CN1256628A - 缓释组合物及其制备方法 - Google Patents
缓释组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1256628A CN1256628A CN98805220A CN98805220A CN1256628A CN 1256628 A CN1256628 A CN 1256628A CN 98805220 A CN98805220 A CN 98805220A CN 98805220 A CN98805220 A CN 98805220A CN 1256628 A CN1256628 A CN 1256628A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microcapsule
- compositions
- copolymer
- peptide
- active substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 53
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 65
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 claims description 27
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 26
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 claims description 26
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 claims description 21
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 15
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 11
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 10
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 9
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 9
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 9
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 9
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 7
- LIFNDDBLJFPEAN-YTAPOSPOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-o Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-YTAPOSPOSA-N 0.000 claims description 6
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 6
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 6
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 6
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 claims description 6
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 claims description 6
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 6
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 6
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 6
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 6
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 6
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 6
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 6
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 6
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 6
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 4
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 3
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 3
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims description 3
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 3
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 claims description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 3
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 3
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 claims description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 3
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 claims description 3
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 3
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 3
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 3
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 3
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 claims description 3
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 claims description 3
- KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 KFWJVABDRRDUHY-XJQYZYIXSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims 4
- 102400000069 Activation peptide Human genes 0.000 claims 1
- 101800001401 Activation peptide Proteins 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- -1 glycolic Chemical compound 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 101100189378 Caenorhabditis elegans pat-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Substances OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006253 efflorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005491 wire drawing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
Abstract
本发明涉及微囊或植入物形式的组合物,该组合物含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂的混合物以及活性物质或活性物质的混合物,所述赋形剂或赋形剂的混合物在氯仿中具有0.5dl/g－1.6dl/g的特性粘度。所述微囊或所述植入物能够在长达3个月或更长的延迟时间内释放出活性物质或活性物质混合物。所述组合物还含有高比表面的活性成分。
Description
本发明首先涉及一种呈含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及至少一种活性物质的微囊或植入物形式的组合物，所述赋形剂或赋形剂混合物在氯仿中具有0.5dl/g至1.6dl/g的特性粘度。本发明还涉及一种呈含有至少一种高分子量的可生物降解聚合物或共聚物以及至少一种具有高比表面的水溶性活性物质的微囊或植入物形式的组合物。所述组合物被用于在长达三个月以上的延迟时间内持续释放活性物质。
上述组合物，特别是微囊，主要用于药剂学领域，但是也适用于其他领域，尤其是农业化学，即植物保护的领域。
不论是常规药物产品如甾类、肽类或蛋白质类(参加如Boswell的美国专利US 3,773,919)，抑或是用于植物保护的产品，将这些活性成分以缓释组合物形式施用早已被公认为颇具价值。所述剂型可以采用其中活性成分与可生物降解聚合物或共聚物如聚丙交酯/共聚乙交酯共聚物(PLGA)混合的微粒形式。
