NO327999B1 - Preparater med forsinket frigjoring - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører først og fremst et preparat i form av mikrokapsler eller implantater omfattende et bionedbrytbart polymert eller kopolymert tilsetningsmiddel eller en blanding av slike tilsetningsmidler med en egenviskositet på mellom 0,5 dl/g og 1,6 dl/g i CHCI3 og minst én aktiv forbindelse.

Disse preparatene og spesielt mikrokapslene, blir hovedsakelig anvendt i farmasi, men kan også anvendes i andre sektorer, spesielt i agrokjemi, dvs. i plantebeskyttelsessektoren.

Verdien av administrering av aktive prinsipper i form av preparater med forsinket frigjøring har vært kjent i lang tid, enten de er konvensjonelle farmasøytiske produkter, for eksempel steroider, peptider eller proteiner (se for eksempel US patent 3 773 919 til Boswell) eller produkter for anvendelse i plantebeskyttelse. Preparatene som benyttes kan være i form av mikropartikler hvor den aktive bestanddelen er inkorporert i en bionedbrytbar polymer eller kopolymer så som en polylaktid/ko-glykolid kopolymer (PLGA).

Det er funnet at, spesielt når en relativt konstant eller, i hvilket som helst tilfelle, ikke-ødeleggende frigjøringsmodell er søkt - denne modellen er referert til for eksempel som "monofase" i europeisk patent EP 58 481 - PLGA-type polymerer av relativt lavmolekylær vekt, dvs. av lav egenviskositet, er nødvendig. Europeiske patenter EP 21 234 (kf. Eksempel 8.B.2. beskrivende en kopolymer med egenviskositet 0,5 dl/g), EP 52 510, hvor en kopolymer med en egenviskositet på 0,38 dl/g i heksafluor-isopropanol (HFIP) blir testet in vivo og EP 26 599, som beskriver, for eksempel, polymerer med egenviskositet på 0,12 til 0,20 dl/g og krever polymerer med en egenviskositet på 0,08 til 0,30 dl/g, kan nevnes i denne forbindelse. Polymerene beskrevet i nevnte patenter er presentert som produserende konstant - frigjøringspreparater. Preparatene i patent EP 26 599 kan inneholde fertilitetskontrollmidler, for eksempel.

Det er videre viktig å notere seg i denne forbindelsen at i innsigelsessaken i europeisk patent EP 58 481, som fortsatt er under behandling på datoen for innlevering av foreliggende patentsøknad, begrenset søkeren sitt hovedkrav til polymerer av lav egenviskositet (under 0,3 eller 0,5 dl/g), som, i henhold til søkeren, er de eneste som er i stand til frigjøring av monofasetypen.

GB-A-2246514 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av partikler i form av mikrosfærer uten anvendelse av oppløsningsmiddel. I den beskrevne fremgangsmåten blir partiklene etter maling og sikting suspendert i en gel under omrøring og oppvarming og de suspenderte partiklene fusjoneres og på grunn av trekkspenningen blir de sfæriske. Denne operasjonen blir betegnet "sfæronisering". Denne oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av partikler konstruert for å frigjøre en effektiv mengde av det aktive ingredienset over en forutbestemt tidsperiode.

Videre, når det søkes en lengre frigjøringsperiode, for eksempel på mer enn én måned, oppstår det mer komplekse problemer og en løsning foreslått av EP

patent 0 302 582, for eksempel består i å blande flere typer av mikrokapsler laget av polymerer av forskjellige egenviskositet.

Nå har foreliggende søker nettopp funnet at visse polymerer av høy egenviskositet er egnet for fremstilling av langtidspreparater med forsinket frigjøring. Det er også funnet at anvendelse av visse polymerer gir preparater som har en meget langtids monofase frigjøringsprofil uten en initieringsperiode med ingen frigjøring (dødperiod). Dette gjelder spesielt polymerer med en egenviskositet fortrinnsvis på minst 0,5 dl/g i CHCI3 og mer foretrukket på minst 0,6 eller 0,7 dl/g. I prinsippet vil imidlertid den egenviskositeten til disse polymerene ikke overstige 1,6 dl/g i CHCI3 og kan være under 1,4 eller 1,2 dl/g. Nevnte polymerer vil fortrinnsvis være PLGAer med en laktid/glykolid ratio varierende fra 40/60 til 90/10 og som er fortrinnsvis rundt 75/25.

Polymerene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved vanlige metoder, spesielt ved å åpne laktid- eller glykolidringer. En slik fremgangsmåte er beskrevet for eksempel i US patent 3 773 919.

I foreliggende oppfinnelse er det også mulig å anvende en blanding av polymerer av forskjellige høye egenviskositet, men preparater inneholdende bare én polymer eller kopolymer er foretrukket.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig preparat i form av mikrokapsler eller implantater omfattende et bionedbrytbart polymert eller kopolymert tilsetningsmiddel eller en blanding av slike tilsetningsmidler og en vannoppløselig aktiv forbindelse eller en blanding av vannoppløselige aktive forbindelser som frigjøres over en forlenget periode på opptil tre måneder eller mer ifølge en i det vesentlige monofase frigjøringsprofil, idet nevnte preparat er

kjennetegnet ved at:

- den vannoppløselige aktive forbindelsen er et protein eller et peptid,

- det spesifikke overflatearealet til den aktive forbindelsen er høyere enn 2 m<2>/g,

- når preparatet er i form av mikrokapsler, inneholder tilsetningsmidlene kopolymerer med egenviskositet som befinner seg mellom 0,9 dl/g og 1,6 dl/g i CHCI3 og framstillingsprosessen for nevnte mikrokapsler omfatter ikke hvilket som helst fusjonstrinn av nevnte mikrokapsler, - når preparatet er i form av implantater er egenviskositeten av nevnte polymerer eller kopolymerer omfattet mellom 0,5 dl/g og 1,6 dl/g i CHCI3.

