicamente activo. A través de un
mezclador estático se bombea una primera fase, que comprende el
agente activo y el polímero, y una segunda fase, para formar unas
micropartículas que contienen el agente activo.
De este modo, en la técnica hay necesidad de un
método mejorado para controlar el peso molecular del polímero o
material de la matriz polímera en el producto terminado en forma de
micropartículas. En la técnica hay una particular necesidad de un
procedimiento mejorado que proporcione un método para controlar el
peso molecular de un polímero formador de micropartículas, de modo
que se puedan formar micropartículas que tengan un peso molecular
de polímero seleccionado. La presente invención, la descripción de
la cual se expone por completo más adelante, resuelve la necesidad
en la técnica de tal método mejorado.
La presente invención proporciona un método para
controlar el peso molecular de un polímero formador de
micropartículas, que comprende:
(a) preparar una primera fase, comprendiendo
esta primera fase un polímero biodegradable que tiene un peso
molecular inicial en el intervalo de 5 a 500 kD, un solvente del
polímero y un compuesto nucleófilo que cataliza la éster hidrólisis
del polímero biodegradable y que se selecciona de naltrexona,
oxibutinin, sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina;
(b) mantener la primera fase a una temperatura
de permanencia durante un periodo de permanencia antes de la etapa
(c);
(c) combinar la primera fase con una segunda
fase para formar una emulsión, bajo la influencia de un medio de
mezcladura; y
(d) combinar la emulsión y un medio de
extracción, formando de ese modo unas micropartículas,
en el que la temperatura de permanencia y el
periodo de permanencia se modifican para permitir que el peso
molecular inicial del polímero se reduzca en una cantidad en el
intervalo de 10 a 50% del peso molecular del polímero formador de
las micropartículas.
La presente invención permite que se produzcan
unos productos en forma de micropartículas de pesos moleculares de
polímero variables usando una materia prima del mismo peso
molecular. La presente invención también permite que se produzcan
unos productos en forma de micropartículas, con sustancialmente el
mismo peso molecular de polímero, a partir de unas materias primas
de peso molecular variable.
La primera fase se puede preparar disolviendo en
el solvente el polímero y un compuesto nucleófilo. A la primera
fase se puede añadir un agente activo. Alternativamente, a la
primera fase se puede añadir un agente inactivo.
En la invención se puede aumentar la temperatura
de permanencia, aumentando de ese modo la rebaja del peso molecular
del polímero para reducir el periodo de permanencia. La temperatura
de permanencia se puede disminuir, disminuyendo de ese modo la
rebaja del peso molecular del polímero para aumentar el periodo de
permanencia.
Una característica de la presente invención es
que se puede usar para controlar el peso molecular de un polímero
formador de micropartículas, incluidas las micropartículas que
contienen un agente activo.
Una característica adicional de la presente
invención es que permite que se modifiquen el tiempo y la
temperatura de permanencia de una solución de polímero/compuesto
nucleófilo para conseguir, en el producto en forma de
micropartículas, un peso molecular de polímero seleccionado.
Una ventaja de la presente invención es que se
puede conseguir en el producto en forma de micropartículas un peso
molecular de polímero seleccionado, usando una diversidad de
polímeros que tienen pesos moleculares iniciales variables,
variando el tiempo de permanencia de la solución de
polímero/compuesto nucleófilo.
Una ventaja adicional de la presente invención
es que se pueden producir unos productos en forma de micropartículas
de pesos moleculares de polímero variables usando el mismo polímero
inicial, o usando un polímero que tiene el mismo peso molecular
inicial.
La presente invención se describe con referencia
a los dibujos anexos. En los dibujos, los números de referencia
parecidos indican elementos idénticos o funcionalmente
similares.
La Figura 1 representa un gráfico del porcentaje
de la pérdida de peso molecular en función del tiempo de
permanencia (horas) de la solución, para una escala de 1 kg;
la Figura 2 representa un gráfico del porcentaje
de la pérdida de peso molecular en función del tiempo de
permanencia (horas) de la solución, para una escala de 20 kg;
la Figura 3 representa un gráfico del peso
molecular (kD) en función del tiempo de permanencia (horas) de la
solución a 15, 25 y 35ºC; y
la Figura 4 muestra una configuración de un
equipo adecuado para controlar el peso molecular de un polímero
formador de micropartículas de acuerdo con la presente
invención.
La presente invención proporciona un método
mejorado para controlar el peso molecular de un polímero formador
de micropartículas. Con el fin de controlar el peso molecular del
polímero en el producto terminado en forma de micropartículas, los
métodos de la presente invención controlan el tiempo y la
temperatura de permanencia de una solución de un polímero. De esta
manera, los métodos de la presente invención permiten ventajosamente
que se consiga un peso molecular de polímero seleccionado a partir
de una diversidad de pesos moleculares de la materia prima.
Alternativamente, se pueden producir productos en forma de
micropartículas de pesos moleculares de polímero variables usando
una materia prima del mismo peso molecular. De este modo, a partir
de las mismas materias primas se puede fabricar un intervalo de
productos, eliminando de ese modo la necesidad de reformular el
producto terminado para conseguir el deseado peso molecular de
polímero en el producto terminado.
La solución de polímero usada en la presente
invención comprende un compuesto nucleófilo. Según se usa aquí, un
"compuesto nucleófilo" se refiere a un compuesto que fomenta
mediante catálisis nucleófila la éster hidrólisis, tal como la
escisión de polímeros, que se produce en la biodegradación de
polímeros biodegradables, tales como los polímeros que comprenden
relaciones variables de láctido:glicólido. Un compuesto nucleófilo
es un nucleófilo más eficaz hacia el grupo éster del polímero que
el ion hidróxido o el agua. El compuesto nucleófilo puede ser
básico. Los compuestos nucleófilos usados en la presente invención
son la naltrexona y el oxibutinin (que son agentes activos), y el
sulfato de protamina, le espermina, la colina, la etanolamina, la
dietanolamina y la trietanolamina (que son agentes inactivos).