业已发现，特别是在寻求一种更恒定的在任何情况下均不间断的释放模式时，需要较低分子量，即低粘度的PLGA型聚合物，这种模式是指例如在欧洲专利EP 58 481中称作“单相”的释放模式。就此可提及欧洲专利EP 21 234、EP 52 510和EP26 599；其中EP 21234可参见其实施例8.B.2中公开的特性粘度为0.5dl/g的聚合物，EP 52 510中对粘度为0.38dl/g的处于六氟异丙醇(HFIP)中的共聚物进行了体内试验，和EP26 599公开了例如粘度为0.12-0.20dl/g的聚合物并且要求保护粘度为0.08-0.30dl/g的聚合物。上述专利述及的聚合物被用作能够产生恒速释药的组合物。例如，专利EP26599中含有节育药。
在此方面同样值得注意的是，于本专利申请的申请日，欧洲专利58 481正处于异议程序之中，申请人已将其主权利要求限定于唯一能够产生单相型释放的低粘度(低于0.3或0.5dl/g)聚合物。
此外，当需要更长期(如一个月以上)释药时，会出现更复杂的问题，例如专利EP0 302 582中提供了一种解决方案，其中包括将由粘度不同的聚合物构成的微囊混合在一起。
近期，本申请人发现某些高粘度聚合物适合于制备长效缓释组合物。并且还发现，利用某些聚合物可以生产具有长时间单相释放性能而且不存在无释放的起始阶段(静止期)的组合物。具体所采用的聚合物在氯仿中的特性粘度适宜至少为0.5dl/g，并且更优选至少为0.6或0.7dl/g。但总之，这些聚合物在氯仿中的特性粘度应不超过1.6dl/g，并且可以低于1.4或1.2dl/g。所述聚合物优选为其丙交酯/乙交酯配比在40/60-90/10，优选约为75/25的PLGA类物质。
本发明的聚合物可以通过常规方式制备，具体可通过打开丙交酯或乙交酯的环系来制备。在诸如美国专利US3,773,919中公开了此类开环方法。
在本发明中，还可以采用具有不同较高粘度的聚合物的混合物，但优选的组合物中只含有一种聚合物或共聚物。
所以，本发明首先涉及一种微囊或植入物形式的组合物，该组合物含有可生物降解的、在氯仿中的特性粘度为0.5dl/g-1.6dl/g的聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及一种活性物质或活性物质混合物，这些微囊或植入物可以在至少为1个月，优选至少2个月，更优选至少为3个月的长时间内释放出活性物质或活性物质的混合物。
还应将所述微囊理解为包括微球、微粒、毫微囊、毫微球或毫微粒。所述聚合物的含义应为聚合物、共聚物或这些个体的任意混合物。最后，应将所述活性物质的含义理解为活性物质、其一种盐、其一种前体或上述化合物的任意混合物。
适用于本发明组合物的活性物质的盐可具体包括：由有机酸形成的盐，如乙酸盐、苹果酸、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、扑酸盐(1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；由无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。优选采用通过与例如乙酸以阳离子形式发生成盐作用获得的水溶性产物。但是，也可以采用不溶性盐，例如(1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
本发明具体涉及一种含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂的混合物以及活性物质或活性物质混合物的呈微囊或植入物形式的组合物，所述微囊或植入物能够在长达3个月或更长的时间内以基本单相的释放模式释放活性物质或其混合物，所述组合物的特征在于：-当组合物为微囊形式时：
·所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.7dl/g-1.6dl/g之间，并且该微囊的制备过程中不包括所述微囊的溶化阶段，
·或所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.5dl/g-1.6dl/g，并且所述聚合物或共聚物具有亲水特性；-当所述组合物为植入物形式时，所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5dl/g-1.6dl/％。
适用于本发明组合物的聚合物或共聚物在氯仿中的粘度优选至少等于0.9dl/g。
特别适用于本发明的聚合物或共聚物尤其可以是聚合物如乳酸、乙醇酸、柠檬酸或苹果酸的聚合物，或是其它可生物降解聚合物如聚-β-羟基丁酸、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚草酸链烷二醇酯如聚草酸丙二醇酯或丁二醇酯、聚氨基酸等。也可以采用共聚物，如PLGA、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、聚氨基酸、马来酸酐共聚物、乙基纤维素、硝基纤维素、乙酰基纤维素等。这些聚合物或共聚物可以单独使用也可混合采用。通常，PLGA含有40-90％丙交酯以及10-60％乙交酯。优选采用D，L-PLGA，并且更优选采用由70-80％DL-丙交酯和20-30％乙交酯制成的D，L-PLGA。特别适用于本发明的是由75％DL-丙交酯和25％乙交酯合成的PLGA。
另一种特别适用于本发明的聚合物是由L-丙交酯和乙交酯制成的L-PLGA。与具有相同粘度的D，L-PLGA相比，L-PLGA释放速度更缓慢并且可以被用作粘度更高的D，L-PLGA的替代物。
从常规方式来说，适宜采用具有亲水特性的聚合物或共聚物。所以，一般优选由疏水性起始物如十二烷醇开环制得的PLGA和由亲水性起始物如乳酸或乙醇酸开环得到的PLGA。
亲水性聚合物或共聚物，是指其中端链具备极性(例如端链的末端是酸性官能团)的聚合物或共聚物，这与具有非极性端链(例如端链为脂肪链)的疏水性聚合物或共聚物相反。
酸值对于聚合物或共聚物的亲水性或疏水性来说似乎是最相关的参数，所谓酸值是对1克聚合物中和游离酸度所需的氢氧化钾毫当量数。由于聚合物或共聚物的端链可以带有游离酸官能团，所以，可以依据单体特性测定酸值。
本申请人发现，通常情况中，亲水性聚合物产生一种较好的缓释曲线。所以，适用于本发明的聚合物的酸值优选至少等于1，更好地至少等于1.2，并且更优选至少等于1.5或2。
本发明所述微囊的活性物质含量，即内部负荷，即微囊内纯净肽的重量相对于微囊总重量的比例通常为0-20％，优选为2-15％。对于曲普瑞林乙酸盐，其可释药约3个月的剂型的负荷优选小于或等于10％，并且更优选4-8％。对于兰瑞肽乙酸盐，其负荷优选为10～20％。
在植入物中，活性物质负荷一般为0-30％，并且适宜为15-25％。
包封步骤可以称作凝集，如美国专利US3 773 919或欧洲专利EP52 510所述。
也可以采用所谓的熔融-挤出法，如欧洲专利EP58 481或美国专利US5 225 205所述，随后视具体情况而定以常规方法研磨所得产物得到微粒。
另一方面，可以采用水溶性活性成分，例如肽的水溶性盐(如乙酸盐)。也可以采用可溶性化合物的不溶性盐，例如肽的脂肪酸盐(如肽的扑酸盐)，如同在例如英国专利GB2 209 937中所述的。
利用本发明所述聚合物、经熔融-挤出法制成的组合物也可以以植入物形式提供并且可被直接投入使用。
适宜采用直径约为1mm，例如0.8-1.2mm的小植入物(小型植入物或微型植入物)。这些植入物的长度可在例如10-35mm之间，如约25mm。含有低剂量活性成分例如每个植入物含有约3mg曲普瑞林乙酸盐的植入物产生非常好的结果。此类植入物可以在长达3个月或更长的时间内释放活性成分。
此外，我们发现，活性成分的构型也会对产品的扩散产生影响。特别是如果活性成分可以结晶或无定形形式得到时，不能随意地对两种形式进行选择。
专利申请EP709 085中描述了含有聚合物和无定形水溶性活性物质的微囊。其中具体阐述了获得小颗粒(优选粒度小于10m)活性物质的重要性。但是，该专利申请没有公开任何制备这种颗粒的方法，并且未提及活性成分颗粒的比表面对含有这些颗粒的组合物的释放性能所产生的影响。如今，本申请人业已从1986年始采用含有无定形活性物质的微囊，也就是采用含有3.75mg以Decapeptyl商品名销售的曲普瑞林乙酸盐的微囊，其粒度只有约8μm。然而，迄今发现，粒度不是唯一的有利于缓释药物长达3个月以上时间的决定性参数。
原则上说，对于例如肽类或蛋白质类的产品而言无定形特征并不会产生问题，这些产品的制备方法，特别是冷冻干燥法在多数情况中产生的是无定形产物，例如Decapeptyl 3.75mg。
在文献中已对这种现象作了大量描述，并且特别值得提及的是下列文章：Hsu，C.C.等人，《药物研究》，12(1)，68-77(1995)或Towns，J.K.《色谱学杂志》，A，705(1)，115-27(1995)。
所以，本发明还涉及一种微囊或植入物形式的组合物，该组合物含有至少一种优选为高分子量的可生物降解聚合物或共聚物以及至少一种高比表面的水溶性活性物质。具体来说，所述比表面大于2m2/g，并且优选大于3m2/g。更优选所述比表面大于5m2/g或10m2/g。特别优选所述比表面大于20m2/g，首选大于30m2/g。
本发明优选地涉及其中水溶性活性物质是蛋白质或肽的上述组合物。
本发明还涉及其中聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5-1.6dl/g，优选0.9-1.6dl/g的上述组合物。尤其是应选用粘度为0.7-1.3dl/g的聚合物或共聚物，并且更优选粘度为0.9-1.3dl/g的聚合物或共聚物。尤其适用的聚合物是PLGA。所述PLGA适宜由40-90％丙交酯和10-60％乙交酯，更优选含有70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制备。掺混在所述微囊或植入物中的水溶性活性物质优选是蛋白质类或肽类。
在优选的含有高比表面活性物质的组合物中，聚合物或共聚物在氯仿中的粘度在0.5-1.6dl/g之间，并且所述聚合物或共聚物具有亲水特性，聚合物或共聚物的酸值大于1毫当量(meq)KOH/克聚合物或共聚物，优选大于1.2meq，更优选1.5meq或2meq KOH/克聚合物或共聚物。
本发明还涉及含有高比表面活性物质的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物为PLGA，优选由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制成的PLGA，所述PGA在氯仿中的粘度为0.5-1.6dl/g，并且混在微囊或植入物内的活性物质为蛋白质或肽。
