CZ362699A3

CZ362699A3 - Přípravky se stálým uvolňováním a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ362699A3
Application number: CZ19993626A
Authority: CZ
Inventors: Marc Pellet; Chantal Roume
Original assignee: Pharma Biotech
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-17
Publication date: 2000-04-12
Also published as: RU2198678C2; NO327999B1; US6217893B1; ATE389388T1; EP0980240B1; CZ297078B6; CN1256628A; US6475507B1; DK0980240T3; AR012448A1; EP0980240A1; PL196771B1; AU7436398A; JP4557312B2; CA2286575C; HUP0004297A2; CA2286575A1; MY118835A; TW577759B; PL336296A1

Description

Oblast techniky

Vynález se především týká přípravků ve formě mikrokapslí nebo implantátů, které obsahují biologicky odbouratelné polymerní nebo kopolymerní nosiče nebo směsi takových nosičů s vnitřní viskozitou mezi 0,5 dl/g a 1,6 dl/g v CHC1₃ a alespoň jednu aktivní látku. Vynález se dále týká přípravků ve formě mikrokapslí nebo implantátů, které obsahují alespoň jeden biologicky odbouratelný polymer nebo kopolymer s vysokou molekulovou hmotností a alespoň jednu ve vodě rozpustnou aktivní látku s vysokou specifickou plochou povrchu. Takové přípravky jsou používány k tomu, aby bylo dosaženo rovnoměrného uvolňování aktivní látky během prodlouženého období více než tří měsíců.

Tyto přípravky, a zvláště mikrokapsle, jsou hlavně používány ve farmacii, ale mohou být rovněž používány i v jiných oblastech, zejména v agrochemii, to jest v sektoru ochrany rostlin.

Dosavadní stav techniky

Význam podávání aktivních látek ve formě přípravků se stálým uvolňováním je znám již dlouhou dobu, ať jako obvyklý farmaceutický produkt, například steroidy, peptidy nebo proteiny (srovnej například, patent US č. 3 773 919 Boswella), nebo jako produkt používaný pro ochranu rostlin. Schválené formulace mohou mít formu mikročástic, ve kterých je aktivní látka začleněna do biologicky odbouratelného polymeru nebo kopolymeru, jako je například kopolymer polylaktidu a koglykolidu (PLGA).

·· ·· • · · • · · ··· ·♦· • · ·· ·« • ·· • · *9 · • ·

Podstata vynálezu

Bylo nalezeno, že zvláště když je požadován způsob poměrně konstantního nebo v nějakém případě nepřerušovaného uvolňování - na tento způsob se odkazuje například jako na „jednofázový v EP patentu č. 58 481 - jsou požadovány polymery PLGA typ s relativně nízkou molekulovou hmotností, to jest s nízkou viskozitou. V této souvislosti může být zmíněn EP patent č. 21 234 (srovnej příklad 8.B.2, který popisuje kopolymer s vnitřní viskozitou 0,5 dl/g), EP patent č. 52 510, ve kterém je kopolymer s viskozitou 0,38 dl/g v hexafluoroisopropanolu (HFIP) testován in vivo a EP 26 599, který popisuje pomocí příkladu polymery, které mají viskozitu 0,12 až 0,20 dl/g a nárokuje polymery, které mají viskozitu 0,08 až 0,30 dl/g. Polymery popsané ve jmenovaných patentech jsou představovány jako přípravky způsobující stálé uvolňování. Přípravky z patentu EP č. 26 599 mohou obsahovat například prostředky kontrolující plodnost.

Mimoto je z tohoto ohledu důležité poznamenat, že v projednávání odporu týkající se EP patentu č. 58 481, které v době podání této přihlášky stále probíhá, přihlašovatel omezuje svůj hlavní nárok na polymery s nízkou viskozitou (nižší než 0,3 nebo 0,5 dl/g), které jsou podle přihlašovatele schopné pouze jednou umožnit uvolňování jednofázového typu.

Dále pokud se usiluje o delší období uvolňování, například více než jeden měsíc, objevují se komplexnnější problémy a řešení předložené v EP patentu č. 0 302 582 se například zahrnuje míšení některých typů mikrokapslí vyrobených z polymerů o různých viskozitách.

Nyní tento přihlašovatel nalezl, že určité polymery o • · « · · ·» ·· β · · » • · · « · · • · • · · » vysoké viskozitě jsou vhodné pro přípravu prostředků s dlouhodobým stálým uvolňováním. Bylo rovněž nalezeno, že použitím určitých polymerů lze vyrobit prostředky, které mají dlouhodobý jednofázový profil uvolňování a které nemají úvodní období bez uvolňování (mrtvé období). Toto se zvláště používá u polymerů, jejichž vnitřní viskozita je výhodně alespoň 0,5 dl/g v CHCI3 a výhodněji alespoň 0,6 nebo 0,7 dl/g. V podstatě však vnitřní viskozita těchto polymerů nepřesáhne 1,6 dl/g v CHCI3 a může být nižší než 1,4 nebo 1,2 dl/g. Zmíněné polymery jsou výhodně polymery PLGA s poměrem laktid/glykolid, který se pohybuje v rozmezí od 40/60 k 90/10, výhodně asi 75/25.

Polymery podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny pomocí obvyklých metod, zvláště otevřením laktidového nebo glykolidového kruhu. Tento způsob je popsán například v US patentu č. 3 773 919.

Ve zde uvedeném vynálezu je rovněž možné použití směsi polymerů o různě vysoké viskozitě, ale jsou upřednostňovány přípravky obsahující pouze jeden polymer nebo kopolymer.

Vynález se proto především týká přípravku ve formě mikrokapslí nebo implantátů, které obsahují biologicky odbouratelný polymerní nebo kopolymerní nosič nebo směs takových nosičů, které mají vnitřní viskozitu v rozmezí 0,5 dl/g až 1,6 dl/g v chloroformu a aktivní látku nebo směs aktivních látek, což umožňuje těmto mikrokapslím nebo implantátům uvolňovat aktivní látku nebo jejich směs během prodlouženého odbobí alespoň jednoho měsíce, výhodně alespoň dvou měsíců a výhodněji alespoň tří měsíců.

Pod mikrokapslí se rovněž rozumí, že zahrnuje mikrokuličky, mikročástice, nanokapsle, nanokuličky a

• · · to « · nanočástice. Polymerem se rozumí význam polymer, kopolymer nebo směs těchto entit. Konečně aktivní látkou se rozumí význam aktivní složka, jedna z jejích solí, jeden z jejích prekurzorů nebo směs těchto sloučenin.

Soli aktivních látek, které mohou být použity pro přípravky podle zde uvedeného vynálezu zahrnují zvláště soli získané z organických kyselin jako je kyselina octová, jablečná, vinná, oxalová, fumarová, citrónová, mléčná, stearová, pamoová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, nebo z anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo bromovodíková. Je výhodné použít ve vodě rozpustný produkt, který se získá pomocí vysolení ve formě kationu, například s kyselinou octovou. Je však možné použít nerozpustnou sůl, například pamoát.