Mikrokapsel er også forstått til å omfatte mikrokuler, mikropartikler, nanokapsler, nanosfærer eller nanopartikler. Polymer vil bli forstått i betydningen en polymer, en kopolymer eller hvilken som helst blanding av disse enhetene. Til slutt, forstås aktiv forbindelse som en aktiv forbindelse, én av dens salter, én av dens forløpere eller hvilken som helst blanding av disse forbindelsene.

Salter av aktive forbindelser som kan anvendes for preparater ifølge oppfinnelsen omfatter spesielt saltene oppnådd fra organiske syrer som eddiksyre, eplesyre, vinsyre, oksalsyre, fumarsyre, sitronsyre, melkesyre, stearinsyre, pamoin, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyrer eller fra uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller bromhydrogensyrer. Det vil bli foretrukket å anvende et vannoppløselig produkt oppnådd ved saltgjøring i form av et kation, for eksempel med eddiksyre. Det er imidlertid mulig å anvende et uoppløselig salt, for eksempel et pamoat.

Fortrinnsvis vil egenviskositeten av polymerene eller kopolymerene for preparatene ifølge oppfinnelsen være minst lik 0,9 dl/g i CHCI3.

Polymerene eller kopolymerene som kan anvendes for oppfinnelsen kan være spesielt polymerer så som de av melkesyre, glykolsyre, sitronsyre eller eplesyre eller andre biokompatible polymerer slike som poly- B -hydroksysmørsyre, polyortoestere, polyortokarbonater, poly- a-cyanoakryl- syreestere, polyalkylenoksalater så som polytrimetylen eller polytetrametylen oksalat, polyaminosyrer, etc. De kan også være kopolymerer slik som PLGA, polystyren, polymetakrylsyre, metakrylsyre/akrylsyre kopolymerer, polyaminosyrer, maleinsyreanhydrid polymerer, etylcellulose, nitrocellulose, acetylcellulose, etc. Alle disse polymerer eller kopolymerer kan anvendes alene eller i hvilken som helst blanding. Generelt, vil PLGAer omfatte fra 40 til 90 % av laktid og fra 10 til 60 % av glykolid. Det vil bli foretrukket å anvende D.L-PLGA og mer foretrukket å anvende en D.L-PLGA produsert fra 70 til 80% av DL-laktid og 20 til 30% av glykolid. En PLGA syntetisert fra 75% av DL-laktid og 25% av glykolid vil være spesielt egnet for oppfinnelsen.

En annen spesielt foretrukket polymer for oppfinnelsen er L-PLGA oppnådd fra L-laktid og glykolid. Sammenlignet med D.L-PLGA av samme egenviskositet, sikrer L-PLGA en langsommere frigjøring og representerer et alternativ til D,L-PLGAer av høyere egenviskositet.

Generelt vil polymerene eller kopolymerene som innehar en hydrofil karakter bli foretrukket. Derfor vil preferanse generelt bli gitt til de PLGAer som er oppnådd ved ringåpning med hydrofobe initiatorer så som de av laurylalkohol typen, de oppnådd ved ringåpning med hydrofile initiatorer så som de av melkesyre- eller glykolsyretypen.

Med polymer eller kopolymer som har en hydrofil karakter, menes det en polymer eller kopolymer for hvilken den terminale kjeden er polar (for eksempel omfatter den terminale kjeden ved sin ende en sur funksjon), i motsetning til en polymer eller kopolymer med en hydrofob karakter i hvilken den terminale kjeden er apolar (for eksempel er den terminale kjeden en alifatisk kjede).

Syreantallet, som svarer til antallet milliekvivalenter av KOH nødvendig pr. gram av polymer for å nøytralisere den frie surheten, synes å være den parameter som korrelerer best med den hydrofile eller hydrofobe karakteren av en polymer eller kopolymer. Der hvor den terminale kjeden av polymerene eller kopolymerene kan omfatte en fri sur funksjon, på grunn av typen av monomer, kan dette syreantallet måles.

Generelt har søkeren funnet at den hydrofile polymeren produserer en bedre frigjøringsprofil. Derfor vil syreantallet av polymerene anvendt for oppfinnelsen fortrinnsvis være minst lik 1 eller bedre, 1, 2 og mer foretrukket minst lik 1,5 eller 2.

Kjerneladingen av mikrokapslene, dvs. forholdet av vekten til innkapslet rent peptid til den totale vekt av mikrokapselen, vil generelt være mellom 0 og 20% og fortrinnsvis mellom 2 og 15%. I tilfellet triptorelinacetat, vil ladingen fortrinnsvis være mindre enn eller lik 10% og mer foretrukket mellom 4 og 8% for former som tillater frigjøring over en periode på omtrent 3 måneder. I tilfellet lanreotidacetat, vil ladingen fortrinnsvis være mellom 10 og 20%.

I tilfellet av implantater, vil kjerneladingen generelt være mellom 0 og 30% og fortrinnsvis mellom 15 og 25%.

Innkapslingstrinnet kan være et såkalt coacerveringstrinn, så som det beskrevet i amerikansk patent US 3 773 919 eller europeisk patent EP 52 510.

Det er også mulig å anvende en såkalt smelte-ekstrusjonsprosess så som den beskrevet i europeisk patent EP 58 481 eller amerikansk patent US 5 225 205, produktene som oppnås blir deretter eventuelt malt ved vanlige metoder, hvilket gir mikropartikler.

I et annet henseende, kan en vann-oppløselig aktiv bestanddel så som et vann-oppløselig salt av et peptid, for eksempel acetatet, anvendes. Det er også mulig å anvende et uoppløselig salt av et oppløselig molekyl, så som et fettsyresalt av et peptid, for eksempel et peptidpamoat så som det beskrevet i britisk patent GB 2 209 937.

Preparatene oppnådd ved smelte-ekstrusjon ved anvendelse av polymerene angitt ovenfor kan også presenteres i form av implantater og bli anvendt som sådanne.

Disse implantatene er fortrinnsvis små (mini-implantater eller mikroimplantater) med en diameter i størrelsesorden på 1 mm, for eksempel på mellom 0,8 og 1,2 mm. Lengden av disse implantater kan for eksempel være mellom 10 og 35 mm, for eksempel i størrelsesorden på 25 mm. Disse implantater gir meget fordelaktige resultater med lave doser av aktiv bestanddel, for eksempel i størrelsesorden på 3 mg triptorelinacetat pr. implantat. Slike implantater kan frigjøre den aktive bestanddelen over en periode på opptil 3 måneder.