与某些采用低分子量聚合物的其它制剂相比，这些微囊或植入物能够呈现出一个单相释放曲线，其中的起始峰(或突起)降低，由此使这些微囊或植入物能够在长达3个月或更长的时间内释放活性物质。
换言之，本申请人发现，对于微囊或植入物形式的组合物，具体如基于PLGA和包括肽或蛋白质作为活性成分的组合物来说，其释放性质，特别是单相型释放作用可以在至少下列特性之一存在的条件下得到显著改进：a)所述聚合物或共聚物是PLGA，其在氯仿中的粘度高于0.5dl/g，优选高于0.9dl/g且原则上低于1.6dl/g；b)所述聚合物或共聚物是由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制成的PLGA；c)所述聚合物或共聚物具有亲水特性，并且其酸值优选地大于1meqKOH，更优选大于1.2或1.5meq KOH/克聚合物或共聚物；d)所述活性成分，优选是肽或蛋白质，具有高比表面并且大于2m2/g，优选大于10m2/g，更优选大于20m2/g或30m2/g。这些特征可以视具体情况而定与L-PLGA而不是与D，L-PLGA的使用相结合。
根据申请人所了解到的实际情况，申请人估计特性d)自身非常重要并且可以有利地与其它特性a)、b)或c)相结合。具体地，特性d)可以与下列特性相结合：单独a)、单独b)、单独c)、a)+b)、a)+c)、b)+c)或a)+b)+c)。更优选地，使特性d)与至少特性c)相结合。
在适合本发明不同需要的活性物质中，特别值得提及的是蛋白质类和肽类。所述活性物质可选自：曲普瑞林或其盐，具体如曲普瑞林乙酸盐；兰瑞肽或其一种盐，具体如兰瑞肽乙酸盐；奥曲肽或其一种盐(如欧洲专利EP29 579所述)，具体如奥曲肽乙酸盐或扑酸盐；具有LH-RH活性的化合物，如曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林或其盐；LH-RH拮抗剂；GPIIb/IIa拮抗剂；具有与GPIIb/IIa拮抗剂相似活性的化合物；促红细胞生成素(EPO)或其类似物；不同类型的干扰素-α、干扰素-β或-γ；生长激素释放抑制因子；生长激素释放抑制因子衍生物(如欧洲专利EP 215 171中公开的)；生长激素释放抑制因子类似物(如美国专利US5 552 520中公开的，该专利中还包括了其它公开了生长激素释放抑制因子类似物的专利的目录，这些文献均引入本申请作为参考)；胰岛素；生长激素；生长激素释放因子(GRF)；生长激素释放肽(GHRP)；表皮生长因子(EGF)；促黑素细胞素(MSH)；促甲状腺素释放激素(TRH)或其盐或其衍生物；甲状腺刺激激素(TSH)；促黄体素(LH)；促滤泡素(FSH)；甲状旁腺素(PTH)或其衍生物；溶菌酶盐酸盐；甲状旁腺素相关肽(PTHrp)；和人体PTH激素的N-末端肽片段(1→34位)；后叶加压素或其衍生物；催产素；降钙素；与降钙素具有相似活性的降钙素衍生物；降钙素基因相关肽(CGRP)；高血糖素；高血糖素相似肽(GLP)；胃泌素；胃泌素释放肽(GRP)；肠促胰液肽；促胰酶素；缩胆囊素；血管紧张素；人胎盘催乳激素；人绒毛膜促性激素(HCG)；脑啡肽；脑啡肽衍生物；集落刺激因子(CSF)；内啡肽；京都酚；白介素类，例如白介素-2；吞噬细胞激素；胸腺生成素；胸腺刺激素；胸腺激素因子(THF)；胸腺血清因子(TSF)；胸腺血清因子(TSF)衍生物；胸腺素；胸腺因子X；肿瘤坏死因子(TNF)；胃动素；铃蟾肽或其衍生物(如美国专利US5 552520所述，该专利还包括了其它公开了铃蟾肽衍生物的专利的目录，这些文献均引入本申请作为参考)；催乳激素；神经降压素；强啡肽；雨蛙肽；P物质；尿激酶；天冬酰胺酶；缓激肽；激肽释放酶；神经生长因子；凝血因子；多粘菌素B；多粘菌素E；短杆菌肽；杆菌肽；蛋白质合成刺激肽；内皮素拮抗剂或其盐或其衍生物；血管活性肠肽(VIP)；促肾上腺皮质激素(ACTH)或其片段；血小板衍生生长因子(PDGF)；骨形态发生蛋白(BMP)；垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)；神经肽Y(NPY)；肽YY(PYY)；肠抑胃肽(GIP)；和多核苷酸，具体如双链RNA(ds-RNA)，如专利申请EP0300680或法国专利2622 586所述。
优选地，将ds-RNA理解为与聚尿苷酸复合的聚腺苷酸，也称作聚(A)-聚(U)或聚腺苷尿苷酸(poly-adenur)。其它RNA也适用于本发明，具体如聚肌苷酸与聚胞苷酸的复合物，其也可称作聚(I)-聚(C)，以及通过在这种聚胞苷酸链中引入尿苷酸获得的改性复合物，例如由HEMISPHERx公司提供的产品扩增基因(Ampligen)(这些产品具体公开在欧洲专利申请EP0 300 680中)。ds-RNA优选地通过法国专利2 622 586中所述方法制备。
当上述活性物质为水溶性物质或被转化为水溶性物质时，就可以获得高比表面，所述转化方式可例如是成盐作用或在结构中引入水溶性链。这对于上述肽类和蛋白质类物质来说特别有效。在本发明这方面来说，所属领域技术人员可以采用其它任何认为适当的水溶性活性物质或其盐或其前体，特别是与乙酸成盐制得的盐。
根据本发明的一个优选方面，具有高比表面的肽或蛋白质选自曲普瑞林乙酸盐、兰瑞肽乙酸盐或奥曲肽乙酸盐。
在本申请中应将肽和/或蛋白质理解为肽和/或蛋白质本身以及这些肽类或蛋白质类的药理活性片段、盐或衍生物。
用于制造本发明所述微囊或植入物的水溶性活性物质，具体如曲普瑞林乙酸盐、兰瑞肽乙酸盐和奥曲肽乙酸盐、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林或其盐优选通过一种主要包括两个步骤的方法获得：-冷冻干燥步骤，其中包括将水溶性物质的稀溶液快速浸渍在温度低于-50℃，优选低于-70℃的介质内；和-视具体情况而进行的研磨步骤，其中优选地包括超声研磨。
应将活性物质的稀溶液理解为所述活性物质的浓度小于其饱和浓度的一半并且优选小于其饱和浓度的四分至一的溶液，条件是其饱和浓度至少等于200g/l。此方法制备出高比表面的活性物质。
快速浸渍应被理解为与低温介质相接触，从而引起水溶性物质的溶液瞬时冻结。
对于冷冻干燥而言，在进行实际冻干前，该溶液可以在例如处于液氮罐中的浮盘内冷冻。
为了获得最大比表面，对溶液的快速浸渍优选地历经将活性物质溶液微粉化的过程。当首先将活性物质溶液微粉化时，低温介质的温度可以只低于-50℃。
例如，为了获得极高的比表面，可以选择将溶液通过喷雾器喷雾到极低温的金属盘上。金属盘的温度优选地低于-50℃，更优选低于-70℃，甚至-80℃或-120℃。例如通过将金属盘浸渍在极低温介质如液氮中可以获得这样的温度。按照本发明的一个优选方案，所述金属盘为凹形并且利用喷雾器将溶液喷雾到该盘内。
也可以考虑采用其它冷冻技术，例如将活性物质的溶液喷雾到该活性物质的预冷非溶剂浴中。所述非溶剂优选是液化气体，例如液氮。
另一种可能的作法是在转鼓式致冷机上冷冻活性物质溶液。如上所述，在进行该冷冻过程之前，优选对活性物质溶液进行微粉化处理。
当为了制备本发明所述缓释微囊或植入物而采用在盘中冷冻活性物质的方法时，优选活性物质的比表面在冷冻干燥后和研磨前大于2m2/g。更优选地，活性物质的比表面大于3m2/g，甚至大于5m2/g。
若需要使比表面大于10m2/g，则优选采用包括微粉化步骤的方法。活性物质在冷冻干燥后获得的比表面优选大于15m2/g。此比表面更优选大于20m2/g甚至大于30m2/g。
为了得到不同的比表面，可通过改变参数例如冷冻速度或溶液浓度使活性物质溶液的冷冻条件发生变化。
活性物质的比表面是获得长时间缓释的有利因素，对于微囊来说尤其如此。事实上已提出，粒度相同但比表面不同的活性物质颗粒对于相同的高分子赋形剂来说将产生完全不同的结果。
所以，本发明还涉及适用于水溶性生物活性物质的上述制备方法以及由此方法获得的具有高比表面的水溶性生物活性物质。
具体来说，本发明涉及由上述方法制得的曲普瑞林乙酸盐、兰瑞肽乙酸盐或奥曲肽乙酸盐，或双链RNA，优选地由此类方法制得的聚腺苷酸复合聚尿苷酸。
如上指出，本发明组合物优选被用于制药领域。所述药物组合物可以通过不同途径施用给病患，但是，优选经皮下或肌肉内给药。可将本发明所述微囊首先悬浮在适于注射的载体中，例如氯化钠水溶液或甘露糖醇水溶液。
除非另有定义，本文所用的全部科技术语具有本发明所属技术领域的常用含义。另外，在此提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献引入本申请作为参考。
下列实施例用于说明上述方法，但不可理解为对本发明范围构成限定。实施例
对于这些实施例，特性粘度(IV)是通过常规的流动时间测定法，例如《欧洲药典》，1997，17-18页(毛细管测定法)测出；除非另有说明，这些粘度均在在氯仿中和25℃下以0.1％的浓度测定，或于30℃下在六氟异丙醇中以0.5％的浓度测定。在测定中，活性物质的比表面是通过所谓的BET法(对活性物质表面上氮单层的吸收)测定，这是一种本领域技术人员熟知的方法。
对于下列实施例，按照本发明所述冷冻干燥过程得到的肽称作“改性”肽，与“未改性”肽相对照，“未改性”肽是以常规方法进行冻干(未经过猝发式低温浸渍)实施例1
将16.620g“未改性”曲普瑞林乙酸盐溶解在554ml水中。将溶液在置于液氮罐中的浮盘内冷冻，随后冻干。
由此得到15.18g“改性”曲普瑞林乙酸盐，收率为91.34％。此化合物具有4.7m2/g的比表面，冷冻干燥前的比表面为0.8m2/g。
随后，将曲普瑞林乙酸盐超声粉碎：对于改性肽来说15分钟就足以获得粒度小于10μm的颗粒(对于未改性肽来说需要30分钟才能够获得如此的粒度)。
随后按照欧洲专利EP52 510和美国专利US 3 773 919中所述的凝聚方法进行包封步骤，以3.378g上述碎化的改性曲普瑞林乙酸盐和D，L-PLGA(D，L-PLGA由75％DL-丙交酯和25％乙交酯组成，在氯仿中的特性粘度＝0.70dl/g，酸值＝1.61meq KOH/g)的7.30％二氯甲烷溶液为起始物。加入390ml硅油以便通过凝聚作用形成微囊。浸渍在庚烷浴(22L)中并且在10μm的膜上过滤后回收所述微囊。实施例2
将超声碎化30分钟后粒度为8μm的0.338g未改性曲普瑞林乙酸盐在搅拌条件下加入到D，L-PLGA(PLGA与实施例1中的PLGA等量)的7.30％二氯甲烷溶液中。加入40ml硅油以形成微囊，随后在庚烷浴(2L)中沉淀并且再在10μm的膜上过滤。实施例3-6
将0.338g曲普瑞林乙酸盐按照上面表1中所述的条件改性，随后超声碎化，再将其加入到溶于二氯甲烷中的三种D，L-PLGA(其特性如下表2所示)的33.3％/33.3％/33.3％混合物的7.30％溶液中。加入40ml硅油以形成微囊，随后在庚烷浴(2L)中沉淀并且再在10μm的膜上过滤。
表1
(未改性)曲普瑞林乙酸盐丁酸起始物的比表面为0.8m2/g。