Para garantizar la claridad de la descripción
que sigue, se proporcionan las siguientes definiciones. Mediante
"micropartículas" o "microesferas" se indica unas
partículas que comprenden un polímero que sirve como matriz o
aglutinante de las partículas. Las micropartículas pueden contener
un agente activo u otra sustancia dispersada o disuelta en la
matriz polímera. Preferiblemente, el polímero es biodegradable y
biocompatible. Mediante "biodegradable" se indica un material
que mediante los procesos corporales se degrada en productos
fácilmente desechables por el cuerpo y que no se acumula en el
cuerpo. Los productos de la biodegradación también son
biocompatibles para el cuerpo. Mediante "biocompatible" se
indica que no es tóxico para el cuerpo, es farmacéuticamente
aceptable, no es cancerígeno, y que no induce inflamación en los
tejidos corporales significativamente. Según se usa aquí,
"cuerpo" se refiere preferiblemente al cuerpo humano, pero se
entiende que cuerpo también se puede referir a un cuerpo animal no
humano. Mediante "peso en %" o "% en peso" se indican
partes en peso por peso total de micropartículas. Por ejemplo, 10%
en peso de agente activo indica 10 partes en peso de agente activo
por 90 partes en peso de polímero. Mediante "micropartícula de
liberación controlada" o "micropartícula de liberación
sostenida" se indica una micropartícula a partir de la que se
libera, en función del tiempo, un agente activo u otro tipo de
sustancia. Mediante "diámetro medio de masa" se indica el
diámetro para el que la mitad de la distribución (porcentaje en
volumen) tiene un diámetro más grande y la otra mitad tiene un
diámetro más pequeño.
Mediante "agente activo" se indica un
agente, fármaco, compuesto, composición de materia, o sus mezclas,
que proporciona algún efecto farmacológico, a menudo beneficioso.
Esto incluye alimentos, suplementos alimentarios, nutrientes,
fármacos, vitaminas y otros agentes beneficiosos. Según se usa aquí,
estas expresiones incluyen además cualquier sustancia fisiológica y
farmacológicamente activa que produce un efecto localizado o
sistémico en un paciente. Tales agentes activos incluyen
antibióticos, agentes antivirales, antiepilépticos, analgésicos,
antiasmáticos, agentes antiinflamatorios y broncodilatadores, y
pueden ser compuestos inorgánicos u orgánicos, que incluyen, sin
limitación, fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, los
receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos, los músculos
esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el
sistema circulatorio sanguíneo, los sitios sinópticos, los sitios de
uniones neuroefectoras, los sistemas endocrino y hormonal, el
sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema
esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentario y
excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los
agentes adecuados se pueden seleccionar, por ejemplo, de
polisacáridos, esteroides, hipnóticos y sedantes, tranquilizantes,
anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes antiparkinson,
analgésicos, antiinflamatorios, contractores musculares,
antimicrobianos, antimalariales, agentes hormonales incluidos los
anticonceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces
de obtener efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de
los lípidos, agentes antiandróginos, antagonistas de leucotrienos,
antiparásitos, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos,
agentes y suplementos nutricionales, suplementos del crecimiento,
grasas, oftálmicos, agentes antienteritis, agentes electrolíticos y
de diagnóstico.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
explicar la invención y para describir los materiales y métodos
usados para llevar a cabo la invención.
Ejemplo comparativo
1
Se realizó una serie de experimentos, a la
escala de 1 kg, que mostraron la relación entre el peso molecular
del producto terminado en forma de micropartículas y la duración de
periodo de permanencia de una solución de polímero/compuesto
nucleófilo. Las micropartículas, que comprendían risperidona, se
prepararon a la escala de un kilogramo. El procedimiento para 1 kg
(400 gramos de agente activo y 600 gramos de polímero) proporcionó
un fármaco teórico cargado de micropartículas del 40% (400
gramos/1.000 gramos x 100%).
Se preparó una solución de polímero al 16,7% en
peso, disolviendo 600 gramos de polímero MEDISORB® 7525 DL
(Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en acetato de etilo. Se preparó una
solución de fármaco al 24% en peso, disolviendo 400 gramos de
risperidona (agente activo nucleófilo básico) (Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en alcohol bencílico. Se preparó
una solución de polímero/agente activo nucleófilo (fase orgánica)
mezclando la solución de fármaco con la solución de polímero. La
solución de polímero/agente activo se mantuvo a una temperatura de
25\pm5ºC. La solución de polímero/agente activo se mantuvo durante
un tiempo de permanencia de duración suficiente para conseguir en
el producto terminado en forma de micropartículas el peso molecular
de polímero seleccionado o deseado, basado en el peso molecular
inicial del polímero. Los resultados de los experimentos, que
muestran el efecto del tiempo de permanencia sobre la pérdida de
peso molecular, se comentan a continuación con más detalle con
respecto a la Tabla 1 y la Figura 1.
Se preparó la segunda fase continua preparando
una solución de 30 litros de poli(alcohol vinílico) (PAV) al
1%, actuando el PAV como emulsionante. A esto se añadieron 2.086
gramos de acetato de etilo para formar una solución al 6,5% en peso
de acetato de etilo.
Se combinaron las dos fases usando un mezclador
estático, tal como un mezclador estático Kenics de 1/2'' disponible
en Chemineer, Inc., North Andover, MA. Generalmente; un caudal total
de 3 l/min proporcionó unas distribuciones del tamaño de
micropartículas con un diámetro medio de masa (DMM) en el intervalo
de aproximadamente 80-90 \mum. La relación de la
fase continua a la fase discontinua fue 5:1 (volumen/volumen).
El líquido de enfriamiento rápido fue una
solución al 2,5% de acetato de etilo y agua para inyectables (API)
a 5-10ºC. El volumen del líquido de enfriamiento
rápido fue 0,25 l por gramo de peso del lote. La etapa de
enfriamiento rápido se llevó a cabo durante un periodo de tiempo
mayor que aproximadamente 4 horas, con agitación de las
micropartículas en el tanque de enfriamiento rápido.
Después de la terminación de la etapa de
enfriamiento rápido, las micropartículas se recogieron, se
deshidrataron y se secaron. La temperatura se mantuvo a menos de
aproximadamente 15ºC.
Luego, las micropartículas se volvieron a
suspender en un tanque de resuspensión usando una solución de etanol
al 25%. La temperatura del tanque de resuspensión estaba en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC. Luego, las
micropartículas se transfirieron otra vez al tanque de enfriamiento
rápido para lavado, durante un periodo de tiempo de al menos 6
horas, con otro medio de extracción (una solución de etanol al 25%)
que preferiblemente se mantuvo a 25\pm1ºC.
Las micropartículas se recogieron, se
deshidrataron y se secaron. La temperatura se elevó por encima de
aproximadamente 20ºC, pero por debajo de 40ºC. El secado se
continuó durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente 16
horas.
