JP2002500631A - 徐放性組成物及びその製造方法 - Google Patents
徐放性組成物及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、CHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gからなる固有粘度をもつ生分解性の重合体又は共重合体賦形剤又はかかる賦形剤同士の混合物と、活性物質又は活性物質混合物とを含有してなるマイクロカプセル又は移植錠の形の組成物であって、前記のマイクロカプセル又は移植錠が前記の活性物質又は活性物質混合物を３ヶ月又はそれ以上の長期間にわたって放出させることができる組成物に関する。また、この組成物は大きい比表面積をもつ活性物質を含有し得る。
Description
【発明の詳細な説明】
徐放性組成物及びその製造方法 かかる賦形剤の混合物と、少なくとも１種の活性物質とを含有してなるマイクロ
カプセル又は移植錠(implant)の形態の組成物に関する。本発明はまた、高分子
量をもつ生分解性の重合体又は共重合体の少なくとも１種と、大きい比表面積を
もつ水溶性の活性物質の少なくとも１種とを含有してなるマイクロカプセル又は
移植錠の形態の組成物に関する。かかる組成物は３ヶ月以上の長期間にわたって
活性物質を均一に放出させるのに使用される。
これらの組成物、特にマイクロカプセルは、主として薬学において使用される
が、他の分野、特に農芸化学すなわち植物の病害予防の分野において使用するこ
ともできる。
有効成分が典型的な医薬化合物、例えば、ステロイド、ペプチド又はタンパク
質（例えば、Boswellの米国特許第3,773,919号明細書参照）であろうと又は植物
の病害予防に使用される化合物であろうと、有効成分を徐放性組成物の形態で投
与することが重要であることは、久しい以前から知られている。採用される製剤
は、ポリラクチド／コグリコリド(polylactide-co-glycolide)共重合体（PLGAと
略記する）のような生分解性の重合体又は共重合体に有効成分が組み込まれてい
るマイクロカプセルの形を取ることができる。
特に、比較的一定で、いずれにしろ、中断されない放出方法、例えば欧州特許
第58481号明細書において“単相(monophasique)”と呼ばれる方法が求められる
場合には、比較的小さい分子量をもつ、すなわち低粘度をもつPLGA型の重合体が
必要であることが明らかにされている。これに関連して、欧州特許第21234号明
細書(0.5dl/gの固有粘度をもつ共重合体を記載している実施例8.B.2参照)、ヘキ
サフルオロイソプロパノール(HFIPと略記する)中で0.38dl/gの粘度をもつ共重合
体を生体内で試験している欧州特許第52 510号明細書、及び具体例とし
て0.12〜0.20dl/gの粘度をもつ重合体を記載し且つ0.08〜0.30dl/gの粘度をもつ
重合体を特許請求している欧州特許第26 599号明細書を挙げ得る。これらの特許
明細書に記載されている重合体は、一定した徐放性をもつ組成物を与えるものと
して提示されている。欧州特許第26 599号明細書に記載の組成物は例えば
また、この点に関しては、本出願の出願日の時点でまだ進行中である欧州特許
第58 481号明細書に関する異議手続において、出願人がメインクレームを低粘度
(0.3又は0.5dl/gよりも低い粘度)をもつ重合体に限定したことを認めることが重
要である。前記欧州特許の出願人によれば、単相型の放出を可能にすることがで
きる唯一の粘度であるとのことである。
さらにまた、さらに長い期間、例えば１ヶ月よりも長い期間が求められる場合
には、さらに複雑な問題が生じ、例えば欧州特許第0 302 582号明細書によって
提案された解決策は異なる粘度をもつ複数の重合体からなる数種のマイクロカプ
セルを混合することからなる。
今般、本出願人は、大きい粘度をもつある種の重合体が長期徐放性の組成物の
調製に適することを知見した。また、ある種の重合体を使用すると、極めて長い
持続時間をもち且つ放出を行わない初期期間〔“不感期間(dead period)”〕が
存在しない単相放出(relargage monophasique)のプロフィールをもつ組成物を生
成することも知見された。これはまた特に、好ましくはCHCl3中で少なくとも0.5
dl/g、さらに好ましくは少なくとも0.6又は0.7dl/gの固有粘度をもつ重合体であ
る。しかしながら、原則として、これらの重合体の固有粘度は、CHCl3中で1.6dl
/gを超えないものであり、1.4又は1.2dl/gよりも小さいものであり得る。前記の
重合体はラクチド／グリコリドの比が40／60〜90／10、好ましくは約75／25であ
るPLGAであることが好ましい。
本発明の重合体は、常法によって製造することができ、特にラクチド環又はグ
リコリド環の開環によって製造することができる。かかる方法は、例えば米国特
許第3,773,919号明細書に記載されている。
本発明においては、異なる大きい粘度をもつ複数の重合体の混合物を使用する
こともできるが、１種類の重合体又は共重合体のみを含有する組成物が好ましい
。
従って、本発明は先ず第一に、CHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gの固有粘度をもつ
生分解性の重合体又は共重合体賦形剤又はかかる賦形剤同士の混合物と、活性物
質又は活性物質混合物とを含有してなるマイクロカプセル又は移植錠の形態の組
成物に関するものである。これらのマイクロカプセル又は移植錠は、前記の活性
物質又は活性物質混合物を少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、さ
らに好ましくは少なくとも３ヶ月の長期間にわたって放出することができる。
マイクロカプセルとは、微小球、微粒子、ナノカプセル、ナノ微小球又はナノ
微粒子を包含するものであると解釈される。重合体とは、重合体、共重合体又は
これらの混合物を意味すると解釈される。最後に、活性物質とは、活性物質、そ
の塩又は前駆体、あるいはこれらの化合物の混合物を意味すると解釈される。
本発明の組成物に使用できる活性物質の塩としては、特に有機酸、例えば酢酸
、リンゴ酸、酒石酸、蓚酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、パモイ
ック酸(acid pamoique)、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸から得ら
れる塩類、あるいは無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸から得ら
れる塩類が挙げられる。活性物質の塩としては、活性物質を例えば酢酸を用いて
陽イオンの形で塩形成させることによって得られる水溶性生成物を使用すること
が好ましい。しかしながら、不溶性塩、例えばパモエートすなわちパモイック酸
塩(pamoate)を使用することができる。
特に、本発明は生分解性の重合体又は共重合体賦形剤又はかかる賦形剤同士の
混合物と、活性物質又は活性物質混合物とを含有してなるマイクロカプセル又は
移植錠の形態の組成物であって、前記のマイクロカプセル又は移植錠が前記の活
性物質又は活性物質混合物を本質的に単相放出プロフィールに従って３ヶ月又は
それ以上の長期間にわたって放出させることができる組成物において、
− 前記の組成物がマイクロカプセルの形態である場合には、
前記の重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中で0.7dl/g〜1.6dl/gであり且
つ前記マイクロカプセルの製造方法がマイクロカプセルの溶融工程を伴なわ
ないものであるか、又は
