CN100588423C - 控释组合物 - Google Patents

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Abstract

此处公开的组合物被用作控释治疗方法用于治疗广泛的疾病。具体而言，该组合物提供水溶性生物活性剂、有机离子以及聚合物，其中所述生物活性剂随时间过去有效释放而产生最小量的降解产物。由于药物含量高以及释放之后未降解的生物活性剂的优势使得所得控释组合物能够以降低的剂量体积给药。此外，本发明的组合物能够长期持续地释放。

Description

控释组合物
技术领域
本发明涉及包含水溶性生物活性剂、有机离子以及聚合物的控释组合物，其中所述生物活性剂的含量比不含有机离子时约高二至四倍。
背景技术
目前市场上有多种包含各种生物活性剂如GnRH类似物、人类生长激素、利培酮(risperidone)和促生长素抑制素类似物例如醋酸奥曲肽(octreotide acetate)的控释组合物。这种组合物由于减少了多次注射的需要而成为医师和兽医及其患者的首选。不幸的是，控释组合物的制剂中存在许多问题，例如许多常用的生物活性剂由于其高水溶性因此并非用于控释组合物的良好选择。使用更高水溶性的生物活性剂可能导致低药物浓度以及例如在向患者给药或被引入生理介质中与含水溶液相接触时立即导致不良的生物活性剂的“突释”，这常常限制在实践中可达到的生物活性剂的可用含量。
曾经成功设计过各种各样的方法以解决水溶性问题。Orsolini等曾在美国专利No.5,776,885中公开过这样一种尝试。Orsolini将水溶性肽在包封入缓释组合物中之前转化成它们与双羟萘酸、鞣酸或硬脂酸的水不溶性加成盐。之后通过将水不溶性肽分散于聚合物溶液中从而以聚合物基质进行包封，并且通过挤压或麻烦的凝聚方法形成控释组合物。该方法的一个不利之处在于在以聚合物基质进行包封之前需要获得水不溶性加成盐。此外，本研究发现当将预先形成的加成盐用于乳化方法以形成微粒时，结果为在置于含水生理缓冲液时自组合物中释放出大量的改性的或降解的肽。改性的形式是生物活性剂的不利的酰化。
非常需要具有载药量高、给药时突释效应低且生物活性剂降解很少的控释组合物以实现这些类型的组合物作为人类或兽医疗法的真正益处。
发明内容
现已发现可无需先将它们转化成水不溶性形式而由水溶性生物活性剂制备长时间释放生物活性剂的能够以浓缩的、低剂量体积形式给药的控释组合物。该发现与先前本领域的研究完全相反，先前本领域的研究表明在形成缓释组合物之前需要以某种方式处理水溶性生物活性剂，例如使它们不溶于水。此外，先前组合物所需要的转化过程导致生物活性剂降解的百分比高，而本发明的组合物的制备方法考虑到了如何减少降解。以生理学上具有实际意义的形式存在的生物活性剂使得先前所制备的组合物的易被大量降解的核载药量增加。减少的降解转化为未改性的生物活性剂的释放增加，从而允许用更小的注射体积来传递相同剂量的生物活性剂。本发明的组合物与之前的发明相比巨大的进步在于本发明组合物提供了一种使用更少的剂量体积长时间传递相对未降解的生物活性剂的方法。
在一个具体实施方案中，该控释组合物为微粒和纳米粒。在一个特定的具体实施方案中，该微粒和纳米粒为可生物降解的。在另一特定的具体实施方案中，该聚合物选自但不限于以下组中：聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚乙酰(polyacetyls)、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧杂环己酮)、聚(亚烃基烷基化物)(poly(alkylene alkylate)s)、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸酯、它们的混合物及共聚物。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂选自但不限于以下组中：蛋白质、核酸、糖类、肽、小分子药物、免疫原、能促进细胞和组织生长和存活的代谢前体、抗肿瘤药物、激素、抗组胺剂、心血管药物、抗溃疡药物、支气管扩张剂、血管扩张剂、中枢神经系统药物、麻醉剂拮抗药等。
在某一具体实施方案中，该有机离子选自阴离子和阳离子物质。在一个特定的具体实施方案中，该有机离子选自双羟萘酸根、三氟甲基-对-甲基苯甲酸根、胆酸根、2-萘磺酸根、2，3-萘二甲酸根、1-羟基-2-萘甲酸根、3-羟基-2-萘甲酸根、2-萘甲酸根以及水杨酰水杨酸根。
在另一具体实施方案中，降解包括生物活性剂的酰化或聚合物的溶解(lysis)。在一个特定的具体实施方案中，该酰化反应包括生物活性剂的氨基直接亲核进攻聚酯如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)的羰基碳。据猜测，本发明组合物中通过促进潜在的亲核体(如氨基)的质子化、从而导致亲核体较不易于参与同PLGA聚合物骨架或其片段的酰化反应来防止或减少生物活性剂的降解。
在另一具体实施方案中，相对于所述有机离子，该生物活性剂的摩尔化学计量范围为约0.5至2.0。在一个特定的具体实施方案中，相对于所述有机离子，该生物活性剂的摩尔化学计量范围为约1.0至1.5。
在另一具体实施方案中，本发明提供一种控释组合物，其包含聚合物以及与有机离子的复合物形式的生物活性剂。当有机离子和生物活性剂形成紧密的物理结合时即可形成该复合物。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂的含量相对于根据本发明方法在不含有机离子时制备的组合物的生物活性剂含量可有所提高。
在一个特定的具体实施方案中，该生物活性剂是醋酸奥曲肽而该有机离子为双羟萘酸根。在另一特定的具体实施方案中，该生物活性剂是水溶性的。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂含量相对于先前所制备的组合物的生物活性剂含量可有所提高。
在另一具体实施方案中，本发明组合物的核载药量高于约9％和/或被降解的产品的百分比是约25％或更低。
本发明的其它优点部分将在下列的说明书中列出，部分将可由说明书明显得出，或者将可通过实施本发明而得知。根据所附权利要求书中具体指出的要素及组合将认识并实现本发明的优点。应理解前述的概述以及以下的详述都只是示例性和解释性，而并非对如权利要求书所要求的本发明的限制。
具体实施方式
定义
为本发明目的，下列术语应具有以下含义：
为本发明目的，术语“可生物降解的”是指聚合物在特定治疗环境可接受的一段时期内于体内溶解或降解。这种被溶解或被降解的产品可能包括更小的化学物种。可通过如酶促、化学和/或物理方法导致降解。在暴露于一定生理pH和温度如pH范围为6至9而温度范围为22℃至38℃后，生物降解典型地需消耗少于五年，通常少于1年。
为本发明目的，术语“有机相”是指本发明方法中建立的溶剂、聚合物以及生物活性剂的溶液，之后它将与水相接触以生成本发明的控释组合物。