Zvláště se tento vynález týká přípravku ve formě mikrokapslí nebo implantátů, které obsahují biologicky odbouratelný polymerní nebo kopolymerní nosič nebo směs takových nosičů a aktivní látku nebo směs aktivních látek, kde zmíněné mikrokapsle nebo implantáty, které jsou schopné uvolňovat aktivní látku nebo směs aktivních látek během prodlouženého období až tří měsíců nebo více a které mají v podstatě jednofázový profil uvolňování, kde zmíněný přípravek je charakterizován tím, že:

- buď když je přípravek ve formě mikrokapslí:

- buď je viskozita zmíněných polymerů nebo kopolymerů v rozmezí od 0,7 dl/g do 1,6 dl/g v chloroformu a způsob přípravy zmíněných mikrokapslí nezahrnuje žádný stupeň fúze zmíněných mikrokapslí,

- nebo je viskozita zmíněných polymerů nebo kopolymerů v rozmezí od 0,5 dl/g do 1,6 dl/g v chloroformu a zmíněné polymery nebo kopolymery mají hydrofilní charakter;

• · · · · ·

- nebo když je přípravek ve formě implantátů:

- viskozita zmíněných polymerů nebo kopolymerů je v rozmezí od 0,5 dl/g do 1,6 dl/g v chloroformu.

Výhodně je viskozita polymerů nebo kopolymerů pro přípravky podle tohoto vynálezu alespoň rovna 0,9 dl/g v chloroformu.

Polymery nebo kopolymery, které mohou být použity v tomto vynálezu, mohou být zvláště polymery jako například polymery kyseliny mléčné, kyseliny glykolové, kyseliny citrónové nebo kyseliny jablečné nebo jiné další biokompatibilní polymery jako kyselina poly-p-hydroxymáselná, polyorthoestery, polyorthokarbonáty, estery kyseliny poly-a-kyanakrylové, polyalkylenoxaláty, jako například polytrimethylen- nebo polytetramethylenoxalát, polyaminokyseliny atd. Mohou to být rovněž kopolymery jako PLGA, polystyren, kyselina polymethakrylová, kopolymery kyseliny methakrylové/kyseliny akrylové, polyaminokyseliny, polymery anhydridu kyseliny maleinové, ethylcelulóza, nitrocelulóza nebo acetylcelulóza atd. Všechny tyto polymery nebo kopolymery mohou být použity samy nebo v jakékoli směsi. Obecně PLGA obsahují od 40 do 90 % laktidu a od 10 do 60 % glykolidu. Výhodně se použije D,L-PLGA a výhodněji D, L-PLGA vyrobený ze 70 až 80 % DL-laktidu a 20 až 30 % glykolidu. Zvláště vhodný pro tento vynález je PLGA syntetizovaný ze 75 % DL-laktidu a 25 % glykolidu.

Další zvláště preferovaný polymer pro tento vynález je L-PLGA, který se získá z L-laktidu nebo glykolidu. Ve srovnání s D_ZL-PLGA stejné viskozity, L-PLGA zajišťuje pomalejší uvolňování a reprezentuje alternativu k D,L-PLGA o vyšší viskozitě.

Obecně jsou upřednostňovány polymery nebo kopolymery, které mají hydrofilní charakter. Proto bude obecně dána přednost těm PLGA, které se získají otevřením kruhu hydrofobními iniciátory jako například laurylakoholového typu, těm získaným otevřením kruhu hydrofilními iniciátory, jako například typu kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové.

Polymerem nebo kopolymerem, který má hydrofilní vlastnosti, je míněn polymer nebo kopolymer, jehož koncový řetězec je polární (například tento terminálni řetězec obsahuje na svém konci kyselinovou funkci), oproti polymerům nebo kopolymerům, které mají hydrofobní charakter, kde terminálni řetězec jé nepolární (například tento terminálni řetězec je alifatický řetězec).

Číslo kyselosti, které odpovídá počtu miliekvivalentů KOH požadovaných na gram polymeru k neutralizaci volné acidity se zdá být parametrem, který koreluje nejlépe s hydrofilním nebo hydrofobním charakterem polymeru nebo kopolymeru. Toto číslo kyselosti se může měřit, když terminálni řetězec polymerů nebo kopolymerů kdekoliv obsahuje volnou kyselinovou funkci, kvůli přirozené povaze monomeru.

Obecně přihlašovatel nalezl, že hydrofilní polymery vytváří lepší profil uvolňováni. Z tohoto důvodu je číslo kyselosti pro polymery použité pro tento vynález výhodně alespoň rovno 1 nebo lépe 1,2 a výhodněji alespoň rovné 1,5 nebo 2.

Náplň jádra mikrokapslí podle tohoto vynálezu, to jest poměr hmotnosti opouzdřeného čistého peptidu k celkové hmotnosti mikrokapsle, je obecně v rozmezí 0 až 20 % a výhodně mezi 2a 15 %. V případě triptorelinacetátu, je náplň výhodně menší nebo rovna 10 % a výhodněji mezi 4 a 8 % pro formy, které umožňují uvolňování během období okolo třech měsíců. V případě lanreotidacetátu je náplň výhodně mezi 10 a 20 %.

V případě implantátů je náplň jádra obecně mezi 0 a 30 % a výhodně mezi 15 a 25 %.

Krok opouzdření může být tak zvaný koacervační krok, jak je například popsáno v US patentu č. 3 773 919 nebo EP patentu č. 52 510.

Rovněž je možné použit tak zvaný způsob tavenivytlačování, jak .je například popsán v EP patentu č. 58 481 nebo US patentu č. 5 225 205, poté získané produkty jsou podle volby mlety pomocí obvyklých metod, čímž vzniknou mikročástice.

V dalším ohledu se může použít ve vodě rozpustná aktivní látka, jako je například ve vodě rozpustná sůl peptidu, například acetát. Je rovněž možné použít nerozpustnou sůl rozpustné molekuly, jako je například sůl peptidu s mastnou kyselinou, například peptidpamoát, jak je popsáno v GB patentu č. 2 209 937.

Přípravky získané pomocí tavení-vytlačování za použití polymerů podle tohoto vynálezu mohou být rovněž přítomny ve formě implantátů a jako takové se používají.

Tyto implantáty jsou výhodně malé (miniimplantáty nebo mikroimplantáty) s rozměrem řádově 1 mm, například mezi 0,8 a

1,2 mm. Délka těchto implantátů může být například mezi 10 a 35 mm, například řádově 25 mm. Tyto implantáty dávají velice výhodné výsledky s nízkými dávkami aktivní látky, například řádově 3 mg triptorelinacetátu na jeden implantát. Takovéto ·· ·« ř 4 · 4 k · · <

« · · · · « ♦ » implantáty mohou uvolňovat aktivní látku po období až tři měsíců.

Navíc bylo nalezeno, že forma aktivní látky může rovněž ovlivňovat difúzi tohoto produktu. Zvláště když aktivní látka může být získána v krystalické nebo amorfní formě, není libovolné, která z těchto dvou forem se vybere.

Patentová přihláška EP č. 709 085 popisuje mikrokapsle obsahující polymer a amorfní ve vodě rozpustnou aktivní látku. Zvláště je důležité získávání malých částic aktivní látky, výhodně s velikostí menší než 10 pm. Avšak tato patentová přihláška nepopisuje žádný způsob přípravy zmíněných částic a nezmiňuje se o účinku specifického povrchu částic aktivní látky na profil uvolňování přípravků obsahujících tyto částice. Nyní přihlašovatel již od roku 1986 používá mikrokapsle obsahující amorfní aktivní látku, jmenovitě triptorelinacetát, prodávaný pod jménem Decapeptyl 3,75 mg, který má velikost částic pouze asi 8 pm. Avšak bylo nalezeno, že nejen velikost částic je určujícím parametrem příznivého uvolňování po prodloužené období až tří měsíců nebo více.

V zásadě otázka amorfního charakteru nevzniká v případě produktů, jako například peptidů nebo proteinů, jejichž metoda přípravy, zvláště lyofilizace, vede k amorfnímu produktu ve většině případů, jako pro Decapeptyl 3,75 mg.

