ES2251850T3 - Preparacion de microparticulas que tienen un perfil de liberacion seleccionado. - Google Patents
Preparacion de microparticulas que tienen un perfil de liberacion seleccionado.Info
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Abstract
Método para preparar micropartículas biocompatibles, biodegradables que tienen una fase de latencia inicial y un perfil de liberación sustancialmente sigmoideo para liberar un principio biológicamente activo contenido en las micropartículas, comprendiendo el método: (a) preparar una emulsión que comprende una primera fase y una segunda fase, en la que la primera fase comprende el principio activo, un polímero y un disolvente para el polímero; (b) sumergir la emulsión en un líquido de enfriamiento brusco para formar micropartículas que contienen el principio activo; (c) realizar un secado intermedio sustancialmente completo; (d) lavar las micropartículas; y (e) realizar un secado final de las micropartículas.
Description
Preparación de micropartículas que tienen un
perfil de liberación seleccionado.
La presente invención se refiere a la preparación
de micropartículas que contienen un principio activo. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un método para
preparar micropartículas que tienen un perfil de liberación
seleccionado para liberar el principio activo de las
micropartículas.
Se conocen una diversidad de métodos por los
cuales pueden encapsularse compuestos en forma de micropartículas.
Es particularmente ventajoso encapsular un principio biológicamente
activo o farmacéuticamente activo dentro de un material
biocompatible, biodegradable que forma paredes (por ejemplo un
polímero) para proporcionar una liberación sostenida o retrasada de
fármacos u otros principios activos. En estos métodos, normalmente
el material que va a encapsularse (fármacos u otros principios
activos) se disuelve, dispersa o emulsiona en un disolvente que
contiene el material que forma paredes. Entonces se elimina el
disolvente de las micropartículas para formar el producto de
micropartículas acabado.
Un ejemplo de un procedimiento de
microencapsulación convencional se da a conocer en la patente de los
EE.UU. Nº 3.737.337, en la que se prepara una solución de un
material polimérico que forma paredes o vainas en un disolvente. El
disolvente sólo es parcialmente miscible con el agua. Se disuelve o
dispersa un material sólido o de núcleo en la solución que contiene
polímero y, después de eso, la solución que contiene material de
polímero de núcleo se dispersa en un líquido acuoso que no es
miscible con el disolvente orgánico con el fin de eliminar el
disolvente de las micropartículas.
Tice et al., en la patente de los EE.UU.
Nº 4.389.330, dan a conocer la preparación de micropartículas que
contienen un principio activo mediante el uso de un procedimiento de
eliminación de disolvente en dos etapas. En el procedimiento de Tice
et al., se disuelven el principio activo y el polímero en un
disolvente. Luego se emulsiona la mezcla de componentes en el
disolvente en un medio de proceso de fase continua que no es
miscible con el disolvente. Se forma una dispersión de
micropartículas que contienen los componentes indicados en el medio
de fase continua mediante una agitación mecánica de los materiales
mezclados. A partir de esta dispersión, puede eliminarse
parcialmente el disolvente orgánico en la primera etapa del
procedimiento de eliminación de disolvente. Tras esta primera fase,
se aislan las micropartículas dispersadas del medio de proceso de
fase continua mediante cualquier medio de separación conveniente.
Siguiendo al aislamiento, el resto del disolvente en las
micropartículas se elimina por extracción. Después de haber
eliminado el resto del disolvente de las micropartículas, se secan
mediante exposición al aire o mediante otra técnica de secado
convencional.
Otro método convencional para microencapsular un
agente para formar un producto microencapsulado se da a conocer en
la patente de los EE.UU. Nº 5.407.609. Este método incluye: (1)
disolver o dispersar de otro modo uno o más agentes (líquidos o
sólidos) en un disolvente que contiene uno o más materiales o
excipientes que forman paredes disueltos (normalmente el material o
excipiente que forma paredes es un polímero disuelto en un
disolvente de polímero); (2) dispersar la mezcla agente/polímero (la
fase discontinua) en un medio de proceso (la fase continua que está
preferiblemente saturada con disolvente de polímero) para formar una
emulsión; y (3) transferir toda la emulsión inmediatamente a un
gran volumen de medio de proceso u otro medio de extracción
adecuado, para extraer inmediatamente el disolvente de las
microgotitas en la emulsión para formar el producto
microencapsulado, tal como microcápsulas o microesferas.
La patente de los EE.UU. Nº 5.650.173 da a
conocer un procedimiento para preparar micropartículas
biodegradables, biocompatibles que comprende un aglutinante
polimérico biodegradable, biocompatible y un principio activo, en el
que una combinación de al menos dos disolventes sustancialmente no
tóxicos, sin hidrocarburos halogenados, se utiliza para disolver
tanto el agente como el polímero. La combinación de disolventes que
contiene el agente y polímero disueltos se dispersa en una solución
acuosa para formar gotitas. La emulsión resultante se añade a un
medio de extracción acuoso que contiene preferiblemente al menos uno
de los disolventes de la combinación, por lo cual se controla la
tasa de extracción de cada disolvente, con lo cual se forman las
micropartículas biodegradables, biocompatibles que contienen el
principio biológicamente activo. Principios activos adecuados para
la encapsulación mediante este procedimiento incluyen, pero sin
limitarse a, noretindrona, risperidona, y testosterona, y una mezcla
de disolventes preferida es una que comprende alcohol bencílico y
acetato de e-
tilo.
tilo.
La patente de los EE.UU. Nº 5.654.008 da a
conocer un procedimiento de microencapsulación que utiliza una
mezcladora estática. Una primera fase, que comprende un principio
activo y un polímero, y una segunda fase se bombean a través de una
mezcladora estática en un líquido de enfriamiento brusco para formar
micropartículas que contienen el principio activo.
Los documentos descritos anteriormente dan a
conocer métodos que pueden utilizarse para preparar micropartículas
que contienen un principio activo. Tal como se explica, por ejemplo,
en la patente de los EE.UU. Nº 5.650.173, mediante una selección
apropiada de los materiales poliméricos, puede realizarse una
formulación de micropartículas en la que las micropartículas
resultantes presentan propiedades tanto de liberación por difusión
como de liberación por biodegradación. Para un mecanismo por
difusión de la liberación, el principio activo se libera de las
micropartículas antes de la degradación sustancial del polímero. El
principio activo también puede liberarse de las micropartículas a
medida que se desgasta el excipiente polimérico. Sin embargo,
ninguno de estos documentos anteriores da a conocer un método
específico para preparar micropartículas que tienen un perfil de
liberación seleccionado para liberar un principio activo de las
micropartículas.
Por tanto, hay una necesidad en la técnica de un
método para preparar micropartículas que tienen un perfil de
liberación seleccionado para liberar un principio activo en las
micropartículas de acuerdo con el perfil de liberación seleccionado.
Hay una necesidad adicional en la técnica de un método para
controlar el perfil de liberación de un principio activo contenido
en micropartículas. La presente invención, cuya descripción se
expone completamente a continuación, soluciona la necesidad en la
técnica de tales métodos.
La presente invención proporciona un método para
preparar micropartículas biocompatibles, biodegradables que tienen
una fase de latencia inicial y un perfil de liberación
sustancialmente sigmoideo para liberar un principio biológicamente
activo contenido en las micropartículas, comprendiendo el
método:
(a) preparar una emulsión que comprende una
primera fase y una segunda fase, en la que la primera fase comprende
el principio activo, un polímero y un disolvente para el
polímero;
(b) sumergir la emulsión en un líquido de
enfriamiento brusco para formar micropartículas que contienen el
principio activo;
(c) realizar un secado intermedio sustancialmente
completo;
(d) lavar las micropartículas; y
(e) realizar un secado final de las
micropartículas.
El método de la invención permite la preparación
de micropartículas que presentan una liberación controlada de una
cantidad eficaz de un principio activo a lo largo de un periodo de
tiempo prolongado.