为本发明目的，术语“降解”是指对生物活性剂的任何不需要的修饰，如酰化，或对聚合物的修饰，如溶解。
为本发明目的，术语“水相”是指本发明方法中建立的水与有机离子剂的溶液，之后它将与有机相接触以用于生成本发明的控释组合物。
为本发明目的，术语“结合”是指任何将两种或更多种物质置于一起的方法。这种方法包括但不限于搅拌、掺和、混合、调合、均质化、掺入、掺混、熔合、接合、掺杂、搅动、合并、结合、混淆、接合、组合等。
为本发明目的，范围在此处可表示为从“大约”或“近似地”某一特定值，和/或到“大约”或“近似地”另一特定值。当表示为这种范围时，另一具体实施方案包括从该特定值和/或到另一特定值。类似地，当利用修饰语(antecedent)“大约”将数值表示为近似值时，应理解为该特定值形成另一具体实施方案。还应进一步理解为各范围的端点不但关于另一端点具有重要意义而且独立于另一端点具有重要意义。
为本发明目的，术语“生物活性剂”是指在体内或在体外具有生物活性的任何物质，其中生物活性可以作为个体的全身健康状况或者至少一种健康标记(即，症状)的可见的变化、作为相关的替代生物学标记的变化、或者作为化学结构或生理学相关分子的构型的变化而被检测到。
为本发明目的，术语“有机离子”是指阳离子或阴离子物质。有机离子可以其盐或酸的形式存在。示例性的有机离子包括双羟萘酸根、萘甲酸根、胆酸根等。
为本发明目的，“控释组合物”应该是指与自然的生物活性剂相比具有不同的释放性质的任何组合物。典型的释放性质将包括在至少一周、至少一个月、至少45天、或者长于45天的一段时间内的生物活性剂的生理学可检测的浓度。
此外，为本发明目的，术语“一个”(a、an)实体是指一个或更多个该实体；如“一种蛋白质”或“一种肽”是指一种或多种那些化合物或者至少一种化合物。同样地，术语“一”、“一个或更多个”以及“至少一个”在此处可以互相替换使用。还应注意的是，术语“包含”、“包括”以及“含有”可以互相替换使用。而且，化合物“选自以下组中”(或选自)是指下面列出的一种或更多种化合物，包括两种或更多种化合物的混合物(即，组合)。根据本发明，一种分离的或生物学纯的生物活性剂是指已从天然环境中分离出来的化合物。同样地，“分离的”和“生物学纯的”不必反映化合物被纯化的程度。本发明分离的化合物可以从其天然来源中获得、可以利用分子生物学技术制备、或者可以通过化学合成来制备。
以下将具体参照本发明的某些具体实施方案，其实例将结合实施例部分详细阐述。
本发明控释组合物包括下列公开的成分。这些和其它物质在此处公开，并应理解为当公开这些物质的组合、子集、相互作用、组等但可能并未明确具体提及这些化合物的各种单独的以及共同的置换时，这些置换已于此处分别加以具体描述并涵盖。例如，如果已公开并讨论了许多生物活性剂，并且讨论了对许多分子包括生物活性剂可以进行许多修饰，则除非另有说明，应理解为具体涵盖了生物活性剂的各种以及所有的组合和置换以及可能的修饰。这样，如果公开了一类分子A、B、与C以及一类分子D、E、和F以及组合分子的实例A-D，那么即使如果并未分别提及，但仍应认为已公开A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F，它们单独地以及共同地被认为都是所指的组合。同样地，还公开了它们的任何子集或组合。这样，应认为已公开例如A-E、B-F和C-E的亚组。这种观念应用到本说明书的各个方面，包括但不限于制备及使用本发明的方法中的各个步骤。
生物活性剂
在本发明的一个具体实施方案中，所述生物活性剂选自蛋白质、核酸、糖类、肽以及小分子药物。本发明使用的蛋白质包括但不局限于抗体、治疗性蛋白质、人类生长激素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、胰岛素、降血钙素、白细胞介素-1、白细胞介素-2等。本发明使用的核酸包括DNA、RNA、化学修饰的DNA以及化学修饰的RNA、适体、反义核酸、RNA干扰、以及小RNA干扰。糖类包括肝素、低分子量肝素等。肽包括LHRH激动剂及其合成的类似物、促生长素抑制素及其合成的类似物、激素、奥曲肽、胰高血糖素样肽、催产素等。小分子药物包括但不限于抗感染药、细胞毒素、抗高血压药物、抗真菌药物、抗精神病药、抗糖尿病药、免疫刺激物、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药、抗惊厥药、抗组胺剂、心血管药物、抗凝血剂、激素、抗疟药、止痛剂、麻醉剂、甾体、非甾体抗炎药、止吐药。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂为免疫原。该免疫原可以选自但不限于用于刺激抗肝炎、抗流感、抗麻疹、抗风疹、抗破伤风、抗小儿麻痹症、抗狂犬病等的抗体的免疫原。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂是能够促进细胞或组织生长和存活或增强细胞功能的物质或代谢前体。这种物质或代谢前体可以选自但不限于神经生长促进物质如神经节苷脂、神经生长因子等；硬或软组织生长促进剂如纤连蛋白、人类生长激素、集落刺激因子、骨形态发生蛋白、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor)、胰岛素衍生生长因子、转化生长因子-α、转化生长因子-β、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、白细胞介素-1、血管内皮生长因子、角质形成细胞生长因子、骨粉物质(dried bone material)等。
在另一具体实施方案中，该生物活性剂为抗肿瘤药物。在一个特定的具体实施方案中，该抗肿瘤药物选自但不限于以下组中：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素(adriamycin)、长春碱、顺铂、结合至毒素的肿瘤特异性抗体、肿瘤坏死因子等。
在其它具体实施方案中，该生物活性剂选自但不限于以下组中：抗组胺剂如苯海拉明等；心血管药物如罂粟碱(papverine)、纤维蛋白溶解药如链激酶等；抗溃疡药物如异丙碘铵等；支气管扩张剂如metaproternal sulfate、氨茶碱等；血管扩张剂如茶碱、烟酸、米诺地尔等；中枢神经系统药物如安定药、β-肾上腺素能阻滞剂、多巴胺等；抗精神病药如利培酮；麻醉剂拮抗药如纳曲酮、纳洛酮、丁丙诺啡；以及其它类似物质。
在某一具体实施方案中，该生物活性剂在其所施用的生物系统中能够提供局部或全身生物学、生理学或治疗作用。例如，该物质可以用于控制感染或炎症、改善细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长和提高骨生长、以及其它功能。
在另一具体实施方案中，控释组合物可以包含两种或更多种生物活性剂的组合。在一个特定的具体实施方案中，控释组合物包含五种或更少的生物活性剂。在另一具体实施方案中，控释组合物包含一种生物活性剂。