V literatuře se nachází hojně ilustrací tohoto jevu a především mohou být zmíněny následující články: Hsu C.C. a kol., Pharmaceutical Research, 12 (1), 69 - 77 (1995) nebo Towns J.K., Journal of Chromatography A 705 (1), 115 - 127 (1995) .

Vynález se tedy rovněž týká přípravků ve formě mikrokapslí nebo implantátů, které obsahují alespoň jeden biologicky odbouratelný polymer nebo kopolymer o vysoké molekulové hmotnosti a alespoň jednu ve vodě rozpustnou aktivní látku s vysokým specifickým povrchem. Zvláště je zmíněný specifický povrch větší než 2 m²/g a výhodněji vetší než 3 m²/g. Výhodněji je zmíněný specifický povrch větší než 5 m²/g nebo 10 m²/g.

Ještě výhodněji je zmíněný specifický povrch větší než 20 m²/g a výhodněji větší než 30 m²/g.

Vynález se přednostně týká výše uvedených přípravků, ve k .rých je aktivní látkou protein nebo peptid.

Dále se týká výše uvedených přípravků, ve kterých je viskozita polymeru nebo kopolymeru mezi 0,5 a 1,6 dl/g v CHC1₃a výhodně mezi 0,9 a 1,6 dl/g v CHCI3. Zvláště se mohou vybrat polymery nebo kopolymery o viskozitě mezi 0,7 a 1,3 dl/g v CHCI3 a výhodněji polymery nebo kopolymery o viskozitě mezi 0,7 a 1,3 dl/g v CHC1₃. PLGA jsou zvláště přizpůsobeny pro tento vynález. Výhodněji jsou zmíněné PLGA vytvořeny ze 40 až 80 % laktidu a 10 až 60 % glykolidu a výhodněji ze 70 až 80 % laktidu a 20 až 30 % glykolidu. Ve vodě rozpustné aktivní látky začleněné v mikrokapslích nebo implantátech jsou výhodně proteiny nebo peptidy.

Přípravky obsahující aktivní látku s vysokým specifickým povrchem jsou přednostně takové, že viskozita polymeru nebo kopolymeru je mezi 0,5 a 1,6 dl/g v chloroformu a že polymer nebo kopolymer má hydrofilní charakter, číslo kyselosti posledně uvedené skupiny je větší než 1 miliekvivalent KOH na gram polymeru nebo kopolymeru, výhodně větší než 1,2 a výhodněji více než 1,5 nebo dokonce 2 miliekviValenty KOH na gram polymeru nebo kopolymeru.

Λ ·

• * ► * * ··· «

Vynález se dále týká přípravků ve formě mikrokapslí nebo implantátů obsahujících aktivní látku s vysokým specifickým povrchem, které jsou charakterizované tím, že polymer nebo kopolymer je PLGA a PLGA je výhodně vyroben ze 70 až 80 % laktidu a 20 až 30 % glykolidu, viskozita zmíněného PLGA je mezi 0,5 až 1,6 dl/g na CHC1₃ a aktivní látka začleněná v mikročásticích nebo implantátech je protein nebo peptid.

Tyto mikrokapsle nebo implantáty umožňují jednofázový profil uvolňování, ve kterém počáteční pík (neboli vypuknutí) je ve srovnání s určitými jinými přípravky, které používají polymer o nižší molekulové hmotnosti, snížen, takže tyto přípravky umožňují uvolňování aktivní sloučeniny během prodlouženého období až tří měsíců nebo více.

Uvedeno jinými slovy, přihlašovatel nalezl, že vlastnosti uvolňování, obzvláště jednofázový typ uvolňování, přípravků ve formě mikrokapslí nebo implantátů, zvláště přípravků založených na PLGA a obsahujících jako aktivní látku peptid nebo protein, jsou značně zlepšeny, pokud je přítomna alespoň jedna z následujících charakteristických vlastností:

a) polymer nebo kopolymer je PLGA, který má viskozitu v chloroformu alespoň 0,5 dl/g, výhodně alespoň 0,9 dl/g a v zásadě nižší než 1,6 dl/g;

b) polymer nebo kopolymer je PLGA, který je připraven ze 70 až 80 % laktidu a 20 až 30 % glykolidu;

c) polymer nebo kopolymer má hydrofilní charakter a výhodně má číslo kyselosti vyšší než 1 miliekvivalent KOH a výhodněji vyšší než 1,2 nebo dokonce 1,5 miliekvivalent KOH na gram polymeru nebo kopolymeru;

d) aktivní látka, výhodně protein nebo peptid, má vysokou specifickou plochu povrchu větší než 2 m²/g, výhodně větší než 10 m²/g, výhodněji větší než 20 m²/g • · · · « ·

·· ·· 99 • · · · 9 · • 9 9 9 9 • 9 999 999 • · · • ·*·* ·· 99 nebo dokonce větší než 30 m²/g; přičemž tyto charakteristické vlastnosti mohou být popřípadě kombinovány s použitím L-PLGA místo D,L-PLGA.

Podle svých současných znalostí má přihlašovatel názor, že charakteristická vlastnost d) vzatá samostatně je velice důležitá a může být výhodně kombinována s dalšími charakteristickými vlastnostmi a), b) nebo c). Zvláště může být charakteristická vlastnost d) kombinována s následujícími charakteristickými vlastnostmi: a) samotná, b) samotná, c) samotná, a) a b) společně, a) a c) společně, b) a c) společně nebo a), b)' a c) společně. Výhodněji je charakteristická vlastnost d) kombinována alespoň s charakteristickou vlastností

c) .

Mezi aktivními látkami, které mohou být použity pro různé aspekty vynálezu, by měly být zmíněny zvláště proteiny a peptidy. Zmíněné aktivní látky mohou být vybrány například ze skupiny obsahující následující látky: triptorelin nebo jedna z jeho solí, zvláště triptorelinacetát, lanreotid nebo jedna z jeho solí, zvláště lanreotidacetát, oktreotid nebo jedna z jeho solí (jak je popsáno například v EP patentu č. 29 579), zvláště oktreotidacetát nebo -pamoát, sloučenina s LH-RH aktivitou, jako například triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin nebo jejich soli, LH-RH antagonista, GPIIb/IIIa antagonista, sloučenina s podobnou aktivitou jako GPIIb/IIIa antagonista, erytropoetin (EPO) nebo jeden z jeho analogů, různé typy interferonu alfa, interferonu beta nebo interferonu gama, somatostatin, deriváty somatostatinu, jako například ty, které jsou popsány v EP patentu č. 215 171, analogy somatostatinu, jako například ty, které jsou popsány v US patentu č. 5 552 520 (tento patent obsahuje seznam dalších patentů popisujících analogy somatostatinu, které jsou v této patentové přihlášce φ φ « φφφ φφφ φ · φφ φφ začleněny v odkazech), insulin, růstový hormon, růstový hormon uvolňující faktor (GRF), růstový hromon uvolňující peptid (GHRP), epidermální růstový faktor (EGF), melanocyty stimulující hormon (MSH), thyreotropin uvolňující hormon (TRH) nebo jedna z jejích solí nebo derivátů, thyreostimulační hormon (TSH), luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), parathyroidální hormon (PTH) nebo jeden z jeho derivátů, lysozym hydrochlorid, parathyroidálnímu hormonu příbuzný peptid (PTHrp), N-koncový peptidový fragment (pozice l->34) humánního PTH hormonu, vazopresin nebo jeden z jeho derivátů, oxytocin, kalcitonip, derivát kalcitoninu s podobnou aktivitou jako má kalcitonin, kalcitoninovému genu příbuzný peptid (CGRP), glukagon, peptid podobný glukagonu (GLP), gastrin, gastrin uvolňující peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humánní placentám! laktogen, humánní choriový gonadotropin (HCG), enkefalin, derivát enkefalinu, kolonie stimulující faktor (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiny, například interleukin 2, tuftsin, thymopoetin, thymosthymlin, thymický humorální faktor (THF), thymický sérový faktor (TSF), derivát thymického sérového faktoru (TSF), thymosin, thymický faktor X, tumor nekrotizující faktor (TNF), motilin, bombesin nebo jeden z jeho derivátů jak jsou popsány v US patentu č. 5 552 520 (tento patent obsahuje seznam dalších patentů popisujících deriváty bombesinu, které jsou v této patentové přihlášce začleněny v odkazech), prolaktin, neurotensin, dynorfin, cerulein, substance P, urokináza, asparagináza, bradykinin, kallikrein, nervový růstový faktor, srážlivý krevní faktor, polymixin B, kolistin, gramicidin, bacitracin, proteinovou syntézu stimulující peptid, antagonista endotelinu nebo jedna z jeho solí nebo derivátů, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo jeden z jeho fragmentů, od destiček odvozený růstový faktor (PDGF),, kostní morfogenetický protein (BMP), pituitární • · • · • · · ·· · ··· • · * · · · • · • ·