En una realización preferida de la invención, la
etapa de lavado se lleva a cabo mediante: la introducción de las
micropartículas en un recipiente que contiene un medio de extracción
que tiene una temperatura inferior a la temperatura de transición
vítrea de las micropartículas; y la agitación de los contenidos del
recipiente para dispersar las micropartículas en el medio de
extracción. La etapa de lavado puede comprender además transferir
las micropartículas del recipiente a un tanque de extracción que
tiene otro medio de extracción en el que la temperatura del otro
medio de extracción es superior a la temperatura de transición
vítrea de las micropartículas en el momento de transferir las
micropartículas al otro medio de extracción. La temperatura del otro
medio de extracción puede ser superior a 18ºC. La temperatura del
medio de extracción puede ser inferior a 10ºC.
El secado intermedio sustancialmente completo
puede dar como resultado micropartículas que tienen un contenido en
humedad inferior al 0,2% tras la etapa (c). El secado intermedio
sustancialmente completo puede comprender una etapa de secado a
vacío y una etapa de secado con un barrido por gas, preferiblemente
durante un periodo en el intervalo de 16-48 horas.
El barrido por gas puede realizarse utilizando aire o nitrógeno.
En una realización, la etapa (a) comprende:
(1) preparar la primera fase mediante la
disolución del polímero en el disolvente, y disolver o dispersar el
principio activo en el disolvente; y
(2) combinar la primera fase y la segunda fase
bajo la influencia de medios de mezclado para formar la emulsión en
la que la primera fase es discontinua y la segunda fase es
continua.
En otra realización, la etapa (a) comprende:
(1) preparar la primera fase mediante la
disolución del polímero en el disolvente para formar una solución de
polímero, disolver o dispersar el principio activo en otro
disolvente para formar una solución de principio activo, y combinar
la solución de polímero y la solución de principio activo; y
(2) combinar la primera fase y la segunda fase
bajo la influencia de medios de mezclado para formar la emulsión en
la que la primera fase es discontinua y la segunda fase es continua.
En esta realización, el disolvente utilizado para formar la solución
de polímero puede ser acetato de etilo y el disolvente utilizado
para formar la solución de principio activo puede ser alcohol
bencílico.
Los medios de mezclado pueden comprender una
mezcladora estática. El secado intermedio realizado en la etapa (c)
puede llevarse a cabo a una temperatura inferior a 10ºC. El secado
intermedio realizado en la etapa (c) puede llevarse a cabo en un
dispositivo de secado durante un periodo de tiempo superior a cuatro
horas después de alcanzar una humedad absoluta sustancialmente nula
en el dispositivo de secado.
Ventajas del método de la presente invención son
que proporciona, entre otros, un sistema biodegradable,
biocompatible que puede inyectarse a un paciente, la capacidad de
mezclar micropartículas que contienen principios activos diferentes,
y la capacidad de programar la liberación mediante la preparación de
micropartículas con perfiles de liberación seleccionados.
Una ventaja particular del método de la presente
invención es que proporciona un parámetro adicional, el grado de
secado intermedio, para controlar el patrón o perfil de liberación
de las micropartículas. El método de la presente invención es
ventajoso porque después de haber determinado parámetros tales como
el tamaño de monómero, la carga del núcleo, y el peso molecular, el
perfil de liberación puede ajustarse a través del grado de secado
intermedio.
Una ventaja de los productos preparados mediante
el método de la presente invención es que pueden obtenerse
duraciones de acción que oscilan desde varios días hasta más de 200
días, dependiendo del tipo de micropartículas y el perfil de
liberación seleccionados. En realizaciones preferidas, las
micropartículas se diseñan para dar un tratamiento a pacientes
durante periodos de duración de la acción de 30 a 100 días. Un
periodo de duración de la acción de
60 días se considera que es particularmente ventajoso. Tal como resulta claro enseguida para un experto en la técnica relevante, la duración de la acción puede controlarse mediante la manipulación de la composición del polímero, razón polímero: fármaco, tamaño de micropartícula, excipientes, y concentración de disolventes residuales restantes en la micropartícula.
60 días se considera que es particularmente ventajoso. Tal como resulta claro enseguida para un experto en la técnica relevante, la duración de la acción puede controlarse mediante la manipulación de la composición del polímero, razón polímero: fármaco, tamaño de micropartícula, excipientes, y concentración de disolventes residuales restantes en la micropartícula.
La presente invención se describe con referencia
a los dibujos adjuntos. En los dibujos, números de referencia
iguales indican elementos idénticos o funcionalmente similares.
Además, el(los) dígito(s) más a la izquierda
indica(n) el dibujo en el que aparece por primera vez el
número de referencia.
La figura 1 muestra un diagrama de flujo que
ilustra una realización de un método para preparar micropartículas
según la presente invención;
la figura 2 muestra una realización de una
configuración de equipo para preparar micropartículas utilizando un
método según la presente invención, siendo la realización mostrada
en la figura 2 adecuada para realizar un grado de secado intermedio
que oscila desde ningún secado intermedio hasta un secado intermedio
sustancialmente completo;
la figura 3 muestra otra realización de una
configuración de equipo para preparar micropartículas, siendo la
realización mostrada en la figura 3 adecuada para no realizar ningún
secado intermedio;
la figura 4 muestra todavía otra realización de
una configuración de equipo para preparar micropartículas, siendo la
realización mostrada en la figura 4 adecuada para no realizar ningún
secado intermedio con lavado en la secadora;
la figura 5 muestra una gráfica de perfiles de
liberación in vitro (% de liberación acumulativa) como una
función del tiempo para ilustrar el efecto del grado de secado
intermedio en la liberación in vitro; y
la figura 6 muestra una grafica de perfiles de
liberación acumulativos (% de liberación acumulativa) como una
función del tiempo de micropartículas realizadas con secado
intermedio sustancialmente completo para obtener un perfil de
liberación sigmoideo.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación de micropartículas que tienen un perfil de liberación
seleccionado para liberar un principio activo desde las
micropartículas. El perfil de liberación se refiere a la dosis o
cantidad de principio activo que se libera de las micropartículas
como una función del tiempo. Normalmente los perfiles de liberación
se ilustran como la liberación acumulativa, expresada como un
porcentaje de la cantidad total de principio activo presente en las
micropartículas, como una función del tiempo. Aplicaciones clínicas
diferentes, y/o principios activos diferentes, pueden requerir
diferentes tipos de perfiles de liberación. Por ejemplo, un tipo de
perfil de liberación incluye un "arranque inicial", o
liberación de una cantidad significativa de principio activo de las
micropartículas dentro del periodo de as primeras 24 horas. Entonces
el arranque inicial puede seguirse de un perfil de liberación
sustancialmente lineal tras el arranque inicial. Otro tipo de perfil
de liberación es un perfil de liberación sigmoideo. Tal como se
utiliza en el presente documento, el término "sigmoideo" se
refiere a un perfil de liberación que tiene sustancialmente forma
de "S". Tal como se muestra, por ejemplo, en la figura 6, un
perfil de liberación sigmoideo se caracteriza por una fase de
latencia inicial, una fase de liberación intermedia empinada, y una
fase de liberación final plana.
Los inventores han descubierto inesperadamente
que el perfil de liberación de las micropartículas puede controlarse
mediante el ajuste del grado de secado que se realiza sobre las
micropartículas durante su preparación. Particularmente, si se
elimina o no se completa una etapa de secado intermedio (entre la
etapa de inmersión/extracción primaria y la etapa de lavado tal como
se explica a continuación), entonces el perfil de liberación de las
micropartículas incluye un arranque inicial seguido de un perfil de
liberación sustancialmente lineal. Sin embargo, si se realiza una
etapa de secado intermedio sustancialmente completo sobre las
micropartículas, entonces el perfil de liberación será
sustancialmente sigmoideo con una fase de latencia inicial.