Videre er det funnet at formen av den aktive bestanddelen også kan innvirke på diffusjonen av dette produktet. Spesielt, hvis en aktiv bestanddel kan oppnås i en krystallinsk eller amorft form, er det ikke vilkårlig hvilken av de to formene som velges.

Patentsøknad EP 709 085 beskriver mikrokapsler omfattende en polymer og en amorf vann-oppløselig aktiv forbindelse. Den er spesielt opptatt av betydningen av å oppnå små partikler av aktiv forbindelse, fortrinnsvis med en størrelse på mindre enn 10 pm. Imidlertid, beskriver ikke denne patentsøknaden noen fremgangsmåte for fremstilling av nevnte partikler og det nevnes ikke noe om effekten av det spesifikke overflatearealet av partiklene av aktiv bestanddel på frigjøringsprofilen til preparatene inneholdende disse partiklene. Nå, har søkeren allerede anvendt siden 1986, mikrokapsler inneholdende en amorf aktiv forbindelse, nemlig triptorelinacetat, solgt under navnet Decapeptyl 3,75 mg, som har en partikkelstørrelse på bare omtrent 8 pm. Imidlertid, er det funnet at partikkel- størrelse ikke er den eneste bestemmende parameter for å fremme frigjøring over en forlenget period på opptil mer enn tre måneder eller mer.

I prinsippet, oppstår ikke spørsmålet om amorf karakter for produkter så som peptider eller proteiner, hvis fremgangsmåte for fremstilling, spesielt lyofilisering, fører til et amorft produkt i flertallet av tilfellene, som for Decapeptyl 3,75 mg.

Det er flere illustrasjoner av dette fenomenet i litteraturen og de følgende artiklene kan nevnes spesielt: Hsu, CC. et al., Pharmaceutical Research, 12 (1), 69 - 77

(1995) eller Towns, J.K., Journal of Chromatography, A, 705 (1), 115 - 27 (1995).

Oppfinnelsen angår derfor også et preparat i form av mikrokapsler eller implantater omfattende minst én bionedbrytbar polymer eller kopolymer av høymolekylær vekt og minst én vann-oppløselig aktiv forbindelse av høyt spesifikt overflateareal. Spesielt, er nevnte spesifikke overflateareal større enn 2 m p/g og fortrinnsvis større enn 3 m 2 /g. Mer foretrukket, er nevnte spesifikke overflateareal større enn 5 m 2/g eller 10 m o/g. Selv mer foretrukket, er nevnte spesifikke overflateareal større enn 20 m 2 /g og fortrinnsvis større enn 30 m 2/g.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis de ovenfor nevnte preparater hvor den vann-oppløselige aktive forbindelse er et protein eller et peptid.

Videre angår den de ovenfor nevnte preparater for hvilke polymeren eller

kopolymeren har en egenviskositet som befinner seg mellom 0,5 og 1,6 dl/g i CHCI3 og fortrinnsvis befinner seg mellom 0,9 og 1,6 dl/g i CHCI3. Spesielt, polymerer eller kopolymerer av egenviskositet omfattet mellom 0,7 og 1,3 dl/g i CHCI3 kan bli valgt, og mer foretrukket polymerer eller kopolymerer av egenviskositet omfattet mellom

0,7 og 1,3 dl/g. PLGA'er er spesielt tilpasset for oppfinnelsen. Fortrinnsvis, vil nevnte PLGA'er bli produsert fra 40 til 90 % laktid og 10 til 60 % glykolid og mer foretrukket fra 70 til 80 % laktid og 20 til 30 % glykolid. Den hydrooppløselige aktive forbindelsen inkorporert i mikrokapselen eller implantatet vil fortrinnsvis være proteiner eller peptider.

Preparater omfattende en aktiv forbindelse av høyt spesifikt overflatearealet vil fortrinnsvis være slik at egenviskositeten til polymeren eller kopolymer er omfattet mellom 0,5 og 1,6 dl/g i CHCI3 og at polymeren eller kopolymer representerer en hydrofil karakter, syreantallet av den sistnevnte er større enn 1 mekv KOH pr. gram av polymer eller kopolymer og fortrinnsvis større enn 1,2, mer foretrukket 1,5 mEkv eller til og med 2 mekv KOH pr. gram av polymer eller kopolymer.

Oppfinnelsen angår videre preparater i form av mikrokapsler eller implantater omfattende en aktiv forbindelse av høyt spesifikt overflateareal karakterisert ved at polymeren eller kopolymer er en PLGA og fortrinnsvis en PLGA produsert fra 70 til 80 % laktid og 20 til 30 % glykolid, egenviskositeten av nevnte PLGA omfattes mellom 0,5 og 1,6 dl/g i CHCI3 og den aktive forbindelsen som inkorporeres i mikropartiklene eller implantatene er et protein eller et peptid.

Disse mikrokapslene eller implantatene tillater en monofase-frigjøringsprofil hvor den initiale topp (eller "burst") er redusert i sammenligning med visse andre preparater ved anvendelse av en polymer av lavere molekylær vekt, slik at de gjør mulig frigjøring av aktiv forbindelse over en forlenget period på opp til tre måneder eller mer.

Med andre ord, har søkeren funnet at frigjøringsegenskapene, spesielt monofase type frigjøring, av preparater i form av mikrokapsler eller implantater, spesielt av preparater basert på PLGA og omfattende som en aktiv bestanddel et peptid eller et protein, blir betydelig forbedret hvis minst én av de følgende karakteristika er tilstede: a) polymeren eller kopolymer er en PLGA som representerer en egenviskositet i kloroform på minst 0,5 dl/g, fortrinnsvis på minst 0,9 dl/g og i prinsippet lavere enn 1,6 dl/g ; b) polymeren eller kopolymer er en PLGA som blir fremstilt fra 70 til 80 % laktid og fra 20 til 30 % glykolid ; c) polymeren eller kopolymer representerer en hydrofil karakter og har fortrinnsvis et syretall større enn 1 mEkv KOH, og mer foretrukket større enn 1,2 eller til og med 1,5 mEkv KOH pr. gram av polymer eller kopolymer; d) den aktive bestanddelen, fortrinnsvis et peptid eller et protein, har et høyt spesifikt overflateareal og større enn 2 m<2>/g, fortrinnsvis større enn 10 m<2>/g,

mer foretrukket større enn 20 m<2>/g eller til og med større enn 30 m<2>/g ;

disse kjenntegn blir eventuelt kombinert med anvendelse av en L-PLGA istedenfor en D.L-PLGA.

I henhold til hans nåværende kunnskap, er søkeren av den oppfatning at karakteristikk d) tatt alene er meget viktig og fordelaktig kan kombineres med de andre karakteristika a) b) eller c). Spesielt, kan karakteristikk d) kombineres med følgende karakteristika : a) alene, b) alene, c) alene, a) og b) sammen, a) og c) sammen, b) og c) sammen eller a), b) og c) sammen. Mer foretrukket, vil karakteristikk d) bli kombinert med minst karakteristikk c).

Blant de aktive forbindelsene som kan anvendes ved de forskjellige aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse, kan nevnes spesielt proteiner og peptider. Nevnte aktive forbindelser kan velges for eksempel fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: triptorelin eller én av dens salter, spesielt triptorelinacetat, lanreotid eller én av dens salter, spesielt lanreotidacetat, oktreotid eller én av dens salter (som beskrevet for eksempel i europeisk patent EP 29 579), spesielt oktreotidacetat eller - pamoat, en forbindelse med LH-RH aktivitet, så som triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin eller deres salter, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet som en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller én av dens analoger, forskjellige typer av interferon-a, interferon-B eller -y, somatostatin, et somatostatinderivat så som det beskrevet i europeisk patent EP 215 171, en somatostatinanalog så som den beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patentet omfatter selv en liste av andre patenter beskrivende somatostatinanaloger), insulin, et veksthormon, en veksthormon frigjørende faktor (GRF), et veksthormon frigjørende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytt stimulerende hormon (MSH), et tyrotropin frigjørende hormon (TRH) eller én av dens salter eller derivater, et tyroid stimulerende hormon (TSH), et luteiniserings hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyreoideahormon (PTH) eller ett av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyreoideahormon relatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (stilling 1->34) av humant PTH hormon, vasopressin eller étt av dets derivater, oksytocin, calcitonin, et calcitoninderivat med en lignende aktivitet til den til calcitonin, et calcitoningen relatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid som ligner glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, kolecystokinin, angiotensin, human placenta laktogen, human koriogonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistimulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorphin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostymlin, tymus humoral faktor (THF), tymus serumfaktor (TSF), et derivat av tymus serumfaktor (TSF), tymosin, tymus faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller ett av dens derivater som beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patentet omfatter selv en liste av andre patenter beskrivende bombesinderivater), prolaktin, neurotensin, dynorfin, caerulein, forbindelse P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nervevekstfaktor, en blod koagulasjonsfaktor, polymixin B, colistin, gramicidin, bacitracin, et proteinsyntese-stimulerende peptid, en endotelinantagonist eller én av dens salter eller derivater, et vasoaktivt intestinalpolypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller ett av dets fragmenter, en blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogenetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatsyklase- aktiverende polypeptid (PACAP), neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), et gastrisk hemmende polypeptid (GIP) og polynukleotider, spesielt dobbeltrådet RNA'er (ds-RNAs) så som de beskrevet i patentsøknad EP 0 300 680 eller fransk patent nr. 2 622 586.

ds-RNA forstås fortrinnsvis i betydningen polyadenylsyre komplekser! med polyuridylsyre, som også er betegnet poly(A)-poly(U) eller Poly-adenur. Andre ds-RNA'er kan anvendes for oppfinnelsen, spesielt et kompleks av polyinosinsyre med polycytidylsyre, som også er kjent under navnet poly(l)-poly(C), så vel som disse samme komplekser modifisert ved innføringen av uridylsyre inn i polycytidylsyrekjeden, så som produktet Ampligen fra HEMISPHERx firmaet (for en beskrivelse av disse produkter, kan referanse spesielt gjøres til europeisk patentsøknad EP 0 300 680). ds-RNA anvendt kan for eksempel være en blanding av ds-RNA'er som definert ovenfor. ds-RNA'er blir fortrinns fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i fransk patent nr. 2 622 586.

Et høyt spesifikt overflateareal kan oppnås for de tidligere nevnte forbindelser så snart som de er vann-oppløselig eller transformert til vann-oppløselig forbindelser, for eksempel ved saltgjøring eller grafting av en vann-oppløselig kjede på deres struktur. Dette gjelder spesielt for de tidligere nevnte peptider og proteiner. En hvilken som helst annen vann-oppløselig aktiv forbindelse eller ett av dens salter eller forløpere og spesielt saltene oppnådd ved saltgjøring med eddiksyre, kan også anvendes av en person som er utdannet på området for dette aspekt av foreliggende oppfinnelse hvis de anser det passende.

I henhold til én av den foretrukne aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse, velges peptidet eller proteinet med et høyt spesifikt overflateareal fra gruppen bestående av triptorelinacetat, lanreotidacetat eller oktreotidacetat.

Peptid og/eller protein forstås i foreliggende søknad i betydningen både av peptidet og/eller proteinet selv og farmakologisk aktive fragmenter, salter eller derivater av disse peptider eller proteiner.

Vann-oppløselig aktiv forbindelse som anvendt til fremstilling av mikrokapsler eller implantater ifølge oppfinnelsen og spesielt triptoreliacetat, lanreotidacetat, oktreotidacetat, goserelin, leuprorelin, buserelin eller deres salter, er fortrinnsvis oppnådd ved en fremgangsmåte som prinsipielt involverer to trinn: - et lyofiliseringstrinn omfattende en rask immersjon av en fortynnet løsning av vann-oppløselig forbindelse i et medium hvis temperatur er under -50°C og fortrinnsvis under-70°C; og

- eventuelt et maletrinn, som fortrinnsvis vil omfatte ultralyd "grinding".

Fortynnet løsning av den aktive forbindelse forstås i betydningen en løsning hvis konsentrasjon av nevnte aktive forbindelse er mindre enn halve metningskonsentrasjonen, og fortrinnsvis mindre enn en fjerdedel av nevnte metningskonsentrasjon når den sistnevnte er minst lik minst 200 g/l. Denne prosessen gir en aktiv forbindelse av høyt spesifikt overflateareal.

Rask immersjon må forstås i betydningen kontakt med et lavtemperatur medium, som forårsaker øyeblikkelig innfrysing av løsningen av vann-oppløselig forbindelse.

For lyofiliseringen, kan løsningen fryses for eksempel i et brett som flyter i en tank av flytende nitrogen, før den aktuelle lyofilisering blir utført.

Fortrinnsvis, for å oppnå et maksimum spesifikt overflateareal, vil en rask immersjon av løsningen bli foregrepet av en mikronisering av løsningen av den aktive forbindelse. Når løsningen av aktiv forbindelse er mikronisert på forhånd, kan temperaturen av lavtemperatur medium være under bare -50°C.

For eksempel for å oppnå et meget høyt spesifikt overflateareal, kan det velges å atomisere løsningen ved å spraye den gjennom en atomizer på en metallplate ved meget lav temperatur. Temperaturen på platen vil fortrinnsvis være under -50°C og mer foretrukket under -70°C eller til og med -80°C eller -120°C. Denne temperatur kan nås for eksempel ved å dykke en metallplate i et meget lavtemperatur medium, for eksempel flytende nitrogen. I henhold til én foretrukket variant ifølge foreliggende oppfinnelse, er metallplaten hul og løsningen sprayes på innsiden av nevnte plate ved hjelp av en atomizer.

Andre fryseteknikker kan vurderes, for eksempel atomisering av løsningen av aktiv forbindelse i et forhåndsavkjølt bad av et ikke-oppløsningsmiddel for nevnte aktive forbindelse. Ikke-oppløsningsmiddelet vil fortrinnsvis være en flytende gass, så som for eksempel flytende nitrogen.

En annen mulighet er å fryse den aktive forbindelsesløsningen på en roterende plate (trommefrysing). Som tidligere antydet vil slik frysing fortrinnsvis bli forutgått av mikronisering av den aktive forbindelsesløsningen.

Når fremgangsmåten med nedfrysing i et brett anvendes for en aktiv forbindelse for å fremstille forsinket frigjøringsmikrokapsler eller implantater ifølge oppfinnelsen, vil det spesifikke overflatearealet av den aktive forbindelse, etter lyofilisering men før maling, fortrinnsvis være større enn 2 m 2/g. Det spesifikke overflatearealet av den aktive forbindelsen vil mer foretrukket 2 2

være større enn 3 m /g eller til og med 5 m /g.

Hvis et spesifikt overflateareal større enn 10 m 2/g er nødvendig, vil fremgangsmåten som omfatter et mikroniseringstrinn fortrinnsvis anvendes. Det spesifikke overflatearealet oppnådd for den aktive forbindelse etter lyofilisering vil fortrinnsvis være større enn 15 m /g. Dette spesifikke overflatearealet vil til og med mer foretrukket være større enn 20 m 2 /g eller til og med 30 m 2/g.

De spesifikke overflatearealene oppnådd kan varieres med varierende frysebetingelser av løsningen av aktiv forbindelse med forskjellige parametere, så som for eksempel frysingshastighet eller konsentrasjonen av løsningen.

Det spesifikke overflatearealet av den aktive forbindelsen er en fremmende faktor for å oppnå frigjøring over en forlenget periode, spesielt i tilfellet av mikrokapsler. Faktisk, som allerede nevnt, vil partikler med en aktiv forbindelse som har samme størrelse men forskjellige spesifikke overflatearealer gi fullstendig forskjellige resultater med samme polymere tilsetningsmiddel.

Som angitt ovenfor, blir preparatene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis anvendt i den farmasøytiske sektor. De farmasøytiske preparater kan administreres til en pasient ved forskjellige ruter, imidlertid, er den foretrukne rute subkutan eller intramuskulær injeksjon. Mikrokapslene ifølge oppfinnelsen kan først suspenderes i en bærer passende for injeksjon, så som en vandig løsning av natriumklorid eller en vandig løsning av mannitol.

Hvis ikke definert på annen måte, har alle de tekniske og vitenskapelige uttrykk anvendt heri samme betydning som de vanlig forstås av en ordinær spesialist innen området til det som foreliggende oppfinnelse tilhører.

De følgende eksempler er presentert for å illustrere de ovenfor nevnte prosedyrer.

EKSEMPLER:

For alle disse eksempler, ble egenviskositeter (IV) målt med konvensjonelle metoder for flytetidsmåling, som beskrevet for eksempel i "Pharmacopoée Européenne", 1997, sidene 17-18 (capillary tube method). Hvis ikke angitt på annen måte, har disse egenviskositer blitt målt i kloroform i en konsentrasjon på 0,1% ved 25°C eller i heksaisofluorpropanol i en konsentrasjon på 0,5% ved 30°C. Hvor målt, ble det spesifikke overflatearealet av den aktive forbindelsen bestemt ved den såkalte BET metoden (absorpsjon av et nitrogenmonolag på den aktive forbindelsen), en velkjent metode for en fagperson på området.

For de følgende eksempler, vil et peptid som har undergått lyofiliseringsprosessen ifølge oppfinnelsen bli betegnet det "modifiserte" peptid, i motsetning til et "ikke - modifisert" peptid, som blir lyofilisert på konvensjonell måte (uten plutselig immersjon ved lav temperatur).

Eksempel 1:

16,620 g "umodifisert" triptorelinacetat oppløses i 554 ml vann. Løsningen blir frosset i et brett flytende i en tank av flytende nitrogen, deretter lyofilisert.

15,18 g "modifisert" triptorelinacetat er således oppnådd i et utbytte på 91,34%. Denne forbindelsen har et spesifikt overflateareal på 4,7 m 2/g, sammenlignet med 0,8 m 2/g før lyofilisering.

Triptorelinacetat blir deretter underkastet ultrasonisk maling: 15 minutter er tilstrekkelig for å oppnå partikler mindre enn 10 pm med det modifiserte peptidet (mens 30 minutter er nødvendig for å oppnå denne partikkelstørrelsen med det umodifiserte peptid).

Innkapslingstrinnet blir deretter utført ved koacervasjonsmetoden som beskrevet i europeisk patent EP 52 510 og amerikansk patent US 3 773 919, ved å starte fra 3,378 g grunnmodifisert triptorelinacetat og en 7,30% løsning av D.L-PLGA (D,L-PLGA sammensatt av 75% av DL-laktid og 25% av glykolid, egenviskositet i kloroform = 0,70 dl/g, syretall = 1,61 mEkv KOH/g) i diklormetan. 390 ml silikonolje ble tilsatt for å danne mikrokapsler ved koacervasjonsprosessen. Disse mikrokapsler blir gjenvunnet etter immersjon i et bad av heptan (22 I) og filtrering på en p10 m membran.

Eksempel 2:

0,338 g umodifisert triptorelinacetat, med en partikkelstørrelse på 8 pm etter ultralyd maling i 30 minutter, ble tilsatt, med omrøring, til en 7,30% løsning av D.L-PLGA i diklormetan (PLGA ekvivalent til det som er beskrevet i Eksempel 1). 40 ml silikonolje ble tilsatt for å danne mikrokapsler, som deretter ble utfelt i et bad av heptan (2 I) og deretter filtrert på en 10 pm membran.

Eksempler 3 til 6:

0,338 g triptorelinacetat modifisert under betingelsene beskrevet i Tabell nr. 1 nedenfor ble tilsatt, etter ultralyd maling, til en 7,30% løsning av en 33,3%/33,3%/33,3% blanding av tre D,L-PLGA'er (som har kjennetegnene beskrevet i Tabell nr. 2 nedenfor) i diklormetan. 40 ml silikonolje ble tilsatt for å danne mikrokapsler, som deretter ble utfelt i et bad av heptan (2 I) og deretter filtrert på en 10 pm membran.

Det spesifikke overflatearealet av det (umodifiserte) utgangs triptorelinacetatet er 0,8 m<2>/g.

De fysiokjemiske karakteristika av de tre blandete polymerer er sammenlignet i Tabell nr. 2 nedenfor:

Eksempel 7:

22,560 g umodifisert lanreotidacetat oppløses i 752 mi vann. Løsningen blir frosset i et brett flytende i et bad av flytende nitrogen og deretter lyofilisert. 21,75 g modifisert lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal lik 4,4 m /g blir oppnådd i et utbytte på 96,41%.

Innkapslingstrinnet blir deretter utført ved koacervasjonsmetoden som beskrevet i europeisk patent EP 52 510 og amerikansk patent US 3 773 919, ved å starte fra 7,5 g dette malt modifiserte triptorelinacetat og en 3,7% løsning av D.L-PLGA (D.L-PLGA sammensatt av 50% av DL-laktid og 50% av glykolid, egenviskositet i HFIP = 0,55 dl/g) i diklormetan. 650 ml silikonolje ble tilsatt for å danne mikrokapsler ved koacervasjonsprosessen. Disse mikrokapslene blir gjenvunnet etter neddykking i et bad av heptan

(30 I) og filtrering på en 10 pm membran.

Eksempler 8 og 9:

Mikrokapsler av triptorelinacetat ble fremstilt med D.L-PLGA (D.L-PLGA sammensatt av 75% av DL-laktid og 25% av glykolid) av forskjellig vekt

gjennomsnittmolekylærvekter (Mw). De ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av et triptorelinacetat med et spesifikt overflateareal av 4,7 m<2>/g.

De fysikokjemiske parametene av Eksempler 8 og 9 er sammenlignet i tabellen nedenfor:

Eksempel 10:

Mikrokapsler ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av D.L-PLGA (D.L-PLGA sammensatt av 75% av DL-laktid og 25% av glykolid; molekylærvekt bestemt i TH F: 80,100; egenviskositet i kloroform: 0,75 dl/g, syretall = 0,40 mEkv KOH/g) som har en hydrofob tendens.

Eksempel 11:

Mikrokapsler ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ved å starte fra en L-PLGA (L-PLGA sammensatt av 75% av L-laktid og 25% av glykolid; molekylærvekt i TH F: 99,260; egenviskositet i kloroform:

0,78 dl/g,

syretall = 1,80 mEkv KOH/g) som har en krystallinsk tendens.

Eksempel 12:

En del etter vekt av triptorelinacetat blir satt til fire deler etter vekt av pulverisert D,L-PLGA (PLGA sammensatt av 75% av laktid og 25% av glykolid; molekylærvekt bestemt i THF: 103,810; egenviskositet i kloroform: 0,82 dl/g).

Klumpene er ødelagt ved sikting på en 400 pm mesh, produktet blir blandet i

20 minutter ved 42 opm og blandingen er ekstrudert ved 120 °C gjennom en "die" av diameter 1 mm på en skrueekstruder. Ekstrudatet blir deretter avkjølt i luft og størrelsesbestemt ved valsing (valseanordning) til en endelig diameter på 0,85 mm.

Konsentrasjonen av blandingen pr. lengdeenhet (mm) blir bestemt og stavene av ekstrudat kuttes til beregnete lengder (i dette tilfellet 24 mm) slik at mikroimplantatene inneholder en 3 mg dose av triptorelin. Til slutt, kontrolleres vekten til hvert mikroimplantat.

Eksempler 13 oa 14:

Samme protokoll blir anvendt for disse to eksempler:

5 g lanreotidacetat oppløses i vann for å gi løsningen den valgte konsentrasjon (for eksempel for å oppnå en konsentrasjon på 30 g/l, blir 167 ml sterilt vann tilsatt). Denne løsningen er atomisert med en 500 ml sprayanordning hvis jet er regulert til å gi de finest mulige dråper. Dråpene som oppnås sprayes inn i et brett, hvor bunnen er neddykket i flytende nitrogen. To temperaturprøver blir innført i brettet på forhånd slik at forandringen i temperaturen på produktet kan overvåkes.

Med en gang produktet er frosset, blir brettet innført i en frysetørker hvis plate er på omtrent -54°C.

Temperaturen på produktene og den til platen er satt til å innstille likevekt i 1 time. Dette fører til sublimeringstrinnet (temperaturen på platen er satt til 20 °C og trykket i tanken til 100 bar). Dette trinnet varer omtrent 30 timer. Gjennomsnitts-slutt-temperaturen på produktet er 13 °C. Den sekundære desikkasjonen som følger

(trykk av 50 bar i tanken) varer omtrent 24 timer. Gjennomsnitts-slutt-temperaturen på produktet er 20 °C.

Karakteristikkene av reaktantene anvendt og produktene oppnådd er oppsummert i

tabellen nedenfor:

Lanreotidacetatet av spesifikt overflateareal på 43 m p/g oppnådd tidligere (Eksempel 14) blir innført i mikrokapsler i henhold til den følgende fremgangsmåten: 0,782 g lanreotidacetat veies inn i et glassrør. 15 ml diklormetan blir tilsatt peptidsaltet. Peptidet er underkastet ultralydmaling ved hjelp av en ultrasonisk generator utstyrt med en forsterker og en dyppe eller flatendet probe (frekvens = 50 Hz, kraft = 250 W; maling varer omtrent 15 min).

Innkapslingstrinnet blir deretter utført i henhold til koacervasjonsmetoden som er beskrevet i europeisk patent EP 52 510 og amerikansk patent US 3 773 919 ved anvendelse av grunnet 0,782 g lanreotidacetat og en oppløsning av 4 g 50:50 D,L-PLGA (IV = 0,48 dl/g i CHCI3) i 35 ml diklormetan. 34,2 ml silikonolje ble tilsatt for å danne mikrokapsler ved koacervasjonsprosessen. Disse mikrokapslene blir gjenvunnet etter neddykking i et bad av heptan (2,5 I) og filtrering på en 10 nm membran.

Mikrokulene oppnådd kan deretter bli tørket under vakuum, delt opp i flasker og lyofilisert med tilsetningsmidler (for eksempel ballast eller et overflateaktivt middel) for å gjøre lagringen under gode betingelser og for å lette suspensjon av mikrokapslene.

Eksempler 15 og 16:

En protokoll lignende til den i Eksempel 1 blir anvendt for disse to eksempler. Peptidet anvendt er likt det som ble anvendt i disse eksemplene. Karakteristikkene med hensyn til anvendt PLGA, mengde av peptid anvendt (for disse eksempler, modifisert triptorelinacetat) og fremstillingsparametere av mikrokapslene er oppført i

tabellen nedenfor:

Undersøkelse av friqjørinqsprofiler av mikrokapsler ifølge oppfinnelsen:

For å illustrere verdien av mikrokapsler ble deres frigjøringsprofiler studert in vitro.

For hver av Eksemplene 1 til 11 og 15 til 16, blir frigjøringen fra tre prøver av omtrent 25 mg mikrokapsler (omtrent 20 mg for Eksempel 7), plassert i 4 ml 0,9% natriumkloridløsning, målt. Ekstraksjon blir utført etter 1 time, 1 dag og 4 dager av frigjøring til løsningen, holdt ved 37 °C.

Triptorelin blir bestemt ved høy utføringsvæskekromatografi (HPLC), i forhold til et kalibreringsområde, i gradientmodus i et trifluoreddiksyre (TFA) system. For å oppnå standardkalibreringsområdet for triptorelin, blir en løsning T-| fremstilt som følger: en prøve av omtrent 7,5 mg referanse triptorelinacetat blir plassert i en 50 ml kolbe; Den lages opptil 50 ml med 0,1% eddiksyreløsning. Løsninger T2 og T3 blir fremstilt fra løsning Ti som følger: for T2,10 ml løsning Ti er tatt og laget opptil 20 ml med 0,1% eddiksyreløsning. For løsning T3, tas 1 ml løsning Ti og lages opptil 50 ml med 0,1% eddiksyreløsning.

Lanreotidet blir bestemt på lignende måte med HPLC. For å oppnå standard kalibreringsområdet for lanreotid, blir en løsning T'i fremstilt som følger: en prøve på omtrent 16,5 mg referanse triptorelinacetat blir plassert i en 50 ml kolbe; den lages opptil 50 ml med 0,1% eddiksyreløsning. Løsninger T'2, T'3, T'4 og T'5 blir fremstilt fra løsning T'1 som følger: for T'2,10 ml løsning T'i tas og lages opptil 25 ml med 0,1% eddiksyreløsning. For løsning T'3, tas 5 ml løsning T'i og gjøres opptil 25 ml med 0,1% eddiksyreløsning. Løsning T'4 blir oppnådd ved fortynning av 2 ml løsning T'1 i en 0,1% eddiksyreløsning for å oppnå et totalvolum på 25 ml og løsning T'5 ved fortynning av 1 ml løsning T'1 i en 0,1% eddiksyreløsning for å oppnå et totalvolum på 25 ml.

Mengden av frigjort triptorelinacetat eller lanreotidacetat blir bestemt som en prosent i forhold til mengden av triptorelinacetat eller lanreotidacetat initielt tilstede (100%), som tjener som referanse.

Resultatene av in vitro testene er oppsummert i tabellen nedenfor:

Resultatene av in vivo testene korrelerer perfekt med de av in vitro testene. For eksempel, ble mikrokapsler av Eksempel 1 injisert intramuskulært i rotter i en dose på 1,2 mg/kg. En plasma-analyse avslørte at mengden av triptorelin forble konstant under 0,1 ng/ml over en periode på mer enn 90 dager. Samme undersøkelser utført på mikrokapsler av Eksempel 2 viste at mengden av testosteron forble konstant under 1 ng/ml over en periode på mer enn 90 dager. Videre, ble mikrokapsler av eksempel 9 injisert intramuskulært i rotter i en dose på 1,2 mg/kg og en plasma-analyse avslørte at mengden av triptorelin forble konstant under 0,1 ng/ml over en periode på mer enn 90 dager.