Se prepararon veinticuatro lotes de
micropartículas de risperidona, a la escala de 1 kg, usando el
procedimiento descrito antes. La siguiente Tabla 1 muestra, para
cada lote, el peso molecular inicial del polímero (kD), el peso
molecular final del polímero (kD) en el producto terminado en forma
de micropartículas, la pérdida porcentual de peso molecular del
polímero, y el tiempo de permanencia (horas) de la solución de
polímero/agente activo. Mediante GPC (cromatografía de permeación
de gel) se determinó el peso molecular del polímero en el producto
terminado en forma de micropartículas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En el gráfico mostrado en la Figura 1 se
representan los datos indicados en la Tabla 1. La Figura 1 muestra
una pérdida inicial de peso molecular de aproximadamente 17%, con
una pérdida adicional de aproximadamente 5,7% por hora de tiempo de
permanencia de la solución de polímero/agente activo.
Ejemplo comparativo
2
Se realizaron unos experimentos adicionales, a
la escala de 20 kg, que también mostraron la relación entre el peso
molecular del producto terminado en forma de micropartículas y la
duración del periodo de permanencia de una solución de
polímero/compuesto nucleófilo. Se prepararon unas micropartículas
que comprendían risperidona, a la escala de veinte kilogramos. El
procedimiento para 20 kg (8 kg de agente activo y 12 kg de polímero)
proporcionó una carga teórica de fármaco en las micropartículas del
40% (8 kg/20 kg x 100%).
Se preparó una solución de polímero al 16,7% en
peso disolviendo 12 kg de polímero MEDISORB® 7525 DL (Alkermes,
Inc., Blue Ash, Ohio) en acetato de etilo. Se preparó una solución
de fármaco al 24% en peso disolviendo 8 kg de risperidona (Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en alcohol bencílico. Se preparó una
solución de polímero/compuesto activo nucleófilo (fase orgánica)
mezclando la solución de fármaco con la solución de polímero. La
solución de polímero/agente activo se mantuvo a una temperatura de
25\pm5ºC. La solución de polímero/agente activo se mantuvo
durante un tiempo de permanencia de duración suficiente para
conseguir en el producto terminado en forma de micropartículas el
peso molecular de polímero seleccionado o deseado, basado en el peso
molecular inicial del polímero. Los resultados de los experimentos,
que muestran el efecto del tiempo de permanencia sobre la pérdida
de peso molecular, se comentan a continuación con más detalle con
respecto a la Tabla 2 y la Figura 2.
Se preparó la segunda fase continua preparando
una solución de 600 litros de PAV al 1%, actuando el PAV como
emulsionante. A esto se añadieron 42 kg de acetato de etilo para
formar una solución de acetato de etilo al 6,5% en peso. Las dos
fases se combinaron usando un mezclador estático, tal como un
mezclador estático Kenics de 1'' disponible en Chemineer, Inc.,
North Andover, MA.
El líquido de enfriamiento rápido fue una
solución de acetato de etilo al 2,5% y agua para inyectables (API)
a 5-10ºC. El volumen del líquido de enfriamiento
rápido fue 0,25 l por gramo de peso del lote. La etapa de
enfriamiento rápido se llevó a cabo durante un periodo de tiempo
mayor que aproximadamente 4 horas, con agitación de las
micropartículas en el tanque de enfriamiento rápido.
Después de la terminación de la etapa de
enfriamiento rápido, las micropartículas se recogieron, se
deshidrataron y se secaron. La temperatura se mantuvo a menos de
aproximadamente 15ºC.
Luego, las micropartículas se volvieron a
suspender en un tanque de resuspensión usando una solución de etanol
al 25%. La temperatura en el tanque de resuspensión estaba en el
intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC. Luego, las
micropartículas se transfirieron otra vez al tanque de enfriamiento
rápido para lavado, durante un periodo de tiempo de al menos 6
horas, con otro medio de extracción (una solución de etanol al 25%)
que preferiblemente se mantuvo a 25\pm1ºC.
Las micropartículas se recogieron, se
deshidrataron y se secaron. La temperatura se elevó por encima de
aproximadamente 20ºC pero por debajo de 40ºC. El secado se continuó
durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente 16 horas.
Usando el procedimiento descrito antes se
prepararon cuatro lotes de micropartículas de risperidona a la
escala de 20 kg. La siguiente Tabla 2 muestra, para cada lote, el
peso molecular inicial del polímero (kD), el peso molecular final
del polímero (kD) en el producto terminado en forma de
micropartículas, la pérdida porcentual de peso molecular del
polímero, y el tiempo de permanencia (horas) de la solución de
polímero/agente activo. Mediante GPC se determinó el peso molecular
del polímero en el producto terminado en forma de
micropartículas.
Los datos indicados en la Tabla 2 muestran que,
a partir de una materia prima de peso molecular relativamente
constante (143 kD, 145 kD y 146 kD), se consiguió un peso molecular
variable en el producto terminado en forma de micropartículas,
variando el tiempo de permanencia de la solución de polímero/agente
activo. Los datos indicados en la Tabla 2 se representan en el
gráfico mostrado en la Figura 2. La Figura 2 muestra una pérdida
inicial de peso molecular de aproximadamente 16%, con una pérdida
adicional de aproximadamente 7,3% por hora de tiempo de permanencia
de la solución de polímero/agente activo.
Para las micropartículas que contenían el
compuesto nucleófilo naltrexona se determinaron el peso molecular
inicial del polímero (kD) y el peso molecular final del polímero
(kD) en el producto terminado en forma de micropartículas. La
relación inicial de láctido:glicólido en el polímero fue 75:25,
85:15 y 65:35. Los polímeros usados fueron el polímero MEDISORB®
7525 DL, el polímero MEDISORB® 8515 DL y el polímero MEDISORB® 6535
DL, todos ellos disponibles en Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio.
Las micropartículas a base de naltrexona se
produjeron usando un procedimiento de extracción por
co-solvente. El peso teórico del lote fue 15 a 20
gramos. El polímero se disolvió en acetato de etilo para producir
una solución de polímero al 16,7% en peso/peso. La base de
naltrexona anhidra se disolvió en alcohol bencílico para producir
una solución al 30% en peso/peso. En varios lotes, la cantidad usada
de fármaco y polímero se varió para producir unas micropartículas
con una carga teórica diferente de fármaco que variaba de 30 a 75%.