Después de que las micropartículas reciban el
grado de secado intermedio necesario para el perfil de liberación
seleccionado, se lavan las micropartículas y se someten a una etapa
de secado final. Para solucionar el problema de la aglomeración de
las micropartículas durante la etapa de lavado, en el procedimiento
de la presente invención pueden introducirse las micropartículas en
primer lugar en un recipiente que contiene un medio de extracción
que tiene una temperatura inferior a la temperatura de transición
vítrea (T_{g}) de las micropartículas, y puede agitarse el
recipiente para humedecer y dispersar las micropartículas en el
medio de extracción. El medio de extracción frío permite dispersar
las micropartículas sin la aglomeración provocada por temperaturas
elevadas. Entonces las micropartículas se transfieren
preferiblemente a un tanque de extracción mayor que tiene un medio
de extracción a una temperatura superior a la temperatura de
transición vítrea de las micropartículas para su extracción y
lavado.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"temperatura de transición vítrea" o "T_{g}" se refiere
a la temperatura a la cual el material de polímero o de matriz de
polímero de las micropartículas cambia de una condición rígida o
vítrea a una condición gomosa blanda al calentarse. Tal como resulta
claro enseguida para un experto en la técnica relevante, la T_{g}
de las micropartículas dependerá en parte de las condiciones de
procesado, tales como el disolvente utilizado. Por ejemplo, el
alcohol bencílico actúa como plastificante que disminuye la T_{g}
de las micropartículas. La hidrolización también disminuirá la
T_{g} de las micropartículas. El peso molecular del polímero
también afecta a la T_{g} de las micropartículas, cuanto mayor sea
el peso molecular del polímero, mayor será la T_{g}.
Para asegurar la claridad de la descripción que
sigue, se proporcionan las siguientes definiciones. Por "arranque
inicial" se quiere decir una liberación de una cantidad
significativa de principio activo de las micropartículas dentro del
periodo de las primeras 24 horas, normalmente superior a
aproximadamente el 5% de la liberación acumulativa. Por
"micropartículas" o "microesferas" se quiere decir
partículas sólidas que contienen un principio activo dispersado o
disuelto dentro de un polímero que sirve como matriz de la
partícula. El polímero es biodegradable y biocompatible. Por
"biodegradable" se quiere decir un material que deberá
degradarse mediante procesos corporales en productos fácilmente
desechables por el organismo y no deberán acumularse en el
organismo. Los productos de biodegradación también deberán ser
biocompatibles con el organismo. Por "biocompatible" se quiere
decir que no es tóxico para el organismo, es farmacéuticamente
aceptable, no es cancerígeno, y no induce significativamente
inflamación en tejidos corporales. Tal como se utiliza en el
presente documento, "organismo" se refiere preferiblemente al
cuerpo humano, pero deberá entenderse que organismo también puede
referirse a un organismo animal no humano. Por "% en peso" se
quiere decir partes en peso por peso total de micropartícula. Por
ejemplo, principio activo al 10% en peso significará 10 partes de
principio activo en peso y 90 partes de polímero en
peso.
peso.
Haciendo referencia ahora a los dibujos, la
figura 1 ilustra una realización de un método para preparar
micropartículas según la presente invención. En una etapa 110, se
combinan una primera fase 101 y una segunda fase 102 para formar una
emulsión. Una de las dos fases es discontinua, y la otra de las dos
fases es continua. La primera fase comprende preferiblemente un
principio activo, un polímero y un disolvente para el polímero.
Principios activos preferidos que pueden
encapsularse por el procedimiento de la presente invención incluyen
1,2-benzazoles, más particularmente,
1,2-bencisoxazoles y
1,2-bencisotiazoles 3-piperidinil
sustituidos. Los principios activos de esta clase de tratamiento más
preferidos por el procedimiento de la presente invención son
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
("risperidona") y
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,
9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
("9-hidroxirisperidona") y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. La risperidona (cuyo
término, tal como se utiliza en el presente documento, se pretende
que incluya sus sales farmacéuticamente aceptables) es la más
preferida. La risperidona puede prepararse según las enseñanzas de
la patente de los EE.UU. Nº 4.804.663. La
9-hidroxirisperidona puede prepararse según las
enseñanzas de la patente de los EE.UU. Nº 5.158.952.
Otros principios biológicamente activos que
pueden incorporarse utilizando el procedimiento de la presente
invención incluyen agentes terapéuticos gastrointestinales tales
como hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de
magnesio, carbonato de sodio y similares; agentes esterilizantes no
esteroideos; agentes parasimpatomiméticos; agentes
psicoterapéuticos; tranquilizantes principales tales como
cloropromazina HCl, clozapina, mesoridazina, metiapina, reserpina,
tioridazina y similares; tranquilizantes secundarios tales como
clordiazepóxido, meprobamato de diazepam, temazepam y similares;
descongestionantes nasales; sedantes hipnóticos tales como codeína,
fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio y
similares; esteroides tales como propionato de testosterona y
tesosterona; sulfonamidas; agentes simpatomimeticos; vacunas;
vitaminas y nutrientes tales como los aminoácidos esenciales; grasas
esenciales y similares; antimaláricos tales como
4-aminoquinolinas,
8-aminoquinolinas, pirimetamina y similares, agentes
contra la migraña tales como mazindol, fentermina y similares;
agentes contra el parkinson tales como L-dopa;
anti-espasmódicos tales como atropina, bromuro de
metescopolamina y similares; agentes
anti-espasmódicos y anticolinérgicos tales como
tratamiento de bilis, digestivos, enzimas y similares; antitusivos
tales como dextrometorfano, noscapina y similares;
broncodilatadores; agentes cardiovasculares tales como compuestos
anti-hipertensivos, alcaloides de la rauwolfia,
vasodilatadores coronarios, nitroglicerina, nitratos orgánicos,
pentaeritritotetranitrato y similares; sustituyentes electrolitos
tales como cloruro de potasio; alcaloides del cornezuelo tales como
amina del cornezuelo con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo
hidrogenados, metanosulfato de dihidroergocristina, metanosulfonato
de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergocriptina y
combinaciones de los mismos; alcaloides tales como sulfato de
atropina, belladona, bromhidrato de hioscína y similares;
analgésicos, narcóticos tales como codeína, dihidrocodeinona,
meperidina, morfina y similares; no narcóticos tales como
salicilatos, aspirina, acetaminofén, d-propoxifeno y
similares; antibióticos tales como salicilatos, aspirina,
acetaminofén, d-propoxifeno y similares;
antibióticos tales como cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina,
Kanamicina A, Kanamicina B, penicilinas, ampicilina, estreptomicina
A, antimicina A, cloropamteniol, metromidazol, oxitetraciclina
penicilina G, tetraciclinas, y similares, agentes anticancerígenos;
anticonvulsivos tales como mefenitoína, fenobarbital, trimetadiona;
antieméticos tales como tietilperazina; antihistaminas tales como
clorofinazina, dimenhidrinato, difenhidramina, perfenazina,
tripelennamina y similares; agentes antiinflamatorios tales como
agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona,
agentes no hormonales, allopurinol, aspirina, indometacina,
fenilbutazona y similares; prostaglandinas; fármacos citotóxicos
tales como tiotepa; clorambucil, ciclofosfamida, melfalán, mostaza
nitrogenada, metotrexato y similares; antígenos de microorganismos
tales como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis,
virus del herpes (humonis, tipos 1 y 2), Candida albicans,
Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis,
Streptococcus ecoli de grupo B, Microplasma hominis, Hemophilus
ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Treponema
pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis,
Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus
intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella
ovis, virus del herpes equino 1, virus de arteritis equino,
virus IBR-IBP, virus BVD-MB,
Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii,
Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis,
Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium
equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma
bovigenitalium, Aspergillus fumigastus, Absidia ramosa, Trypanosoma
equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani, y similares;
anticuerpos que neutralizan a los microorganismos anteriores; y
enzimas tales como ribonucleasa, neuraminidasa, tripsina, glucógeno
fosforilasa, láctico deshidrogenasa de esperma, hialuronidasa de
esperma, adenosintrifosfatasa, fosfatasa alcalina, esterasa
fosfatasa alcalina, amino peptidasa, tripsina, quimotripsina,
amilasa, muramidasa, proteasa acrosomal, diesterasa, ácido glutámico
deshidrogenasa, ácido succínico deshidrogenasa,
beta-glucofosfatasa, lipasa, ATP-asa
alfa-peptato gamma-glutamil
transpeptidasa,
esterol-3-beta-ol-deshidrogenasa,
y DPN-di-aprorasa.