在另一具体实施方案中，生物活性剂的“药物学等价物”是指任何与该生物活性剂本身相比具有类似或者更高的体外活性的化合物。在一个特定的实施例中，药物学等价物具有与生物活性剂类似的化学结构，仅包含生物活性剂的生物活性部分或者为生物活性剂的合成类似物。
在另一具体实施方案中，本发明的生物活性剂可包含各种盐形式以及包括共价结合到亲水性聚合物如聚(乙二醇)和聚(丙二醇)上的衍生物。
在一个特定的具体实施方案中，该生物活性剂可具有表现至少一个正电荷或负电荷或者同时表现正电荷和负电荷的电势。
在一个特定的具体实施方案中，该生物活性剂为水溶性的。
在另一特定的具体实施方案中，该生物活性剂溶于任选地包含共溶剂的有机溶剂中。该生物活性剂可以溶于水或有机溶剂或者可溶于该两者中。
本领域技术人员应意识到在特定的情况下所利用的生物活性剂的实际剂量将根据所利用的特定化合物、所配制的特定组合物、施用方法、以及所治疗的特定部位和患者的不同而改变。对给定主体的剂量可以利用常规考虑因素来确定，例如通过适当的常规药理学方案对目标化合物与已知的生物活性剂的不同活性的常规比较。确定药物化合物剂量领域的医师和配方设计师将很容易根据标准推荐来确定剂量。
有机离子
本发明使用的有机离子包括阴离子和阳离子物质。阴离子物质包括但不局限于下列有机酸及其盐：双羟萘酸、十二烷基硫酸、胆酸、三氟甲基-对-甲基苯甲酸、2-萘磺酸、2，3-萘二甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、2-萘甲酸以及水杨酰水杨酸。阴离子物质的盐形式可以包括钠、铵、镁、钙盐等。
阳离子分子包括但不局限于那些含有铵基或胍基或被取代的铵基的基团。有机阴离子物质与具有一种或更多种含有或者能够接受正电荷如铵基或胍基的官能团的生物活性剂一起使用。有机阳离子物质可以与具有一种或更多种含有或者能够接受负电荷如羧基、硫酸根、磺酸根、磷酸根、或膦酸根的官能团的生物活性剂一起使用。
本发明使用的有机离子物质可以提高载药量以及包封率所需的程度溶于水和有机相中。在一个特定的具体实施方案中，有机离子物质在水相中的浓度范围为约0.5至100mM。在另一特定的具体实施方案中，该有机离子的浓度为约5至50mM。
可生物降解的微粒
在某些具体实施方案中，该控释组合物为微粒。
在某些具体实施方案中，生物活性剂以微粒形式与可生物降解的聚合物结合。在一个特定的具体实施方案中，微粒具有低于1.0mm的直径并且代表性地介于1.0至200.0微米之间。微粒包括微球和微囊两者，并且可以近似为球形或者具有其它几何形状。微球代表性地在组成上近似均一而微囊包含组成不同于周围的外壳的核。为本公开的目的，术语微球、微粒和微囊可相互替换使用。
在某些具体实施方案中，微粒可由各种可生物降解的聚合物制备。适当的生物相容性、可生物降解的聚合物包括如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚乙酰、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧杂环己酮)、聚(亚烃基烷基化物)、聚乙二醇与聚(丙交酯)或者聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸酯、它们的混合物以及共聚物。
在一个特定的具体实施方案中，该微粒是由聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)制备。当暴露于生理pH时PLGA降解并水解形成乳酸和乙醇酸，它们是细胞代谢的正常副产物。PLGA聚合物的分解速率将取决于聚合物分子量、聚合物链中丙交酯与乙交酯单体的比例、以及单体亚单位的立构规整性。破坏聚合物结晶性的L与D立体异构体的混合物将提高聚合物的分解速率。此外，微球可以包含两种或更多种不同分子量和/或不同单体比例的可生物降解聚合物的混合物。
在其它可选择的具体实施方案中，包括连接到PLGA的亲水性聚合物的衍生化的可生物降解聚合物可以用于制备微球。在特定的具体实施方案中，该亲水性聚合物选自但不限于以下组中：聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、以及聚(乙二醇)和聚(丙二醇)的共聚物。
可生物降解的纳米粒
在某些具体实施方案中，所述控释组合物为纳米粒。
在某些具体实施方案中，连接或不连接亲水性聚合物的生物活性剂与用于控制生物活性剂释放的可生物降解的亚微颗粒结合。纳米粒的直径范围为20.0纳米至约2.0微米，并且代表性地介于100.0纳米与1.0微米之间。
纳米粒可以采用与微粒相同的方式制备，但利用高速混合或匀化以将聚合物/生物活性剂乳滴的大小降低至低于2.0微米并且代表性地低于1.0微米。制备纳米粒的其它方法为本领域所熟知并且可以用于本发明中。
控释组合物的生产
本发明的控释组合物可以本领域熟知的任何乳化方法来制备。
在一个具体实施方案中，包含一种或更多种溶剂、生物活性剂以及聚合物的有机相与包含有机离子的水相接触。在一个特定的具体实施方案中，所述有机相还包含共溶剂。在另一特定具体实施方案中，水相还包含乳化剂。
在一个特定的具体实施方案中，该有机相与水相接触形成乳液，其中该乳液包括分散于水相中的有机相小液滴。随后从乳液小液滴中将溶剂除去以形成硬化的微粒。之后，可以从水相中回收硬化的微粒并干燥。
在一个具体实施方案中，该有机相可以包含溶剂，该溶剂可包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醇、丙酮、醋酸、碳酸丙烯酯以及可生物降解聚合物可溶于其中的其它溶剂。在一个特定的具体实施方案中，该有机相的溶剂可以选自乙酸乙酯和二氯甲烷。
在一个具体实施方案中，该水相可以包含但不局限于以下溶剂：甲醇、苯甲醇、异丙醇、水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、以及生物活性剂可以溶于其中的其它溶剂。
在另一具体实施方案中，可将共溶剂加入到有机相中。它们可以任选地使用以提高生物活性剂在有机相中的溶解度。在一个特定的具体实施方案中，它们可以选自但不限于以下组中：甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、PEG200、PEG400、以及苯甲醇。在另一特定具体实施方案中，该共溶剂可以有机相溶剂的约0至90重量％的量存在。在另一特定具体实施方案中，该共溶剂为有机相溶剂的约0至50重量％。该生物活性剂可以首先溶于适当体积的共溶剂中，之后将其加入至优选地溶有可生物降解的聚合物的有机相溶剂中，从而形成有机相所有组分的溶液。本领域普通技术人员可调节各组分的体积及加入的顺序以获得所需要的生物活性剂和可生物降解聚合物的溶液。在某一具体实施方案中，该生物活性剂将以约1-20重量％的浓度存在于有机相中。在一个特定的具体实施方案中，该可生物降解聚合物将以约2-40重量％的浓度存在于有机相中。在另一特定的具体实施方案中，该可生物降解聚合物将以约5-20重量％的浓度存在于有机相中。