前記の重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中でO.5dl/g〜1.6dl/gであり且
つ前記重合体又は共重合体が親水性をもつものであること；あるいは
− 前記の組成物が移植錠の形態である場合には、前記の重合体又は共重合体の
粘度がCHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gであること
を特徴とするマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物に関する。
本発明の組成物用の重合体又は共重合体の粘度は少なくとも0.9dl/gの固有粘
度をもつものであることが好ましい。
本発明に使用できる重合体又は共重合体は、特に乳酸、グリコール酸、クエン
酸又はリンゴ酸の重合体のような重合体であるか、あるいは別の生分解性の重合
体、例えばポリ-β-ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリオルトカルボン
酸エステル、ポリ-α-シアノアクリル酸エステル、ポリアルキレンオキサレート
例えばポリトリメチレン又はポリテトラメチレンオキサレート、ポリアミノ酸な
どであり得る。これらはまた、PLGAのような共重合体、ポリスチレン、ポリメタ
クリル酸、メタクリル酸／アクリル酸共重合体、ポリアミノ酸、無水マレイン酸
重合体、エチルセルロース、ニトロセルロース、アセチルセルロースなどであっ
てもよい。これらの重合体又は共重合体は全て、単独で使用してもよいし又は混
合して使用してもよい。一般に、PLGAはラクチド40〜90％とグリコリド10〜60％
とからなるものである。D,L-PLGA、好ましくはDL-ラクチド70〜80％とグリコリ
ド20〜30％とから製造されたD,L-PLGAを使用することが好ましい。
DL-ラクチド75％とグリコリド25％とから合成されたPLGAが本発明に特に適して
いる。
本発明に特に好ましい別の重合体は、L-ラクチドとグリコリドとから得られる
L-PLGAである。同じ粘度をもつD,L-PLGAと比較して、L-PLGAはより遅い放出を確
実にし、しかもより大きい粘度をもつD,L-PLGAの代替品となる。
一般的に、親水性をもつ重合体又は共重合体が好ましい。従って、一般に疎水
性開始剤、例えばラウリルアルコール型の疎水性開始剤を用いて開環することに
よって得られるPLGA、親水性開始剤、例えば乳酸又はグリコール酸型の親水性開
始剤を用いて開環することによって得られるPLGAが好ましい。
親水性をもつ重合体又は共重合体とは、その末端鎖が極性である(例えば、こ
の末端鎖はその末端に酸官能基を有する)重合体又は共重合体を意味し、反対に
疎水性をもつ重合体又は共重合体とはその末端鎖が非極性である(例えば、この
末端鎖
は脂肪族鎖である)重合体又は共重合体を意味する。
酸価（これは遊離の酸を中和するのに必要な重合体１g当たりのKOHのミリ当量
数に相当する）は、重合体又は共重合体の親水性又は疎水性に最も関連するパラ
メーターであると思われる。単量体の性質に基づいて重合体又は共重合体の末端
鎖が遊離の酸官能基を含有し得る場合には、酸価を測定し得る。
一般に、本出願人は親水性の重合体がより優れた放出プロフィールを示すこと
を知見した。従って、本発明に使用する重合体の酸価は、少なくとも１、好まし
くは1.2、さらに好ましくは少なくとも1.5又は２である。
本発明のマイクロカプセルの活性物質の装填量〔“芯装填量(core loading)”
〕、すなわちマイクロカプセルの全重量に対するカプセル化される純ペプチドの
重量の比は、一般的に０〜20％、好ましくは２〜15％である。トリプトレリン
出を可能にする形態については10％以下であるのが好ましく、４〜８％であるの
は10〜20％であるのが好ましい。
移植錠の場合には、活性物質の装填量は一般的に０〜30重量％であり、好まし
くは15〜25％である。
カプセル化工程は、例えば米国特許第3,773,919号明細書又は欧州特許第52510
号明細書に記載にされているようなコアセルベーションと呼ばれる工程であり得
る。
また、欧州特許第58481号明細書又は米国特許第5,225,205号明細書に記載され
ているような溶融押出と呼ばれる方法を使用することもできる。次いで、得られ
た生成物は、場合によっては慣用の方法で粉砕することにより微粒子が得られる
。
さらにまた、ペプチドの水溶性塩、例えば酢酸塩のような水溶性の有効成分を
使用することができる。ペプチドの脂肪酸塩のような可溶性分子の不溶性塩、例
えば英国特許第2,209,937号明細書に記載されているようなペプチドのパモイッ
ク酸塩を使用することもできる。
また、本発明の重合体を使用して溶融押出によって得られる組成物は移植錠の
形態であってもよく、しかもそのままで使用できる。
これらの移植錠は、1mm程度の直径、例えば0.8〜1.2mmの直径をもつ小さい移
植錠（ミニ移植錠又はミクロ移植錠）であるのが好ましい。これらの移植錠の長
さは、例えば10〜35mm、例えば25mm程度であり得る。これらの移植錠は、有効成
分を低薬量で用いて、例えば移植錠当たりトリプトレリン酢酸塩３mg程度を用い
て極めて都合の良い結果をもたらす。かかる移植錠は３ヶ月以上の期間にわたっ
て有効成分を放出することができる。
さらにまた、有効成分の形状がこの製品の拡散に影響を及ぼし得ることが認め
られた。特に、有効成分が結晶形又は無定形で得られる場合には、前記２つの形
態のいずれかを選択するかは重要である。
欧州特許出願第709 085号明細書には、重合体と無定形の水溶性活性物質とを
含有するマイクロカプセルが記載されている。該明細書は、活性物質の小さい粒
子、特に10μｍ未満の大きさの粒子を得ることが重要であることが議論の的にな
っている。しかしながら、この特許出願明細書には、前記の粒子の製造方法につ
いては何ら記載されておらず、しかも有効成分の粒子を含有する組成物の放出プ
ロフィールに及ぼす該有効成分粒子の比表面積の影響についても何ら記載されて
いない。さて、本出願人は無定形の活性物質、すなわち粒子の大きさが約８μｍ
であるDecapeptyl 3.75mgという名称で販売されているトリプトレリン酢酸塩を
含有するマイクロカプセルを既に1986年以来使用している。しかしながら、粒子
の大きさが、３ヵ月以上の長期間にわたる放出を助長するために決定される唯一
の因子ではないことを知見した。
無定形性についての問題は、原則として、製造方法特に凍結乾燥により多くの
場合に無定形品がもたらされるペプチド又はタンパク質のような化合物について
は生じておらず、Decapeptyl 3.75mgに関する限りは生じていない。
文献にはこの現象が多数例証されており、特に次の文献：Hsu，C.C.らの論文
、Pharmaceutical Research，12(1)，69-71(1975)又はTowns，J.K.の論文、Jour
nal of Chromatography，A，705(1)，115-127(1995)が挙げられる。
従って、本発明はまた、生分解性の重合体又は共重合体であって好ましくは高
分子量をもつ重合体又は共重合体の少なくとも１種と、大きい比表面積をもつ水
溶性の活性物質の少なくとも１種とを含有してなるマイクロカプセル又は移植錠
の形態の組成物に関する。特に、前記の比表面積は２m2/gよりも大きいものであ
り、好ましくは３m2/gよりも大きいものである。さらに好ましくは、前記の比表
面積は５m2/g又は10m2/gよりも大きいものである。またさらに好ましくは、前記
の比表面積は20m2/gよりも大きいものであり、好ましくは30m2/gよりも大きいも
のである。
好ましくは、本発明は水溶性の活性物質がタンパク質又はペプチドである前記
組成物に関する。
さらにまた、本発明は、前記の重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中で0.5〜1.