Otros principios activos adecuados incluyen
estrógenos tales como dietil stilbestrol, 17
beta-estradiol, estrona, etinil estradiol,
mestranol, y similares; progestinas tales como noretindrona,
norgestrel, diacetato de etinodiol, linestrenol, acetato de
medroxiprogesterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de
clormadinona, norgestimato, noretisterona, etisterona, melengestrol,
noretinodrel y similares; y los compuestos espermicidas tales como
nonilfenoxipolioxietilenglicol, cloruro de bencetonio, clorindanol y
similares.
Todavía otros principios activos adecuados
incluyen antifúngicos, antivirales, anticoagulantes,
anticonvulsivos, antidepresivos, antihistaminas, hormonas, vitaminas
y minerales, agentes cardiovasculares, péptidos y proteínas, ácidos
nucleicos, agentes inmunológicos, antígenos de organismos
bacteriales tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes,
Carynebacterium diptheriae, Bacillus anthracis, Clostridium tetani,
Clostridium botulinum, Clostridium perfingens, Streptococcus mutans,
Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis,
Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella
pneumophila, Mycobacteium leprae, Leptspirosis interrogans, Borrelia
burgdorferi, Campylobacter jejuni, antígenos de virus tales como
viruela, influenza A y B, sincitial respiratorio, parainfluenza,
sarampión, VIH, varicela–zóster, herpes simple 1 y 2,
citomegalovirus, rotavirus Epstein–Barr, , rinovirus, adenovirus,
virus del papiloma, poliovirus, parotiditis infecciosa, rabia,
rubéola, coxsackievirus, encefalitis equina, encefalitis japonesa,
fiebre amarilla, fiebre del Rift Valley, coriomeningitis
linfocitaria, hepatitis B, antígenos de protozoos fúngicos y
organismos parásitos tales como Cryptococcuc neoformans,
Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis,
Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi,
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis,
Plasmodium falcipatum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica,
Taxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni.
Estos antígenos pueden estar en forma de organismos muertos enteros,
péptidos, proteínas, glucoproteínas, hidratos de carbono, o
combinaciones de los mismos.
Todavía otros principios bioactivos
macromoleculares que pueden elegirse para su incorporación incluyen,
pero sin limitarse a, factores de coagulación de la sangre, factores
hemopoyéticos, citoquinas, interleucinas, factores estimulantes de
colonias, factores del crecimiento, y análogos y fragmentos de los
mismos.
Las micropartículas pueden mezclarse por tamaño o
por tipo de modo que proporcionen la administración del principio
activo al paciente de una manera multifásica y/o de una manera que
proporcione diferentes principios activos al paciente en momentos
diferentes, o una mezcla de principios activos al mismo tiempo. Por
ejemplo, antibióticos secundarios, vacunas o cualquier principio
activo deseado, ya sea en forma de micropartícula o en forma
convencional, no encapsulada, puede combinarse con el principio
activo principal y proporcionarse al paciente.
Ejemplos preferidos de materiales de matriz de
polímero incluyen poli(ácido glicólico), poli(ácido
d,1-láctico), poli(ácido 1-láctico),
copolímeros de los anteriores y similares. Diversos materiales de
poli(lactida-co-glicolida)
(PLGA) disponibles comercialmente pueden utilizarse en el método de
la presente invención. Por ejemplo, poli(ácido
d,1-láctico-co-glicólico)
está disponible comercialmente de Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Un
producto adecuado disponible comercialmente de Alkermes, Inc. Es un
poli(ácido
d,1-láctico-co-glicólico)
50:50 conocido como MEDISORB® 5050 DL. Este producto tiene una
composición de porcentaje molar del 50% de lactida y el 50% de
glicolida. Otros productos adecuados disponibles comercialmente son
MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL y poli(ácido
d,1-láctico) (100 DL).
Poli(lactida-co-glicosidas)
también están comercialmente disponibles de Boehringer Ingelheim
(Alemania) bajo su marca Resomer ®, por ejemplo, PLGA 50:50
(Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y d,
1-PLA (Resomer® RG 206), y de Birmingham Polymers
(Birmingham, Alabama). Estos copolímeros están disponibles en una
amplia variedad de pesos y razones moleculares de ácido láctico y
ácido glicólico.
El polímero más preferido para su uso en la
práctica de la invención es el copolímero,
poli(d,1-lactida-co-glicolida).
Se prefiere que la razón molecular de lactida y glicolida en tal
copolímero esté en el intervalo de desde aproximadamente 85:15 hasta
aproximadamente 50:50.
El peso molecular del material de matriz de
polímero es de alguna importancia. El peso molecular debe ser lo
suficientemente elevado para permitir la formación de recubrimientos
de polímero satisfactorios, es decir, el polímero debe ser un buen
formador de películas. Normalmente, un peso molecular satisfactorio
está en el intervalo de 5.000 a 500.000 daltons, preferiblemente
aproximadamente 150.000 daltons. Sin embargo, ya que las propiedades
de la película también dependen parcialmente del material de matriz
polimérica particular que está utilizándose, resulta muy difícil
especificar un intervalo de peso molecular apropiado para todos los
polímeros. El peso molecular del polímero también es importante
desde el punto de vista de su influencia sobre la tasa de
biodegradación del polímero. Para un mecanismo de difusión de
liberación del fármaco, el polímero debe permanecer intacto hasta
que se libera todo el fármaco de las micropartículas y después
degradarse. El fármaco también puede liberarse de las
micropartículas a medida que el excipiente polimérico se
biodesgasta. Mediante una selección apropiada de materiales
poliméricos puede realizarse una formulación de micropartículas en
la que las micropartículas resultantes muestran propiedades tanto de
liberación por difusión como de liberación por biodegradación. Esto
es útil según los patrones de liberación multifásicos.
La formulación preparada mediante el
procedimiento de la presente invención contiene un principio activo
dispersado en el material de matriz polimérica de micropartículas.
La cantidad de tal agente incorporado en las micropartículas oscila
normalmente desde aproximadamente el 1% en peso hasta
aproximadamente el 90% en peso, preferiblemente del 30 al 50% en
peso, más preferiblemente del 35 al 40% en peso.
Se transfiere la emulsión a un líquido de
enfriamiento brusco para la etapa (120) de inmersión o de extracción
primaria. El propósito principal de la etapa de inmersión es extraer
o retirar el disolvente residual de las micropartículas que se
forman. En una realización preferida de la presente invención la
etapa 120 de inmersión se sigue de una etapa 122 de escurrido y una
etapa 124 de aclarado. El objetivo de la etapa 122 de escurrido es
concentrar las micropartículas a partir de la suspensión diluida que
se forma durante la etapa 120 de extracción en una suspensión
concentrada previamente al secado posterior de las micropartículas.
El objetivo de la etapa 124 de aclarado es reducir la adhesividad
de las micropartículas. Alternativamente, se omite la etapa 124 de
aclarado de modo que se produzca el secado después de la etapa 122
de escurrido.
Se realiza una etapa 130 de secado intermedio
después de la etapa 124 de aclarado, o, alternativamente, después de
la etapa 122 de escurrido si se omite la etapa de aclarado. El
objetivo de la etapa 130 de secado intermedio es realizar un grado
de secado intermedio de las micropartículas de modo que se alcance
el perfil de liberación seleccionado. Tal como se explicará con más
detalle a continuación en los ejemplos, cuando el grado de secado
intermedio realizado en la etapa 130 es ningún secado intermedio, el
resultado son micropartículas que tienen un arranque inicial y un
perfil de liberación sustancialmente lineal. Cuando el grado de
secado intermedio realizado en la etapa 130 es secado intermedio de
manera sustancialmente completa según la invención, el resultado son
micropartículas que tienen una fase de latencia inicial y un perfil
de liberación sustancialmente sigmoideo.
Tras la etapa 130 de secado intermedio, se lavan
las micropartículas en una etapa 140 para retirar o extraer
cualquier disolvente residual adicional. Se escurren las
micropartículas en una etapa 145 previa a la etapa 150 de secado
final. Preferiblemente, la etapa 150 de secado final se lleva a cabo
de modo que el contenido en humedad de las micropartículas es
inferior a aproximadamente el 1%, más preferiblemente
aproximadamente igual a aproximadamente el 0,2%. Se recuperan las
micropartículas en una etapa 160.