将有机离子溶于水相中。在某一具体实施方案中，它们以约0.1mM至1000mM的浓度溶解。在一个特定的具体实施方案中，它们以约1mM至100mM的浓度溶解。可以根据各种特定的有机离子物质以及生物活性剂调节该浓度以获得所需的载药量及包封率。
可以向水相中加入一种或更多种乳化剂以稳定乳液。乳化剂可以选自但不限于以下组中：聚(乙烯醇)、白蛋白、卵磷脂、维生素E TPGS以及聚山梨醇酯。该乳化剂在水相中存在的浓度为0至10重量％。在一个特定的具体实施方案中，它们存在的浓度为0.5至5重量％。
药物剂型
除配制为非胃肠道给药如静脉内或肌肉内注射的化合物以外，也可以使用本发明的其它可选的给药方法，包括但不局限于皮内给药、肺部给药、含服给药、透皮给药、透粘膜给药。透粘膜给药可以包括但不局限于眼、阴道、直肠以及鼻内给药。所有这些给药方法为本领域所熟知。
在一个特定的具体实施方案中，本发明的控释组合物可以如通过鼻用溶液剂或喷雾剂、气雾剂或吸入剂鼻内给药。鼻用溶液剂通常为设计为以滴剂或喷雾剂形式向鼻腔给药的含水溶液。制备鼻用溶液剂使之在各方面与鼻分泌液类似。这样，含水鼻用溶液剂通常为等渗并稍加缓冲以维持pH为5.5至6.5。
如果需要，类似于用于眼科制剂的抗菌防腐剂以及适当的药物稳定剂可以包含在所有剂型中。防腐剂和其它添加剂可以选自但不限于以下组中：抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。已知各种商业鼻用制剂，它们包括如抗生素与抗组胺剂，并用于预防哮喘。
在另一具体实施方案中，本发明的控释组合物用于局部施用。这种控释组合物包括但不局限于洗液、软膏、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂以及散剂。常用的药物载体、含水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须或有利的。
赋形剂、载体以及稀释剂
本发明的控释组合物可以在生物系统或实体所能够耐受的任何赋形剂中配制。这种赋形剂的实例包括水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、Hank′s溶液以及其它含水生理学平衡盐溶液。非水载体也可以使用，如不挥发性油、聚乙二醇以及可注射的有机酯如油酸乙酯。其它有用的剂型包括包含增粘剂如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐的混悬剂。
赋形剂还可以包含少量添加剂，如提高等渗性和化学稳定性的物质。缓冲液的实例包括磷酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、以及Tris缓冲液，而防腐剂的实例包括硫柳汞(thimerosol)、甲酚、福尔马林以及苯甲醇。
用于本发明控释组合物的药物载体为本领域技术人员所熟知。最常用的那些载体很可能为用于向人类给药的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水以及生理pH下的缓冲溶液。
本发明的控释组合物可以混悬在任何含水溶液或者其它用于向需要治疗的人类或动物患者注射的稀释剂中。含水稀释剂溶液可以进一步包含选自以下组中的粘度增强剂：羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖以及其它生物相容性粘度增强剂。可以将粘度调节至介于2厘泊(cp)与100cp之间，优选为介于4和40cp之间。
在一个特定的具体实施方案中，在稀释剂中可以包含表面活性剂以提高控释组合物的可悬浮性。表面活性剂可以选自但不限于以下组中：聚山梨醇酯以及其它生物相容性表面活性剂。表面活性剂使用的浓度为0至5重量％，优选为0.1至1重量％。
实施例
下列实施例是用于阐述本发明的具体实施方案。本领域技术人员应意识到，以下实施例中所公开的技术代表发明人所发现的在本发明实践中作用良好的技术，因此可以认为组成了其实践的特定模式。然而，根据本发明公开的内容本领域技术人员应意识到，在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下，所公开的特定具体实施方案中可以存在许多变化，并且仍然可得到相同或相似的结论。
实施例1
根据先前使用的方法使用共溶剂制备包封于聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微粒中的醋酸奥曲肽的常规方法
制备醋酸奥曲肽微粒制剂以考察有机相中不同共溶剂的作用。制剂A-F是使用水包油型乳液/溶剂萃取技术制备，总结于表1中。将PLGA聚合物(50∶50丙交酯/乙交酯，MW 24,000，180mg)溶于乙酸乙酯(EtOAc，900μL)中，并将溶于共溶剂(表1)中的醋酸奥曲肽(20mg)加入到该聚合物溶液中。将所得的均一有机相加入至含有1％聚乙烯醇(PVA)的水相中(2ml)并将该混合物涡旋15-30秒。将该乳液倒入溶剂萃取液(10mM的磷酸钠，pH 8.0，150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤分离微粒、用水洗涤并风干过夜。将该制剂以粒径、扫描电子显微镜(SEM)形态学、奥曲肽核载药量及体外释放特征来表征。
使用乳化装置再次制备制剂D，例如在申请号PCT/US04/11485的PCT申请中所公开的，将由醋酸奥曲肽(20mg)、MeOH(100μL)、PLGA聚合物(50∶50丙交酯/乙交酯，MW 24,000，180mg)及EtOAc(1.9mL)的均一有机相(2mL)与1％PVA水相(4mL)结合。然后将该乳液加入到溶剂萃取液中并搅拌四小时以萃取EtOAc。该方法制备得到制剂D2(表1)。
所考察的共溶剂对粒径和核载药量有微小的影响。聚乙二醇(PEG)共溶剂粘度越高，粒径越大。相反，核载药量则与甲醇(MeOH)和PEG作为共溶剂(制剂A-C)相似。使用pH 8的缓冲乳化步骤并以MeOH作为共溶剂(制剂D2)、以及以二甲基亚砜(DMSO)作为共溶剂(制剂F)获得了最大的核载药量。
体外释放动力学在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.2，37℃)或100mM乙酸钠(NaOAc，pH 4.0，37℃)中测定。实例如表2所示(制剂D2)。PEG共溶剂系统具有最高的初始肽突释率(8-10％)，而其它制剂的初始突释率范围为2-3％。所有制剂释放肽至少达6周。相对于其它制剂而言，用极性非质子溶剂制备的制剂(制剂E-F)的相对释放速率有所降低，从而导致肽释放总量减少。
在释放介质(PBS，pH 7.2，37℃)中温育49天后，通过高效液相测定作为游离肽的醋酸奥曲肽95％完好。相比之下，在释放介质(PBS，pH 7.2，37℃，表2)中温育70天之后，醋酸奥曲肽PLGA微粒制剂生成55％的改性的肽。HPLC分析显示新的肽实体比天然的醋酸奥曲肽更疏水。HPLC/MS分析显示质量与PLGA聚合物对母体肽的酰化一致。所检测的质量与随机酰化相一致，例如，肽加上一个或两个乙醇酸或乳酸单体的任意组合。酰化产物可能产生于奥曲肽中的亲核部分对PLGA片段或聚合物骨架的进攻。在较低pH时，这些部分可能被质子化而减少其亲核性，进而减少酰化产物的量。据观察，在100mM乙酸钠(NaOAc，pH 4.0)缓冲液中温育的醋酸奥曲肽PLGA微粒的酰化副产物的形成在第49天时降低到1.25％，这与以PBS缓冲液所得到的结果(55％)形成鲜明对比。