6dl/g、好ましくは0.9〜1.6dl/gである前記組成物に関する。特に、CHCl3中で0.
7〜1.3dl/gの粘度をもつ重合体又は共重合体を選択し得、さらに好ましくは0.9
〜1.3dl/gの粘度をもつ重合体又は共重合体を選択し得る。使用する重合体は特
にPLGAである。前記のPLGAはラクチド40〜90％とグリコリド10〜60％とから製造
されるものが好ましく、ラクチド70〜80％とグリコリド20〜30％とから製造され
るものがさらに好ましい。前記のマイクロカプセル又は移植錠に組み込まれる水
溶性の活性物質はタンパク質又はペプチドであることが好ましい。
前記の大きい比表面積をもつ活性物質を含有する組成物は、前記重合体又は共
重合体の粘度がCHCl3中で0.5〜1.6dl/gであり且つ前記重合休又は共重合体が親
水性を示すものであり、その酸価が重合体又は共重合体１g当たりKOH1ミリ当量
よりも大きい、好ましくは重合体又は共重合体１g当たりKOH1.2ミリ当量、好ま
しくは1.5ミリ当量又は２ミリ当量よりも大きいものであるのが好ましい。
本発明はまた、マイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物であって、重合体
又は共重合体がPLGA、好ましくはラクチド70〜80％とグリコリド20〜30％とから
製造されるPLGAであり、該PLGAの粘度がCHCl3中で0.5〜1.6dl/gであり且つマイ
クロカプセル又は移植錠に組み込まれる活性物質がタンパク質又はペプチドであ
ることを特徴とする大きい比表面積をもつ活性物質を含有するマイクロカプセル
又は移植錠の形態の組成物に関する。
これらのマイクロカプセル又は移植錠は、より小さい分子量をもつ重合体を使
用する別のある種の調剤と比較して、初期ピーク〔すなわち英語ではバースト
(burst)〕が減り、従って３ヶ月以上の長期間にわたる活性物質の放出を可能に
する単相放出プロフィールを可能にする。
換言すれば、本出願人は、下記の特徴：すなわち
a) 前記の重合体又は共重合体がクロロホルム中で0.5dl/gよりも大きい粘度
、好ましくは0.9dl/gよりも大きく且つ原則として1.6dl/gよりも小さい粘度を示
すPLGAであること；
b) 前記の重合体又は共重合体がラクチド70〜80％とグリコリド20〜30％とか
ら製造されるPLGAであること；
c) 前記の重合体又は共重合体が親水性を示し且つ好ましくは前記重合体又は
共重合体１g当たりKOH１ミリ当量よりも大きい酸価、さらに好ましくはKOH1.2ミ
リ当量又は1.5ミリ当量よりも大きい酸価をもつこと；
d) 有効成分、好ましくはペプチド又はタンパク質が大きい比表面積をもち、
２m2/gよりも大きい比表面積、好ましくは10m2/gよりも大きい比表面積、さらに
好ましくは20m2/gよりも大きい比表面積又は30m2/gよりも大きい場合もある比表
面積をもつこと；
の少なくとも一つを示す場合には、マイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物
、特にPLGAを基剤とし且つ有効成分としてペプチド又はタンパク質を含有する組
成物の放出性能、特に単相型の放出性能が著しく向上し、これらの特徴は場合に
よってはD,L-PLGAの代わりにL-PLGAの使用と組み合わせてもよいことを知見した
。
前記の知見において、本出願人は、前記の特徴d)を単独で採用することが極め
て重要であり、他の特徴a)、b）又はc）と組み合わせても都合がよいと考える。
特に、前記の特徴d）は次の特徴：すなわちa）単独、b）単独、c）単独、a）及
びb)、a）及びc)、b）及びc)、又はa)、b）及びc）と一緒に組み合わせてもよい
。前記の特徴d）は少なくとも特徴c）と組み合わせることがさらに好ましい。
本発明の種々の態様に使用できる活性物質の中から、特にタンパク質とペプチ
ドを挙げ得る。前記の活性物質は、例えば下記の物質：トリプトレリン又はその
塩、特にトリプトレリン酢酸塩、ランレオチド又はその塩、特にランレオチド酢
書に記載のもの)、特にオクトレオチドの酢酸塩又はパモイック酸塩；LH-RH活性
質；GP IIb/IIIa拮抗物質に類似の活性をもつ化合物、エリスロポエチン(EPO)又
はその類縁体、種々のインターフェロンα、インターフェロンβ又はγ、ソマト
スタチン、欧州特許第215,171号明細書に記載されているようなソマトスタチン
誘導体、米国特許第5,552,520号明細書(この特許明細書それ自体がソマトスタチ
ン類縁体を記載している他の特許明細書の一覧を含んでおり、これらは本願明細
書において参考文献として参照される)に記載されているようなソマトスタチン
類縁体、インスリン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子(GRF)、成長ホルモ
ン放出ペプチド(GHRP)、上皮成長因子(EGF)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)又はその塩もしくは誘導体、甲状腺刺激
ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、副甲状腺ホル
モン(PTH)又はその誘導体、塩酸リゾチーム、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PT
Hrp)、ヒトPTHホルモンのN-末端ペプチド断片(位置１→34)、バソプレシン又は
その誘導体、オキシトシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(C
GRP)、グルカゴン、グルカゴンに類似のペプチド(GLP)、ガストリン、ガストリ
ン放出ペプチド(GRP)、セクレチン、パンクレオザイミン、コレストキニン、ア
ンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(HCG)、
エンケファリン、エンケファリン誘導体、コロニー刺激因子(CSF)、エンドルフ
ィン、キオトルフィン(kyotorphin)、インターロイキン類例えばインターロイキ
ン２、タフトシン、サイモポエチン、サイモスティムリン、胸腺液性因子(THF)
、胸腺血消因子(TSF)、胸腺血清因子(TSF)の誘導体、サイモシン、胸腺因子Ｘ、
腫瘍壊死因子(TNF)、モチリン、ボンベシン又は米国特許第5,552,520号明細書に
記載のボンベシン誘導体(この特許明細書それ自体はボンベシン誘導体を記載し
ている他の特許明細書の明細を含んでおり、前記の他の特許明細書は本願明細書
に参考文献として参照される)、プロラクチン、ニューロテンシン、ダイノルフ
ィン、セルレイン、サブスタンスＰ、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、ブラジ
キニン、カリクレイン、神経成長因子、血液凝固因子、ポリミキシンＢ、コリス
チン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激ペプチド、エンドセリ
ン拮抗物質又はその塩もし
くは誘導体、血管作用腸内ポリペプチド(VIP)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)又