adenylátcyklázu aktivující polypetid (PACAP), neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), gastrický inhibiční polypeptid (GIP) a polynukleotidy, zvláště dvouřetězcové RNA (dsRNA), jako jsou například ty, které jsou popsány v EP patentové přihlášce č. 0 300 680 nebo FR patentu č. 2 622 586.

dsRNA se přednostně rozumí význam kyseliny polyadenylové v komplexu s kyselinou polyuridylovou, která je nazývána póly(A)-póly(U) nebo Poly-adenur. Pro vynález mohou být použity jiné dsRNA, zvláště komplex kyseliny polyinosinové s kyselinou polycitidylovou, který je rovněž znám pod jménem póly(I)-póly(C), rovněž tak jako tyto stejné komplexy modifikované začleněním kyseliny uridylové do řetězce kyseliny polycitidylové, jako je například produkt Ampligen ze společnosti HEMISPHERx (pro popis těchto produktů, může být odkaz zvláště na EP patentovou přihlášku č. 0 300 680). Použitá ds-RNA může být například směsí ds-RNA definovaných výše. dsRNA se výhodně připraví způsobem popsaným ve FR patentu č.

622 586.

Vysoká specifická plocha povrchu u dříve zmíněných látek se získá jakmile jsou tyto substance ve vodě rozpustné nebo jsou převedeny na substance ve vodě rozpustné, například tvorbou soli nebo roubováním ve vodě rozpustného řetězce na jejich strukturu. Toto je zvláště hodnotné pro dříve zmíněné peptidy a proteiny. Jakákoli další ve vodě rozpustná aktivní substance nebo jedna z jejích soli nebo prekurzorů a zvláště soli získané tvorbou soli s kyselinou octovou mohou být rovněž odborníkem v oboru použity pro aspekt tohoto vynálezu, pokud je považují za vhodné.

Podle jednoho z preferovaných aspektů tohoto vynálezu, je peptid nebo protein s vysokou specifickou plochou povrchu • · · • ·

vybrán ze skupiny obsahující triptorelinacetát, lanreotidacetát nebo oktreotidacetát.

Peptid a/nebo protein má v této přihlášce význam peptidů a/nebo proteinu jako takového a farmakologicky aktivních fragmentů, solí nebo derivátů těchto peptidů nebo proteinů.

Ve vodě rozpustná aktivní látka použitá k výrobě mikrokapslí nebo implantátů podle tohoto vynálezu, zvláště triptorelinacetát, lanreotidacetát, oktreotidacetát, goserelin, leuprorelin, buserelin nebo jejich soli, se výhodně získá způsobem, který zahrnuje v podstatě dva kroky:

- krok lyofilizace zahrnující rychlé ponoření do zředěného roztoku ve vodě rozpustné látky do média, jehož teplota je nižší než -50 °C, a výhodně nižší než -70 °C; a

- popřípadě krok drcení, kterým je výhodně drcení pomocí ultrazvuku.

Zředěným roztokem aktivní látky se rozumí roztok, kde koncentrace zmíněné aktivní látky je menší než poloviční koncentrace při nasycení a výhodně menší než čtvrtina zmíněné koncentrace při nasycení, když tato posledně zmíněná koncentrace je rovna alespoň 200 g/1. Tímto způsobem se vytvoří aktivní substance s vysokou specifickou plochou povrchu.

Rychlé ponoření musí být chápáno ve významu spojení s médiem o nízké teplotě, které způsobí okamžité zmrazení roztoku ve vodě rozpustné substance.

Pro lyofilizací se roztok může zmrazit například v misce plovoucí v tanku s kapalným dusíkem předtím, než se provede skutečná lyofilizace.

99 ··

9 9 9 9 • »999

9 999 999 · ·

999 99 99

9999 99

Aby se získala maximální specifická plocha povrchu, předchází rychlému ponoření roztoku velmi jemné rozmělnění roztoku aktivní látky. Když se roztok aktivní látky jemně rozmělní předem, může být teplota média o nízké teplotě pouze nižší než -50 °C.

Například pro získání velmi vysoké specifické plochy povrchu se může vybrat rozprašování roztoku jeho rozstřikováním přes rozprašovač na kovovou destičku při velmi nízké teplotě. Teplota destičky je výhodně nižší než -50 °C a výhodněji nižší než -70 °C nebo dokonce -80 °C nebo -120 °C. Této teploty se dosáhne například ponořením kovové destičky do média o velmi nízké teplotě, například do kapalného dusíku. Podle jedné preferované varianty vynálezu, je kovová destička dutá a roztok je vstřikován dovnitř zmíněné destičky pomocí rozprašovače.

Může se uvažovat i o jiných mrazících technikách, například o rozprašování roztoku aktivní látky do předchlazené lázně, která není rozpouštědlem zmíněné aktivní látky. Tím je výhodně zkapalněný plyn, jako je například kapalný dusík.

Jiná možnost spočívá ve vymražování roztoku aktivní látky na rotující desce (mrazení v bubnu). Jak již bylo uvedeno výše, toto vymražování se bude výhodně provádět mikronizací roztoku aktivní látky.

Pokud je pro aktivní látku za účelem přípravy mikrokapslí a implantátů se stálým uvolňováním podle tohoto vynálezu požadován způsob mrazení v misce, specifická plocha povrchu aktivní látky po lyofilizaci, ale před drcením, je výhodně větší než 2 m²/g. Specifická plocha povrchu aktivní látky je výhodněji větší než 3 m²/g nebo dokonce větší než 5 m²/g.

Pokud je požadována specifická plocha povrchu větší než 10 (náhradní strana)

15a ·<« ·· • to to · • · · 9 · toto·· · ·· ·· ··· ·· ·· ·· • · to · to · to toto·· • · toto to ··· • · · ···· ·· ·· m²/g, použije se výhodně způsob, který zahrnuje krok jemného rozmělnění. Specifická plocha povrchu získaná pro aktivní látku po lyofilizací je výhodně vyšší než 15 m²/g. Tato specifická plocha povrchu je dokonce výhodněji větší než 20 m²/g nebo (náhradní strana)

9

9 • · « · 9

9 999

9

99 dokonce větší než 30 m²/g.

Získaná specifická plocha povrchu se bude lišit podle odlišných podmínek zmrazování roztoku aktivní látky, podle odlišných parametrů, jako je například rychlost mrazení nebo koncentrace roztoku.