| 实施例 | 浓度(g/l) | 曲普瑞林乙酸盐含量(g) | 水的用量(ml) | 比表面(m2/g) |
| 3456 | 20015010050 | 3333 | 15203060 | 4.44.74.87.3 |
三种混合聚合物的物理化学特性列于表2中：
实施例7
| 特性 | 第一种PLGA | 第二种PLGA | 第三种PLGA |
| 丙交酯/乙交酯比例氯仿中特性粘度(dl/g)酸值(meq KOH/g) | D，L-PLGA50∶500.472.68 | D，L-PLGA75∶250.612.08 | D，L-PLGA75∶250.701.61 |
将22.560g“未改性”兰瑞肽乙酸盐溶解在752ml水中。将该溶液在置于液氮罐中的浮盘内冷冻，随后冻干。得到21.75g“改性”兰瑞肽乙酸盐，收率为96.41％，此化合物具有4.4m2/g的比表面。
随后按照欧洲专利EP52 510和美国专利3 773 919中所述的凝聚法进行包封步骤，以7.5g上述碎化的改性兰瑞肽乙酸盐和D，L-PLGA(D，L-PLGA由50％DL-丙交酯和50％乙交酯组成，在HFIP中的特性粘度＝0.55dl/g)的3.70％二氯甲烷溶液为起始物。加入650ml硅油以便通过凝聚作用形成微囊。浸渍在庚烷浴(30L)中并且在10μm的膜上过滤后回收所述微囊。实施例8和9
用不同重均分子量(Mw)的D，L-PLGA(由75％DL-丙交酯和25％乙交酯组成)来制造曲普瑞林乙酸盐的微囊。采用比表面为4.7m2/g的曲普瑞林乙酸盐、按照实施例1所述方法制备微囊。
实施例8和9的物理化学参数如下表所示：
实施例10：
| 实施例 | Mw THF | IV CHCl3(dl/g) | 酸值(meq KOH/g) |
| 89 | 58,400132,650 | 0.610.93 | 2.081.31 |
按照实施例1所述的方法、采用具有疏水趋势的D，L-PLGA(该D，L-PLGA由75％DL-丙交酯和25％乙交酯组成；在THF中测得的分子量：80100；在氯仿中的特性粘度：0.75dl/g；酸值＝0.40meq KOH/g)制备微囊。实施例11：
按照实施例1所述的方法、采用有结晶趋势的L-PLGA(该L-PLGA由75％L-丙交酯和25％乙交酯组成；在THF中测得的分子量：99260；在氯仿中的特性粘度：0.78dl/g；酸值＝1.80meq KOH/g)为起始物制备微囊。实施例12：
将1重量份的曲普瑞林乙酸盐加入到4重量份的粉化D，L-PLGA(该PLGA由75％丙交酯和25％乙交酯组成；在THF中测得的分子量：103810；在氯仿中的特性粘度：0.82dl/g)中。
用400μm筛将固体块破碎，将产物以42rpm的转速混合20分钟并且将该混合物在120℃下用一个位于螺旋挤压机上的直径为1mm的挤压模挤出。随后将挤出物在空气中冷却并且通过拉丝使其最终的直径达到0.85mm。
测定每单位长度(mm)的混合物浓度，并且将挤出物棒切成预定长度(在此为24mm)，得到含有3mg曲普瑞林的微型植入物。最后，检测各微型植入物的重量。实施例13和14
这两个实施例采用同样的方法：
5g兰瑞肽乙酸盐溶解在水中以达到所选择的浓度(例如，加入167ml灭菌水，所得浓度为30g/l)。用500ml的喷雾器将这种溶液雾化，调节喷雾流得到尽可能细的液滴。将所得液滴喷雾在底部浸渍在液氮中的盘中。在操作前在盘内放置两根温度计，以便监测产物的温度变化。
一旦产物被冻结，将盘插入到底盘温度约为-54℃的冷冻干燥器中。
用1小时使产物温度和底盘温度达到平衡。这可以诱发升华阶段(将底盘温度设定在20℃并且罐内压力为100μbar)。此阶段持续约30小时。产物的平均最终温度为13℃。随后进行约24小时的二次干燥(罐内压力50μbar)。产物的平均最终温度是20℃。
所用反应物和产物的特性概括在下表中：
| 特性 | 实施例13 | 实施例14 |
| 兰瑞肽乙酸盐的用量(g) | 5.00 | 5.00 |
| 溶液浓度(g/l) | 30 | 10 |
| 兰瑞肽乙酸盐的回收量(g) | 4.54 | 4.10 |
| 所得比表面(m2/g) | 36 | 43 |
将上述(实施例14)得到的比表面为43m2/g的兰瑞肽乙酸盐按照下列方法混合到微囊内：
在玻璃管中称量0.782g兰瑞肽乙酸盐。将15ml二氯甲烷加入到该肽盐中。用装备有放大器和浸插探针或平头探针的超声发生器将上述肽超声粉碎(频率＝50Hz，功率＝250W；粉碎持续约15分钟)。
随后按照欧洲专利EP52 510和美国专利3 773 919中所述的凝聚法使用0.782g上述碎化的兰瑞肽乙酸盐和溶于35ml二氯甲烷中的4g 50∶50D，L-PLGA(在氯仿中的IV＝0.48dl/g)溶液进行包封步骤。加入34.2ml硅油以便通过凝聚作用形成微囊。浸渍在庚烷浴(2.5L)中并且在10μm的膜上过滤后回收所述微囊。
随后将所得的微球真空干燥，分装到瓶中并且与赋形剂(例如惰性物质或表面活性剂)一起冷冻干燥，以确保储存在良好的条件下并且易于得到微囊的悬浮液。实施例15和16：
这两个实施例采用与实施例1相似的方法。所用的肽也相同。但所用PLGA的特征、肽(此两个实施例采用改性曲普瑞林乙酸盐)的用量以及微囊的制备参数如下表所示：
对本发明微囊的释放曲线的研究
| 特性 | 实施例15 | 实施例16 |
| 改性曲普瑞林乙酸盐的用量(g) | 2.58 | 2.58 |
| 聚合物用量(g) | 30 | 30 |
| 硅油用量(ml) | 600 | 650 |
| 二氯甲烷用量(ml) | 812 | 812 |
| 丙交酯/乙交酯比例 | 75/25 | 75/25 |
| PLGA在氯仿中的粘度(dl/g) | 0.96 | 0.96 |
| 测定的酸值 | 1.22 | 1.12 |
为了说明本发明微囊的价值，对其体外释放曲线作了研究：
将实施例1-11和15-16各取3个约25mg(实施例7取约20mg)的微囊样品置于4ml 0.9％氯化钠溶液中，分别测定其释放性能。在37℃下，在1小时、1天和4天后提取释放到溶液中的药物。
利用高效液体色谱(HPLC)、相对于校准范围、在三氟乙酸(TFA)体系中以梯度模式测定曲普瑞林。为了得到曲普瑞林的标准范围，按照下列方法制备溶液T1：将约7.5mg参比曲普瑞林乙酸盐样品置于50ml烧瓶中；用0.1％乙酸溶液配制到50ml。由溶液T1制备溶液T2和T3：对于T2，取10ml溶液T1并且用0.1％乙酸溶液配制到20ml。对于溶液T3，取1ml溶液T1并且用0.1％乙酸溶液配制到50ml。
按照类似的方法通过HPLC测定兰瑞肽。为了得到兰瑞肽的校准范围，按照下列方法制备溶液T’1：将约16.5mg参比兰瑞肽乙酸盐样品置于50ml烧瓶中；用0.1％乙酸溶液配制到50ml。由溶液T’1制备溶液T’2、T’3、T’4和T’5：对于T’2，取10ml溶液T’1并且用0.1％乙酸溶液配制到25ml。对于溶液T’3，取5ml溶液T’1并且用0.1％乙酸溶液配制到25ml。T’4通过将2ml溶液T’1用0.1％乙酸溶液稀释到总体积为25ml制得。溶液T’5通过将1ml溶液T’1用0.1％乙酸溶液稀释到总体积为25ml制得。
以相对于曲普瑞林乙酸盐或兰瑞肽乙酸盐的起始含量的百分比(100％)计，测定曲普瑞林乙酸盐或兰瑞肽乙酸盐的量，这可作为参比。
该体外试验的结果概括在下表中：
| 实施例 | 释放的总量(％) | ||
| 1小时 | 1天 | 4天 | |
| 1 | 8 | 16 | 27 |
| 2 | 9 | 47 | 57 |
| 3 | 10 | 45 | 67 |
| 4 | 10 | 37 | 65 |
| 5 | 9 | 41 | 66 |
| 6 | 8 | 30 | 55 |
| 7 | 3 | 14.5 | 28.3 |
| 8 | 11 | 40 | 67 |
| 9 | 2 | 4 | 6 |
| 10 | 5 | 12 | 14 |
| 11 | 1 | 2 | 2 |
| 15 | 2 | 4 | 13 |
| 16 | 2 | 5 | 10 |
体内试验的结果与那些体外试验完全相关。例如，将实施例1的微囊以1.2mg/kg的剂量肌内注射到大鼠体内。对血浆的分析揭示了曲普瑞林的量在超过90天的期间内恒定地保持在0.1ng/ml以上。对实施例2的微囊进行的相同研究显示出睾酮的量在超过90天的期间内恒定地保持在1ng/ml以下。此外，将实施例9的微囊以1.2mg/kg的剂量肌内注射到大鼠体内，对血浆的分析揭示了曲普瑞林的量在超过90天的期间内恒定地保持在0.1ng/ml以上。
按照下列方法对实施例12的微型植入物进行体内试验：在每只短腿小猎兔犬(体重约12kg)的后爪肌肉内注射总剂量为3mg的曲普瑞林。血浆分析揭示出，曲普瑞林的量在超过90天的期间内恒定地保持在0.1ng/ml以上。
Claims (24)
1.呈微囊或植入物形式的组合物，其中含有可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物以及活性物质或活性物质的混合物，所述微囊或所述植入物能够以基本上单相模式在长达3个月或更长的延迟时间内释放出活性物质或活性物质混合物，所述组合物的特征在于：
-当组合物为微囊形式时，
·所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度介于0.7dl/g-1.6dl/g之间，并且该微囊的制备过程不包括所述微囊熔化阶段，
·或者所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5～1.6dl/g，该聚合物或共聚物呈亲水性，
-当所述组合物为植入物形式时，所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5dl/g-1.6dl/g。
2.权利要求1的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合或共聚性赋形剂在氯仿中具有至少等于0.9dl/g的特性粘度。
3.权利要求1或2的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)。
4.权利要求3的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物的酸值大于1meqKOH/克聚合物或共聚物，优选大于1.2或1.5meq KOH/克聚合物或共聚物。
5.权利要求3或4的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述PLGA由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制得。