Haciendo referencia ahora a la figura 2, se
muestra una realización de una configuración de equipamiento para
preparar micropartículas utilizando un método según la presente
invención. La realización mostrada en la figura 2 se adecua
particularmente bien a la realización de un grado de secado
intermedio que oscila desde ningún secado intermedio hasta secado
intermedio sustancialmente completo. En una realización preferida de
la presente invención, se esteriliza el equipamiento contenido
dentro del límite de la línea de puntos mostrado normalmente en 270
utilizando un proceso de "esterilización in situ" (SIP -
steam-in-place).
Se proporciona una primera fase 201. La primera
fase 201 es preferiblemente la fase discontinua, que comprende un
polímero disuelto en uno o más disolventes, y un principio activo.
El principio activo puede disolverse o dispersarse en el mismo o en
un disolvente diferente del (de los) disolvente(s) en el
(los) que se disuelve el polímero. Una segunda fase 202 es
preferiblemente la fase continua, que comprende preferiblemente agua
como medio de proceso continuo. Preferiblemente, se añade un agente
emulsionante tal como un tensioactivo o un coloide hidrófilo a la
fase continua para evitar la aglomeración de las microgotitas y
controlar el tamaño de las microgotitas en la emulsión. Ejemplos de
compuestos que pueden utilizarse como tensioactivos o coloides
hidrófilos incluyen, pero sin limitarse a, poli(alcohol
vinílico) (PVA), carboximetilcelulosa, gelatina,
poli(vinilpirrolidona), Tween 80, Tween 20, y similares. La
concentración de tensioactivo o coloide hidrófilo en la fase
continua será de desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente
el 10% en peso en base al medio de proceso continuo, dependiendo del
tensioactivo, el coloide hidrófilo, la fase discontinua, y el medio
de proceso continuo utilizados. Una fase continua preferida es una
solución de PVA en agua del 0,1 al 10% en peso, más preferiblemente
del 0,5 al 2% en peso. Aunque no es absolutamente necesario, se
prefiere saturar la fase continua con al menos uno de los
disolventes que forman la fase discontinua. Esto proporciona una
emulsión estable, que evita el transporte de disolvente fuera de las
partículas antes de la etapa 120 de inmersión.
Se combinan la primera fase 201 y la segunda fase
202 bajo la influencia de medios de mezclado para formar una
emulsión. Un tipo de medio de mezclado preferido es una mezcladora
210 estática. Otros medios de mezclado adecuados para su uso con la
presente invención incluyen, pero sin limitarse a, dispositivos para
la agitación mecánica de las fases primera y segunda, tales como
homogeneizadores, hélices, impulsores, agitadores, y similares.
Preferiblemente, las fases 201 y 202 discontinua
y continua se bombean a través de una mezcladora 210 estática para
formar una emulsión, y en un gran volumen de líquido de enfriamiento
brusco, para obtener micropartículas que contienen el principio
activo encapsulado en el material de matriz polimérica. Una bomba
203 bombea primera fase 201 en una mezcladora 210, y una bomba 204
bombea segunda fase 202 en una mezcladora 210 estática. Un método
especialmente preferido para mezclar con una mezcladora estática en
el procedimiento de la presente invención se da a conocer en la
patente de los EE. UU. Nº 5.654.008.
Se mezclan las fases 201 y 202 primera y segunda
en una mezcladora 210 estática para formar una emulsión. La emulsión
formada comprende micropartículas que contienen principio activo
encapsulado en el material de matriz polimérica. Entonces se agitan
preferiblemente las micropartículas en un tanque 220 de extracción o
inmersión que contiene un líquido de enfriamiento brusco con el fin
de retirar la mayor parte del disolvente de las micropartículas, que
da como resultado la formación de micropartículas endurecidas. Tras
el movimiento de las micropartículas desde la mezcladora estática
210 y su entrada en el tanque 220 de inmersión, se diluye el medio
de proceso continuo y se retira la mayor parte del disolvente de las
micropartículas mediante extracción. En esta etapa de inmersión
extractiva (etapa 120), pueden suspenderse las micropartículas en la
misma fase continua (segunda fase 202) utilizada durante la
emulsión, con o sin coloide hidrófilo o tensioactivo, o en otro
líquido de enfriamiento brusco. El líquido de enfriamiento brusco
retira una parte significativa del disolvente de las
micropartículas, pero no las disuelve. Durante la etapa de inmersión
extractiva, el líquido de enfriamiento brusco que contiene
disolvente disuelto puede, opcionalmente, retirarse y remplazarse
con líquido de enfriamiento brusco nuevo.
Al finalizar la etapa 120 de inmersión en el
tanque 220 de inmersión, se transfieren las micropartículas mediante
una bomba 224 a un dispositivo 230 que funciona como dispositivo
colector de micropartículas, dispositivo de escurrido, y dispositivo
de secado. El dispositivo 230 se utiliza para llevar a cabo la etapa
122 de escurrido, la etapa 124 de aclarado, la etapa 130 de secado
intermedio, la etapa 145 de escurrido y la etapa 150 de secado.
El dispositivo 230 comprende un tamiz o filtro
vibrador. La vibración provoca que las partículas más pequeñas y el
líquido caigan a través del filtro, mientras que se retienen las
partículas más grandes. Las partículas más pequeñas y el líquido que
caen a través del filtro se retiran como deshechos 235. El
dispositivo 230 también funciona como secadora a vacío, mediante el
uso de una línea 237 de vacío. Se fluidifican las partículas
mediante la energía vibracional, y mediante una pequeña cantidad de
purga de gas seco, preferiblemente una purga 236 de nitrógeno
(N_{2}) seco. La purga de nitrógeno seco, que se hace pasar sobre
la cara inferior del filtro, ayuda a secar más rápidamente las
micropartículas y sin aglomeración mediante la ayuda a mantener las
partículas en movimiento. Después del secado, puede abrirse un
orificio interno en el filtro y la energía vibracional provoca que
las micropartículas restantes se descarguen ellas solas.
Un dispositivo 230 adecuado para un procedimiento
de una escala de aproximadamente 1 kg es un tamiz vibrador modelo
PHARMASEP PH12Y disponible de Sweco, Florence, Kentucky. Este
dispositivo consiste en un filtro de acero inoxidable de 25 \mu
(nom) de aproximadamente once pulgadas de diámetro que se ajusta en
un marco de acero inoxidable. El marco se une a un conjunto de
piezas soldadas de base. También puede unirse al conjunto de piezas
soldadas un filtro de 150 \mu más pequeño de seis pulgadas de
diámetro pero se coloca aguas arriba del filtro de 25 \mu para
filtrar material demasiado grande. La máquina se impulsa por un
motor de un tercio de caballo de vapor (generador de movimiento)
diseñado para transmitir vibración al (a los) filtro(s).
Tras la finalización de la etapa 130 de secado
intermedio, las micropartículas secadas necesitan transferirse a
otro medio de extracción para llevar a cabo la etapa 140 de lavado.
Preferiblemente, la etapa 140 de lavado se lleva a cabo en el tanque
220 de inmersión, utilizando un medio 222 de extracción que tiene
una temperatura superior a la temperatura de transición vítrea
(T_{g}) de las micropartículas. Dispersar directamente las
micropartículas secadas (ahora en forma de polvo seco) en el tanque
220 de inmersión es problemático porque el polvo seco necesita
tiempo para humidificarse antes de dispersarse. Dado que la
temperatura del medio de extracción en el tanque 220 de inmersión
es superior a la T_{g} de las micropartículas, las micropartículas
tienen una tendencia a aglomerarse antes de dispersarse. El
procedimiento de la presente invención resuelve este problema de
aglomeración de la siguiente manera. Para llevar a cabo la etapa 140
de lavado, en primer lugar se introducen las micropartículas en un
tanque de resuspensión u otro tipo de recipiente 240, tal como se
muestra por el camino 231. La temperatura del medio 242 de
extracción que se utiliza en el recipiente 240 es inferior a la Tg
de las micropartículas. El medio de extracción frío en el recipiente
240 permite a las micropartículas secadas humidificarse y
dispersarse sin aglomeración provocada por temperaturas elevadas, es
decir temperaturas por encima de la T_{g} de las
micropartículas.