表1.包封于PLGA微粒中的醋酸奥曲肽
Figure C20048002724300181
表2.制剂D2和AG的体外释放率。NaOAc缓冲液含有100mM NaOAc(pH 4.0)、0.02％吐温-20及0.05％NaN3。PBS为含有0.02％吐温-20和0.05％NaN3的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.2)。样品于37℃下在振摇(150Hz)的水浴温育箱中进行温育。肽和酰化的肽的释放值按累计释放百分比列出。
Figure C20048002724300191
Figure C20048002724300192
Figure C20048002724300201
实施例2
根据先前使用的方法制备奥曲肽的水不溶性有机酸盐(复合物)并包封于PLGA微粒中
考察有机离子物质，其中有机离子首先与醋酸奥曲肽复合形成水不溶性盐，然后将其包封于PLGA微粒中。
十二烷基硫酸钠(SDS) 通过将醋酸奥曲肽(100mg)溶于H2O(500μl)中制备奥曲肽-SDS复合物。在室温、涡旋下将溶于H2O(500μl)的SDS(1.5当量，43.2mg)滴加到醋酸奥曲肽溶液中。立即生成沉淀。将样品在10,000转/分钟下离心1分钟，用移液管将上清液移除。沉淀经冷水洗涤并冻干得到奥曲肽-SDS复合物(95.3mg)。RP-HPLC分析显示奥曲肽峰明显加宽，表明形成了奥曲肽/SDS复合物。制剂G-I使用水包油乳液/溶剂萃取技术制备。将PLGA聚合物(MW 24,000，180mg)溶于EtOAc(900μL)。将奥曲肽/SDS复合物溶于MeOH(100μL)并加入至聚合物溶液中，形成了非均一的有机相。就制剂I(表3)而言，额外加入MeOH等分试样(100μL)以形成均一的有机相。将所得有机相加入到含有1％PVA的水相(2mL)中，然后将混合物涡旋15-30秒。将该乳液倒入溶剂萃取液(10mM磷酸钠，pH 8.0，150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤分离颗粒、用水洗涤并风干过夜。将该制剂以粒径、SEM形态学、奥曲肽核载药量及体外释放特征来表征。
测得的由奥曲肽-SDS复合物制备的制剂G-I的核载药量相对较低，介于0.6-2.6％之间(表3)。中值粒径相对于用醋酸奥曲肽制备的制剂(A-F)减小约40％。
制剂G-I在PBS中的体外释放特征非常相似。各自具有大约20％的初始突释率，随后三周每周释放1.5％。三周后释放速率增加到约7.0％/周，最后在9周时累计达到约为80％的肽释放总量。
与醋酸奥曲肽(制剂A-F)相比，这些制剂的体外PBS释放试验导致释放了相似量的酰化肽(40-55％)及总肽。
表3.有机相中的奥曲肽-SDS复合物
Figure C20048002724300211
苯甲酸 制剂(J-M)使用一到十当量的与PLGA共溶于有机相中的苯甲酸来制备。将PLGA聚合物(MW 24,000，180mg)和苯甲酸(2.4-24mg)溶于EtOAc(900μL)中。将醋酸奥曲肽溶于MeOH(100μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得均一有机相加入到含有1％PVA的水相(2ml)中并将该混合物涡旋15-30秒。将该乳液倒入至溶剂萃取液(10mM的磷酸钠，pH 8.0，150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤分离颗粒、用水洗涤并风干过夜。在每当量醋酸奥曲肽加入的1-10当量苯甲酸范围内，测得核载药量介于0.88-1.67％之间(表4)。
双羟萘酸 奥曲肽-双羟萘酸盐复合物通过将双羟萘酸(19.4mg，0.05mmol)溶解于0.2N NaOH(500μL)中得到双羟萘酸钠盐来制备。将醋酸奥曲肽(100mg，0.10mmol)溶于去离子水(100μL)中并在轻微涡旋下滴加至双羟萘酸钠盐溶液中，产生一种絮状浅黄色沉淀。通过离心使沉淀呈球状并用移液管移除上清液。将该小球用水洗(1.0mL)、重新悬浮于水中并冻干成浅黄色粉末(113mg)。用RP-HPLC测量该制剂中奥曲肽/双羟萘酸盐的比例为1.71。
另一种奥曲肽-双羟萘酸盐复合物是通过将双羟萘酸(19.4mg，0.05mmol)溶于0.4N NaOH(250μL)及二氧六环(250μL)中以形成双羟萘酸钠在二氧六环/水(1∶1)中的溶液来制备。将醋酸奥曲肽(50mg，0.05mmol)溶于二氧六环/水(1∶1，200μL)中。搅拌下将该醋酸奥曲肽溶液滴加至双羟萘酸钠中得到浅黄色、均一的溶液。将其冻干成浅黄色粉末(65mg)。用RP-HPLC测量该制剂中奥曲肽/双羟萘酸盐的比例为1.02。这两种制剂用于制备新的PLGA微粒制剂。
表4.有机相中的苯甲酸和醋酸奥曲肽
利用水包油乳液/溶剂萃取方法制备微粒制剂(表5，Q-W)。将PLGA聚合物(MW 24,000，180mg)溶于EtOAc(1000μL)中。将奥曲肽双羟萘酸盐(20或40mg)溶于苯甲醇(BnOH，1000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有1％PVA的水相以1∶2的比例结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。经过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。
制剂特征(表5)显示相对于用比例为1.02的奥曲肽/双羟萘酸盐制备的制剂，最初奥曲肽/双羟萘酸盐比例为1.7对包封率和核载药量影响很小。相比之下，将共溶剂改变为苯甲醇后相对于甲醇使包封率增加了大约60％(例如，制剂S与T相比)。
这些制剂在PBS中的体外释放特征表明肽释放总量(79-92％，表5，Q-T)与用常规方法(制剂D、F，表1)制备的PLGA醋酸奥曲肽微粒相当，而酰化肽释放量(28-40％，表5Q-T)相对于常规制剂(44-55％，表1，A-D)稍有减少。
使用比例为1∶1的奥曲肽/双羟萘酸盐制备的制剂与上述比例为1.7的制剂相比，包封率和核载药量对共溶剂的性质的依赖性减弱。奥曲肽/双羟萘酸盐比例不同的复合物在共溶剂中溶解度的差异可以用来解释这种结果。奥曲肽/双羟萘酸盐比例高的物质在苯甲醇中的溶解度与在甲醇中相比增加，从而产生较高的包封率。相比之下，发现对于1∶1的奥曲肽/双羟萘酸盐复合物而言，在甲醇与苯甲醇中的溶解度没有显著差异。这产生不依赖于共溶剂的相似的包封率和核载药量。