はその断片、血小板由来成長因子(PDGF)、骨形態形成タンパク質(BMP)、下垂体
アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、神経ペプチドY(NPY)、ペプ
チドYY(PYY)、胃機能抑制ポリペプチド(GIP)及びポリヌクレオチド類、特に二重
鎖RNA類(ds-RNA)、例えば欧州特許出願第0 300 680号明細書又は仏国特許第2 62
2 586号明細書に記載されている二重鎖RNAからなる群の中から選択することがで
きる。
ds-RNAは、好ましくはポリウリジル酸と複合したポリアデニル酸〔これはポリ
の他のds-RNA、特にポリイノシン酸とポリシチジル酸との複合体〔これはポリ(I
)−ポリ(C)という名称でも知られている〕及びウリジル酸をポリシチジル酸鎖中
に導入することによって変成されたこれらの同じ複合体、例えばHEMISPHERx社の
に欧州特許出願第0,300,680号明細書が参照される)。使用するds-RNAは例えば前
記のds-RNA同士の混合物であってもよい。ds-RNAは仏国特許第2,622,586号明細
書に記載の方法により調製されることが好ましい。
大きい比表面積は、前記の活性物質について該物質が水溶性である場合又は該
物質を例えば塩を形成させるか又はその構造に水溶性鎖をグラフトすることによ
って水溶性にする場合に得られる。これは特に前記のペプチド又はタンパク質に
は有効である。他の水溶性の活性物質又はその塩もしくは前駆体、特に酢酸を用
いて塩を形成させることによって得られる塩は、有効であると考えられる場合に
は、当業者によって本発明のこの態様に使用され得る。
本発明の好ましい態様の一つによれば、大きい比表面積をもつペプチド又はタ
ンパク質はトリプトレリン酢酸塩、ランレオチド酢酸塩及びオクトレオチド酢酸
塩からなる群の中から選択される。
ペプチド及び／又はタンパク質は、本明細書においてはペプチド及び／又はタ
ンパク質それ自体並びにこれらのペプチド又はタンパク質の薬理学的断片、塩も
しくは誘導体を意味すると解釈される。
本発明のマイクロカプセル又は移植錠の製造に使用される水溶性の活性物質、
特にトリプトレリン酢酸塩、ランレオチド酢酸塩、オクトレオチド酢酸塩、ゴセ
レリン、ロイプロレリン、ブセレリン又はこれらの塩は、主として下記の２工程
：すなわち
− 前記の水溶性の活性物質の希釈溶液を−50℃よりも低い温度、好ましくは−
70℃よりも低い温度の媒体に急速に浸漬することからなる凍結乾燥工程と；
− 場合によっては、好ましくは超音波で超微粉砕(micronization)することか
らなる粉砕工程と
からなる方法によって得られるものであるのが好ましい。
前記の活性物質の希釈溶液とは、活性物質の濃度が飽和濃度の２分の１よりも
低い濃度の溶液、好ましくは飽和濃度が少なくとも200g/lに相当する場合には前
記飽和濃度の４分の１よりも低い濃度の溶液を意味すると解釈される。この方法
により大きい比表面積をもつ活性物質が得られる。
前記の急速浸漬とは、前記の水溶性活性物質の溶液の凍結を直ちに生ずる低温
の媒体と接触させることを意味すると解釈される。
凍結乾燥については、前記溶液を、例えば液体窒素のタンクに浸したトレー(p
lateau)中で凍結し、その後に実際の凍結乾燥を行ってもよい。
最大の比表面積を得るためには、前記溶液の急速浸漬は活性物質の溶液の超微
粉砕の後に行うのが好ましい。活性物質の溶液を予め超微粉砕する場合には、前
記の低温媒体の温度は−50℃よりも低いものであり得る。
例えば、極めて大きい比表面積を得るためには、前記の活性物質の溶液を噴霧
器で極めて低い温度の金属板上に噴霧することにより該溶液を噴霧することを選
択してもよい。金属板の温度は、好ましくは−50℃よりも低い温度、さらに好ま
しくは−70℃よりも低く、あるいは−80℃又は−120℃よりも低い場合もある。
この温度は、例えば金属板を極めて低い温度の媒体、例えば液体窒素中に浸漬す
ることによって達成し得る。本発明の一つの好ましい変法によれば、金属板は中
空であり、前記溶液を噴霧器で該金属板の中に噴霧する。
その他の凍結方法は、例えば活性物質の溶液を、該活性物質の非溶剤の予め冷
却した浴中に噴霧する方法であると考え得る。上記の非溶剤は例えば液体窒素の
ような液化ガスであるのが好ましい。
別の態様は、冷却された板上で活性物質の溶液を凍結させる方法(“ドラム凍
結”
法)である。前記のように、この凍結法は活性物質の溶液の超微粉砕に先立って
行ってもよい。
前記のトレー中での凍結方法を活性物質に適用して本発明の徐放性マイクロ
カプセル又は移植錠を調製する場合には、活性物質の比表面積は凍結乾燥後で
あってしかも粉砕前には２m2/gよりも大きいのが好ましい。活性物質の比表面積
は３m2/gよりも大きいのがさらに好ましく又は５m2/gよりも大きい場合もある。
10m2/gよりも大きい比表面積を必要とする場合には、噴霧工程を伴なう方法を
採用するのが好ましい。凍結乾燥後の活性物質について得られた比表面積は５m2
/gよりも大きいのが好ましい。この比表面積は20m2/gよりも大きいのがさらに好
ましく、30m2/gよりも大きい場合もある。
得られる比表面積は、例えば凍結速度又は溶液の濃度のような種々のパラメー
ターに基づいて活性物質の溶液の凍結条件を変化させることによって変化させ得
る。
活性物質の比表面積は、特にマイクロカプセルの場合には長期間にわたる放出
を得るのに好ましい因子である。事実、前述のように、同じ重合体賦形剤を用い
ても、同じ大きさをもつが異なる比表面積をもつ活性物質の粒子は全く異なる結
果を与える。
従って、本発明はまた生物学的に活性な水溶性物質に適用される前記の方法に
関する。さらにまた本発明はこれらの方法によって得られる生物学的に活性な水
溶性物質であって、大きい比表面積をもつ水溶性物質に関する。
特に、本発明は前記の方法によって得られたトリプトレリン酢酸塩、ランレオ
チド酢酸塩又はオクトレオチド酢酸塩、あるいはこれらの方法によって得られた
二重鎖RNA、好ましくはポリアデニル酸とポリウリジル酸との複合体に関する。
前記のように、本発明の組成物は医薬分野で使用するのが好ましい。前記の医
薬組成物は種々の経路で患者に投与できるが、好ましい経路は皮下又は筋肉内注
射である。本発明のマイクロカプセルは先ず注射用に適したビヒクル、例えば塩
化ナトリウムの水溶液又はマンニトールの水溶液に懸濁される。
特に定義しない限りは、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用
語は本発明が属する分野において通常の専門家によって通常的に理解されている
意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書に記載した全ての刊行物、特許出願
明細書、特許明細書及びその他の文献は参考文献として参照される。
以下の実施例は前記の方法を例証することを目的に示すものであり、しかもい
かなる場合でも本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。実施例： 1997，p.17-18に記載の慣用の流出時間測定方法(毛細管法)によって測定した。
特に明記しない限りは、粘度はクロロホルム中で0.1％の濃度で25℃で測定する