Specifická plocha povrchu aktivní látky je příznivým faktorem pro získání uvolňování během prodlouženého období, zvláště v případě mikrokapslí. Ve skutečnosti, jak již bylo zmíněno, částice aktivní látky, které mají stejnou velikost ale rozdílnou specifickou plochu povrchu dávají se stejnými polymerními nosiči naprosto odlišné výsledky.

Vynález se tedy rovněž týká výše popsaného způsobu, aplikovaného na biologicky aktivní ve vodě rozpustné látky.

Dále se týká biologicky aktivních ve vodě rozpustných látek, které se těmito způsoby získají, zmíněné látky mají vysokou specifickou plochu povrchu.

Zvláště se tento vynález týká triptorelinacetátu, lanreotidacetátu nebo oktreotidacetátu získaných dříve popsanými způsoby, nebo dvouřetězcové RNA, výhodně kyseliny polyadenylové v komplexu s kyselinou polyuridylovou, získané těmito způsoby.

Jak bylo určeno výše, přípravky podle tohoto vynálezu se výhodně používají ve farmaceutickém sektoru. Farmaceutické přípravky mohou být pacientovi podávány různými cestami, i když přednostní cestou podání je subkutánní nebo intramuskulární injekce. Mikrokapsle podle tohoto vynálezu mohou být nejprve suspendovány ve vhodném vehikulu pro injekční podání, jako je například vodný roztok chloridu sodného nebo vodný roztok • 9 99 • 9 9 9 · · * •99 «99 ·

9· 99 • 9 • 999 99 • » « mannitolu.

Pokud není definováno jinak, mají všechny použité technické a vědecké pojmy stejné významy jak jsou obvykle chápány běžným specialistou v oboru, ke kterému vynález patří. Podobně všechny publikace, patentové přihlášky a další odkazy zde uvedené jsou zde začleněny v odkazech.

Následující příklady jsou prezentovány za účelem ilustrování výše uvedených postupů a nesmí být za žádných okolností chápány jako limitující pro rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Pro všechny tyto příklady se vnitřní viskozity (IV) měří obvyklými metodami měření průtoku v čase, jak je popsáno například v „Pharmacopoée Européene, 17 a 18 (1997) (metoda kapilární trubičky). Pokud není zvoleno jinak, viskozity se měří v chloroformu při koncentraci 0,1 % při teplotě 25 °C nebo v hexaisofluorpropanolu při koncentraci 0,5 % při teplotě 30 °C. Když se měří specifická plocha povrchu aktivní látky, stanoví se pomocí tak zvané BET metody (absorbce dusíkové monovrstvy na aktivní látce), metoda je dobře známa odborníkovi v oboru.

Pro následující příklady je peptid, který podstupuje proces lyofilizace podle tohoto vynálezu, označován jako „modifikovaný peptid oproti „nemodifikovanému peptidu, který je lyofilizovaný obvyklým způsobem (bez náhlého ponoření při nízké teplotě).

f í

ii i

i ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ♦

IQ · t · · ·*'··· χθ · · · · · · · ··· ···

Příklad 1

16,620 g „nemodifikovaného triptorelinacetátu se rozpustí v 554 ml vody. Roztok se zmrazí v misce plovoucí v nádrži s kapalným dusíkem, poté se lyofilizuje.

Získá se tak 15,18 g „modifikovaného triptorelinacetátu ve výtěžku 91,34 %. Tato sloučenina má specifickou plochu povrchu 4,7 m²/g, ve srovnání s 0,8 m²/g před lyofilizací.

Triptorelinacetát se potom podrobí drcení pomocí ultrazvuku: 15 minut je dostačujících, aby se získaly částice menší než 10 m s modifikovaným peptidem (zatímco pro získání této velikosti částic s nemodifikovaným peptidem se požaduje 30 minut).

Poté se provede krok opouzdření za použití koacervační metody jak je popsána v EP patentu č. 52 510 a US patentu č.

773 919, přičemž se vychází z 3,378 g rozdrceného modifikovaného triptorelinacetátu a 7,30% roztoku D,L-PLGA (D,L-PLGA se skládá ze 75 % DL-laktidu a 25 % glykolidu, vnitřní viskozita v chloroformu = 0,70 dl/g, číslo kyselosti = 1,61 miliekvivalent KOH) v dichlormethanu. Aby se způsobem koacervace vytvořily mikrokapsle, přidá se 390 ml silikonového oleje. Tyto mikrokapsle se získají po ponoření v lázni heptanu (22 litrů) a filtrací na 10 pm membráně.

Příklad 2

0,338 g nemodifikovaného triptorelinacetátu o velikosti částic 8 pm po 30 minutách drcení pomocí ultrazvuku se za míchání přidá k 7,30% roztoku D,L-PLGA v dichlormethanu (PLGA je stejný jako je popsán v příkladu 1). Aby se vytvořily ·» fc ·» • · a «· · » · · · ·

Φ · · * · · · · · • · ·· · .» · ······ < Φ Φ · · · 4 ·

Φ · · Φ ΦΦΦΦΦΦ· · Φ ΦΦ mikrokapsle, přidá se 40 ml silikonového oleje, mikrokapsle následně precipitují v lázni heptanu (2 litry) a poté se filtrují přes 10 pm membránu.

Příklad 3 až 6

0,338 g triptorelinacetátu změněného za podmínek, které jsou popsány níže v tabulce 1 se přidá, po drcení pomocí ultrazvuku, k 7,30% roztoku 33,3%/33,3%/33,3% směsi tři D,LPLGA (charakteristické vlastnosti jsou uvedeny níže v tabulce

2) v dichlormethanu. Aby se vytvořily mikrokapsle, přidá se 40 ml silikonového oleje, mikrokapsle následně precipitují v lázni heptanu (2 litry) a poté se filtrují přes 10 pm membránu.

Tabulka 1

Příklad	Koncentrace (g/D	Množství triptorelinacetátu (g)	Množství vody (ml)	Specifická plocha povrchu (m²/g)
3	200	3	15	4,4
4	150	3	20	4,7
5	100	3	30	4,8
6	50	3	60	7,3

Specifická plocha povrchu výchozího (nemodifikovaného) triptorelinacetátu je 0,8 m²/g.

Fyzikálněchemické charakteristické vlastnosti tří smíšených polymerů jsou porovnány dále v tabulce 2.

♦ ··· ·*

Tabulka 2

Charakteristické vlastnosti	PLGA č. 1	PLGA č. 2	PLGA č. 3
Poměr laktid/glykolid	D,L-PLGA 50:50	D,L-PLGA 75:25	D,L-PLGA 75:25
Vnitřní viskozita v chloroformu (dl/g)	0, 47	0, 61	0, 70
Číslo kyselosti (mekv. KOH)	2, 68	2,08	1, 61

Příklad 7

22,560 g nemodifikovaného lanreotidacetátu se rozpustí v 752 ml vody. Roztok se zmrazí v misce plovoucí v lázni kapalného dusíku a poté se lyofilizuje. Získá se 21,75 g modifikovaného lanreotidacetátu se specifickou plochou povrchu rovnou 4,4 m²/g ve výtěžku 96,41 %.

773 919, přičemž se vychází ze 7,5 g rozdrceného modifikovaného triptorelinacetátu a 3,7% roztoku D,L-PLGA (D,LPLGA se skládá z 50 % DL-laktidu a 50 % glykolidu, vnitřní viskozita v HFIP = 0,55 dl/g) v dichlormethanu. Tiby se způsobem koacervace vytvořily mikrokapsle, přidá se 650 ml silikonového oleje. Tyto mikrokapsle se získají po ponoření do lázně heptanu (30 litrů) a filtrací na 10 pm membráně.