这些1∶1的制剂(U-W)的体外释放特征显示具有如上所述的相似趋势，即，肽释放总百分比(85-110％，表5U-W)再次与常规制剂(实施例1)(约85％，表2)相当，而相对于常规制剂(44-55％，表1，A-D2)酰化产物的释放量(35-44％，表5U-W)有所减少。
对最终奥曲肽/双羟萘酸盐摩尔比的分析显示受试制剂(表5)中具有较大差异，从2.1∶1(制剂W)到高于200∶1(制剂R)不等。在所有样品中，该比例为起始肽盐复合物的奥曲肽/双羟萘酸盐比例的两倍以上。因此使用预先形成的奥曲肽双羟萘酸盐在最终缓释制剂中产生高度变化的奥曲肽/双羟萘酸盐摩尔比。
表5.使用预先形成的复合物制备的奥曲肽-双羟萘酸盐微粒
Figure C20048002724300241
实施例3
根据本发明使用含水乳液相中的有机酸盐将醋酸奥曲肽包封于PLGA微球中
发明人出人意料地发现，在乳化方法的水相中使用有机酸盐使得能够使用水溶性的肽，并且消除了在制备该制剂之前的独立步骤中制备复合物的需要。本发明提供了更多的优势例如增加了药物的核载药量、一致的奥曲肽/有机离子的比例及减少了肽在体外释放期间的降解。
微粒制剂是通过水包油乳液/溶剂萃取方法制备。将PLGA聚合物(MW 24,000，140-180mg)溶于EtOAc(1000μL)中。将醋酸奥曲肽(20-60mg)溶于BnOH(1000μL)中并加入至聚合物溶液中，形成均一的有机相。将所得有机相与含有10-50mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA的溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。通过RP-HPLC测量发现所得微粒制剂中奥曲肽/双羟萘酸盐的最终比例大约为1-1.5(表6)。
考察不同实验参数对核载药量的影响，包括有机相与水相的比例、共溶剂的性质及共溶剂的体积。发现BnOH是比MeOH更为适合的共溶剂。由于MeOH会引起有机相中聚合物沉淀，因此有可能使用比MeOH体积更大的BnOH。与MeOH相比，BnOH还可引起核载药量的少量增加(制剂Y，AB，表6)。然而，使用BnOH而水相中不含有机离子则不能获得高的核载药量或包封率(AI，表6)。还发现当用BnOH作为共溶剂时，降低有机相与水相的比例会略微增加包封率(制剂AE，AF，表6)。与实施例2中使用预先形成的奥曲肽/双羟萘酸盐复合物导致奥曲肽/双羟萘酸盐的最终比例从2.1至高于200的大范围变化的制剂(表5)不同，所有制剂中奥曲肽与双羟萘酸盐的比例都集中于约1.0至1.5之间。
与获得的最大药物核载药量为约8％(表5-S)、平均为2-6％(表1-5)的实施例1和2中的现有技术方法显著不同的是，本发明方法可以制备具有可预知的及提高的5-17.5％的药物核载药量的产品(制剂AD、AG、AH，表6)。另外，本发明的组合物的生物活性剂与有机离子的摩尔比具有一致的化学计量(表6)。这与使用先前方法制备的组合物不同(表5)。而且，与使用预先制备的奥曲肽-双羟萘酸盐(表5)或醋酸奥曲肽(表2)制备的微粒相比，用在水相中的有机离子制备的微粒的酰化肽相对生成较少(表6)。
表6.通过原位方法制备的奥曲肽-双羟萘酸盐复合物微粒
Figure C20048002724300261
考察水相中有机酸浓度的影响以确定最佳工艺参数。将PLGA聚合物(MW 24,000，160mg)溶于EtOAc(1000μL)中。将醋酸奥曲肽(40mg)溶于BnOH(1000μL)并加入到聚合物溶液中，形成均一的有机相。将所得的有机相与含20或50mM双羟萘酸钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。制剂AJ-AL显示相对于10mM的双羟萘酸二钠而言，20或50mM的双羟萘酸二钠对核载药量没有影响(表7)。然而，双羟萘酸二钠在水相中的浓度对于“第一天”的体外PBS释放具有可测量的影响。与使用20mM有机离子制备的制剂产生小于4％的突释率(制剂AJ、AK，表7)相比，使用50mM双羟萘酸二钠制备的制剂产生15％的突释率(制剂AL，表7)。这说明在水相中过量的有机离子对于制剂的体外释放性能是有害的。
表7.有机离子浓度对奥曲肽-双羟萘酸盐微粒形成的影响
制剂(奥曲肽
            双羟萘酸  有机相/   中位   核载药量  PBS     肽释放总量
/双羟萘酸盐
            钠浓度    水相比例  粒径   (包封率)  突释率  (酰化的)
最终比例)
AJ                                     13.3％            108％
            20mM      1∶1      33μm            3.77％
(1.33∶1)                              (67％)            (25.7％)
AK                                     13.3％            106％
            20mM      1∶2      41μm            3.38％
(1.29∶1)                              (67％)            (22.4％)
AL                                     12.8％            110％
            50mM      1∶2      54μm            15.0％
(1.29∶1)                              (64％)            (26.8％)
除双羟萘酸根之外还考察了其它有机离子来探索本发明的一般用途。微粒制剂是通过水包油乳液/溶剂萃取法制备。将PLGA聚合物(MW 24,000，160mg)溶于EtOAc(1000μL)中。将醋酸奥曲肽(40mg)溶于BnOH(1000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得的有机相与含有10-20mM有机酸钠盐的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。通过RP-HPLC测量所得微粒制剂的核载药量介于6.8至15.3％(表8)。这显示出受试有机离子对核载药量的影响。相对于含双羟萘酸钠的对照组(制剂AT、AU、AY，表8)，制剂AM-AP的所测量的核载药量未增加。相比之下，应用胆酸及双环芳族化合物作为有机酸的制剂AQ-AS、AV-AX和AZ-BB提供了与双羟萘酸相当的肽核载药量(表8)。这些结果意味着具有适当物理化学性质的有机酸可以代替双羟萘酸以产生相当的微粒制剂。
表8.水相中各种有机酸(钠盐)对奥曲肽-复合物微粒形成的影响
Figure C20048002724300281
实施例4
根据本发明使用在含水乳液相中的有机酸盐将额外的肽包封于PLGA微球中