か又はヘキサフルオロイソプロパノール中で0.5％濃度で30℃で測定した。測定
する場合、活性物質の比表面積は当業者に周知の方法、BET法(活性物質上への窒
素単層の吸収)と呼ばれる方法により測定した。
下記の実施例については、本発明の凍結乾燥法を適用したペプチドを“変性(m
odified)”ペプチドと呼び、これに対して慣用の方法(低温での急速浸漬を行わ
ない方法)で凍結乾燥したペプチドを“未変性”ペプチドと呼ぶ。実施例１
：
“未変性”トリプトレリン酢酸塩16.620gを水554mlに溶解した。得られた溶液
を液体窒素のタンクに浸したトレー(plateau)中で凍結させ、次いで凍結乾燥し
た。
このようにして“変性”トリプトレリン酢酸塩15.18gが収率91.34％で得られ
た。この化合物は、凍結乾燥前には0.8m2/gの比表面積を有していたのに対し、4
.7m2/gの比表面積を有していた。
次いで、得られたトリプトレリン酢酸塩を超音波により粉砕した：前記“変性
”ペプチドについては10μmよりも小さい粒子を得るのに15分で十分であった(こ
れに対して、前記の“未変性”ペプチドについてはこれと同じ粒度を得るために
は30分を要した)。
次いで、この粉砕した変性トリプトレリン酢酸塩3.378gと、ジクロロメタンに
溶解したD,L-PLGA(DL−ラクチド75％とグリコリド25％とからなるD,L-PLGA、ク
ロロホルム中の固有粘度＝0.70dl/g、酸価＝1.61ミリ当量KOH／g)の7.30％溶液
とから、欧州特許第52,510号明細書及び米国特許第3,773,919号明細書に記載さ
れているようなコアセルベーション法によりマイクロカプセル化を行った。シリ
コーンオイル390mlを加えてコアセルベーション法によりマイクロカプセルを形
成させた。これらのマイクロカプセルをヘプタン(22ｌ)浴に浸漬し、10μmの膜
でろ過した後に回収した。実施例２
：
30分間超音波粉砕した後に８μｍの粒子サイズをもつ未変性トリプトレリン酢
酸塩0.338gを、ジクロロメタンに溶解したD,L-PLGA(実施例１に記載のPLGAに相
当するPLGA)の7.30％溶液に、攪拌しながら加えた。シリコーンオイル40mlを加
えてマイクロカプセルを形成させ、次いでこれをヘプタン(２ｌ)浴に沈殿させ、
次いで10μmの膜でろ過した。実施例３〜６
：
下記の表１に記載した条件下で変性させたトリプトレリン酢酸塩0.338gを、超
音波粉砕した後に、３種類のD,L-PLGA(下記の表２に記載した特性をもつ)の33.3
％／33.3％／33.3％混合物をジクロロメタンに溶解した7.30％溶液に、攪拌しな
がら加えた。シリコーンオイル40mlを加えてマイクロカプセルを生成させ、次い
でこれをヘプタン(２ｌ)の浴に沈殿させ、次いで10μmの膜でろ過した。
前記の(未変性)出発物質トリプトレリン酢酸塩の比表面積は0.8m2/gである。
混合した前記の３種類の重合体の物理化学的特性を下記の表２に記載する。
実施例７：
未変性トリプトレリン酢酸塩22.560gを水752mlに溶解した。得られた溶液を液
体窒素浴に浸したトレー中で凍結させ、次いで凍結乾燥した。4.4m2/gの比表面
積をもつ変性トリプトレリン酢酸塩21.75gが収率96.41％で得られた。
次いで、この粉砕した変性トリプトレリン酢酸塩7.5gと、ジクロロメタンに溶
解したD,L-PLGA(DL-ラクチド50％とグリコリド50％とからなるD,L-PLGA、HF IP
中の固有粘度＝0.55dl/g)の3.7％溶液とから、欧州特許第52 510号明細書及び米
国特許第3,773,919号明細書に記載されているようなコアセルベーション法によ
りマイクロカプセル化を行った。シリコーンオイル650mlを加えてコアセルベー
ション法によりマイクロカプセルを形成した。これらのマイクロカプセルをヘプ
タン(30ｌ)浴に浸漬し、10μmの膜でろ過した後に回収した。実施例８及び９
：
種々の重量平均分子量(Mw)をもつD,L-PLGA（DL-ラクチド75％とグリコリド25
％とからなるD,L-PLGA）を用いてトリプトレリン酢酸塩のマイクロカプセルを製
造した。これらの製造は、マイクロカプセルは4.7m2/gの比表面積をもつトリプ
トレリン酢酸塩を使用して実施例１に記載の方法に従って行った。
実施例８及び９の物理化学的パラメーターを下記の表に示す：
実施例10：
疎水性をもつD,L-PLGA（DL-ラクチド75％とグリコリド25％とからなるD,L-PLG
A;THF中で測定した分子量:80,100;クロロホルム中の粘度:0.75dl/g;酸価＝0.40
ミリ当量KOH/g）を用いて実施例１に記載の方法に従ってマイクロカプセルを製
造した。実施例11
：
結晶性をもつL-PLGA(L-ラクチド75％とグリコリド25％とからなるL-PLGA;THF
中で測定した分子量:99,260;クロロホルム中の粘度:0.78dl/g;酸価＝1.80ミリ当
量KOH/g)から実施例１に記載の方法に従ってマイクロカプセルを製造した。実施例12
：
D,L-PLGA（ラクチド75％とグリコリド25％とからなるD,L-PLGA;THF中で測定し
た分子量：103,810；クロロホルム中の固有粘度：0.82dl/g）４重量部にトリプ
トレリン酢酸塩１重量部を加えた。
得られた塊状物を400μmメッシュの篩を用いて篩分けすることにより破砕し、
得られた生成物を42rpmで20分間混合し、得られた混合物をスクリュー押出機を
用いて直径１mmのダイスを通して120℃で押出した。次いで、得られた押出し物
を空気中で冷却し、延伸することにより（延伸機）最終的に直径0.85mmの大きさ
にした。
得られた混合物の単位長さ(mm)当たりの濃度を測定し、マイクロ移植錠がトリ
プトレリンを３mgの薬量で含有するように、押出し物のロッドを算出した長さ(
この場合は24mm)に切断した。最後に各マイクロ移植錠の重量を検査した。実施例13及び14
：
この２つの実施例には前記と同じ方法を用いた。
ランレオチド酢酸塩５gを水に溶解して選択した濃度の溶液を得た(例えば、3O
g/ｌを得るためには滅菌水167mlを加えた)。この溶液を、できる限り微細な
液滴を得るように噴射流を調整した500ml噴霧器で噴霧した。得られた小さい液
滴を、低部を液体窒素に浸したトレー中に噴霧した。２本の温度探針を前記のト
レーに予め導入し、製品の温度変化を監視した。
製品が凍結したら直ちに、トレーを冷却板が約−54℃である凍結乾燥機に導入
した。
製品の温度及び冷却板の温度を１時間平衡にさせた。これにより昇華状態がも
たらされる(冷却板の温度を20℃に設定し、タンクの圧力を100μバールに設定し
た)。この状態を約30時間保持した。製品の平均(mean)最終温度は13℃であった
。その後に二次乾燥を(50μバールのタンク内圧力で)約24時間続けた。製品の平
均最終温度は20℃であった
用いた反応剤及び得られた生成物の特性を下記の表に要約する。
前記で得られた比表面積43m2/gのランレオチド酢酸塩(実施例14)を、下記の方
法に従ってマイクロカプセルに組み込んだ。
ランレオチド酢酸塩0.782gをガラス管に秤量した。このペプチド塩にジクロロ
メタン15mlを加えた。このペプチドの粉砕を、増幅器を備え且つ浸漬端部又はプ