····:. * · *.,··..· .:..... ·· ··

Příklad 8 a 9

Mikrokapsle triptorelinacetátu se vyrobí s D,L-PLGA (D,LPLGA se skládá z 75 % DL-laktidu a 25 % glykolidu) o různých průměrných molekulových hmotnostech (Mw). Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1 za použití triptorelinacetátu se specifickou plochou povrchu 4,7 m²/g.

Fyzikálněchemické parametry příkladů 8 a 9 jsou porovnány v tabulce, která je uvedena dále:

Příklad	Molekulární hmotnost(Mw)THF	Vnitřní viskozita (IV) v chloroformu (dl/g)	Číslo kyselosti (mekv. KOH/g)
8	58 400	0, 61	2, 08
9	132 650	0, 93	1,31

Příklad 10

Mikrokapsle se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 1 za použití D,L-PLGA (D,L-PLGA se skládá z 75 % DL-laktidu a 25 % glykolidu; molekulární hmotnost určená v THF: 80 100; viskozita v chloroformu: 0,75 dl/g; Číslo kyselosti = 0,40 mekv. KOH/g), který má hydrofobní tendenci.

Příklad 11

Mikrokapsle se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 1 za použití D,L-PLGA (D,L-PLGA se skládá z 75 % L-laktidu a 25 % glykolidu; molekulární hmotnost určená v THF: 99 260;

• · «• · · • · * ·· ♦ ·

• · · · « · • a · » · · • · · · a · e · » * · · • · c · ·· · · · · viskozita v chloroformu: 0,78 dl/g; číslo kyselosti = 1,80 mekv. KOH/g), který má tendenci ke krystalizací, jako výchozí látky.

Příklad 12 díl hmotnostní triptorelinacetátu se přidá ke 4 dílům hmotnostním rozmělněného D,L-PLGA (D,L-PLGA se skládá ze 75 % laktidu a 25 % glykolidu; molekulární hmotnost určená v THF: 103 810; vnitřní viskozita v chloroformu: 0,82 dl/g).

Hrudky se rozruší prosetím přes síto s otvory 400 pm, produkt se míchá po dobu 20 minut při frekvenci otáček 42 za minutu a směs se vytlačuje při 120 °C přes šnekový extrudér o trysce průměru 1 mm. Výlisek se poté ochladí na vzduchu a jeho rozměr se pomocí dloužení (protahovacím přístrojem) upraví na konečný průměr 0,85 mm.

Určí se koncentrace směsi na jednotku délky (mm) a vylisované tyčky se nařežou na vypočítanou délku (v tomto případě na 24 mm), takže mikroimplantáty obsahují 3mg dávku triptorelinu. Nakonec se zkontroluje hmotnost každého mikroimplantátu.

Příklad 13 a 14

Pro tyto dva příklady se použije stejný postup:

Aby se dostal roztok vybrané koncentrace, 5 g lanreotidacetátu se rozpustí ve vodě (například pro získání koncentrace 30 g/1 se přidá 167 ml sterilní vody). Roztok se atomizuje 500 ml rozstřikovačem, jehož tryska je upravena tak, aby dávala co nejjemnější kapky. Získané kapky se vstřikují do •99 9 9 9

9

9 9 9 misky jejíž dno je ponořeno v kapalném dusíku. Předtím se do misky zavedou dvě teplotní čidla, takže se může monitorovat změna teploty produktu.

Jakmile je produkt zmrazený miska se dá do lyofilizéru, jehož destička má teplotu okolo -54 °C.

Teplota produktu a teplota destičky se nechají vyrovnat asi během 1 hodiny. Toto vede ke stavu sublimace (teplota destičky se nastaví na 20 °C a tlak v nádrži se nastaví na 10 000 kPa).. Tento stav trvá asi 30 hodin. Průměrná konečná teplota je 13 °C. Sekundární vysoušení, které následuje (tlak v nádrži je 5 000 kPa) trvá asi 24 hodin. Průměrná konečná teplota produktu je 20 °C.

Charakteristické vlastnosti použitých reaktantů a získaných produktů jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Charakteristické vlastnosti	Příklad 13	Příklad 14
Hmotnost použitého lanreotidacetátu (g)	5, 00	5, 00
Koncentrace roztoku (g/l)	30	10
Hmotnost získaného lanreotidacetátu (g)	4,54	4,10
Získaná specifická plocha povrchu (m²/g)	36	43

·· ·♦ » · · ♦ • · · · • · · · · » « · • *

Dříve získaný lanreotidacetát (příklad 14) se specifickou plochou povrchu 43 m²/g se do mikrokapslí začlení následujícím způsobem:

0,782 g lanreotidacetátu se odváží do skleněné zkumavky. K soli peptidu se přidá 15 ml dichlormethanu. Peptid se podrobí drcení pomocí ultrazvuku přístrojem generátoru ultrazvuku, který je vybavený zesilovačem a ponorným nebo plochým koncovým čidlem (frekvence = 50 Hz, výkon = 250 W; drcení trvá asi 15 minut).

773 919 za použití 0,782 g drceného lanreotidacetátu a roztoku 4 g 50:50 D,L-PLGA (vnitřní viskozita = 0,48 dl/g v chloroformu) v 35 ml dichlormethanu. Aby se způsobem koacervace vytvořily mikrokapsle, přidá se 34,2 ml silikonového oleje.

Tyto mikrokapsle se získají po ponoření v lázni heptanu (2,5 litrů) a filtrací na 10 pm membráně.

Získané mikrokuličky se mohou sušit ve vakuu, rozdělit do lahviček a lyofilizovat s excipientem (například balastní látkou nebo surfaktantem), což umožní skladování za dobrých podmínek a usnadní vytvoření suspenze mikrokapslí.

Příklad 15 a 16

V těchto dvou příkladech se použije stejný postup jako v příkladu 1. Použitý peptid je stejný jako v těchto příkladech. Charakteristické vlastnosti ve významu použité PLGA, použité množství peptidu (pro tyto příklady modifikovaného triptorelinacetátu) a parametry přípravy mikrokapslí jsou zapsány v níže uvedené tabulce:

* » · k· · · · · • *

Charakteristické vlastnosti	Přiklad 15	Příklad 16
Hmotnost použitého modifikovaného triptorelinacetátu (g)	2,58	2, 58
Množství použitého polymeru (g)	30	30
Množství použitého silikonového oleje (ml)	600	650
Množství použitého dichlormethanu (ml)	812	812
Poměr laktid/glykolid	75/25	75/25
Viskozita PLGA v chloroformu (dl/g)	0, 93	0, 96
Naměřené číslo kyselosti	1,22	1,12

Studie profilů uvolňování mikrokapslí podle tohoto vynálezu

Za účelem ilustrování významu mikrokapslí podle tohoto vynálezu byly studovány jejich profily uvolňování in vitro.

Pro každý příklad 1 až 11 a 15 až 16 bylo měřeno uvolňování ze tří vzorků asi 25mg mikrokapslí (asi 20mg mikrokapslí pro příklad 7), které byly umístěny ve 4 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Extrakce se prováděla po 1 hodině, 1 dni a po 4 dnech uvolňování do roztoku udržovaného při 37 °C.