6.权利要求1-5中任一项的呈微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述可生物降解聚合物是L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
7.微囊或植入物形式的组合物，其中含有至少一种可生物降解聚合物或共聚物型赋形剂或此类赋形剂混合物，以及至少一种具有高比表面的水溶性活性物质。
8.权利要求7的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于2m2/g，并且优选大于3m2/g。
9.权利要求8的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于5m2/g，并且优选大于10m2/g。
10.权利要求9的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质的比表面大于20m2/g，并且优选大于30m2/g。
11.权利要求7-10中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物在氯仿中的粘度为0.5-1.6dl/g，优选为0.9-1.6dl/g。
12.权利要求7～11中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物具有亲水特性，后者的酸值大于1meqKOH/克聚合物或共聚物，并且优选大于1.2或1.5meq KOH/克聚合物或共聚物。
13.权利要求7-12中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述聚合物或共聚物为PLGA，并且优选由70-80％丙交酯和20-30％乙交酯制成的PLGA。
14.权利要求1-13中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质为蛋白质或肽。
15.上述权利要求中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质选自：曲普瑞林或其盐，尤其是曲普瑞林乙酸盐；兰瑞肽或其一种盐，尤其是兰瑞肽乙酸盐；奥曲肽或其一种盐，尤其是奥曲肽乙酸盐或扑酸盐；具有LH-RH活性的化合物，如曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林及其盐；LH-RH拮抗剂；GPIIb/IIa拮抗剂；具有与GPIIb/IIa拮抗剂相似活性的化合物；促红细胞生成素(EPO)或其类似物；不同类型的干扰素-α、干扰素-β或-γ；生长激素释放抑制因子；生长激素释放抑制因子衍生物；生长激素释放抑制因子类似物；胰岛素；生长激素；生长激素释放因子(GRF)；生长激素释放肽(GH-RP)；表皮生长因子(EGF)；促黑素细胞素(MSH)；促甲状腺素释放激素(TRH)或其盐或其衍生物；甲状腺刺激激素(TSH)；促黄体素(LH)；促滤泡素(FSH)；甲状旁腺素(PTH)或其衍生物；溶菌酶盐酸盐；甲状旁腺素相关肽(PTHrp)；和人体PTH激素的N-末端肽片段(1→34位)；后叶加压素或其衍生物；催产素；降钙素；与降钙素具有相似活性的降钙素衍生物；降钙素基因相关肽(CGRP)；高血糖素；高血糖素相似肽(GLP)；胃泌素；胃泌素释放肽(GRP)；肠促胰液肽；促胰酶素；缩胆囊素；血管紧张素；人胎盘催乳激素；人绒毛膜促性激素(HCG)；脑啡肽；脑啡肽衍生物；集落刺激因子(CSF)；内啡肽；京都酚；白介素类，例如白介素-2；吞噬细胞激素；胸腺生成素；胸腺刺激素；胸腺激素因子(THF)；胸腺血清因子(TSF)；胸腺血清因子(TSF)衍生物；胸腺素；胸腺因子X；肿瘤坏死因子(TNF)；胃动素；铃蟾肽或其衍生物；催乳激素；神经降压素；强啡肽；雨蛙肽；P物质；尿激酶；天冬酰胺酶；缓激肽；激肽释放酶；神经生长因子；凝血因子；多粘菌素B；多粘菌素E；短杆菌肽；杆菌肽；蛋白质合成刺激肽；内皮素拮抗剂或其盐或其衍生物；血管活性肠肽(VIP)；促肾上腺皮质激素(ACTH)或其片段；血小板衍生生长因子(PDGF)；骨形态发生蛋白(BMP)；垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)；神经肽Y(NPY)；肽YY(PYY)；肠抑胃肽(GIP)；和多核苷酸，尤其是双链RNA。
16.权利要求1-15中任一项的微囊或植入物形式的组合物，其特征在于所述活性物质选自曲普瑞林乙酸盐、兰瑞肽乙酸盐或奥曲肽乙酸盐。
17.高比表面水溶性物质的制备方法，其中包括下列步骤：
-冷冻干燥步骤，其中包括将水溶性物质的稀溶液快速浸渍在温度低于-50℃，优选低于-70℃的介质内；和
-视具体情况而进行的研磨步骤，其中优选地包括超声研磨。
18.权利要求17的方法，其特征在于所述稀溶液是浓度小于其饱和浓度一半的溶液。
19.权利要求17或18的方法，其特征在于所述水溶性物质的饱和浓度至少为200g/l，并且其中的稀溶液是浓度小于饱和浓度的四分之一的溶液。
20.权利要求17-19中任一项的方法，其特征在于所述快速浸渍是在将活性物质溶液微粉化的步骤后进行的，该微粉化步骤优选地包括将该活性物质溶液经过喷雾器微粉化。
21.由权利要求17-20中任一项的方法制得的活性物质，该活性物质优选是蛋白质或肽。
22.权利要求21的活性物质，其特征在于选自曲普瑞林或其盐，尤其是曲普瑞林乙酸盐；兰瑞肽或其一种盐，尤其是兰瑞肽乙酸盐；奥曲肽或其一种盐，尤其是奥曲肽乙酸盐；具有LH-RH活性的化合物，如曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林及其盐；LH-RH拮抗剂；GPIIb/IIa拮抗剂；具有与GPIIb/IIa拮抗剂相似活性的化合物；促红细胞生成素(EPO)或其类似物；不同类型的干扰素-α、干扰素-β或-γ；生长激素释放抑制因子；生长激素释放抑制因子衍生物；生长激素释放抑制因子类似物；胰岛素；生长激素；生长激素释放因子(GRF)；生长激素释放肽(GHRP)；表皮生长因子(EGF)；促黑素细胞素(MSH)；促甲状腺素释放激素(TRH)或其盐或其衍生物；甲状腺刺激激素(TSH)；促黄体素(LH)；促滤泡素(FSH)；甲状旁腺素(PTH)或其衍生物；甲状旁腺素相关肽(PTHrp)；和人体PTH激素的N-末端肽片段(1→34位)；后叶加压素或其衍生物；催产素；降钙素；与降钙素具有相似活性的降钙素衍生物；降钙素基因相关肽(CGRP)；高血糖素；高血糖素相似肽(GLP)；胃泌素；胃泌素释放肽(GRP)；肠促胰液肽；促胰酶素；缩胆囊素；血管紧张素；人胎盘催乳激素；人绒毛膜促性激素(HCG)；脑啡肽；脑啡肽衍生物；集落刺激因子(CSF)；内啡肽；京都酚；白介素类，例如白介素-2；吞噬细胞激素；胸腺生成素；胸腺刺激素；胸腺激素因子(THF)；胸腺血清因子(TSF)；胸腺血清因子(TSF)衍生物；胸腺素；胸腺因子X；肿瘤坏死因子(TNF)；胃动素；铃蟾肽或其衍生物；催乳激素；神经降压素；强啡肽；雨蛙肽；P物质；尿激酶；天冬酰胺酶；缓激肽；激肽释放酶；神经生长因子；凝血因子；多粘菌素B；多粘菌素E；短杆菌肽；杆菌肽；蛋白质合成刺激肽；内皮素拮抗剂或其盐或其衍生物；血管活性肠肽(VIP)；促肾上腺皮质激素(ACTH)或其片段；血小板衍生生长因子(PDGF)；骨形态发生蛋白(BMP)；垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)；神经肽Y(NPY)；肽YY(PYY)；肠抑胃肽(GIP)；和多核苷酸，尤其是双链RNA。
23.权利要求17-20中任一项的方法制得的曲普瑞林乙酸盐、兰瑞肽乙酸盐或奥曲肽乙酸盐。
24.权利要求17-20中任一项的方法制得的双链RNA，优选为聚腺苷酸复合聚尿苷酸。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704837A FR2762318B1 (fr) | 1997-04-18 | 1997-04-18 | Compositions presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation |
| FR97/04837 | 1998-03-25 | ||
| FR9803666A FR2776516B1 (fr) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Compositions presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation |
| FR98/03666 | 1998-03-25 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031545998A Division CN1313082C (zh) | 1997-04-18 | 1998-04-17 | 缓释组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1256628A true CN1256628A (zh) | 2000-06-14 |
| CN1144584C CN1144584C (zh) | 2004-04-07 |
Family
ID=26233477
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031545998A Expired - Fee Related CN1313082C (zh) | 1997-04-18 | 1998-04-17 | 缓释组合物及其制备方法 |
| CNB988052202A Expired - Fee Related CN1144584C (zh) | 1997-04-18 | 1998-04-17 | 缓释组合物及其制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031545998A Expired - Fee Related CN1313082C (zh) | 1997-04-18 | 1998-04-17 | 缓释组合物及其制备方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6217893B1 (zh) |
| EP (1) | EP0980240B1 (zh) |
| JP (1) | JP4557312B2 (zh) |
| CN (2) | CN1313082C (zh) |
| AR (2) | AR012448A1 (zh) |
| AT (1) | ATE389388T1 (zh) |
| AU (1) | AU741964B2 (zh) |
| BR (1) | BR9808933A (zh) |