Las soluciones de fármaco y polímero en condiciones ambiente se
mezclaron entre sí hasta que se produjo una solución homogénea
simple (fase orgánica). La fase acuosa estaba en condiciones
ambiente y contenía 1% en peso/peso de un alcohol polivinílico y
una cantidad de saturación de acetato de etilo. Estas dos soluciones
se bombearon por medio de unas bombas de desplazamiento positivo
con una relación de 3:1 (fase acuosa:fase orgánica) a través de un
mezclador en línea de 1/4'' para formar una emulsión. La emulsión se
transfirió a una solución de extracción por solvente, con
agitación, consistente en 2,5% en peso/peso de acetato de etilo
disuelto en agua destilada a 5-10ºC y con un volumen
de 0,5 l de solución de extracción por gramo teórico de
micropartículas. Para producir las micropartículas, de las gotitas
de emulsión se extrajeron en la solución de extracción tanto el
polímero como los solventes del fármaco. El procedimiento inicial de
extracción varió de dos a cuatro horas. Las micropartículas se
recogieron en un tamiz de 25 \mum y se enjuagaron con una
solución fría (<5ºC) de etanol al 25% en peso/peso. Las
micropartículas se secaron en frío durante la noche
(aproximadamente 17 horas) usando nitrógeno. Luego, las
micropartículas se transfirieron a la solución suspendida, que
consistía en una solución de etanol al 25% en peso/peso
vigorosamente agitada a 5-10ºC. Después de un corto
periodo de tiempo de mezcladura (de cinco a quince minutos), la
solución suspendida y las micropartículas se transfirieron a una
solución de extracción secundaria de etanol al 25% en peso/peso con
agitación (aproximadamente a 25ºC con un volumen de 0,2 l de
solución de extracción secundaria por gramo teórico de
micropartículas). Las micropartículas se agitaron durante seis
horas permitiendo que tuviera lugar una separación adicional de
solvente de las micropartículas. Luego, las micropartículas se
recogieron en un tamiz de 25 \mum y se enjuagaron con una
solución de etanol al 25% en peso/peso a temperatura ambiente. Estas
micropartículas se secaron en una campana bajo condiciones ambiente
durante la noche (aproximadamente 17 horas), se tamizaron para
separar las micropartículas aglomeradas y se pusieron luego en un
congelador para su almacenamiento.
Como se muestra a continuación en la Tabla 3, se
prepararon tres lotes de micropartículas usando el polímero de
75:25, dos lotes con el polímero de 85:15, y cuatro lotes con el
polímero de 65:35. Para cada tanda, la Tabla 3 muestra el peso
molecular inicial del polímero (kD), y el peso molecular final del
polímero (kD) en los productos terminados en forma de
micropartículas, y la pérdida porcentual de peso molecular del
polímero. Mediante GPC se determinó el peso molecular del polímero
en el producto terminado en forma de micropartículas. Los datos de
la Tabla 3 proporcionan un ejemplo de la pérdida de peso molecular
del polímero en un producto terminado en forma de micropartículas
que contiene un compuesto nucleófilo (naltrexona), para polímeros
que tienen relaciones variables de láctido:glicólido.
Ejemplo comparativo
3
Se realizaron con otros polímeros unos
experimentos adicionales que también mostraron la relación entre el
peso molecular del producto terminado en forma de micropartículas y
la duración del periodo de permanencia de una solución de
polímero/compuesto nucleófilo. Se prepararon unas micropartículas
que comprendían otros polímeros con diferentes relaciones
láctido:glicólido. Usando el mismo procedimiento descrito antes en
el ejemplo 1, se prepararon unas micropartículas que comprendían
risperidona usando unos polímeros que tenían relaciones
láctido:glicólido de 65:35, 85:15 y 100:0, a la escala de 1 kg. Los
polímeros usados fueron el polímero MEDISORB® 6535 DL, el polímero
MEDISORB® 8515 DL y el polímero MEDISORB® 100 DL, todos ellos
disponibles en Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio.
La siguiente Tabla 4 muestra, para cada
polímero, el peso molecular inicial del polímero (kD), el peso
molecular final del polímero (kD) en el producto terminado en forma
de micropartículas, la pérdida porcentual de peso molecular del
polímero, y el tiempo de permanencia (horas) de la solución de
polímero/agente activo. Mediante GPC se determinó el peso molecular
del polímero en el producto terminado en forma de
micropartículas.
Los datos indicados en la Tabla 4 muestran que
se puede preparar un producto en forma de micropartículas con
aproximadamente el mismo peso molecular (96 kD y 98 kD), a partir de
dos polímeros de peso molecular diferente (112 kD y 105 kD,
respectivamente) que tienen dos relaciones láctido:glicólido
diferentes (85:15 y 100:0, respectivamente). De este modo, la
presente invención ventajosamente permite que se produzcan unos
productos en forma de micropartículas con el mismo peso molecular
de polímero usando dos materias primas diferentes. Es de destacar
que no se encuentra dentro del alcance de la invención el método
específico usado para preparar unas micropartículas que tienen una
relación láctido:glicólido de 100:0. Sin embargo, otros métodos en
los que la relación láctido:glicólido es 100:0 se encuentran dentro
del alcance de la invención, a condición de que se modifiquen la
temperatura de permanencia y el periodo de permanencia para permitir
que el peso molecular inicial del polímero se reduzca en una
cantidad en el intervalo de 10 a 50%.
Se realizaron unos experimentos adicionales que
mostraron la pérdida de peso molecular de los polímeros en
presencia de un compuesto nucleófilo (oxibutinin), en función del
tiempo. Los ensayos se realizaron usando un polímero de
láctido:glicólido 100:0 y dos polímeros de láctido:glicólido 75:25,
con diferente viscosidad inherente. Se llevó a cabo el siguiente
protocolo para cada ensayo. Pesar aproximadamente 6 g de polímero
en un matraz Erlenmeyer. Añadir al polímero 44 g de acetato de
etilo, someterlo a ultrasonido y sacudirlo para disolver el
polímero. Pesar 1,5 g de una base de oxibutinin. Agitar la solución
de polímero, y añadir el fármaco a la solución de polímero. Poner
en marcha un temporizador conforme se añade el fármaco. Sacar una
muestra de la solución de polímero/fármaco a 1,5 y 15 minutos,
tomando aproximadamente 1/3 del volumen original para cada alícuota
conforme se agita la solución. Disponer la alícuota en 250 ml de
H_{2}O:MeOH al 50:50, y agitar. Esta mezcla precipita el polímero
y separa el fármaco del precipitado. Dejar que se pose el polímero
precipitado y decantar el líquido sobrante. Lavar el residuo de
polímero con 100 ml de MeOH, agitar aproximadamente un minuto,
añadir H_{2}O hasta 250 ml. Dejar que el polímero se pose de
nuevo, y repetir la operación. Luego, el residuo se separa del vaso
de precipitados y se pone en un vial de centelleo y se congela. Una
vez que todas las muestras se recogen y congelan, las muestras se
ponen en un liofilizador, enfriado a -10ºC. El liofilizador se
activa, y una vez que se consigue un vacío estable, se eleva la
temperatura de los estantes a 15ºC y se mantiene durante la noche
(\sim18 horas) para separar los solventes residuales.