• ·

I 9 » Φ

ΦΦΦ tl · · · ♦ Φ 9 · • · 9 9 ·

« 9 ·

Triptorelin byl stanovován pomocí HPLC chromatografie ve vztahu ke kalibračnímu rozsahu, v gradientovém modu systému kyseliny trifluoroctové (TFA). K získání standardní kalibračního rozsahu pro triptorelin se připraví roztok T_x, a to následovně: vzorek asi 7,5 mg referenčního triptorelinacetátu se vnese do baňky o objemu 50 ml a doplní se na 50 ml 0,1% roztokem kyseliny octové. Roztok T₂ a T₃ se připraví z roztoku Ti následovně: pro T₂ se odebere 10 ml roztoku Ti a doplní se 20 ml 0,1% roztoku kyseliny octové. Pro roztok T₃ se odebere 1 ml roztoku T_x a doplní 50 ml 0,1% roztokem kyseliny octové.

Lanreotid se stanoví stejným způsobem pomocí HPLC. K získání standardního kalibračního rozsahu pro lanreotid se připraví roztok T'_lř a to následovně: vzorek asi 16,5 mg referenčního triptorelinacetátu se vnese do baňky o objemu 50 ml a doplní se na 50 ml 0,1% roztokem kyseliny octové. Roztok T'₂, T'₃, T'₄ a T'₅ se připraví z roztoku Tty následovně: pro T'₂se odebere 10 ml roztoku Tty a doplní se 25 ml 0,1% roztoku kyseliny octové. Pro roztok T'₃ se odebere 5 ml roztoku T\ a doplní se 25 ml 0,1% roztoku kyseliny octové. Roztok T'₄ se získá zředěním 2 ml roztoku T'i v 0,1% roztoku kyseliny octové, aby se získal celkový objem 25 ml a roztok T'₅ se získá zředěním 1 ml roztoku T'i v 0,1% roztoku kyseliny octové, aby se získal celkový objem 25 ml.

Množství uvolněného triptorelinacetátu a lanreotidacetátu se stanoví jako procento ve vztahu k původně přítomnému množství (100 %) triptorelinacetátu nebo lanreotidacetátu, které slouží jako referenční množství.

Výsledky testů in vitro jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

• 0

Příklad	Kumulativní uvolněné množství (%)
	1 hodina	1 den	4 dny
1	8	16	27
2	9	47	57
3	10	45	67
4	10	37	65
5	9	41	66
6	8	30	55
7	3	14,5	28, 3
8	11	40	67
9	2	4	6
10	5	12	14
11	1	2	2
15	2	4	13
16	2	5	10

Výsledky testů in vivo dokonale korelují s výsledky testů in vitro. Pomocí příkladu byly mikrokapsle z příkladu 1 injekcí intramuskulárně podány krysám v dávce 1,2 mg/kg. Analýza plazmy ukázala, že množství triptorelinu bylo konstantě udržováno na hodnotě více než 0,1 ng/ml po dobu delší než 90 dní. Stejné studie provedené s mikrokapslemi z příkladu 2 ukázaly, že množství testosteronu bylo udržováno konstantně na hladině nižší než 1 ng/ml po dobu delší než 90 dní. Dále byly mikrokapsle z příkladu 9 podány injekcí intramuskulárně krysám v dávce 1,2 mg/kg a analýza plazmy ukázala, že množství triptorelinu bylo konstantně udržované na hodnotě více než 0,1 ng/1 po dobu více než 90 dní.

Mikroimplantáty z příkladu 12 byly testovány in vivo následovně: 6 psům bígl (hmotnost asi 12 kg) byla intramuskulárně-podána celková dávka 3 mg triptorelinu, každému » 4 4 4 » 4 4 ⁴

444 444 zvířeti do svalu na zadní končetině. Analýza plazmy ukázala, že množství triptorelinu je udržováno konstantně na hodnotě vyšší než 0,1 ng/ml po dobu více než 90 dní.

9999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • 999 J • 9 · · I

9 · 9 99999 • 9 9 9 9

9 9

9 9 w1. Přípravek ve formě mikrokapslí nebo implantátů obsahující biologicky odbouratelný polymerní nebo kopolymerní nosič nebo směs takových nosičů a aktivní látku nebo směs aktivních látek umožňující, že zmíněné mikrokapsle nebo implantáty uvolňují aktivní látku nebo směs aktivních látek během prodlouženého období až tří měsíců nebo více podle v podstatě rovnoměrného profilu uvolňování, kde zmíněný přípravek se vyznačuje tím, že:

-buď když je přípravek ve formě mikrokapslí, nosiče obsahují kopolymery, jejichž viskozita je mezi 0,9 dl/g až 1,6 dl/g v chloroformu a způsob přípravy zmíněných mikrokapslí nezahrnuje žádný stupeň fúze zmíněných mikrokapslí,

- nebo když je přípravek ve formě implantátů, viskozita zmíněných polymerů nebo kopolymerů je mezi 0,5 dl/g až 1,6 dl/g v chloroformu.
2. Přípravek ve formě mikrokapslí nebo implantátů podle nároku 1 vyznačující se tím, že biologicky odbouratelný polymer nebo kopolymer má vnitřní viskozitu alespoň rovnou 0,9 dl/g v chloroformu.
3. Přípravek ve formě mikrokapslí nebo implantátů podle jednoho z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že biologicky odbouratelný polymer nebo kopolymer je laktid nebo glykolid (PLGA).
4. Přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím., že číslo kyselosti polymeru nebo kopolymeru je větší než 1 ·· · ·· ·· ·» ♦» • · · · t · · · * * * • ♦·· · · · · · · · · • 9 999· · » 9 999 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 miliekvivalent KOH na gram polymeru nebo kopolymeru, výhodně větší než 1,2 nebo 1,5 miliekvivalentu KOH na gram polymeru nebo kopolymeru.
5. Přípravek ve formě mikrokapslí nebo implantátů podle nároku 3 nebo 4 vyznačující se tím, že PLGA je připraven ze 70 až 80 % laktidu a 20 až 30 % glykolidu.
6. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle jednoho z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že biologicky odbouratelný polymer je kopolymer L-laktid a glykolid.
7. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden biologicky odbouratelný polymerní nebo kopolymerní nosič nebo směs takových nosičů a alespoň jednu ve vodě rozpustnou aktivní látku s vysokou specifickou plochou povrchu.
8. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle nároku 7 vyznačující se tím, že specifická plocha povrchu aktivní látky je větší než 2 m²/g a výhodně větší než 3 m²/g.
9. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle nároku 8 vyznačující se tím, že specifická plocha povrchu aktivní látky je větší než 5 m²/g a výhodně větší než 10 m²/g.

4 4 4

4 4 4 4 • 4 44··

4 4 4 ·* *

4 4 «4 ·4 44 • 44 4 f 44 *

4 ♦ 4 · 4 4 4 4 • 4 44444 44 4

4 4 4 4 4 4 4 <·· 4« 4« 44
10. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle nároku 9 vyznačující se tím, že specifická plocha povrchu aktivní látky větší než 20 m²/g a výhodně větší než 30 m²/g.
11. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle kteréhokoliv z nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že viskozita polymeru nebo kopolymerů je mezi 0,5 a 1,6 dl/g v chloroformu a výhodně mezi 0,9 a 1,6 dl/g v chloroformu.
12. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle kteréhokoliv z nároků 7 až 11 vyznačující se tím, že polymer nebo kopolymer má hydrofilní charakter, jeho číslo kyselosti je větší než 1 miliekvivalent KOH na gram polymeru nebo kopolymerů a výhodně je větší než 1,2 nebo 1,5 miliekvivalentu KOH na gram polymeru nebo kopolymerů.
13. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle kteréhokoliv z nároků 7 až 12 vyznačující se tím, že polymer nebo kopolymer je PLGA a výhodně PLGA připravený ze 70 až 80 % laktidu a 20 až 30 % glykolidu.
14. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že aktivní látka je protein nebo peptid.