| CA (1) | CA2286575C (zh) |
| CZ (1) | CZ297078B6 (zh) |
| DE (1) | DE69839264T2 (zh) |
| DK (1) | DK0980240T3 (zh) |
| ES (1) | ES2303353T3 (zh) |
| HK (1) | HK1027983A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0004297A2 (zh) |
| IL (1) | IL132217A (zh) |
| MY (1) | MY118835A (zh) |
| NO (2) | NO327999B1 (zh) |
| PL (1) | PL196771B1 (zh) |
| PT (1) | PT980240E (zh) |
| RU (1) | RU2198678C2 (zh) |
| TW (1) | TW577759B (zh) |
| WO (1) | WO1998047489A1 (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102552166A (zh) * | 2012-01-09 | 2012-07-11 | 北京化工大学 | 一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备方法 |
| CN103118716A (zh) * | 2010-09-20 | 2013-05-22 | 希德股份公司 | 用于通过植入装置递送活性成分的组合物 |
| CN103163258A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种测定痕量曲普瑞林的方法 |
| CN103230624A (zh) * | 2013-05-02 | 2013-08-07 | 复旦大学附属上海市第五人民医院 | 一种用于微创埋线治疗的植入材料 |
| CN103720663A (zh) * | 2014-01-08 | 2014-04-16 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种促卵泡激素缓释微球及其制备方法 |
| CN107224571A (zh) * | 2016-03-23 | 2017-10-03 | 张巍 | 一种具有坐骨神经保护功能的plga复合微球 |
| CN107375910A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-24 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | PTHrP在制备治疗男性性腺功能低下综合征中的应用 |
| CN110547969A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-10 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种高比表面积纳米级缓释微粉的生产工艺及设备 |
| US11141509B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-10-12 | Cid S.P.A. | Method for loading at least two powder substances into recesses provided at a stent surface |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
| US6303138B1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-10-16 | Depuy Orthopaedics | Endothelin-based compositions for enhancing connective tissue repair |
| CA2405912A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| JP2004528089A (ja) * | 2001-04-17 | 2004-09-16 | ユニバーシティ・オブ・シェフィールド | メラニン細胞刺激ホルモン（ｍｓｈ）を含む生体適合材料および形成方法 |
| US20030143191A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-07-31 | Adam Bell | Chemokine beta-1 fusion proteins |
| JP2004535431A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-25 | サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド | ゼロ次長期放出同軸インプラント |
| GB0122113D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Composition |
| ES2545090T3 (es) * | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
| AU2002364587A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| EP1539959A2 (en) * | 2002-09-18 | 2005-06-15 | Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) | Ghrh analogues |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| NZ541365A (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| CA2519779A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| US20070027073A1 (en) * | 2003-04-08 | 2007-02-01 | Menachem Rubinstein | Long-acting derivatives of pyy agonists |
| US8916196B2 (en) | 2003-04-10 | 2014-12-23 | Evonik Corporation | Method for the production of emulsion-based microparticles |
| US20070207211A1 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-06 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof |
| CA2523859C (en) * | 2003-04-29 | 2011-08-02 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| EP1651136B1 (en) * | 2003-07-15 | 2017-03-08 | Evonik Corporation | Method for the preparation of controlled release formulations |
| CA2533592C (en) * | 2003-07-23 | 2015-11-10 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions |
| KR20050047030A (ko) * | 2003-11-13 | 2005-05-19 | 한미약품 주식회사 | 약물의 캐리어로서 유용한 ＩｇＧ Ｆｃ 단편 및 그의제조방법 |
| EP1711159B1 (en) * | 2003-12-30 | 2013-03-20 | Durect Corporation | Solid implants containing a block copolymer for controlled release of a gnrh compound |
| WO2005110425A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-11-24 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| WO2006052468A2 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-18 | University Of Denver | Adrenocorticotropic hormone analogs and related methods |
| EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP1853227B1 (en) * | 2005-03-02 | 2009-08-05 | The Secretary of State for Defence | Pharmaceutical composition |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| PT1968549E (pt) * | 2005-12-22 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Formulação de libertação controlada compreendendo octreotida e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo |
| EP1984009B1 (en) * | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
| EP1837014A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-26 | Hexal Ag | Subcutaneous implants containing a degradation-resistant polylactide polymer and a LH-RH analogue |
| PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
| EP2131815A4 (en) * | 2007-03-22 | 2012-11-07 | Alkermes Inc | coacervation |
| MX2009011123A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
| EP3431077A1 (en) | 2007-06-06 | 2019-01-23 | Debiopharm Research & Manufacturing SA | Slow release pharmaceutical composition made of microparticles |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| WO2009095450A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| LT2341905T (lt) * | 2008-09-04 | 2020-09-25 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Pailginto atpalaidavimo vaisto formos su nevandeniniais nešikliais |
| NZ598686A (en) | 2009-09-28 | 2014-05-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| ES2699692T3 (es) * | 2010-01-04 | 2019-02-12 | Mapi Pharma Ltd | Sistema de depósito que comprende acetato de glatiramer |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| EP2823883B1 (en) | 2012-03-08 | 2018-09-19 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) | Coating with photochromic properties, method for producing said coating and use thereof applicable to optical articles and glazed surfaces |
| AU2013255885C1 (en) | 2012-05-03 | 2018-04-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Polyinosinic-polycytidylic acid (poly (I:C)) formulations for the treatment of upper respiratory tract infections |
| RU2506269C1 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-02-10 | Татьяна Георгиевна Емельянова | Фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием |
| WO2014169816A1 (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 山东绿叶制药有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
| AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| CA2987209A1 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Evonik Rohm Gmbh | Process for preparing a powder comprising a human coagulation factor protein and a lactic acid polymer |
| CN105963258B (zh) | 2016-04-26 | 2021-01-22 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种缓释微粒的制备方法 |
| CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| EP3565580B1 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-06 | i2o Therapeutics, Inc. | Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel |
| CA3050086A1 (en) | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
| IT202000017191A1 (it) | 2020-07-15 | 2022-01-15 | Xbrane Biopharma Ab | Procedimento senza acqua per preparare una composizione farmaceutica per un rilascio più prolungato e controllato di triptorelina o di un suo sale |
| CN112156170B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-10-21 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH661206A5 (fr) | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
| US5021554A (en) * | 1989-02-24 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for protein particle size reduction using a fluid-energy mill |
| GB2246514B (en) * | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| DE4223169C1 (de) * | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| FR2693905B1 (fr) | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| ATE236655T1 (de) * | 1993-01-06 | 2003-04-15 | Kinerton Ltd | Ionische molekularkonjugate von bioabbaubaren polyestern und bioaktiven polypeptiden |
| US5785976A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| US6136346A (en) * | 1995-04-14 | 2000-10-24 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| CZ288147B6 (en) * | 1995-06-07 | 2001-05-16 | Alkermes Inc | Preparation for prolonged release of human growth hormone |
| JPH11509862A (ja) | 1996-01-24 | 1999-08-31 | アメリカ合衆国 | 新規「バーストフリー」持続放出型ポリ（ラクチド／グリコリド）微小球 |
| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
-
1998
- 1998-04-16 AR ARP980101756A patent/AR012448A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 TW TW087105802A patent/TW577759B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-16 MY MYPI98001698A patent/MY118835A/en unknown
- 1998-04-17 RU RU99124209/14A patent/RU2198678C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 HU HU0004297A patent/HUP0004297A2/hu unknown
- 1998-04-17 BR BR9808933-1A patent/BR9808933A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-17 DK DK98921551T patent/DK0980240T3/da active
- 1998-04-17 AU AU74363/98A patent/AU741964B2/en not_active Ceased
- 1998-04-17 EP EP98921551A patent/EP0980240B1/fr not_active Revoked
- 1998-04-17 US US09/403,058 patent/US6217893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 CZ CZ0362699A patent/CZ297078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 ES ES98921551T patent/ES2303353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 AT AT98921551T patent/ATE389388T1/de active