レートに探針を備えた超音波発信機(周波数＝50Hz、出力＝250Ｗ；粉砕時間約15
分)による超音波で行った。
次いで、得られた粉砕ランレオチド酢酸塩0.782gと、50：50 D,L-PLGA（IV＝C
HCl3中で0.48dl/g）４gをジクロロメタン35mlに溶解した溶液とを用いて、欧州
特許第52,510号明細書及び米国特許第3,773,919号明細書に記載されているよう
なコアセルベーション法に従ってマイクロカプセル化工程を行った。シリコーン
オイル34.2mlを加えてコアセルベーション法によりマイクロカプセルを形成
した。これらのマイクロカプセルをヘプタン(2.5ｌ)浴に浸漬し、10μmの膜で濾
過した後に回収した。
次いで、得られたマイクロカプセルを真空乾燥し、瓶中で粉砕し、次いで良好
な条件下で貯蔵を可能にし且つマイクロカプセルの懸濁を促進させるために賦形
剤(例えば、バラスト又は界面活性剤)と共に凍結乾燥した。実施例15及び16
：
これらの２つの実施例には実施例１記載の方法と同様の方法を使用した。用い
たペプチドは実施例１のペプチドと同じペプチドである。使用したPLGAの特性、
使用したペプチドの量(これらの実施例には変性トリプトレリン酢酸塩を使用し
た)及びマイクロカプセルの調製パラメーターを下記の表に示す。 本発明のマイクロカプセルの放出プロフィールの研究：
本発明のマイクロカプセルの有用性を例証することを目的として、その放出プ
ロフィールを生体外(in vitro)で調べた。
実施例１〜11及び15〜16のマイクロカプセルそれぞれについて、0.9％塩化ナ
トリウム水溶液４ml中に入れた約25mgのマイクロカプセル(実施例７については
約20mg)の試料３個からの放出を測定した。37℃に保持した前記の塩化ナトリウ
ム水溶液中の放出物を１時間後、１日後及び４日後に抽出した。
トリプトレリンの量を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によりトリフル
オロ酢酸(TFA)系において濃度勾配法で検量線と対比して測定した。トリプトレ
リンの標準検量線を得るために、溶液T1を下記のようにして調製した：すなわち
、対照のトリプトレリン酢酸塩約7.5mgの試験試料を50mlフラスコに入れ;これを
0.1％酢酸溶液で50mlに調製した。得られた溶液T1から溶液T2及びT3を下記のよ
うにして調製した：すなわち溶液T2については、溶液T1を10ml採取し、これを0.
1％酢酸溶液で20mlに調製した。溶液T3については、溶液T1を１ml採取し、これ
を0.1％酢酸溶液で50mlに調製した。
ランレオチドを同様にしてHPLCにより測定した。ランレオチドの標準検量線を
得るために、溶液T'1を下記のようにして調製した：すなわち、対照のトリプト
レリン酢酸塩約16.5mgの試験試料を50mlフラスコにいれ；これを0.1％酢酸溶液
で50mlに調製した。得られた溶液T'1から溶液T'2、T'3、T'4及びT'5を柿のよう
にして調製した：すなわち、溶液T'2については、溶液T'1を10ml採取し、これを
0.1％酢酸溶液で25mlに調製した。溶液T'3については、溶液T'1を５ml採取し、
これを0.1％酢酸溶液で25mlに調製した。溶液T'4は、溶液T'1２mlを0.1％酢酸溶
液に希釈して全容量を25mlにすることにより得、溶液T'5は溶液T'1１mlを0.1％
酢酸溶液に希釈して全容量を25mlにすることにより得た。
放出されたトリプトレリン酢酸塩又はランレオチド酢酸塩の量は、対照として
働く最初に存在するトリプトレリン酢酸塩又はランレオチド酢酸塩の量(100％)
と対比して百分率(％)として測定した。
試験管内(in vitro)試験の結果を下記の表に要約する。
生体内試験の結果は、上記の生体外試験の結果と完全に相関性があった。具体
例として、実施例１のマイクロカプセルを1.2mg/kgの薬量でラットに筋肉内注射
した。血漿を分析することにより、トリプトレリンの量が90日を越える期間にわ
たって0.1ng/mlよりも多い量で一定に放出されることが明らかになった。実施例
２のマイクロカプセルについて行った調査により、テストステロンの量が90日を
越える期間にわたって１ng/mlよりも少ない量で一定に放出されることが明らか
になった。さらにまた、実施例９のマイクロカプセルを1.2mg/kgの薬量でラット
に筋肉内注射し、その血漿を分析することによりトリプトレリンの量が90日を越
える期間にわたって0.1ng/mlよりも多い量で放出されることが明らかにされた。
実施例12のマイクロカプセルを下記のようにして生体内で試験した:すなわち
、全体でトリプトレリン３mgの薬量をビーグル犬６匹(体重約12kg)にそれぞれの
後足の筋肉に筋肉内注射した。血漿を分析することにより、トリプトレリンの量
が90日を越える期間にわたってO.1ng/mlよりも多い量で一定に放出されることが
明らにされた。
【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項
【提出日】平成１１年４月２９日（１９９９．４．２９）
【補正内容】
請求の範囲
１． 生分解性の重合体又は共重合体賦形剤又はかかる賦形剤同士の混合物と
、活性物質又は活性物質混合物とを含有してなるマイクロカプセル又は移植錠の
形態の組成物であって、前記のマイクロカプセル又は移植錠が前記の活性物質又
は活性物質混合物を本質的に単相放出プロフィールに従って３ヶ月又はそれ以上
の長期間にわたって放出させることができる組成物において、
− 前記の組成物がマイクロカプセルの形態である場合には、前記の賦形剤がCH
Cl3中で0.9dl/g〜1.6dl/gの粘度を有する共重合体からなるものであり且つ前記
マイクロカプセルの製造方法が該マイクロカプセルの溶融工程を伴なわないもの
であるか、又は
− 前記の組成物が移植錠の形態である場合には、前記重合体又は共重合体の粘
度がCHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gであること
を特徴とするマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。
２． 生分解性の重合体又は共重合体賦形剤がCHCl3中で少なくとも0.9dl/gの
固有粘度をもつものである請求項１記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の
組成物。
３． 生分解性の重合体がラクチドとグリコリドとの共重合体(PLGA)であるこ
とを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移
植錠の形態の組成物。
４． 前記の重合体又は共重合体の酸価が重合体又は共重合体１g当たりKOH１
ミリ当量よりも大きいものであり、好ましくは重合体又は共重合体１g当たりKOH
1.2又は1.5ミリ当量よりも大きいものであることを特徴とする請求項３記載のマ
イクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。
５． PLGAがラクチド70〜80％とグリコリド20〜30％とから製造されるもので
あることを特徴とする請求項３又は４に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形