•· 99 »· ·» • « · · t * * · Ίι · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ϊλ 9 9 9999 99 9 999 99 9 9 9

J4 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9

Ý· 9. · · · * * · 9 9
15. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle jednoho z předchozích nároků vyznačující se tím, že aktivní látka je vybrána ze souboru, který obsahuje následující látky: triptorelin nebo jedna z jeho solí, zvláště triptorelinacetát, lanreotid nebo jedna z jeho solí, zvláště lanreotidacetát, oktreotid nebo jedna z jeho solí, zvláště oktreotidacetát nebo pamoát, sloučenina s LH-RH aktivitou, jako je například triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin nebo jejich soli, LH-RH antagonista, GPIIb/IIIa antagonista, sloučenina s podobnou aktivitou jako GPIIb/IIIa antagonista, erytropoetin (EPO) nebo jeden z jeho analogů, různé typy interferonu alfa, interferonu beta nebo interferonu gama, somatostatin, deriváty somatostatinu, analogy somatostatinu, insulin, růstový hormon, uvolňující faktor růstového hormonu (GRF), peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), epidermální růstový faktor (EGF), melanocyty stimulující hormon (MSH), thyreotropin uvolňující hormon (TRH) nebo jedna z jeho solí nebo odvozenin, thyroideu stimulující hormon (TSH), luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), parathyreoidální hormon (PTH) nebo jeden z jeho derivátů, lysozym hydrochlorid, parathyreoidálnímu hormonu příbuzný peptid (PTHrp), N-koncový peptidový fragment (pozice l->34) humánního PTH hormonu, vazopresin nebo jeden z jeho derivátů, oxytocin, kalcitonin, derivát kalcitoninu s podobnou aktivitou jako má kalcitonin, kalcitoninovému genu příbuný peptid (CGRP), glukagon, peptid podobný glukagonu (GLP), gastrin, gastrin uvolňující peptid (GRP), sekretln, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humánní placentární laktogen, humánní choriový gonadotropin (HCG), enkefalin, derivát enkefalinu, kolonie stimulující faktor CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiny, například interleukin 2, tuftsi.n, thymopoetin, thymosthymlin, thymický humorální faktor (THF), thymický sérový faktor (TSF), derivát thymického sérového faktoru (TSF), thymosin, thymický faktor X, tumor nekrotizující faktor (TNF), motilin, bombesin nebo jeden z jeho derivátů, — — * 0 0000 0 « 0 ··· · 0 ♦ · ·

33 000 0000000 ·· 0 00 0· 00 00 prolaktin, neurotensin, dynorfin, cerulein, substance P, urokináza, asparagináza, bradykinin, kallikrein, nervový růstový faktor, srážlivý krevní faktor, polymixin B, kolistin, gramicidin, bacitracin, proteinovou syntézu stimulující peptid, antagonista endotelinu nebo jedna z jeho solí nebo derivátů, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo jeden z jeho fragmentů, od destiček odvozený růstový faktor (PDGF), kostní morfogenetický protein (BMP), pituitární adenylátcyklázu aktivující polypeptid (PACAP), £

neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), gastrický inhibiční _M polypeptid (GIP) a polynukleotidy, zvláště dvouřetězcové RNA (dsRNA).
16. Přípravek ve formě mikrokapslí a implantátů podle jednoho z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že aktivní látka je vybraná ze souboru obsahující triptorelinacetát, lanreotidacetát nebo oktreotid acetát.
17. Způsob přípravy ve vodě rozpustné látky s vysokou specifickou plochou povrchu vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

- lyofilizační krok zahrnující rychlé ponoření do zředěného roztoku ve vodě rozpustné substance v médiu, jehož teplota je nižší než -50 °C, a výhodně nižší než » 70 °C; a * - popřípadě krok drcení, kterým je výhodně drcení pomocí

Μ ultrazvuku.
18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že zředěný roztok je roztok, jehož koncentrace je menší než ·· ·· ♦· · « * • * · · • · · · • · · · «« 9 1 * ♦ • » »·· · · • · polovina nasycené koncentrace.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18 vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná látka má koncentraci při nasycení alespoň 200 g/l a že ředicí roztok je roztok, jehož koncentrace je menší než čtvrtina koncentrace při nasycení.
20. Způsob podle jednoho z nároků 17 až 19 vyznačující se tím, že rapidní imerze se provede po kroku mikronizace roztoku aktivní látky, přičemž zmíněný mikronizační krok se výhodně skládá z průchodu roztoku přes rozprašovač.
21. Aktivní látka, výhodně protein nebo peptid, připravitelný způsobem podle jednoho z nároků 17 až 20.
22. Aktivní látka podle nároku 21 vyznačující se tím, že je vybrána ze souboru obsahující následující látky: triptorelin nebo jedna z jeho solí, zvláště triptorelinacetát, lanreotid nebo jedna z jeho solí, zvláště lanreotidacetát, oktreotid nebo jedna z jeho solí, zvláště oktreotidacetát nebo pamoát, sloučenina s LH-RH aktivitou, jako je například triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin nebo jejřch soli, LH-RH antagonista, GPIIb/IIIa antagonista, sloučenina s podobnou aktivitou jako GPIIb/IIIa antagonista, erytropoetin (EPO) nebo jeden z jeho analogů, různé typy interferonu alfa, interferonu beta nebo interferonu gama, somatostatin, deriváty somatostatinu, analogy somatostatinu, insulin, růstový hormon, uvolňující faktor růstového hormonu (GRF), peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), epidermální růstový faktor (EGF),

9 9 ·· • « · · * ♦ » • « • ♦ • * • · • · melanocyty stimulující hormon (MSH), thyreotropin uvolňující hormon (TRH) nebo jedna z jeho solí nebo odvozenin, thyroideu stimulující hormon (TSH), luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), parathyreoidální hormon (PTH) nebo jeden z jeho derivátů, lysozym hydrochlorid, parathyreoidálnímu hormonu příbuzný peptid (PTHrp), N-koncový peptidový fragment (pozice l->34) humánního PTH hormonu, vazopresin nebo jeden z jeho derivátů, oxytocin, kalcitonin, derivát kalcitoninu s podobnou aktivitou jako má kalcitonin, kalcitoninovému genu příbuný peptid (CGRP), glukagon, peptid podobný glukagonu (GLP), gastrin, gastrin uvolňující peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humánní placentami laktogen, humánní choriový gonadotropin (HCG), enkefalin, derivát enkefalinu, kolonie stimulující faktor CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiny, například interleukin 2, tuftsin, thymopoetin, thymosthymlin, thymický humorální faktor (THF), thymický sérový faktor (TSF), derivát thymického sérového faktoru (TSF), thymosin, thymický faktor X, tumor nekrotizující faktor (TNF), motilin, bombesin nebo jeden z jeho derivátů, prolaktin, neurotensin, dynorfin, cerulein, substance P, urokináza, asparagináza, bradykinin, kallikrein, nervový růstový faktor, srážlivý krevní faktor, polymixin B, kolistin, gramicidin, bacitracin, proteinovou syntézu stimulující peptid, antagonista endotelinu nebo jedna z jeho solí nebo derivátů, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), adrenokortikotropní hormon (ACTH) nebo jeden z jeho fragmentů, od destiček odvozený růstový faktor (PDGF), kostní morfogenetický protein (BMP) , pituitární adenylátcyklázu aktivující polypeptid (PACAP) , neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), gastrický inhibiční polypeptid (GIP) a polynukleotidy, zvláště dvouřetězcové RNA (dsRNA).
23. Triptoreliacetát, lanreotidacetát nebo oktreotldacetát