如下列实施例中所述，根据本发明将醋酸催产素和醋酸亮丙瑞林配制入PLGA微粒中。与常规方法相比，这些研究结果证明了本发明在提高核载药量和包封率方面的效用(制剂BI对BJ-BK及BL对BM)(表9)。
制剂BI(亮丙瑞林)-常规包封方法
将PLGA聚合物(MW 24,000，160mg)溶于CH2Cl2(1000μL)中。将醋酸亮丙瑞林(40mg)溶于BnOH(1000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与1％PVA水相结合生成乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。该法获得中值粒径为50.1μm的制剂BI(140mg，收率70.0％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(1.99％)、包封率(9.95％)及体外突释率为(1.63％)。
制剂BJ(亮丙瑞林)-有机离子辅助的包封方法
将PLGA聚合物(MW 24,000，160mg)溶于CH2Cl2(1000μL)中。将醋酸亮丙瑞林(40mg)溶于BnOH(1000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合生成乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(100mL)中并搅拌10分钟。加入由2％异丙醇(200mL)组成的二次萃取液并另外再搅拌四小时。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为54.0μm的制剂BJ(157mg，收率78.5％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(9.4％)、包封率(47.0％)及体外突释率(5.31％)。
制剂BK(亮丙瑞林)-有机离子辅助的方法
使用水包油乳液/溶剂萃取法制备微粒制剂。将PLGA聚合物(MW24,000，160mg)溶于CH2Cl2(1000μL)中。将醋酸亮丙瑞林(40mg)溶于BnOH(1000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含50mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合生成乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(100mL)中并搅拌10分钟。加入由2％异丙醇(200mL)组成的二次萃取液并另外再搅拌四小时。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为43.1μm的制剂BK(120mg，收率60.0％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(10.6％)、包封率(53.0％)及体外突释率(21.1％)。
制剂BL(催产素)-常规包封方法
将PLGA聚合物(MW 13,000，180mg)溶于EtOAc(900μL)中。将醋酸催产素(20mg)溶于MeOH(100μL)并加入到聚合物溶液中形成乳状悬浊液有机相。将所得有机相与含有5％EtOAc的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到10mM磷酸钠(pH 8，0℃，150mL)溶剂萃取液中并在升至室温时搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为44.0μm的制剂BL(143mg，收率71.5％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(1.67％)、包封率(16.7％)及体外突释率(46.3％)。
制剂BM(催产素)-有机离子辅助的包封方法
将PLGA聚合物(MW 24,000，180mg)溶于EtOAc(1800μL)中。将醋酸催产素(40mg)溶于MeOH(200μL)并加入到聚合物溶液中形成乳状悬浊液有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(150mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为144μm的制剂BM(158mg，收率79.0％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(8.9％)、包封率(44.5％)及体外突释率(21.1％)。
表9.通过原位方法制备的肽-双羟萘酸盐复合物微粒
制剂  肽          双羟萘酸盐浓度   核包封量    包封率
BI    亮丙瑞林    0mM              2.0％       10.0％
BJ    亮丙瑞林    10mM             9.4％       47.0％
BK    亮丙瑞林    50mM             10.6％      53.0％
BL    催产素      0mM              1.7％       16.7％
BM    催产素      10mM             8.9％       49.1％
实施例5
利用含水乳液相中的有机酸盐将胰岛素包封子PLGA微粒中
十二烷基硫酸钠 使用水包油乳液/溶剂萃取方法制备微粒制剂。将由PLGA聚合物(MW 11,800，150mg)及PEG化的胰岛素(50mg)组成的有机相溶于CH2Cl2(2mL)中。水相由1％PVA及14mM SDS组成。将均一的有机相与水相以1∶5的比例结合以形成在水相中的有机乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(100mL)中并搅拌10分钟，之后加入100mL 2％IPA。接着将该溶剂萃取液另外再搅拌3小时以萃取CH2Cl2。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于-20℃贮存。所得微粒具有21％的核载药量(包封率84％)。这些微粒的特征为于37℃在PBS中24h时具有较大的50％的体外突释率。
双羟萘酸二钠 利用水包油乳液/溶剂萃取方法制备微粒制剂。将由PLGA聚合物(MW 11,800，75mg)及PEG化的胰岛素(25mg)组成的有机相溶于CH2Cl2(1mL)中。水相由1％PVA及10mM双羟萘酸二钠组成。将均一的有机相及水相以1∶5的比例结合以形成在水相中的有机乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(50mL)中并搅拌10分钟，之后加入水(100mL)。接着将该溶剂萃取液另外再搅拌3小时以萃取CH2Cl2。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于-20℃贮存。所得微粒具有18％的核载药量(包封率78％)及最终PEG化的胰岛素/双羟萘酸盐比例为1∶2。与使用SDS制备的微粒相比，这些微粒于37℃在PBS中具有较低的5％的体外突释率。