En la Tabla 5 se muestran los resultados de
estos experimentos. Para cada experimento se muestra el peso
molecular inicial del polímero, junto con el peso molecular del
polímero para 1,5 y 15 minutos de exposición del polímero al
compuesto nucleófilo en la solución de polímero/fármaco. Como se
observa en la Tabla 5, cuanto mayor es la exposición o el tiempo de
permanencia de la solución de polímero/fármaco, menor es el peso
molecular del polímero.
Ejemplo comparativo
4
Se realizaron unos experimentos adicionales para
determinar el efecto de la temperatura sobre la relación entre el
peso molecular del producto terminado en forma de micropartículas y
la duración del periodo de permanencia de una solución de
polímero/compuesto nucleófilo. Se disolvieron cincuenta gramos de
risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en 275 g de
alcohol bencílico para formar una solución de fármaco. Se formó una
solución de polímero disolviendo 75 g de MEDISORB® 7525 DL
(Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en acetato de etilo. El peso
molecular inicial del polímero fue 146 kD. La solución de fármaco y
la solución de polímero se mezclaron para formar una solución
combinada. Se puso un matraz de la solución combinada en cada cámara
de 15, 25 y 35ºC. A intervalos de tiempo periódicos, en cada cámara
se retiraron del matraz 10 ml de la solución combinada por medio de
una jeringuilla y una aguja. Luego, la muestra de 10 ml se precipitó
en un baño que contenía 200 ml de metanol a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC). El polímero precipitado se recuperó del
baño de metanol, y se secó a vacío durante la noche. Las muestras
secas se ensayaron para su peso molecular mediante GPC.
En el gráfico de la Figura 3 se representan los
resultados de los experimentos. Como se muestra en la Figura 3, la
rebaja del peso molecular aumenta conforme aumenta la temperatura.
Por lo tanto, aumentado la temperatura de permanencia de la
solución que contiene el polímero y el compuesto nucleófilo, aumenta
la rebaja del peso molecular del polímero, y se reduce la duración
del periodo de permanencia para conseguir una particular reducción
del peso molecular. Similarmente, disminuyendo la temperatura de
permanencia de la solución que contiene el polímero y el compuesto
nucleófilo, disminuye la rebaja del peso molecular del polímero y
aumenta la duración del periodo de permanencia para conseguir una
particular reducción del peso molecular. Por ejemplo, el tiempo
requerido para reducir el peso molecular de 130 kD a 110 kD es el
más corto a 35ºC (aproximadamente 5 horas) y el más largo a 15ºC
(aproximadamente 15 horas).
La Figura 3 muestra un aumento inicial de peso
molecular del polímero. Lo más probablemente, este fenómeno se
produce porque alguna parte del polímero, particularmente las
fracciones de menor peso molecular, es soluble en el medio de
extracción. Debido a que la medida analítica del peso molecular es
una representación de todas las fracciones de peso molecular
presentes, la separación (disolución) del material de bajo peso
molecular puede aumentar el peso molecular medido.
Como se ejemplifica mediante los ejemplos
comentados antes, se describen ahora con más detalle unos métodos
para controlar el peso molecular de un polímero formador de
micropartículas de acuerdo con la presente invención. En la
presente invención se prepara una primera fase que comprende el
compuesto nucleófilo, el polímero con un peso molecular inicial y
el solvente del polímero. La primera fase se puede preparar mediante
(i) disolver un agente activo nucleófilo en un primer solvente para
formar una solución del agente activo, (ii) disolver el polímero en
un segundo solvente para formar una solución del polímero, y (iii)
mezclar la solución del agente activo y la solución del polímero
para formar la primera fase.
Alternativamente, la primera fase se puede
preparar disolviendo en un solvente el compuesto nucleófilo y el
polímero, para formar una solución. A la primera fase se puede
añadir un agente activo o inactivo. Se debe comprender que la
presente invención no se limita a algún particular método o
procedimiento mediante el que se prepara la primera fase, y para un
experto en la técnica serán fácilmente evidentes otros
procedimientos adecuados.
Se prepara una segunda fase, y se combina con la
primera fase para formar una emulsión bajo la influencia de un
medio de mezcladura. En una realización preferida, para combinar las
dos fases para formar una emulsión se usa un mezclador estático. En
la patente de EE.UU. Nº 5.654.008, por ejemplo, se describe un
procedimiento para formar una emulsión que usa un mezclador
estático. La emulsión se combina con un medio de extracción que
extrae el solvente de las gotitas de emulsión, endureciéndolas de
ese modo como micropartículas.
Antes de combinar la primera y la segunda fases,
la primera fase se mantiene a una cierta temperatura de permanencia
durante un cierto periodo de permanencia. El periodo de permanencia
es de una duración suficiente para permitir que el peso molecular
inicial del polímero se reduzca al peso molecular de polímero en
forma de micropartículas seleccionado, a la temperatura de
permanencia. Basándose en las enseñanzas y los ejemplos aquí
proporcionados, y el conocimiento de los artesanos expertos, la
determinación de las temperaturas de permanencia y los periodos de
permanencia adecuados está dentro de la experiencia rutinaria de los
artesanos expertos y no requiere una experimentación excesiva. Para
alcanzar el peso molecular de polímero seleccionado, el peso
molecular inicial del polímero se reduce de aproximadamente 10% a
aproximadamente 50%.
Durante el periodo de permanencia, la primera
fase se puede mezclar, agitar, o remover de otra manera.
Alternativamente, durante el periodo de permanencia, la primera
fase se puede no someter a mezcladura, agitación o remoción.
Preferiblemente, la temperatura de permanencia está en el intervalo
de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 35ºC, más preferiblemente
aproximadamente 25ºC.
La primera fase se puede formar disolviendo en
un solvente un polímero con un peso molecular inicial y un
compuesto nucleófilo. A la primera fase se pueden añadir un agente
activo y/o un agente inactivo. La primera fase se puede combinar
con una segunda fase para formar una emulsión bajo la influencia de
un medio de mezcladura. La emulsión se combina con un medio de
extracción que extrae el solvente, endureciendo de ese modo las
gotitas de emulsión como micropartículas. Antes de combinar la
primera y la segunda fases, la primera fase se mantiene a una
cierta temperatura de permanencia durante un cierto periodo de
permanencia. El periodo de permanencia se selecciona de modo que el
peso molecular inicial del polímero se reduzca a un peso molecular
de polímero en forma de micropartículas seleccionado, a la
temperatura de permanencia. La duración del periodo de permanencia
se puede ajustar cambiando la temperatura de permanencia de la
manera que se describió antes.
Preferiblemente, las micropartículas preparadas
mediante el procedimiento de la presente invención comprenden un
aglutinante polímero. Los materiales aglutinantes polímeros
adecuados incluyen poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido
láctico), poli(L-ácido láctico), copolímeros de los
anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos,
policaprolactona, polidioxanona, poli(ortocarbonatos),
poli(acetales), poli(ácido
láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido
glicólico-caprolactona), polianhídridos, y
polifosfacinas. El poli(D,L-ácido
láctico-co-glicólico) está
disponible comercialmente en Alkermes, Inc. (Blue Ash, Ohio). Un
producto adecuado disponible comercialmente en Alkermes, Inc. es el
poli(D,L-ácido
láctico-co-glicólico) 50:50,
conocido como MEDISORB® 5050 DL. Este producto tiene una
composición porcentual molar de 50% de láctido y 50% de glicólido.
Otros productos adecuados disponibles comercialmente son los
MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL y el poli(D,L-ácido
láctico) (100 DL). Los
poli(láctido-co-glicólidos)
también están disponibles comercialmente en Boehringer Ingelheim
(Alemania) bajo su marca comercial Resomer®, por ejemplo PLGA 50:50
(Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y
D,L-PLA (Resomer® RG 206), y en Birmingham Polymers
(Birmingham, Alabama). Estos copolímeros están disponibles en un
amplio intervalo de pesos moleculares y relaciones de ácido láctico
a ácido glicólico. El
poli(D,L-láctido-co-glicólido)
puede tener una relación molar de láctido a glicólido en el
intervalo de 100:0 a 50:50.
Un tipo de micropartículas adecuado para
preparación mediante la presente invención es el de las
micropartículas de liberación sostenida que son biodegradables.
Como es evidente para un experto en la técnica, el peso molecular
del material aglutinante polímero para las micropartículas
biodegradables es de alguna importancia. El peso molecular debe ser
suficientemente alto para permitir la formación de revestimientos
polímeros satisfactorios, es decir, el polímero debe ser un buen
formador de película. Sin embargo, puesto que las propiedades de la
película también son parcialmente dependientes del particular
material aglutinante polímero que se use, es muy difícil
especificar para todos los polímeros un intervalo apropiado de peso
molecular. El peso molecular del polímero también es importante
desde el punto de vista de su influencia sobre la velocidad de
biodegradación del polímero. Para un mecanismo difusional de
liberación de fármacos, el polímero debe permanecer intacto hasta
que se libere de las micropartículas todo el fármaco, y luego
degradarse. El fármaco también se puede liberar de las
micropartículas conforme el aglutinante polímero se bioerosiona.
Mediante una selección apropiada de los materiales polímeros se
puede fabricar una formulación en forma de micropartículas en la que
las micropartículas resultantes presenten propiedades, tanto de
liberación difusional como de liberación por biodegradación. Esto
es útil de acuerdo con los modelos de liberación multifásica. El
peso molecular inicial del polímero está en el intervalo de
5-500 kD, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 50 kD a aproximadamente 250 kD. Preferiblemente, el
peso molecular del polímero de las micropartículas está en el
intervalo de aproximadamente 10 kD a aproximadamente 185 kD.
Las micropartículas preparadas de acuerdo con la
presente invención pueden incluir un agente activo u otro tipo de
sustancia que se libere de las micropartículas en el huésped. El
agente activo puede ser un compuesto nucleófilo. Alternativamente,
el agente activo no es un compuesto nucleófilo y se añade a las
micropartículas durante el proceso de formación. Tales agentes
activos pueden incluir 1,2-benzazoles, más
particularmente, 1,2-benzisoxazoles y
1,2-benzisotiazoles sustituidos en posición 3 con
piperidinil. Los agentes activos de esta clase más preferidos son
la
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]
pirimidin-4-ona
("risperidona") y la
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidi-nil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
("9-hidroxi-risperidona"), y
sus sales farmacéuticamente aceptables. La risperidona (cuya
expresión, como se usa aquí, se pretende que incluya sus sales
farmacéuticamente aceptables) es la más preferida. La risperidona
se puede preparar de acuerdo con las enseñanzas de la patente de
EE.UU. Nº 4.804.663. La
9-hidroxi-risperidona se puede
preparar de acuerdo con las enseñanzas de la patente de EE.UU. Nº
5.158.952.
Otros agentes biológicamente activos incluyen
los agentes antifertilidad no esteroideos; agentes
parasimpatomiméticos; agentes psicoterapéuticos; tranquilizantes;
descongestionantes; hipnóticos sedantes; esteroides; sulfonamidas;
agentes simpatomiméticos; vacunas; vitaminas; antimalariales;
agentes antimigraña; agentes antiparkinson, tales como el
L-dopa; antiespasmódicos; agentes anticolinérgicos
(por ejemplo, el oxibutinin); antitusígenos; broncodilatadores;
agentes cardiovasculares, tales como los vasodilatadores coronarios
y la nitroglicerina; alcaloides; analgésicos; narcóticos, tales
como la codeína, dihidrocodienona, meperidina, morfina y similares;
no narcóticos, tales como los salicilatos, aspirina, acetaminofeno,
d-propoxifeno y similares; antagonistas de los
receptores opioideos, tales como la naltrexona y la naloxona;
antibióticos, tales como la gentamicina, tetraciclina y penicilina;
agentes anticáncer; anticonvulsivos; antieméticos; antihistaminas;
agentes antiinflamatorios, tales como los agentes hormonales,
hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales,
alopurinol, indometacina, fenilbutazona y similares;
prostaglandinas y fármacos citotóxicos.