態の組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 37/02
38/23 37/36
38/24 37/66
38/27 37/24
38/28 37/26
38/43 37/38
47/34 37/30
Ｃ０７Ｋ 14/00 37/48
// Ｂ０１Ｊ 13/06 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｅ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ルーム，シヤンタル
フランス国 エフ―83870 シーニユ，シ
ユマン デ ボーシエレ，493 カルチエ
ド ルバツク
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 生分解性の重合体又は共重合体賦形剤又はかかる賦形剤同士の混合物と 、活性物質又は活性物質混合物とを含有してなるマイクロカプセル又は移植錠の 形態の組成物であって、前記のマイクロカプセル又は移植錠が前記の活性物質又 は活性物質混合物を本質的に単相放出プロフィールに従って３ヶ月又はそれ以上 の長期間にわたって放出させることができる組成物において、 − 前記の組成物がマイクロカプセルの形態である場合には、 前記の重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中で0.7dl/g〜1.6dl/gであり且 つ前記マイクロカプセルの製造方法が該マイクロカプセルの溶融工程を伴な わないものであるか、又は 前記の重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gであり且 つ該重合体又は共重合体が親水性を有するものであること、あるいは − 前記の組成物が移植錠の形態である場合には、前記重合体又は共重合体の粘 度がCHCl3中で0.5dl/g〜1.6dl/gであること を特徴とするマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 ２． 生分解性の重合体又は共重合体賦形剤がCHCl3中で少なくとも0.9dl/gの 固有粘度をもつものである請求項１記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の 組成物。 ３． 生分解性の重合体がラクチドとグリコリドとの共重合体(PLGA)であるこ とを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移 植錠の形態の組成物。 ４． 前記の重合体又は共重合体の酸価が重合体又は共重合体１g当たりKOH１ ミリ当量よりも大きいものであり、好ましくは重合体又は共重合体１g当たりKOH 1.2又は1.5ミリ当量よりも大きいものであることを特徴とする請求項３記載のマ イクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 ５． PLGAがラクチド70〜80％とグリコリド20〜30％とから製造されるもので あることを特徴とする請求項３又は４に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形 態の組成物。 ６． 生分解性の重合体がL-ラクチドとグリコリドとの共重合体であることを 特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の 形態の組成物。 ７． 生分解性の重合体又は共重合体賦形剤の少なくとも１種又はかかる賦形 剤同士の混合物と、大きい比表面積をもつ水溶性の活性物質の少なくとも１種と を含有してなるマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 ８．活性物質の比表面積が２m2/gよりも大きいものであり、好ましくは３m2/g よりも大きいものであることを特徴とする請求項７記載のマイクロカプセル又は 移植錠の形態の組成物。 ９． 活性物質の比表面積が５m2/gよりも大きいものであり、好ましくは10m2 /gよりも大きいものであることを特徴とする請求項８記載のマイクロカプセル又 は移植錠の形態の組成物。 10． 活性物質の比表面積が20m2/gよりも大きいものであり、好ましくは30m2 /gよりも大きいものであることを特徴とする請求項９記載のマイクロカプセル又 は移植錠の形態の組成物。 11． 前記重合体又は共重合体の粘度がCHCl3中で0.5〜1.6dl/gであり、好ま しくはCHCl3中で0.9〜1.6dl/gであることを特徴とする請求項７〜10のいずれか １項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 12． 前記重合体又は共重合体が親水性を示すものであり、その酸価が重合体 又は共重合体１g当たりKOH１ミリ当量よりも大きいものであり、好ましくは重合 体又は共重合体１g当たりKOH1.2又は1.5ミリ当量よりも大きいものであることを 特徴とする請求項7〜11のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の 形態の組成物。 13． 前記重合体又は共重合体がPLGA、好ましくはラクチド70〜80％とグリコ リド20〜30％とから製造されるPLGAであることを特徴とする請求項７〜12のいず れか１項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 14． 活性物質がタンパク質又はペプチドであることを特徴とする請求項１〜 13のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 15． 活性物質が下記の物質：すなわちトリプトレリン又はその塩、特にトリ プトレリン酢酸塩、ランレオチド又はその塩、特にランレオチド酢酸塩、オクト レオチド又はその塩、特にオクトレオチド酢酸塩又はパモイック酸塩；LH-RH活 性をもつ化合物例えばトリプトレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセリン 又はこれらの塩；LH-RH拮抗物質、GP IIb/IIIa拮抗物質、GP IIb/IIIa拮抗物質 に類似の活性をもつ化合物、エリスロポエチン(EPO)又はその類縁体、種々のイ ンターフェロンα、インターフェロンβ又はγ、ソマトスタチン、ソマトスタチ ン誘導体、ソマトスタチン類縁体、インスリン、成長ホルモン、成長ホルモン放 出因子(GRF)、成長ホルモン放出ペプチド(GHRP)、上皮成長因子(EGF)、メラニン 細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)又はその塩もし くは誘導体、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホル モン(FSH)、副甲状腺ホルモン(PTH)又はその誘導体、塩酸リゾチーム、副甲状腺 ホルモン関連ペプチド(PTHrp)、ヒトPTHホルモンのN-末端ペプチド断片(位置１ →34)、バソプレシン又はその誘導体、オキシトシン、カルシトニン、カルシト