En el momento de transferir las micropartículas
al medio 222 de extracción en el tanque 220 de inmersión, la
temperatura del medio 222 de extracción es superior a la T_{g} de
las micropartículas. La T_{g} de las micropartículas cambia
durante la etapa 140 de lavado ya que se extraen los disolventes. Al
acabar la etapa 140 de lavado, la T_{g} de las micropartículas es
superior a la temperatura del medio 222 de extracción.
El recipiente 240 es preferiblemente menor en
tamaño / volumen que el tanque 220 de inmersión; en consecuencia el
volumen del medio de extracción en el recipiente 240 será menor al
volumen del medio de extracción en el tanque 220 de inmersión.
Preferiblemente, el volumen del medio de extracción en el recipiente
240 es lo suficientemente pequeño en relación con el volumen del
medio de extracción en el tanque 220 de inmersión como para que
cuando se transfieren el medio de extracción y las micropartículas
del recipiente 240 al tanque 220 de inmersión (tal como se muestra
por el camino 244), la temperatura del medio de extracción en el
tanque 220 de inmersión sólo se ve afectada por unos grados.
Preferiblemente, el recipiente 240 tiene un
impulsor u otra forma de dispositivo de agitación utilizado para
agitar los contenidos del recipiente, pero preferiblemente no
incluye ningún deflector. El volumen más pequeño del recipiente 240
permite una intensa agitación de modo que pueden dispersarse las
micropartículas en el medio de extracción.
Después de completar la etapa 140 de lavado en el
tanque 220 de inmersión, se vuelven a transferir las micropartículas
mediante la bomba 224 al dispositivo 230 para la etapa 145 de
escurrido y la etapa 150 de secado final. Al finalizar la etapa 150
de secado final, se descargan las micropartículas del dispositivo
230 de la manera descrita anteriormente en una criba 250, tal como
se muestra por el camino 232. La criba 250 se utiliza para
fraccionar las micropartículas en tamaño para llenar viales y para
pruebas en proceso a granel (por ejemplo, aspecto, contenido de
principio activo, disolventes residuales, liberación in
vitro, y distribución de tamaños de partículas).
La figura 3 muestra otra realización de una
configuración de equipamiento para preparar micropartículas. La
realización mostrada en la figura 3 se adecua particularmente para
no realizar ningún secado intermedio. Tal como en la realización
mostrada en la figura 2, la combinación de la figura 3 combina fases
201 y 202 primera y segunda en una mezcladora 210 estática para
formar una emulsión. La etapa 120 de enfriamiento brusco se lleva a
cabo en el tanque 220 de inmersión.
Al finalizar la etapa 120 de inmersión, se
transfieren las micropartículas mediante la bomba 224 a través de un
filtro 310 que retira las pequeñas partículas y el exceso de líquido
mediante una línea 315 de deshecho. Entonces se transfieren las
micropartículas de nuevo al tanque 220 de inmersión a lo largo del
camino 340 para realizar la etapa 140 de lavado utilizando medio 222
de extracción. En esta realización, se elimina efectivamente la
etapa 130 de secado intermedio, es decir, un grado de secado
intermedio que es ningún secado intermedio.
Al finalizar la etapa 140 de lavado, se
transfieren las micropartículas mediante la bomba 224 a través de un
filtro 310 a lo largo del camino 350 a un colador 320 para la etapa
145 de escurrido. Se retiran el exceso de agua y el deshecho del
colador 320 mediante una línea 325 de deshecho. La etapa 150 de
secado final se realiza en una secadora 330, de la que se recuperan
micropartículas 360 acabadas.
La figura 4 muestra una realización alternativa
de una configuración de equipamiento adecuada para no realizar
ningún secado intermedio. En la realización mostrada en la figura 4,
se elimina efectivamente la etapa 130 de secado intermedio, es
decir, un grado de secado intermedio que es ningún secado
intermedio, y la etapa 140 de lavado se realiza en la secadora
330.
Tal como con las realizaciones mostradas en las
figuras 2 y 3, la realización de la figura 4 combina fases 201 y 202
primera y segunda en una mezcladora 210 estática para formar una
emulsión. La etapa 120 de inmersión se lleva a cabo en el tanque 220
de inmersión.
Al finalizar la etapa 120 de inmersión, se
transfieren las micropartículas mediante la bomba 224 a través del
filtro 310 que retira las pequeñas partículas y el exceso de líquido
mediante una línea 315 de deshecho. Entonces se transfieren las
micropartículas a lo largo del camino 440 a través del colador 320 y
al interior de la secadora 330. Se transfiere medio 242 de
extracción a la secadora 330 mediante la bomba 430 de modo que puede
realizarse la etapa 140 de lavado en la secadora 330.
La etapa 145 de escurrido y la etapa 150 de
secado final se vuelven esencialmente la misma etapa al utilizar la
realización de la figura 4. El secado final se realiza en la
secadora 330, de la que se recuperan micropartículas 360
acabadas.
Los siguientes ejemplos describen adicionalmente
los materiales y métodos utilizados en llevar a cabo la invención.
Los ejemplos no pretenden limitar la invención de ninguna
manera.
Ejemplo
1
Se prepararon nueve muestras según el
procedimiento de 1 kg descrito a continuación en el ejemplo 6. Se
hizo variar la etapa 130 de secado intermedio para determinar el
efecto sobre la liberación in vitro en 24 horas. En el
ejemplo 7 a continuación se proporciona un ejemplo de medición de la
liberación in vitro. Tal como se muestra a continuación en la
tabla 1, la etapa de secado intermedio varió desde ningún secado
intermedio (muestra K), hasta secado a vacío en una secadora
(muestras L, M y N), hasta secado a vacío en una secadora con
barrido por gas seco (muestras O, P, Q, R, y
0121-7). La mayor liberación in vitro en 24
horas se produjo para las muestras que tenían la menor cantidad de
secado intermedio. A la inversa, la menor liberación in vitro
en 24 horas se produjo para las muestras que tenían la mayor
cantidad de secado intermedio. Se encontró que se obtenía secado
intermedio sustancialmente completo mediante el secado a vacío
durante un periodo en el intervalo de aproximadamente
18-24 horas, y secado con un barrido por gas (tal
como N_{2} o un barrido por aire) durante un periodo en el
intervalo de aproximadamente
6-24 horas.
6-24 horas.
| Efecto de parámetros de secado sobre el arranque in vitro | |||
| Muestra | Tiempo inicial en | Barrido por gas seco | Liberación in vitro en |
| secadora | adicional | 24 h | |
| 0121-7- | h | h | % |
| K | 0 | 0 | 12,6 |
| L | 6 | 0 | 16,1 |
| M | 12 | 0 | 16,8 |
| N | 18 | 0 | 5,3 |
| O | 18 | 6 | 4,3 |
| P | 18 | 12 | 8,3 |
| Q | 18 | 18 | 2,7 |
| R | 18 | 24 | 3,3 |
| 0121-7 | 18 | 24 | 3,4 |
Ejemplo
2
Se prepararon nueve muestras según el
procedimiento de 1 kg descrito a continuación en el ejemplo 6. Tal
como se muestra a continuación en la tabla 2, para seis de las
muestras, se realizó la etapa 130 de secado intermedio para alcanzar
secado intermedio sustancialmente completo utilizando secado a vacío
con un barrido por aire. Para dos de las muestras, se realizó la
etapa 130 de secado intermedio como ningún secado intermedio. Para
una muestra, se realizó la etapa 130 de secado intermedio para un
grado de secado intermedio que es secado intermedio parcial, entre
ningún secado intermedio y secado intermedio sustancialmente
completo.