- 1998-04-17 WO PCT/FR1998/000773 patent/WO1998047489A1/fr active IP Right Grant
- 1998-04-17 CN CNB031545998A patent/CN1313082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 PL PL336296A patent/PL196771B1/pl unknown
- 1998-04-17 CA CA2286575A patent/CA2286575C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 IL IL13221798A patent/IL132217A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 JP JP54515098A patent/JP4557312B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 PT PT98921551T patent/PT980240E/pt unknown
- 1998-04-17 DE DE69839264T patent/DE69839264T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 CN CNB988052202A patent/CN1144584C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-15 NO NO19995063A patent/NO327999B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-06 US US09/707,372 patent/US6475507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 HK HK00107498A patent/HK1027983A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-05 AR ARP070102999A patent/AR061828A2/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-14 NO NO20080803A patent/NO20080803L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9011898B2 (en) | 2010-09-20 | 2015-04-21 | Cid S.P.A. | Composition for active principles delivery containing a fatty acid excipient |
| CN103118716A (zh) * | 2010-09-20 | 2013-05-22 | 希德股份公司 | 用于通过植入装置递送活性成分的组合物 |
| CN103118716B (zh) * | 2010-09-20 | 2016-02-24 | 希德股份公司 | 用于通过植入装置递送活性成分的组合物 |
| CN103163258A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种测定痕量曲普瑞林的方法 |
| CN102552166A (zh) * | 2012-01-09 | 2012-07-11 | 北京化工大学 | 一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备方法 |
| CN103230624A (zh) * | 2013-05-02 | 2013-08-07 | 复旦大学附属上海市第五人民医院 | 一种用于微创埋线治疗的植入材料 |
| CN103720663A (zh) * | 2014-01-08 | 2014-04-16 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种促卵泡激素缓释微球及其制备方法 |
| CN103720663B (zh) * | 2014-01-08 | 2016-04-06 | 昆药集团股份有限公司 | 一种促卵泡激素缓释微球及其制备方法 |
| CN107224571A (zh) * | 2016-03-23 | 2017-10-03 | 张巍 | 一种具有坐骨神经保护功能的plga复合微球 |
| US11141509B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-10-12 | Cid S.P.A. | Method for loading at least two powder substances into recesses provided at a stent surface |
| CN107375910A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-24 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | PTHrP在制备治疗男性性腺功能低下综合征中的应用 |
| CN107375910B (zh) * | 2017-07-12 | 2020-03-24 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | PTHrP在制备治疗男性性腺功能低下综合征中的应用 |
| CN110547969A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-10 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种高比表面积纳米级缓释微粉的生产工艺及设备 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1144584C (zh) | 缓释组合物及其制备方法 | |
| US5538739A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| RU2103005C1 (ru) | Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения | |
| CN101035512B (zh) | 用于生物活性化合物可控制释放递送的药物组合物 | |
| EP2015737B1 (en) | A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| US5639480A (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| CA2020477C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| KR100293882B1 (ko) | 카르복시말단폴리에스테르와펩티드와의염 | |
| CN100588423C (zh) | 控释组合物 | |
| CN1269870C (zh) | 乳酸聚合物及其制备方法 | |
| CN1054009A (zh) | 缓释微胶囊 | |
| JP2002507578A (ja) | 徐放性ペプチドの製薬組成物及びその製造方法 | |
| WO2017186076A1 (zh) | 一种固体分散体及其制备方法与应用 | |
| CN100496610C (zh) | 一种制备缓释微球的方法 | |
| JP3490171B2 (ja) | 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル | |
| JP6238401B2 (ja) | 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法 | |
| JP3524195B2 (ja) | 徐放性製剤用基剤 | |
| JP4459315B2 (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
| MXPA99009496A (en) | Sustained-release compositions and method for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Priority Correct: 1997.04.18 FR 97/04837|1998.03.25 FR 98/03666 False: 97/04837 FR 1997.04.18 Number: 14 Page: 364 Volume: 20 |
|
| CI03 | Correction of invention patent |
Correction item: Priority Correct: 1997.04.18 FR 97/04837|1998.03.25 FR 98/03666 False: 97/04837 FR 1997.04.18 Number: 14 Page: The title page Volume: 20 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: 97/04837 FR 1997.4.18 TO: 1997.4.18 FR 97/04837 1998.3.25 FR 98/03666 |
|
| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: 97/04837 FR 1997.4.18 TO: 1997.4.18 FR 97/04837 1998.3.25 FR 98/03666 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1027983 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040407 Termination date: 20170417 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |