CN103118716A - 用于通过植入装置递送活性成分的组合物 - Google Patents

用于通过植入装置递送活性成分的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103118716A
CN103118716A CN2011800451049A CN201180045104A CN103118716A CN 103118716 A CN103118716 A CN 103118716A CN 2011800451049 A CN2011800451049 A CN 2011800451049A CN 201180045104 A CN201180045104 A CN 201180045104A CN 103118716 A CN103118716 A CN 103118716A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
excipient
active component
acid
implanting device
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800451049A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103118716B (zh
Inventor
M·柯西奥
I·赞巴尔迪
D·格拉玛格利亚
A·格里格纳尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cid S R L
Original Assignee
Cid S R L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cid S R L filed Critical Cid S R L
Publication of CN103118716A publication Critical patent/CN103118716A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103118716B publication Critical patent/CN103118716B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/426—Immunomodulating agents, i.e. cytokines, interleukins, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，包含：至少一种活性成分，以及与至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，其中所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、直链或支链的饱和链脂肪酸。

Description

用于通过植入装置递送活性成分的组合物
发明领域
本说明书涉及用于在植入装置的植入位点递送活性成分的组合物。
背景技术
当动脉管腔经历变窄，例如由阻塞物所引发的变窄时，可以使用植入装置，例如支架。这种阻塞会导致减少的血流，并可能导致缺血现象。
支架是圆柱形的金属结构，该结构被引入进动脉管腔，并被制造为在阻塞的水平面上扩张，直到其直径等于血管的原始直径。以这种方式，无论是在急性期还是长期，血管变窄即狭窄(stenosis)将降低。
这些年来，支架作为血管的机械支撑的主要功能，与药理作用联合，以降低被称为再狭窄的现象的发生率，所述再狭窄由血管的部分或全部闭塞构成。
该现象基本上归因于血管壁中平滑肌细胞不想要的增殖，其可以被可归因于操作阶段(对血管壁的过度压力)和/或植入装置的因素所引发(降低的材料生物相容性，非最优的表面特性，过度的结构刚性，等等)。
植入装置的活性成分与限制再狭窄的目标的关联是已建立的技术。
典型的例子是所谓的药物洗脱支架(DESS)，即携带药用物质(如拮抗再狭窄的药剂)至支架植入位点的支架。
活性成分可以通过用作为它们的载体并且调节它们在相应植入位点的递送的化合物被负载到植入装置上。
虽然聚合物组分已被用作从例如冠状动脉支架递送活性成分的载体，但关于这些材料的安全性现在已经产生了一些关注的理由。
例如，应用到可植入装置的聚合物可以在原位保留很长的一段时间，故而以不期望的方式在植入位点干扰或改变愈合的过程。这种效应由于载体对药物的不完全递送而被加剧。
当使用可生物降解的聚合物时，此类不良反应也仍然存在。事实上，聚合物在活性成分扩散期之后一直存在，并且引起了与聚合物载体原位降解相关的细胞毒性或炎性效应的可能性(采用，例如，聚酯类聚合物的降解)。
非聚合物性质的组合物已被用于递送活性成分，例如欧洲专利申请EP-A-1 994 950中描述的多元醇的脂肪酸酯、糖或维生素的形式。
EP-A-1 994 950中所描述的组合物，已经显示出能够调控植入装置对活性成分的递送，以及避免与装置本身的聚合物载体的存在相关的长期不利生物效应。
然而，这些方案在对通过植入装置递送活性成分的最优调节和分子(特别是在植入装置制造过程中经历降解)制备的可应用性方面并不总是令人满意。事实上，从药理的角度来看极其有效的药物(例如，抗肿瘤或免疫抑制药物)的使用，需要活性成分的受控释放保持长时间以防止和/或降低血管再狭窄，并且在给药的早期阶段也需非常准确，控制药物可能的初始峰值以避免局部毒性作用。另一方面，一些药物缺乏稳定性而要求使用可行的最温和的制备条件(温度、机械应力、溶剂等等)，从而可以选择适合的组合物负载到植入装置上，例如支架上。
发明内容
因此，考虑到这些前提，需要更好、更有效的解决方案，其提供能克服现有技术缺点的、用于从植入装置递送一种或多种活性成分的组合物。
根据本发明，通过具体记载于所附权利要求中的技术方案实现了上述目标，所述权利要求构成本说明书的不可分割的一部分。
在一种实施方式中，用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物包含至少一种活性成分以及与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，其中所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
本说明书的第二实施方式涉及用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，其包含至少一种活性成分，与所述至少一种活性成分组合的、至少第一赋形剂和不同于至少第一赋形剂的至少第二赋形剂，其中所述至少第一赋形剂和至少第二赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
下文报道的结果表明，相对于根据已知技术的包含脂肪酸酯的组合物，本文所述的组合物允许在不存在所用药物降解情况下制备装置，并且以更好的递送控制来调节活性成分的递送，特别是在初始阶段。
附图的简要说明
现将参照所附附图仅以非限制性实施例的方式来详细描述本发明，其中：
—图1：装载于金属支架上的重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶胆固醇丁酸酯组合物以及重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸的递送曲线。
—图2：装载于金属支架上的两种组合物的递送曲线，所述两种组合物为无定形西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸以及结晶西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸。
—图3：沉积于紊层碳(CarbofilmTM)涂覆的金属支持物上并且通过76-78℃热处理和随后冷却到环境温度进行稳定化的、重量/重量比为45∶55的西罗莫∶司硬脂酸/棕榈酸混合物组合物的X-射线衍射光谱。
—图4：通过用适当尺寸的微量移液器沉积二恶烷中的西罗莫司溶液并在减压下连续干燥48小时、在用紊层碳(CarbofilmTM)完全涂覆的金属支持物上稳定化的无定形西罗莫司的X-射线衍射光谱。
具体实施方式
现将通过非限制性实施例的方式，参照用于从植入装置递送活性成分的组合物，来详细说明本发明，所述植入装置例如为在其外表面或内表面可能提供有预定要包含组合物的储层(reservoirs)的支架。
很清楚，本说明书的范围不以任何方式限于此类用途，因为本文所描述的组合物可用于任何类型的植入装置，如用于例如人工心脏瓣膜、血管成形球囊。
此外，尽管下文提供的实验数据涉及使用本文描述的组合物用于递送亲脂性活性成分，本说明书的范围不以任何方式限于该特定类型的活性成分，因为本文所述组合物与其他类型的活性成分(例如亲水性化合物)有优异程度的相容性。
在下面的说明中，给出了许多具体的细节，以提供对实施方式的透彻理解。这些实施方式可以在没有所述具体的细节中的一个或多个的情况下实施，或者可用其他的方法、组分、材料等等来实施。在其他情况下中，不详细显示或详细描述公知的结构、材料或操作，以避免模糊实施方式的多个方面。
本申请文件通篇中提到“一种实施方式”或“实施方式”表示与该实施方式相关而描述的特定特征、结构或特性被包含于至少一个实施方式中。因此，在本申请文件通篇中多处出现的短语“在一种实施方式中”或“在某种实施方式中”，不一定都指相同的实施方式。此外，特定的特征，结构或特性可以以任何适合的方式被组合于一种或多种实施方式中。
本文提供的小标题只是为了方便起见，其不解释实施例的范围或含义。
本说明书的一种实施方式涉及用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，所述组合物包含：
至少一种活性成分，以及
与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链的脂肪酸。
本说明书的第二实施方式涉及用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，所述组合物包含至少一种活性成分，与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，以及与所述至少一种活性成分组合的、不同于所述至少第一赋形剂的第二赋形剂，其中所述至少第一赋形剂和所述至少第二赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
本文所述组合物是能够调节递送，并且进而调节负载于植入装置上的(多种)活性成分——即“药物”或“多种药物”——的生物可利用性。特别地，本说明书的组合物的目的是能使活性成分在植入位点的递送长时间(可长达数月)延长，使它们拮抗血管再狭窄的作用更有效。除了这种作用之外，还有在初始洗脱阶段降低的药物递送，以避免局部的毒性作用。
特别地，本文描述的组合物在3至140天的一段时间内提供活性成分在植入位点的递送。
此外，本文描述的组合物在近似或等于药物完全释放期的一段时间内从植入装置完全释放。因此，在洗脱过程结束时，植入装置再次成为裸植入装置且无任何残余物。
本文描述的组合物不需要原位降解阶段以从植入装置中被释放，然后被代谢和/或由人体排泄：如本文中所使用的，短语“原位降解”意欲表示，一般而言，在从植入装置的表面脱离或溶解以及移除之前组合物的任何修饰(modification)。
如本文描述的优选的组合物，考虑使用具有直链或支链的饱和链脂肪酸作为赋形剂，所述脂肪酸优选选自硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、蜂花酸，更优选自硬脂酸和棕榈酸。
脂肪酸是组织的组分，并且通常排出自人体或进入生物体的正常代谢循环。
特别地，硬脂酸是动物和植物中最常见的饱和脂肪酸之一。在人体中，它是生物膜的主要组分之一。
硬脂酸广泛用于口服和局部用药物制剂中，尤其是作为润滑剂和粘合剂。它也可以用于在胃肠外营养中使用的药剂制品、食物制备物和化妆品中。
由于此类赋形剂将离开植入装置，典型地与活性成分一起离开，它们也能够修饰装置周围的“微环境”以及以活性方式在植入位点调节活性成分的溶出和扩散，影响代谢过程或作为载体发挥作用。
不希望受缚于任何一种理论，申请人有理由相信，使用由脂肪酸组成的一种或多种赋形剂提供了具有基本上均匀的结构的组合物，即，基本上没有腔体和/或微聚集体，其特征在于受控的且时间上连续的活性成分释放动力学。事实上，腔体和/或微聚集体会负面地影响到活性成分如何释放，可能呈现为例如正和/或负的释放峰。
此外，微聚集体和/或腔体/孔——含有脂肪酸酯作为赋形剂的组合物所特有的——导致负载到支架表面的组合物降低的粘附性和/或物理不稳定性(支架一般暴露于的诱导或机械压力之后和/或随时间的(in time))。
并且，相对于脂肪酸酯而言饱和脂肪酸具有降低的立体位阻，等比例的赋形剂(i)：活性成分的情况下，它们提供具有赋形剂(i)的活性成分在组合物中更均匀的分布，以及由此有利于活性成分在植入位点的更受控的递送。
特别地，申请人已观察到，相对于均一分布而言，在支架储层中组合物的非均匀分布导致较不受控的及时间上较不连续的递送动力学，这是含有脂肪酸的组合物特征性的。
此外，饱和脂肪酸一般具有线性的空间构型，这使其以更有序的方式排列，使分子间相互作用(氢键和范德华力)更有效，因此提供了基本上不含结构缺陷，如孔隙度，腔体等的组合物，所述结构缺陷负面影响(正如已经描述过的)组合物在植入装置上的负载/稳定性以及从装置本身递送活性成分的方式这两者。
从下面提供的实施例将可以显而易见，本发明描述的组合物实现了如下结果：
-相对于包含脂肪酸酯作为赋形剂的组合物，它们改善对从植入装置递送活性成分的调节，特别地，它们能够长时间延长活性成分的递送(可长达数月)并避免药物释放的初始峰值。
-它们具有基本上均匀的结构，即基本上不含分子聚集体和/或腔体，允许i)对活性成分的释放的积极的调节，优选地减慢活性成分的释放，和/或ii)组合物向植入装置的表面的更好的粘附。
通过它们的物理性质，本文描述的组合物也可以被分层(stratified)，例如在支架外部和/或内部或者支架外表面和/或内表面的储层内。这在制备具有包含不同药物或者药物相同但递送动力学曲线不同的多层结构的药物洗脱支架时可能是有用的。
此外，申请人相信(不想要受限于任何一种理论)，使用一种或多种由脂肪酸构成的赋形剂提供了包含在组合物中的活性成分的更好稳定性，这是由于较之脂肪酸酯而言脂肪酸具有更多数量的脂肪酸游离酸基团。
事实上，具有C14-C36链的脂肪酸具有包含在100至250之间的酸值(游离酸基团的数量)，而脂肪酸酯的酸值一般小于10。
特别地，使用包含16至36个碳原子的链的脂肪酸提供了对稳定性(例如西罗莫司的稳定性)更有利的酸性微环境。
西罗莫司——具有抗再狭窄效果的药物——是很容易降解的分子，并具有多种异构体的形式。在水溶液中的稳定性研究显示，相对于酸性pH值的水性环境而言，西罗莫司在中性或碱性pH值水性环境中较不稳定。
因此，申请人有理由相信，本说明书的组合物客体中提高的数量的游离酸基团的存在改善了组合物自身中含有的活性成分的稳定性。
本文描述的组合物可以制备成粉末形式(具有微米或亚微米的颗粒大小)、糊剂、溶液、混悬液，其中此类组合物可根据本领域公知的技术被负载到支架上。
可以调节该组合物中药物：赋形剂的比率，以获得所需的药物递送曲线，或者产生所需的、对药物的稳定性或药物的物理状态的影响。
此外，可以对药物/赋形剂组合物进行稳定化处理，其中稳定化意欲赋予该组合物机械抗性和对支架表面粘附性的性质，其足以应付支架在运输阶段、储存阶段、插入血管系统及扩张的流程中所产生的机械应力。
稳定/固定处理工艺可以选自暴露于热、次数受控的溶剂浸渍、暴露于溶剂喷雾或蒸汽，在本说明书范围中术语“溶剂”表示液体具有适度的脂肪酸溶解能力但对药物几乎没有。
本说明书组合物客体允许，例如，通过大约65-80℃量级的温度进行热处理、随后冷却至环境温度而对负载有组合物的支架进行稳定化流程。
这样的温度间隔低于稳定化处理包含脂肪酸酯作为赋形剂的组合物所需的温度(大约85-120℃)，并降低活性成分降解的风险。
使用较低温度将组合物固定在支架储层上，具有对药物产生更少的物理应力的优点，从而对其确保更好的完整性。高温通常导致药物降解，从而失去其治疗效力。并且，高温能引发后来发现的降解过程，所述降解过程被其他类型的物理应力(暴露于光、暴露于水分等)所加速。
此外，本申请人已经观察到，在通过用大约65-80℃量级的温度热处理进行的稳定化工艺的最后，组合物表现为固体组合物，其中活性成分和赋形剂呈现出具有纳米结晶簇、微米结晶簇性质的结晶结构。加热至65-80℃并随后冷却至环境温度的热循环，允许组合物的活性成分和赋形剂重组为均匀的纳米结晶、微米结晶性质。此类结晶重组在加热到85-120℃并随后冷却到环境温度的热循环的情况下未被观察到，因为对于大聚集体、具有腔体和/或孔的粗糙区域以及活性成分的无定形部分，通过从液相到固体的加速的动力学会产生不同的结晶性质。
相对于活性成分是无定形结构的情况而言，活性成分和赋形剂呈现结晶形式有助于调节活性成分从植入装置释放。相对于相应的结晶形式而言，无定形物质具有与其内部的“无序”有关的独特特征：更高的表观溶解度/溶解速率、结晶化倾向、在固状时更高的反应性以及更高的吸湿性。本申请人已经观察到，结晶形式的活性成分的递送动力学劣于具有无定形结构的药物。
因此，当负载有本说明书的组合物客体的支架经历使用65至80℃之间的温度进行热处理以及随后冷却至室温的稳定化流程时，在脂肪酸效应和活性成分所呈现结晶形式之间观察到对活性成分递送动力学的协同效应。
可负载到植入装置(例如支架)的药物，可以选自但不限于以下类别：抗炎剂、抗增殖剂、伤口愈合促进剂、皮质类固醇、酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制剂及抗肿瘤剂。下述药物被特别关注，例如他克莫司(tacrolimus)、紫杉醇、西罗莫司(sirolimus)、地塞米松、雌二醇、西洛他唑(cilostazol)、沙利度胺(talidomide)及它们的类似物和衍生物。
组合物中存在的至少一种活性成分的量优选为组合物重量的20％至50％之间，更优选为40％至50％之间。
再次强调下述事实，本说明书的范围不以任何方式限于这些特定的活性成分，因为本文所述组合物与其他类型的活性成分(例如亲水性化合物)具有优异程度的相容性。
实施例
本说明书中组合物客体被负载到由AISI316和钴铬钢制成的、涂有纯紊层结构碳(CarbofilmTM)薄膜的支架上，其中此类膜增加了支架的生物相容性和血栓抗性。
所述支架在其外表面上有凹坑形式的储层，其能够容纳组合物。
本文所述组合物可以在任何情况下被用于任何类型的支架和任何类型的植入装置上，例如人工心脏瓣膜或用于血管成形术的球囊。
实施例1.负载有50∶50重量/重量比的西罗莫司∶胆固醇棕榈酸酯的支架(比较实施例)
在pyrex玻璃容器中称取30毫克的胆固醇棕榈酸酯(脂肪酸酯)，通过机械搅拌使其悬浮在戊烷中，加入30毫克的西罗莫司。
在氮气气流下悬浮液被保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常不同的白色粉末，该粉末被转移至研钵并被研磨2分钟。
使用本领域中已知的方式，将该组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于85-95℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例2.负载有50∶50重量/重量比的西罗莫司∶胆固醇丁酸酯的支架(比较实施例)
在合适的pyrex玻璃容器中称取30毫克的胆固醇棕榈酸酯(脂肪酸酯)，通过机械搅拌使其悬浮于戊烷中，并加入30毫克的西罗莫司。
在氮气气流下悬浮液被保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常不同的白色粉末，该粉末被转移至研钵并被研磨2分钟。
使用本领域中已知的方式，将该组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于90-105℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例3.负载有50∶50重量/重量比的西罗莫司∶抗坏血酸棕榈酸酯/胆固醇棕榈酸酯(palmate)混合物的支架(比较实施例)
在合适的pyrex玻璃容器中称取75毫克胆固醇棕榈酸酯和25mg抗坏血酸棕榈酸酯(脂肪酸酯)，通过几何级数稀释而物理混合。
向通过机械搅拌悬浮于戊烷中的该物理混合物中加入100毫克西罗莫司。在氮气气流下悬浮液被保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常不同的淡黄色粉末，该粉末被转移至研钵并被研磨2分钟。
制备后，使用本领域中已知的方式将该组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于115-120℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例4.负载有50∶50重量/重量比的西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸混合物的支架
制备含有两种不同的组合物，其中含有两种不同的硬脂酸和棕榈酸(脂肪酸)混合物，混合物i)为重量/重量比为45∶55的硬脂酸酸/棕榈酸，混合物ii)为重量/重量比为97∶3的硬脂酸/棕榈酸。
在pyrex玻璃容器里通过几何级数的稀释，物理混合下述物质：
用于制备混合物i)的45毫克的硬脂酸和55毫克的棕榈酸，
用于制备混合物ii)的97毫克硬脂酸和3毫克的棕榈酸，，
在两个pyrex玻璃容器中分别称取50毫克的混合物i)和50毫克的混合物ii)，并在机械搅拌下悬浮于戊烷中。
向每个容器加入50毫克西罗莫司。
在氮气气流下悬浮液被保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸相当均一的精细白色粉末，粉末被转移至研钵并被研磨1分钟。
使用本领域中已知的方式，将两种组合物i)和ii)分别负载至两个支架的储层中。
然后对负载了两种组合物的两种支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将所述支架暴露于65-80℃的温度之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例5.负载有45∶55重量/重量比的西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸混合物的支架
在合适的pyrex玻璃容器中称取36毫克重量比例为97∶3的硬脂酸酸/棕榈酸混合物，通过机械搅拌使其悬浮于戊烷中并加入30毫克西罗莫司。
该悬浮液在氮气气流下保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常均一的白色粉末。尽管如此，该粉末被转移至研钵并被研磨1分钟。
使用本领域中已知的方式，将该组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于65-80℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例6.负载有45∶55重量/重量比的雌二醇∶硬脂酸/棕榈酸混合物的支架
在合适的pyrex玻璃容器中称取36毫克重量比例为97∶3的硬脂酸酸/棕榈酸混合物，通过机械搅拌使之悬浮在戊烷中并加入30毫克雌二醇。
该悬浮液在氮气气流下保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常均一的精细白色粉末，随后该粉末被转移至研钵并被研磨1分钟。
使用本领域中已知的方式，将组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于65-80℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例7.负载有45∶55重量/重量比的地塞米松∶硬脂酸/棕榈酸混合物的支架
在合适的pyrex玻璃容器中称取36毫克重量比例为97∶3的硬脂酸酸/棕榈酸混合物，通过机械搅拌使之悬浮在戊烷中并加入30毫克地塞米松。
该悬浮液在氮气气流下保持5个小时。得到的产物是颗粒尺寸非常均一的精细白色粉末，随后该粉末被转移至研钵并被研磨1分钟。
使用本领域中已知的方式，将组合物负载至支架的储层中。
然后对经负载的支架进行热稳定化流程，其中在烘箱中将该支架暴露于65-80℃之间的温度大约3分钟随后冷却到环境温度3分钟，以在储层中稳定/固定组合物。
实施例8.对经负载的支架的显微镜分析
通过热处理进行稳定化流程之后，在光学显微镜下观察根据实施例1-7制备的支架。
在支架负载有包含脂肪酸酯作为赋形剂的组合物的情况下(实施例1-3)，显微镜分析揭示，储层中容纳的组合物具有非均匀/多孔结构，即微/大聚集体以及腔体/孔。特别地，实施例3中的支架具有分子大聚集体和淡黄色的形式。
与此相反，对于具有包含一种或多种脂肪酸作为赋形剂的组合物的支架(实施例4-7)来说，显微镜分析揭示所述组合物具有均匀的结构，即基本上没有分子聚集体和/或腔体/孔。
实施例9.差热扫描分析
实施例1、2和4至7中描述的用于支架负载的组合物取2mg放置在铝盘中，然后通过TA差热仪Q100以10℃/分钟的缓变率进行分析。
表1列出了不同组合物的终点设置温度(在该温度下的第一个融合现象是完全的)。
表1.
Figure BPA00001688608300141
Figure BPA00001688608300151
相比于实施例1和2中的组合物，实施例4至7中的组合物具有在较低温度下完成的热熔融现象。实验结果支持了使用65-80℃的操作间隔对支架上的实施例4至7中的组合物进行稳定。
实施例10.负载于支架上之后的药物稳定性验证。
在用于冠状动脉血管成形术的装置的生产过程期间，负载有药物制剂的支架在任何情况下必须经历进一步的操作，例如在导管上装配和灭菌，这可能对药物制剂稳定性是有害的(暴露于高至60℃的温度、水分和环氧乙烷)。为了验证在制备阶段和在装置连续完成这二者时支架的可靠性和可加工性，进行了以下试验。
在通过热处理的稳定化流程结束时，根据实施例3(脂肪酸酯，抗坏血酸棕榈酸酯/胆固醇棕榈酸酯)和根据实施例5(硬脂酸和棕榈酸)制备的支架被置于烘箱中，于60℃放置30分钟。然后它们被浸渍在乙腈中，对由此得到的溶液使用Perkin ElmerLambda35分光光度计进行分析，相对于277-278nm处药物的最大吸收峰处的校准曲线，对药物进行定量。
根据实施例3制成的支架上负载的药物的回收百分比为81％，而从根据实施例5制成的支架上回收了97％的药物。
与用非酯化脂肪酸制备的支架(实施例5)相比、用脂肪酸酯制备的支架(实施例3)的药物回收百分比的差异显示了支架生产过程期间本说明书的组合物客体的更高的稳定性。
实施例11.活性成分的重结晶温度。
从表1中所示的温度开始，以20℃/分钟的冷却缓变率，使用TA仪器Q100测定了按照实施例1，2和4至7中所述而制备的多种活性成分：赋形剂组合物的重结晶温度。
结果示于表2中。
表2.
Figure BPA00001688608300161
金属支架天然具有优秀的热传导性质，因此当对支架进行热处理并随后放置在环境温度下时散热是非常迅速的。使用一种或多种脂肪酸作为用于负载到支架上的组合物(实施例4-7)提供了比开始于较高融合温度的脂肪酸酯(实施例1和2)更为缓慢的对支架储层内组合物的冷却。较慢的冷却速度为药物和赋形剂的结晶重组提供了更为有利的条件。
实施例12.制备负载有无定形药物的支架(比较实施例)
使用适当大小的微量移液器，将二恶烷中的西罗莫司溶液沉积于支架储层中。
支架被放置于用水泵保持为48小时减压的真空干燥器中，从而完全除去溶剂。
粉末形式的硬脂酸/棕榈酸(97∶3)混合物被沉积到已经沉积在支架储层底部的药物透明固体膜上。一旦用高压氮气流从支架外表面除去任何赋形剂残余物，通过包含在65-80℃之间的间隔的热处理以及随后冷却至环境温度，脂肪酸混合物在储层内被稳定。
实施例13体外溶解
通过测量作为时间的函数的从支架释放的药物的量，进行了溶解实验。
对三种组合物进行了体外溶解分析，前两种含有脂肪酸酯作为赋形剂，第三种含有脂肪酸作为赋形剂：
i)重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶胆固醇棕榈酸酯；
ii)重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶胆固醇丁酸酯；
iii)重量/重量比为45∶55的西罗莫司∶棕榈酸/硬脂酸(3∶97)
负载有组合物i)至iii)并经消毒的支架被扩张(应用在将支架植入进患者血管系统中的流程中通常使用的方法)、装配到小尼龙纺锤(spindle)上，随后被浸渍于玻璃小瓶中的溶解介质里。
操作条件是：
溶解介质：pH值4.8的含0.08％SDS(十二烷基硫酸钠)的乙酸盐缓冲液；
振动恒温于37℃的水浴，每分钟80次振荡。
每次采样时完全替换溶解介质；
使用Perkin Elmer Lambda35分光光度计，以基于277-278nm处药物最大吸收峰的校准曲线，进行药物定量分析；
构建随时间的累积释放曲线。
溶解实验结束时，以40倍的放大倍率通过显微镜观察支架的储层，发现其是完全空的。
如图1所示，当硬脂酸/棕榈脂肪酸混合物与药物一起用于组合物中时，与具有相同的药物∶赋形剂比例、但其中使用胆固醇棕榈酸酯或胆固醇丁酸酯作为赋形剂的组合物相比，体外释放百分比被调节得明显不同。
使用脂肪酸作为用于负载到支架上的组合物中的赋形剂提供了比含有脂肪酸酯的组合物更慢的释放动力学。
这种效应既来自于使用脂肪酸作为赋形剂，也来自于结晶形式药物的降低的溶解度。
特别地，通过用相同溶解方法比较负载到支架上的其中药物西罗莫司是如实施例4和5所述的结晶纳米簇形式或如实施例12所述的无定形形式的组合物，证实了结晶形式中降低的药物溶解度的作用。
图2现实，相比于无定形形式的药物的释放时间，结晶纳米簇形式的药物释放速率较低。
实施例14.X-射线分析
用x-射线分析鉴定了根据实施例5所述制备的西罗莫司：硬脂酸/棕榈酸混合物组合物的结晶模式，以及通过微量移液器沉积的西罗莫司组合物的无定形模式(实施例12)。
在涂有CarbofilmTM的金属支持物上通过于76-78℃的热处理以及随后冷却至环境温度，对西罗莫司：硬脂酸/棕榈酸混合物组合物45∶55的样品进行了稳定化。
图3所示的西罗莫司∶硬脂酸/棕榈酸混合物的x-射线衍射光谱(用Rigaku DMAX粉末衍射仪，Cu-K放射线，衍射光束上的单色仪记录)揭示了结晶模式，其中两种单组分的鉴定信号能被清楚地辨认：
-对硬脂酸而言，2θ°～6.70，和
-对西罗莫司而言，2θ°～7.30
在西罗莫司用微量移液器沉积并在真空下干燥的情况下，如图4中所示，不存在结晶形态。
自然地，，实施的细节和实施方式可以在比所描述和所说明的更宽的范围内变化，而不背离本发明的保护范围，本发明的保护范围范围如所附权利要求书中所定义。

Claims (16)

1.一种用于在植入装置的植入位点递送至少一种活性成分的组合物，所述组合物包含：
-所述至少一种活性成分，和
-与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，其中所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含不同于所述至少第一赋形剂并与所述至少一种活性成分组合的至少第二赋形剂，其中所述至少第二赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述至少第一赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、蜂花酸。
4.根据权利要求2或3的组合物，其中所述至少第二赋形剂选自硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、蜂花酸。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述至少第一赋形剂选自硬脂酸和山嵛酸。
6.根据权利要求2至5中任一项的组合物，其中所述至少第二赋形剂选自棕榈酸和肉豆蔻酸。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，所述组合物被负载到所述植入装置上并通过加热处理而经历稳定化阶段，其中所述稳定化的组合物包含结晶形式的所述至少一种活性成分。
8.根据任何权利要求1至7中任一项的组合物，所述组合物被负载到所述植入装置上并通过热处理而经历稳定化阶段，其中所述稳定化的组合物包含结晶形式的所述至少第一赋形剂。
9.根据权利要求7或8的组合物，其中所述热处理在65至80℃之间的温度下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述至少一种活性成分按重量计以组合物的20％至50％之间的量存在，优选在45％至50％之间。
11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，其中所述至少一种活性成分选自抗炎剂、抗增殖剂、伤口愈合促进剂、皮质类固醇、酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制剂和抗肿瘤剂。
12.根据任何权利要求1至11中任一项的组合物，其中所述至少一种活性成分选自他克莫司、紫杉醇、西罗莫司、地塞米松、雌二醇、西洛他唑、沙利度胺、它们的类似物或衍生物。
13.根据权利要求1至12中任一项的组合物，其中至少一种活性成分的所述递送进行3至140天的时间。
14.一种在其上负载有权利要求1至13中任一项所述的组合物的植入装置，其中所述植入装置选自支架、血管成形术球囊或人工瓣膜。
15.下述组合物的用途，所述组合物包含：
-将在植入装置的植入位点递送的至少一种活性成分，以及
-与所述至少一种活性成分组合的至少第一赋形剂，其中所述至少第一赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸，
所述用途为用于负载到所述植入装置上，以获得所述至少一种活性成分在所述植入装置的所述植入位点的递送。
16.根据权利要求15所述的组合物的用途，其中所述组合物进一步包含不同于所述至少第一赋形剂的并与所述至少一种活性成分组合的至少第二赋形剂，其中所述至少第二赋形剂选自包含14至36之间的碳原子数的、具有直链或支链的饱和链脂肪酸。
CN201180045104.9A 2010-09-20 2011-09-19 用于通过植入装置递送活性成分的组合物 Active CN103118716B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITTO2010A000766A IT1402654B1 (it) 2010-09-20 2010-09-20 Composizione per il rilascio di principi attivi da dispositivi di impianto
ITTO2010A000766 2010-09-20
PCT/IB2011/054092 WO2012038881A1 (en) 2010-09-20 2011-09-19 Composition for active principles delivery by implant devices

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103118716A true CN103118716A (zh) 2013-05-22
CN103118716B CN103118716B (zh) 2016-02-24

Family

ID=43720863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180045104.9A Active CN103118716B (zh) 2010-09-20 2011-09-19 用于通过植入装置递送活性成分的组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9011898B2 (zh)
EP (1) EP2618859B1 (zh)
CN (1) CN103118716B (zh)
ES (1) ES2614481T3 (zh)
HK (1) HK1185573A1 (zh)
IT (1) IT1402654B1 (zh)
WO (1) WO2012038881A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843346A (zh) * 2016-06-24 2019-06-04 W.L.戈尔及同仁股份有限公司 用于增加血管通透性的药物涂层球囊和技术

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014182542A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
DE102013110294B4 (de) 2013-09-18 2016-07-07 Innora Gmbh Limus-Depot-Formulierung auf Ballonkathetern
ITUA20162092A1 (it) * 2016-03-29 2017-09-29 Cid S P A Perfezionamenti negli stent per il rilascio di principi attivi
ITUA20162087A1 (it) * 2016-03-29 2017-09-29 Cid S P A Perfezionamenti negli stent per il rilascio di principi attivi
ITUA20162094A1 (it) * 2016-03-29 2017-09-29 Cid S P A Perfezionamenti negli stent per il rilascio di principi attivi

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1256628A (zh) * 1997-04-18 2000-06-14 药物生物技术公司 缓释组合物及其制备方法
WO2003035134A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Ev3 Peripheral, Inc. STENT COATINGS CONTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
US20060095123A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-04 Aiden Flanagan Stent for delivering a therapeutic agent having increased body tissue contact surface
US20070202149A1 (en) * 2005-10-15 2007-08-30 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
EP1994950A2 (en) * 2007-05-21 2008-11-26 Sorin Biomedica Cardio S.R.L. A composition for the release of active principles from implant devices

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1256628A (zh) * 1997-04-18 2000-06-14 药物生物技术公司 缓释组合物及其制备方法
WO2003035134A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 Ev3 Peripheral, Inc. STENT COATINGS CONTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
US20060095123A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-04 Aiden Flanagan Stent for delivering a therapeutic agent having increased body tissue contact surface
US20070202149A1 (en) * 2005-10-15 2007-08-30 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
EP1994950A2 (en) * 2007-05-21 2008-11-26 Sorin Biomedica Cardio S.R.L. A composition for the release of active principles from implant devices

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843346A (zh) * 2016-06-24 2019-06-04 W.L.戈尔及同仁股份有限公司 用于增加血管通透性的药物涂层球囊和技术

Also Published As

Publication number Publication date
ES2614481T3 (es) 2017-05-31
IT1402654B1 (it) 2013-09-13
WO2012038881A1 (en) 2012-03-29
ITTO20100766A1 (it) 2012-03-21
EP2618859A1 (en) 2013-07-31
HK1185573A1 (zh) 2014-02-21
EP2618859B1 (en) 2016-11-09
CN103118716B (zh) 2016-02-24
US20130280315A1 (en) 2013-10-24
US9011898B2 (en) 2015-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103118716B (zh) 用于通过植入装置递送活性成分的组合物
EP1490125B1 (en) 40-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US9056152B2 (en) Medical device with crystalline drug coating
EP1994950B1 (en) A composition for the release of active principles from implant devices
JP6101346B2 (ja) ラパマイシン−４０−ｏ−環状炭化水素エステル、組成物及び方法
US8257729B2 (en) Implants with membrane diffusion-controlled release of active ingredient
DE102010022588A1 (de) Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
EP1809349A2 (en) Biocompatible coating of medical devices comprising molecular sieves
EP1891996A2 (de) Verbesserung der Stabilität biodegradierbarer metallischer Stents, Verfahren und Verwendungen
EP1997525B1 (en) Coating composition for drug releasing stent and preparation method thereof
EP2902043A1 (en) Multifunctional composite drug coating sustained release system and method for manufacturing same
EP1350526A1 (en) Conjugated drug-polymer coated stent
EP2528634B1 (en) Insertable medical devices with a porous bed for delivering nano-carriers to a target site and methods of preparing the same
US20080008735A1 (en) Process for manufacturing a stationary state of crystalline polymer of a biodegradable polymer matrix carrying an active substance and a polymer matrix produced thereby
EP2289575B1 (de) Medizinisches Implantat enthaltend eine antioxidative Substanz
CN108144131A (zh) 一种载药植入医疗器械及其制备方法
CN101007187B (zh) 一种复合药物洗脱支架及其药物涂层的制备方法
CN101584888A (zh) 一种药物释放血管支架及其制备方法
CN112023125B (zh) 结晶型涂层及其制备方法、载药植入医疗器械及其制备方法
EP3027236B1 (en) Mtor inhibitor eluting medical device
JP2010535586A (ja) 薄い吸収性コーティングを有する埋め込み型医療器具
US20230044992A1 (en) Drug-loaded implantable medical instrument and manufacturing method therefor
CN105833355A (zh) 带有活性物质涂层的医用产品和其制法
CN108939175A (zh) 秋水仙碱涂层洗脱支架及其制备方法
Chen et al. Coating preparation and drug delayed release of dexamethasone-eluting intravascular stents in vitro and in vivo

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1185573

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1185573

Country of ref document: HK