Tal como se muestra en la tabla 2, la liberación
in vitro a los 15 días fue mayor para las muestras para las
que no se realizó ningún secado intermedio. Las muestras para las
que se realizó secado intermedio sustancialmente completo mostraron
una liberación acumulativa de principio activo de las
micropartículas que es inferior a aproximadamente el 15% después de
15 días. La muestra para la que se realizó secado intermedio parcial
tenía una liberación a los 15 días entre las muestras de secado
intermedio sustancialmente completo y las muestras sin ningún secado
inter-
medio.
medio.
| Efecto de parámetros de secado sobre la liberación a los 15 días | ||
| Muestra | Cantidad de secado | % liberado a los 15 días |
| (con barrido por aire) | ||
| 715 | Completo | 13,6 |
| 903 | Completo | 9,4 |
| 909 | Completo | 12,6 |
| 1015 | Completo | 7,8 |
| 1216 | Completo | 10,2 |
| 0107 | Completo | 6,7 |
| 813 | Ninguno | 30,5 |
| 826 | Ninguno | 32,1 |
| 916 | Parcial | 19,3 |
Ejemplo
3
Se prepararon cuatro lotes
(0812-7, 0819-7,
0825-7, y 0902-7) según el
procedimiento de 1 kg descrito a continuación. La tabla 3 muestra el
tiempo en horas de etapa 130 de secado intermedio, realizado
utilizando una pequeña purga de N_{2} seco a vacío completo. Se
midió el porcentaje de humedad utilizando una muestra de lote
después del tiempo de secado indicado utilizando un proceso Karl
Fischer (farmacopea de los EE. UU. 921) conocido para un experto en
la técnica relevante. Para las muestras 0819-7a y
0902-7g, se midió el porcentaje de liberación
después de 24 horas y después de 15 días. Estas muestras muestran
una liberación mínima en un plazo de 24 horas, indicativa de una
fase de latencia inicial en la liberación del principio activo. La
liberación acumulativa de principio activo a partir de estas
muestras es del 10,3% y del 8,3%, respectivamente, después de 15
días. Las muestras 0812-7a, 7b, 7c,
0819-7a,
0825-7a, y 0902-7g representan el secado intermedio sustancialmente completo, que da como resultado un contenido en humedad inferior a aproximadamente el 0,2% después del secado intermedio. Las muestras 0902-7e y 7f representan un grado de secado intermedio entre el secado intermedio sustancialmente completo y ningún secado intermedio, que da como resultado un contenido en humedad de aproximadamente el 7% después del secado intermedio.
0825-7a, y 0902-7g representan el secado intermedio sustancialmente completo, que da como resultado un contenido en humedad inferior a aproximadamente el 0,2% después del secado intermedio. Las muestras 0902-7e y 7f representan un grado de secado intermedio entre el secado intermedio sustancialmente completo y ningún secado intermedio, que da como resultado un contenido en humedad de aproximadamente el 7% después del secado intermedio.
| Muestra Nº | Tiempo (h) | Humedad (%) | Liberación acumulativa | Liberación acumulativa | |
| en 24 h (%) | a los 15 días (%) | ||||
| -0812-7a | 16,26 | 0,14 | |||
| -0812-7b | 23 | 0,10 | |||
| -0812-7c | 40 | 0,08 | |||
| -0819-7a | 16,5 | 0,11 | 1,3 | 10,3 | |
| -0825-7a | 40,6 | 0,10 | |||
| -0902-7e | 7,25 | 6,78 | |||
| -0902-7f | 7,25 | 6,99 | |||
| -0902-7g | 23 | 0,09 | 1,0 | 8,3 |
Ejemplo
4
Los perfiles de liberación in vitro
mostrados en la figura 5 ilustran el efecto sobre los perfiles de
liberación como función del grado de secado intermedio. La línea
continua sin puntos de datos marcada como "datos medios"
representa un perfil de liberación sigmoideo de referencia. La línea
marcada como "sin secado intermedio" (puntos de datos con forma
de \ding{115}), y las dos líneas marcadas como "secado
intermedio incompleto" (dos líneas con puntos de datos con forma
de \blacksquare), tienen una liberación mayor en un plazo de 24
horas de la que tiene la línea de datos medios, y estas tres líneas
son más lineares y con menos forma de "S" que la línea de datos
medios.
Al contrario, las dos líneas marcadas como
"secado intermedio" (puntos de datos con forma de
\blacklozenge y de -), tienen una liberación baja en un plazo de
24 horas como la línea de datos medios, y un perfil de liberación
sigmoideo con forma de "S" que sigue de cerca la línea de datos
medios.
Ejemplo
5
La figura 6 muestra los perfiles de liberación
para tres lotes (0812-7, 0819-7 y
0902-7) que se prepararon según el procedimiento de
1 kg descrito a continuación en el ejemplo 6. Cada perfil de
liberación mostrado en la figura 6 es un perfil de liberación
sigmoideo caracterizado por una fase de latencia inicial
(aproximadamente de los días 1-15), una fase de
liberación intermedia empinada (aproximadamente de los días
16-40), y una fase de liberación final plana
(aproximadamente de los días 41-60). Se dividió cada
lote en tres sub-muestras para mediciones de
liberación in vitro. La liberación acumulativa media (%) de
las tres sub-muestras después del día 1 (24 horas)
fue del 0,97% para el lote 0812-7, del 1,03% para el
lote 0902-7, y del 1,33% para el lote
0819-7. La liberación acumulativa media (%) de las
tres sub-muestras después del día 15 fue del 7,36%
para el lote 0812-7, del 8,33% para el lote
0902-7, y del 10,34% para el lote
0819-7. Por lo tanto, estas muestras preparadas con
secado intermedio sustancialmente completo muestran una liberación
mínima en un plazo de 24 horas, con una fase de latencia inicial en
la liberación del principio activo. Además, la liberación
acumulativa del principio activo de las micropartículas fue inferior
a aproximadamente el 15% después de 15 días.
Ejemplo
6
Ahora se describirá un procedimiento para
preparar micropartículas que contienen risperidona como principio
activo según la presente invención. Preferiblemente, el siguiente
procedimiento de 1 kg (400 gramos de principio activo y 600 gramos
de polímero) se lleva a cabo utilizando la configuración de
equipamiento mostrada en la figura 2. La carga de fármaco teórica de
las micropartículas es del 40%. La carga de fármaco real que se
alcanza mediante este procedimiento descrito a continuación oscila
desde aproximadamente el 35% hasta aproximadamente el 39%.
Se prepara una solución de fármaco mediante la
disolución de 400 gramos de risperidona (Janssen Pharmaceutica,
Beerse, Bélgica) en 1.267 gramos de alcohol bencílico para formar
una solución de fármaco al 24% en peso. Se forma una solución de
polímero mediante la disolución de 600 gramos de polímero 75:25 DL
PLGA (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en 3.000 gramos de acetato de
etilo para formar una solución de polímero al 16,7% en peso. Se
combinan la solución de fármaco y la solución de polímero para
formar una primera fase, discontinua.
La segunda fase, continua, se prepara mediante la
preparación de una solución de 30 litros de PVA al 1%, actuando el
PVA como emulsionante. A esto se le añaden 2.086 gramos de acetato
de etilo para formar una solución al 6,5% en peso de acetato de
etilo.
Se combinan las dos fases utilizando una
mezcladora estática, tal como una mezcladora estática Kenics de ½''
disponible de Chemineer, Inc., North Andover, MA. En general, una
velocidad de flujo total de 3 L/min proporciona distribuciones de
tamaño de partículas con diámetros de masa media (MMD - mass median
diameter) en el intervalo de aproximadamente 80-90
m. La razón de fase continua y discontinua es de 5:1 (v/v). La
longitud de la mezcladora estática puede variar desde
aproximadamente 9 pulgadas hasta aproximadamente 88 pulgadas.
Longitudes superiores a aproximadamente 48 pulgadas dan como
resultado el mayor rendimiento en porcentaje en un intervalo de
tamaño de micropartículas de 25-150 \mu.
El líquido de enfriamiento brusco es una solución
al 2,5% de acetato de etilo y agua para inyección (API) a
5-10ºC. El volumen de líquido de enfriamiento brusco es de 0,25 L por gramo de tamaño de lote. La etapa de inmersión se lleva a cabo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente 4 horas, con agitación de las micropartículas en el tanque de inmersión.
5-10ºC. El volumen de líquido de enfriamiento brusco es de 0,25 L por gramo de tamaño de lote. La etapa de inmersión se lleva a cabo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente 4 horas, con agitación de las micropartículas en el tanque de inmersión.