Mikroimplantatene av Eksempel 12 ble testet in vivo som følger: en total dose på 3 mg triptorelin ble injisert intramuskulært i 6 beaglehunder (som veier omtrent 12 kg), i en muskel av bakpotene av hvert av dyrene. En plasma-analyse avslørte at mengden av triptorelin forble konstant under 0,1 ng/ml over en periode på mer enn 90 dager.

Claims (13)

1. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater omfattende et bionedbrytbart polymert eller kopolymert tilsetningsmiddel eller en blanding av slike tilsetningsmidler og en vannoppløselig aktiv forbindelse eller en blanding av vannoppløselige aktive forbindelser som frigjøres over en forlenget periode på opptil tre måneder eller mer ifølge en i det vesentlige monofase frigjøringsprofil, idet nevnte preparat er karakterisert ved at: - den vannoppløselige aktive forbindelsen er et protein eller et peptid, - det spesifikke overflatearealet til den aktive forbindelsen er høyere enn 2 m<2>/g, - når preparatet er i form av mikrokapsler, inneholder tilsetningsmidlene kopolymerer med egenviskositet som befinner seg mellom 0,9 dl/g og 1,6 dl/g i CHCI3 og framstillingsprosessen for nevnte mikrokapsler omfatter ikke hvilket som helst fusjonstrinn av nevnte mikrokapsler, - når preparatet er i form av implantater er egenviskositeten av nevnte polymerer eller kopolymerer omfattet mellom 0,5 dl/g og 1,6 dl/g i CHCI3.

2. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 1, karakterisert ved at det bionedbrytbare polymere eller kopolymere tilsetningsmiddelet har en egenviskositet minst lik 0,9 dl/g i CHCI3.

3. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater i henhold til én av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at den bionedbrytbare polymer er en kopolymer av laktid og glykolid (PLGA).

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at syretallet av polymeren eller kopolymer er større enn 1 mEkv av KOH pr. gram av polymer eller kopolymer og fortrinnsvis større enn 1,2 eller 1,5 mEkv av KOH pr. gram av polymer eller kopolymer.

5. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at PLGA blir fremstilt fra 70 til 80 % laktid og 20 til 30 % glykolid.

6. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater i henhold til én av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den bionedbrytbare polymer er en kopolymer av L-laktid og glykolid.

7. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 1, karakterisert ved at det spesifikke overflateareal av den aktive 2 2 forbindelse er større enn 5 m /g og fortrinnsvis større enn 10 m /g.

8. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 1, karakterisert ved at det spesifikke overflateareal av den aktive 2 2 forbindelse er større enn 20 m /g og fortrinnsvis større enn 30 m /g.

9. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 1, karakterisert ved at egen egenviskositeten av polymeren eller kopolymeren er omfattet mellom 0,5 og 1,6 dl/g i CHCI3, og fortrinnsvis omfattet mellom 0,9 og 1,6 dl/g i CHCI3.

10. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge krav 1,karakteris ert ved at polymeren eller kopolymeren representerer en hydrofil karakter, syretallet av den sistnevnte er større enn 1 mEkv KOH pr. gram av polymer eller kopolymer og fortrinnsvis større enn 1,2 eller 1,5 mEkv KOH pr. gram av polymer eller kopolymer.

11. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 10, karakterisert ved at polymeren eller kopolymer er en PLGA og fortrinnsvis en PLGA fremstilt fra 70 til 80 % laktid og 20 til 30 % glykolid.

12. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater i henhold til et av det foregående kravene, karakterisert ved at den aktive forbindelse er valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: triptorelin eller én av dens salter, spesielt triptorelinacetat, lanreotid eller én av dens salter, spesielt lanreotidacetat, oktreotid eller én av dens salter, spesielt oktreotidacetat eller -pamoat, en forbindelse med LH-RH aktivitet, så som triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin eller deres salter, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet til en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller én av dens analoger, de forskjellige typer av interferon- a, interferon- B eller - y, somatostatin, et somatostatinderivat, en somatostatinanalog, insulin, et veksthormon, en veksthormon frigjørende faktor (GRF), et veksthormon frigjørende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytt stimulerende hormon (MSH), et tyrotropinfrigjørende hormon (TRH) eller én av dens salter eller derivater, et tyroidstimulerende hormon (TSH), et luteiniseringshormon (LH), etfollikelstimulerende hormon (FSH), et paratyreoideahormon (PTH) eller én av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyreoideahormon relatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (stilling 1->34) av human PTH hormon, vasopressin eller én av dets derivater, oksytocin, calcitonin, et calcitoninderivat med en lignende aktivitet til det av calcitonin, et calcitoningen relatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid lignende til glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, kolecystokinin, angiotensin, human placental laktogen, human koriogonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistimulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorphin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostimulin, tymus humoral faktor (THF), tymus serumfaktor (TSF), et derivat av tymus serumfaktor (TSF), tymosin, tymus faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller én av dens derivater, prolaktin, neurotensin, dynorfin, caerulein, forbindelse P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nerve vekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymixin B, colistin, gramicidin, bacitracin, et proteinsyntese stimulerende peptid, en endotelin antagonist eller én av dens salter eller derivater, et vasoaktivt intestinal polypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller én av dets fragmenter, en blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), et ben morfogenetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatsyklase aktiverende polypeptid (PACAP), neuropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), et gastrisk hemmende polypeptid (GIP) og polynukleotider, spesielt dobbeltrådete RNA'er.

13. Preparat i form av mikrokapsler eller implantater i henhold til et av kravene 1 til 12, karakterisert ved at den aktive forbindelse er valgt fra gruppen bestående av triptorelinacetat, lanreotidacetat eller oktreotidacetat.