Sin embargo, otros agentes activos adecuados
incluyen los estrógenos; antibacteriales; antifungales; antivirales;
anticoagulantes; anticonvulsionantes; antidepresivos;
antihistaminas; y agentes inmunológicos.
Otros ejemplos de agentes biológicamente activos
adecuados incluyen los péptidos y las proteínas, análogos,
muteínas, y sus fragmentos activos, tales como las inmunoglobulinas,
anticuerpos, citoquinas (por ejemplo, las linfoquinas, monoquinas,
chemoquinas), factores coagulantes sanguíneos, factores
hemopoyéticos, interleuquinas (IL-2,
IL-3, IL-4, IL-6),
interferones (\beta-IFN,
\alpha-IFN y \gamma-IFN),
eritropoyetina, nucleasas, factores de necrosis tumoral, factores
estimulantes de colonias (por ejemplo, GCSF, GM-CSF,
MCSF), insulina, enzimas (por ejemplo, superóxido dismutasa,
activador de plasminógeno de tejido), supresores de tumores,
proteínas sanguíneas, hormonas y análogos de hormonas (por ejemplo,
hormona del crecimiento, hormona adrenocorticotrópica y hormona
liberadora de hormona luteinizante (LHRH)), vacunas (por ejemplo,
antígenos tumorales, bacteriales y virales); somatostatina;
antígenos; factores de coagulación sanguínea; factores del
crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor de
crecimiento similar a la insulina); inhibidores de proteínas,
antagonistas de proteínas y agonistas de proteínas; ácidos
nucleicos, tales como las moléculas antisentido; oligonucleótidos;
y ribozimas. Los agentes de pequeño peso molecular adecuados para
uso en la invención incluyen los agentes antitumorales, tales como
el hidrocloruro de bleomicina, carboplatino, metotrexato y
adriamicin; agentes antipiréticos y analgésicos; antitusivos y
expectorantes, tales como el hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro
de metilefedrina, hidrocloruro de noscapina y fosfato de codeína;
sedantes, tales como el hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro
de proclorperazina y sulfato de atropina; relajantes musculares,
tales como el cloruro de tubocurarina; antiepilépticos, tales como
el fenitoin de sodio y la etosuximida; agentes antiúlcera, tales
como la metoclopramida; antidepresivos, tales como la clomipramina;
agentes antialérgicos, tales como la difenhidramina; cardiotónicos,
tales como el theophillol; agentes antiarrítmicos, tales como el
hidrocloruro de propanolol; vasodilatadores, tales como el
hidrocloruro de diltiazem y el sulfato de bametan; diuréticos
hipotensores, tales como el pentolinio y el hidrocloruro de
ecaracina; agentes antidiuréticos, tales como el metformin;
anticoagulantes, tales como el citrato de sodio y el heparin;
agentes hemostáticos, tales como el trombin, el bisulfito de sodio
menadiona y la acetomenaftona; agentes antituberculosos, tales como
la isoniazida y el etambutol; hormonas, tales como el fosfato sódico
de prednisolona y el metimazol.
Las micropartículas se pueden mezclar según su
tamaño o según su tipo. Las micropartículas se pueden mezclar de
una manera que proporcione el suministro del agente activo al
huésped de una manera multifásica, y/o de una manera que
proporcione diferentes agentes activos al huésped en tiempos
diferentes, o una mezcla de agentes activos al mismo tiempo. Por
ejemplo, se pueden mezclar con un agente activo y proporcionar al
huésped los antibióticos secundarios, las vacunas, o cualquier
agente activo deseado, bien en forma de micropartículas o bien en
forma no encapsulada convencional.
Con referencia ahora a la Figura 4, se muestra
una configuración de un equipo adecuado para uso en el control del
peso molecular de un polímero formador de micropartículas de acuerdo
con la presente invención. El equipo que se encuentra dentro del
límite de la línea de puntos, mostrado en general con la cifra 270,
se esteriliza usando un procedimiento por "vapor de agua in
situ" (VIS).
Se proporciona una primera fase 201.
Preferiblemente, la primera fase 201 es la fase discontinua, que
comprende un polímero disuelto en uno o más solventes, y un agente
activo. El agente activo se puede disolver o dispersar en el mismo
solvente o en un solvente diferente que el(los)
solvente(s) en que el polímero se disuelve. Preferiblemente
una segunda fase 202 es la fase continua que, preferiblemente,
comprende agua como medio de tratamiento continuo. Preferiblemente,
a la fase continua se añade un agente emulsionante, tal como un
tensioactivo o un coloide hidrófilo, para evitar que se aglomeren
las microgotitas y para controlar el tamaño de las microgotitas en
la emulsión. Los ejemplos de compuestos que se pueden usar como
tensioactivos o coloides hidrófilos incluyen, pero no se limitan a
ellos, el poli(alcohol vinílico) (PVA), la
carboximetilcelulosa, la gelatina, la poli(vinilpirrolidona),
Tween 80, Tween 20, y similares. La concentración de tensioactivo o
de coloide hidrófilo en la fase continua es de aproximadamente 0,1%
a aproximadamente 10% en peso, basado en el medio de tratamiento
continuo, dependiendo del tensioactivo, el coloide hidrófilo, la
fase discontinua y el medio de tratamiento continuo usados. Una
fase continua preferida es una solución de PVA en agua al 0,1 a 10%
en peso, más preferiblemente 0,5 a 2% en peso. Aunque no es
absolutamente necesario, se prefiere saturar la fase continua con al
menos uno de los solventes formadores de la fase discontinua.
La primera fase 201 y la segunda fase 202 se
combinan bajo la influencia de un medio de mezcladura para formar
una emulsión. Un tipo preferido de medio de mezcladura es un
mezclador estático 210. Otros medios de mezcladura adecuados para
uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellos,
los dispositivos para agitar mecánicamente la primera y la segunda
fases, tales como los homogeneizadores, las hélices, las ruedas de
paletas, los agitadores, y similares.