Después de finalizar la etapa de inmersión, se
transfieren las micropartículas al dispositivo 230 de recogida,
escurrido y secado mostrado en la figura 2 y descrito anteriormente.
Se aclaran las micropartículas utilizando 17 litros de una solución
de etanol al 25% helada (a aproximadamente 5ºC).
Para formar micropartículas con un perfil de
liberación sigmoideo, entonces se someten las micropartículas a un
secado intermedio sustancialmente completo. Se secan las
micropartículas en el dispositivo 230 utilizando vacío y
2-26 SCFH (pie cúbico estándar por hora - Standard
cubic feet per hour) de una purga de nitrógeno. Para evitar la
aglomeración, se mantiene la temperatura inferior a 10ºC mediante el
enfriamiento del nitrógeno de alimentación. Se monitoriza la
sequedad mediante una sonda de humedad absoluta, disponible de
Vaisala, Inc., Woburn, MA, en la línea de vacío del dispositivo de
secado. La humedad absoluta se refiere a la razón de la masa de
vapor de agua y el volumen de humedad en el aire en el que se
contiene el vapor de agua. Para garantizar un perfil de liberación
sigmoideo con una fase de latencia inicial, se lleva a cabo el
secado durante un periodo de tiempo superior a aproximadamente
cuatro horas después de alcanzar una humedad absoluta
sustancialmente nula en el dispositivo de secado. Normalmente, el
contenido en humedad de las micropartículas en este punto es
inferior a aproximadamente el 0,2%, generalmente inferior a
aproximadamente el 0,15%. Si las micropartículas no están
sustancialmente completamente secas en este punto, entonces se
alterará el perfil de liberación para eliminar la fase de latencia,
dando como resultado un arranque inicial seguido de un perfil de
liberación sustancialmente lineal. Puede realizarse el secado
intermedio sustancialmente completo mediante el secado a vacío con
barrido o purga de gas (aire, nitrógeno u otro gas seco) durante un
periodo en el intervalo de aproximadamente 16-48
horas.
Entonces se vuelven a suspender las
micropartículas en un tanque de re-suspensión (tal
como el recipiente 240 mostrado en la figura 2) utilizando una
solución de etanol al 25% (medio de extracción) mantenido a una
temperatura inferior a la T_{g} de las micropartículas. La
temperatura en el tanque de re-suspensión está
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC, preferiblemente inferior a aproximadamente
10ºC, todavía más preferiblemente 6º \pm 2ºC. Entonces se
transfieren las micropartículas de vuelta al tanque de inmersión
para el lavado durante un periodo de tiempo de al menos 6 horas con
otro medio de extracción (solución de etanol al 25%) que se
mantiene a una temperatura superior a la T_{g} de las
micropartículas. La T_{g} de las micropartículas es de
aproximadamente 18ºC (aproximadamente la temperatura ambiente), y la
temperatura del medio de extracción en el tanque de inmersión es
superior a aproximadamente 18ºC, preferiblemente 25º\pm 1ºC.
Se transfieren las micropartículas de vuelta al
dispositivo de recogida, escurrido y secado para el escurrido y
secado final. La etapa de secado final se lleva a cabo de una manera
similar a la descrita anteriormente para la etapa de secado
intermedio, pero se calienta la temperatura a más de aproximadamente
20ºC pero menos de 40ºC. Se continúa el secado durante un periodo de
tiempo superior a aproximadamente 16 horas.
Ejemplo
7
Para medir la liberación in vitro como
función del tiempo para una muestra de micropartículas, se incuba la
muestra en tampón fisiológico (pH 7) a 37ºC. En instantes
periódicos, se retira una muestra de prueba de la muestra de
incubación. Se mide espectrofotométricamente la liberación del
principio activo en el tampón en la muestra de prueba de una manera
bien conocida por un experto en la técnica relevante. Los resultados
se presentan normalmente como liberación acumulativa (%) como
función del tiempo.
Mientras que anteriormente se han descrito
diversas realizaciones de la presente invención, debe entenderse que
se han presentado tan sólo a modo de ejemplo, y no como limitación.
La presente invención no se limita a ningún principio activo,
polímero o disolvente en particular, ni se limita la presente
invención a una escala o tamaño de lote en particular. Por lo tanto,
no debe limitarse la extensión y alcance de la presente invención
por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas anteriormente,
sino que debe definirse sólo según las siguientes reivindicaciones y
sus equivalentes.
Claims (15)
1. Método para preparar micropartículas
biocompatibles, biodegradables que tienen una fase de latencia
inicial y un perfil de liberación sustancialmente sigmoideo para
liberar un principio biológicamente activo contenido en las
micropartículas, comprendiendo el método:
(a) preparar una emulsión que comprende una
primera fase y una segunda fase, en la que la primera fase comprende
el principio activo, un polímero y un disolvente para el
polímero;
(b) sumergir la emulsión en un líquido de
enfriamiento brusco para formar micropartículas que contienen el
principio activo;
(c) realizar un secado intermedio sustancialmente
completo;
(d) lavar las micropartículas; y
(e) realizar un secado final de las
micropartículas.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el
secado intermedio sustancialmente completo da como resultado
micropartículas que tienen un contenido en humedad inferior al 0,2%
tras la etapa (c).
3. Método según la reivindicación 1, en el que el
secado intermedio sustancialmente completo comprende una etapa de
secado a vacío y una etapa de secado con un barrido por gas.
4. Método según la reivindicación 1, en el que el
secado intermedio sustancialmente completo comprende secar a vacío
con un barrido por gas durante un periodo en el intervalo de
16-48 horas.
5. Método según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4, en el que el barrido por gas se realiza utilizando
aire o nitrógeno.
6. Método según la reivindicación 1, en el que la
etapa (a) comprende:
(1) preparar la primera fase mediante la
disolución del polímero en el disolvente, y disolver o dispersar el
principio activo en el disolvente; y
(2) combinar la primera fase y la segunda fase
bajo la influencia de medios de mezclado para formar la emulsión en
la que la primera fase es discontinua y la segunda fase es
continua.
7. Método según la reivindicación 1, en el que la
etapa (a) comprende:
(1) preparar la primera fase mediante la
disolución del polímero en el disolvente para formar una solución de
polímero, disolver o dispersar el principio activo en otro
disolvente para formar una solución de principio activo, y combinar
la solución de polímero y la solución de principio activo; y
(2) combinar la primera fase y la segunda fase
bajo la influencia de medios de mezclado para formar la emulsión en
la que la primera fase es discontinua y la segunda fase es
continua.
8. Método según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que el medio de mezclado comprende una
mezcladora estática.
9. Método según la reivindicación 7, en el que el
disolvente utilizado para formar la solución de polímero es acetato
de etilo y el disolvente utilizado para formar la solución de
principio activo es alcohol bencílico.
10. Método según la reivindicación 1, en el que
el secado intermedio realizado en la etapa (c) se lleva a cabo a una
temperatura inferior a 10ºC.
11. Método según la reivindicación 1, en el que
el secado intermedio realizado en la etapa (c) se lleva a cabo en un
dispositivo de secado durante un periodo de tiempo superior a cuatro
horas después de alcanzar una humedad absoluta sustancialmente nula
en el dispositivo de secado.
12. Método según la reivindicación 1, en el que
la etapa (d) de lavado comprende:
(1) introducir las micropartículas en un
recipiente que contiene un medio de extracción que tiene una
temperatura inferior a la temperatura de transición vítrea (T_{g})
de las micropartículas; y
(2) agitar los contenidos del recipiente para
dispersar las micropartículas en el medio de extracción.
13. Método según la reivindicación 12, en el que
la etapa (d) de lavado comprende además:
(3) transferir las micropartículas del recipiente
a un tanque de extracción que tiene otro medio de extracción, en el
que la temperatura del otro medio de extracción es superior a la
temperatura de transición vítrea (T_{g}) de las micropartículas en
el momento de transferir las micropartículas al otro medio de
extracción.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
la temperatura del otro medio de extracción es superior a 18ºC.
15. Método según la reivindicación 12, en el que
la temperatura del medio de extracción es inferior a 10ºC.
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