ニンの活性と同様の活性をもつカルシトニン誘導体、カルシトニン遺伝子関連ペ プチド(CGRP)、グルカゴン、グルカゴンに類似のペプチド(GLP)、ガストリン、 ガストリン放出ペプチド(GRP)、セクレチン、パンクレオザイミン、コレストキ ニン、アンギオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン (HCG)、エンケファリン、エンケファリン誘導体、コロニー刺激因子(CSF)、エン ドルフィン、キオトルフィン、インターロイキン類例えばインターロイキン２、 タフトシン、サイモポエチン、サイモスティムリン、胸腺液性因子(THF)、胸腺 血清因子(TSF)、胸腺血清因子(TSF)の誘導体、サイモシン、胸腺因子Ｘ、腫瘍壊 死因子(TNF)、モチリン、ボンベシン又はその誘導体、プロラクチン、ニューロ テンシン、ダイノルフィン、セルレイン、サブスタンスＰ、ウロキナーゼ、アス パラキナーゼ、ブラジキニン、カリクレイン、神経成長因子、血液凝固因子、ポ リミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激 ペプチド、エンドセリン拮抗物質又はその塩もしくは誘導体、血管作用腸内ポリ ペプチド(VIP)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)又はその断片、血小板由来成長因 子(PDGF)、骨形態形成タンパク質(BMP)、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポ リペプチド(PACAP)、神経ペプチドＹ(NPY)、ペプチドYY(PYY)、胃機能抑制ポリ ペプチド(GIP)及びポリヌクレオチ ド類、特に二重鎖RNA類からなる群の中から選択されるものである請求項１〜14 のいずれか１項に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 16． 性物質がトリプトレリン酢酸塩、ランレオチド酢酸塩及びオクトレオチ ド酢酸塩からなる群の中から選択されるものである請求項１〜15のいずれか１項 に記載のマイクロカプセル又は移植錠の形態の組成物。 17． 大きい比表面積をもつ水溶性物質の製造方法であって、下記の工程：す なわち − 前記の水溶性物質の希釈溶液を−50℃よりも低い温度、好ましくは−70℃よ りも低い温度の媒体中に急速浸漬することからなる凍結乾燥工程；と − 場合によっては、好ましくは超音波粉砕することからなる粉砕工程と からなる大きい比表面積をもつ水溶性物質の製造方法。 18． 前記の希釈溶液が飽和濃度の２分の１よりも低い濃度の溶液である請求 項17記載の方法。 19． 前記の水溶性物質が少なくとも200g/lの飽和濃度をもつこと及び前記希 釈溶液が飽和濃度の４分の１よりも低い濃度の溶液であることを特徴とする請求 項17又は18に記載の方法。 20．前記の迅速浸漬を活性物質の溶液の超微粉砕工程の後で行うものであり、 該超微粉砕工程は好ましくは活性物質の溶液を噴霧器に通すことからなるもので あることを特徴とする請求項17〜19のいずれか１項に記載の方法。 21． 請求項17〜20のいずれか１項に記載の方法によって得られる活性物質、 好ましくはタンパク質又はペプチド。 22． 下記の物質：すなわちトリプトレリン又はその塩、特にトリプトレリン 酢酸塩、ランレオチド又はその塩、特にランレオチド酢酸塩、オクトレオチド又 はその塩、特にオクトレオチド酢酸塩又はパモイック酸塩；LH-RH活性をもつ化 合物、例えばトリプトレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセリン又はこれ らの塩；LH-RH拮抗物質、GP IIb/IIIa拮抗物質、GP IIb/IIIa拮抗物質に類似の 活性をもつ化合物、エリスロポエチン(EPO)又はその類縁体、種々のインターフ ェロンα、インターフェロンβ又はγ、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体 、ソマトスタチン類縁体、インスリン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子(G RF)、成 長ホルモン放出ペプチド(GHRP)、上皮成長因子(EGF)、メラニン細胞刺激因子(MS H)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)又はその塩もしくは誘導体、甲状腺 刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FTH)、副甲状腺 ホルモン(PTH)又はその誘導体、塩酸リゾチーム、副甲状腺ホルモン関連ペプチ ド(PTHrp)、ヒトPTHホルモンのN-末端ペプチド断片(位置１→34)、バソプレシン 又はその誘導体、オキシトシン、カルシトニン、カルシトニンの活性と同様の活 性をもつカルシトニン誘導体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、グルカ ゴン、グルカゴンに類似のペプチド(GLP)、ガストリン、ガストリン放出ペプチ ド(GRP)、セクレチン、パンクレオザイミン、コレストキニン、アンギオテンシ ン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(HCG)、エンケファリ ン、エンケファリン誘導体、コロニー刺激因子(CSF)、エンドルフィン、キオト ルフィン、インターロイキン類例えばインターロイキン２、タフトシン、サイモ ポエチン、サイモスティムリン、胸腺液性因子(THF)、胸腺血清因子(TSF)、胸腺 血清因子(TSF)の誘導体、サイモシン、胸腺因子Ｘ、腫瘍壊死因子(TNF)、モチリ ン、ボンベシン又はその誘導体、プロラクチン、ニューロテンシン、ダイノルフ ィン、セルレイン、サブスタンスＰ、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、ブラジ キニン、カリクレイン、神経成長因子、血液凝固因子、ポリミキシンＢ、コリス チン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激ペプチド、エンドセリ ン拮抗物質又はその塩もしくは誘導体、血管作用腸内ポリペプチド(VIP)、副腎 皮質刺激ホルモン(ACTH)又はその断片、血小板由来成長因子(PDGF)、骨形態形成 タンパク質(BMP)、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、神 経ペプチドY(NPY)、ペプチドYY(PYY)、胃機能抑制ポリペプチド(GIP)及びポリヌ クレオチド類、特に二重鎖RNA類からなる群の中から選択されるものであること を特徴とする請求項21記載の活性物質。 23． 請求項17〜20のいずれか１項に記載の方法によって得られるトリプトレ リン酢酸塩、ランレオチド酢酸塩又はオクトレオチド酢酸塩。 24． 請求項17〜20のいずれか１項に記載の方法によって得られる二重鎖RNA 、好ましくはポリウリジル酸と複合したポリアデニル酸。
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