实施例6
向Sprague Dawley大鼠给药后的PLGA微粒中奥曲肽的药物动力学评价
测定自向大鼠皮下注射给药的PLGA微粒制剂中释放的奥曲肽的血清水平。通过皮下注射单剂量水平(～8-10mg/kg)的六种不同的奥曲肽PLGA微粒制剂处理动物(n＝6/组)一次。在第1和6小时及第1、4、7、11、14、20、28、42和54天，从每只动物获得血清样品以评价奥曲肽的药物动力学。通过可商购的无需萃取的放射性免疫测定试剂盒(#S-2211)(Peninsula Labs)测定血清浓度。该分析的定量限(LOQ)为0.1ng/mL。表10中报告每个时间点的平均奥曲肽血清浓度。受试奥曲肽PLGA制剂的制备如下所述。
表10.大鼠单次皮下处理后的平均奥曲肽血清水平(ng/mL)
Figure C20048002724300331
在动物实验中使用的奥曲肽制剂的制备及特性
制剂BC
将PLGA聚合物(MW 24,000，720mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(80mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为55.0μm的制剂BC(754mg，收率94％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(8.5％)、包封率(85.0％)及体外突释率(7.4％)。
制剂BD
将PLGA聚合物(MW 24,000，680mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(120mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为58.7μm的制剂BD(694mg，收率94％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(11.8％)、包封率(78.7％)及体外突释率(4.1％)。
制剂BE
将PLGA聚合物(MW 24,000，680mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(120mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为52.2μm的制剂BE(727mg，收率91％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(11.6％)、包封率(77.3％)及体外突释率(2.75％)。
制剂BF
将PLGA聚合物(MW 24,000，640mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(160mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得的有机相与含10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为47.7μm的制剂BF(766mg，收率95.8％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(14.7％)、包封率(73.5％)及体外突释率(5.5％)。
制剂BG
将PLGA聚合物(MW 28,000，640mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(160mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为48.7μm的制剂BG(715mg，收率89.3％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(11.9％)、包封率(59.5％)及体外突释率(2.3％)。
制剂BH
将PLGA聚合物(MW 14,000，560mg)溶于EtOAc(4000μL)中。将醋酸奥曲肽(240mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有机相。将所得有机相与含有10mM双羟萘酸二钠的1％PVA水相结合得到乳液。将该乳液直接收集到0.3％PVA溶剂萃取液(600mL)中并搅拌四小时以萃取EtOAc。通过过滤收集硬化的微粒、用水洗涤、风干并于4℃贮存。这样制得中值粒径为40.6μm的制剂BH(680mg，收率85.0％)。通过RP-HPLC分析测定核载药量(17.4％)、包封率(58.0％)及体外突释率(6.8％)。
根据本公开的内容，此处公开并要求保护的所有组合物和方法可以无需过度的实验而制备和实施。虽然本发明组合物及方法已经参考特定的具体实施方案进行了描述，但本领域技术人员应明白在不偏离本发明的观念、主旨和范围的情况下可以对此处所述的组合物、方法和方法的步骤或步骤的次序进行改变。更具体而言，应意识到化学和生理两者都相关的某些物质可以代替此处所述的物质而获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员而言显而易见的是所有这些替代和更改都被认为是落在如权利要求书所定义的本发明的主旨、范围和观念以内。

Claims (4)

1、一种制备控释微粒组合物的方法，其包括下列步骤：
a)将可生物降解的聚合物与有机相结合；
b)将生物活性剂与所述有机相结合，其中所述生物活性剂为蛋白质；
c)将有机离子与水相结合，其中所述有机离子选自以下组中：双羟萘酸根、三氟甲基-对-甲基苯甲酸根、胆酸根、2-萘磺酸根、2，3-萘二甲酸根、以及水杨酰水杨酸根；
d)通过利用乳化方法使所述有机相和水相接触；
e)回收所述微粒以制备所述控释组合物。
2、如权利要求1的方法，其中所述聚合物选自以下组中：聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚原酸酯、聚乙酰、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧杂环己酮)、聚(亚烃基烷基化物)、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、可生物降解的聚氨基甲酸酯、它们的混合物及共聚物。
3、如权利要求1的方法，其中相对于所述有机离子，所述生物活性剂的摩尔化学计量范围为1.0至1.5。
4、如权利要求1的方法，其中所述生物活性剂选自以下组中：奥曲肽、醋酸奥曲肽及其药物学等价物，并且所述有机离子为双羟萘酸根。
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