Preferiblemente, las fases discontinua y
continua 201 y 202 se bombean a través de un mezclador estático 210
para formar una emulsión, y en un gran volumen de líquido de
enfriamiento rápido, para obtener unas micropartículas que
contienen el agente activo encapsulado en el material de la matriz
polímera. Una bomba 203 bombea la primera fase 201 al mezclador
estático 210, y una bomba 204 bombea la segunda fase 202 al
mezclador estático 210. En la patente de EE.UU. Nº 5.654.008 se
describe un método de mezcladura con un mezclador estático
especialmente preferido en el procedimiento de la presente
invención.
La primera y la segunda fases 201 y 202 se
mezclan en el mezclador estático 210 para formar una emulsión. La
emulsión formada comprende unas micropartículas que contienen el
agente activo encapsulado en el material de la matriz polímera.
Luego, preferiblemente las micropartículas se agitan en un tanque de
enfriamiento rápido o de extracción 220, que contiene un líquido de
enfriamiento rápido, con el fin de separar de las micropartículas
lo más posible del solvente, dando lugar a la formación de unas
micropartículas endurecidas. Siguiendo el movimiento de las
micropartículas desde el mezclador estático 210 y su entrada en el
tanque de enfriamiento rápido 220, el medio de tratamiento continuo
se diluye, y mediante extracción se separa de las micropartículas
la mayor parte del solvente. En esta etapa extractiva de
enfriamiento rápido, las micropartículas se pueden suspender en la
misma fase continua (segunda fase 202) usada durante la
emulsificación, con o sin un coloide hidrófilo o un tensioactivo, o
en otro líquido de enfriamiento rápido. El líquido de enfriamiento
rápido separa de las micropartículas una parte importante del
solvente, pero no las disuelve. Durante la etapa extractiva de
enfriamiento rápido, el líquido de enfriamiento rápido que contiene
el solvente disuelto, opcionalmente, se puede separar y remplazar
con líquido de enfriamiento rápido de nueva aportación.
A la terminación de la etapa de enfriamiento
rápido en el tanque de enfriamiento rápido 220, las micropartículas
se transfieren mediante una bomba 224 a un dispositivo 230 que
funciona como un dispositivo de recogida de micropartículas, un
dispositivo de deshidratación y un dispositivo de secado.
El dispositivo 230 comprende un tamiz o criba
vibratoria. La vibración provoca que las partículas más pequeñas y
el líquido caigan a través de la criba, mientras que se retienen las
partículas más grandes. Las partículas más pequeñas y el líquido
que caen a través de la criba se separan como un residuo 235. El
dispositivo 230 también funciona como un secador a vacío, por medio
del uso de una tubería de vacío 237. Las micropartículas se
fluidifican mediante la energía vibracional, y mediante una pequeña
cantidad de purga por gas seco, preferiblemente una purga 236 por
nitrógeno seco (N_{2}).
Las micropartículas secas se transfieren a otro
medio de extracción para llevar a cabo una etapa de lavado.
Preferiblemente, la etapa de lavado se lleva a cabo en el tanque de
enfriamiento rápido 220, usando un medio de extracción 222 que
tiene una temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea
(T_{g}) de las micropartículas. Para llevar a cabo la etapa de
lavado, las micropartículas se introducen primero en un tanque de
resuspensión u otro tipo de recipiente 240, como se muestra mediante
la línea 231. La temperatura del medio de extracción 242 que se usa
en el recipiente 240 es menor que la T_{g} de las
micropartículas.
Después de que se termina la etapa de lavado en
el tanque de enfriamiento rápido 220, las micropartículas se
transfieren de nuevo por medio de la bomba 224 al dispositivo 230,
para su deshidratación y secado final. A la terminación del secado
final, las micropartículas se descargan desde el dispositivo 230 a
un tamiz 250 de la manera antes descrita, como se muestra mediante
la línea 232. El tamiz 250 se usa para fraccionar las
micropartículas según su tamaño para el llenado de viales y para el
ensayo masivo durante el proceso de fabricación (por ejemplo, del
aspecto, contenido de agente activo, solventes residuales,
liberación in vitro, y distribución del tamaño de
partículas).
Claims (14)
1. Un método para controlar el peso molecular de
un polímero formador de micropartículas, que comprende:
(a) preparar una primera fase, comprendiendo
esta primera fase un polímero biodegradable que tiene un peso
molecular inicial en el intervalo de 5 a 500 kD, un solvente del
polímero y un compuesto nucleófilo que cataliza la éster hidrólisis
del polímero biodegradable y que se selecciona de naltrexona,
oxibutinin, sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina;
(b) mantener la primera fase a una temperatura
de permanencia durante un periodo de permanencia antes de la etapa
(c);
(c) combinar la primera fase con una segunda
fase para formar una emulsión, bajo la influencia de un medio de
mezcladura; y
(d) combinar la emulsión y un medio de
extracción, formando de ese modo unas micropartículas,
en el que la temperatura de permanencia y el
periodo de permanencia se modifican para permitir que el peso
molecular inicial del polímero se reduzca en una cantidad en el
intervalo de 10 a 50% del peso molecular del polímero formador de
las micropartículas.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
la primera fase se prepara disolviendo en el solvente el polímero y
el compuesto nucleófilo.
3. El método de las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que se aumenta la temperatura de permanencia, aumentando de ese
modo la rebaja del peso molecular del polímero para reducir el
periodo de permanencia.
4. El método de las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que se disminuye la temperatura de permanencia, disminuyendo de
ese modo la rebaja del peso molecular del polímero para aumentar el
periodo de permanencia.
5. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que el peso molecular inicial del polímero está
en el intervalo de 50 a 250 kD.
6. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que el periodo de permanencia está en el intervalo
de 0,05 a 6 horas.
7. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que la temperatura de permanencia está en el
intervalo de 15 a 35ºC.
8. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que el medio de mezcladura es un mezclador
estático.
9. El método de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además añadir a la primera fase un agente
activo.
10. El método de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además añadir a la primera fase un agente
inactivo.
11. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que el polímero se selecciona del grupo
consistente en poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido
láctico), poli(L-ácido láctico), y copolímeros de los
anteriores.
12. El método de la reivindicación 11, en el que
el polímero es un
poli(D,L-láctido-co-glicólido)
que tiene una relación molar de láctido a glicólido en el intervalo
de 100:0 a 50:50.
13. El método de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además mezclar la primera fase durante el
periodo de permanencia.
14. El método de cualquier reivindicación
precedente, en el que el peso molecular del polímero formador de
las micropartículas está en el intervalo de 10 a 185,0 kD.
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