CN109843346A - 用于增加血管通透性的药物涂层球囊和技术 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及药物涂层球囊，尤其涉及具有微晶结构的药物涂层球囊和用于增加药物施用和保留的血管通透性的技术。特定的方面可涉及一种包括球囊的医疗器械，该球囊具有外表面和在球囊外表面上的药物涂层。该药物涂层包括干草堆状取向的微晶，其放置和/或角度随机且基本上没有均匀性地设置于球囊的外表面上。
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本申请要求以下申请的优先权权益：2016年6月24日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物保留的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETERDEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/354,636，2016年10月28日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物保留的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE ANDMETHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/414,459号，2016年11月11日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物保留的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FORINCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/421,112号，2016年12月23日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物保留的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASINGARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/438,547号，2016年12月27日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIALPERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/439,351号，2017年4月21日提交的题为“用于增加动脉通透性和药物保留的含氟聚合物球囊导管装置和方法(FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIALPERMEABILITY AND DRUG RETENTION)”的美国临时申请第62/488,646号，这些文献的全部内容为了所有目的通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及药物涂层球囊，尤其涉及具有微晶结构的药物涂层球囊和用于增加药物施用和保留的血管通透性的技术。
背景技术
血管疾病，例如动脉粥样硬化、动脉闭塞和再狭窄，是人类死亡和发病的主要原因。血管疾病的起因很多，在一些情况下必须进行手术或血管内介入治疗。血管系统的创伤还可能需要外科手术干预来治疗受伤组织。通常优选在局部而非全身水平治疗血管疾病。与药物局部施用于靶组织以治疗血管疾病相比，全身施用药物可产生不希望的副作用。药物涂层血管内医疗器械的使用已成为治疗血管疾病的标准技术。特别地，血管疾病的常见治疗是组织与血管内医疗器械(例如球囊或支架)的短期或长期接触，所述血管内医疗器械涂覆有预防或减少接触部位处血管疾病的药物。包括基于导管的球囊的血管医疗器械的短期接触通常用于治疗血管疾病和血管创伤，而长期接触，例如血管内医疗器械的植入，包括血管移植物、支架移植物和支架的植入。在血管内医疗机械与患病的血管组织接触后，药物从血管内医疗器械洗脱到接触部位的周围组织，从而以局部而非全身的水平治疗血管疾病。
药物涂层球囊(DCB)是药物涂覆的血管内医疗机械的一个实例。该文献公开了DCB用于治疗血管疾病，包括冠状动脉疾病和外周动脉疾病的用途(参见例如Dror等人的美国专利第5,102,402号)。Dror等人公开将DCB置于血管管腔中以治疗血管壁，使球囊膨胀，并使球囊表面与管腔壁接触以将药物递送到血管壁中。使用DCB将药物给药至治疗部位在植入或展开后可能立即变得高度可变且不可预测，并且血管组织中的局部药物水平可能在长时间内高度可变且不可预测。因此，需要具有改进的用于治疗血管疾病的药物涂层球囊和技术，其在药物给药中是可靠且可重复的。
为了改进用于治疗血管疾病的常规DCB和技术，DCB可以由一层或多层材料构成，所述材料被选择以提供某些性质，从而根据应用以某种特定方式优化DCB的性能。在多层或复合球囊的情况下，复合材料内的多个层可以是不同的材料，以获得物理和/或化学性质的混合以优化性能。Cully等人的美国专利申请公开号2016/0106961公开了复合或分层DCB。所述复合材料可包括粘附到可吹塑聚合物上的多孔层，例如包含膨胀含氟聚合物层的复合材料，所述膨胀含氟聚合物层通过拉伸吹塑工艺粘附到可吹塑聚合物上。另外，Cleek等人的美国专利申请公开第2014/0271775号公开了包含具有高纵横比特性的取向药物晶体的基材的复合或分层DCB。所述复合材料可包括基材，该基材包括多孔微结构和一定量的结晶紫杉醇，该结晶紫杉醇包含与基材相关的空心晶体性质。
尽管Cully等人和Cleek等人描述的多层或复合球囊在药物给药的可靠性和可重复性方面取得了一些成功，但是许多常规的多层或复合球囊表现出低于最佳的药物施用和保留。这种现象是由于许多因素引起的，包括药物在基材上的不均匀涂层，在DCB展开期间药物涂层的颗粒化或损失，和/或药物涂层的不均匀或不完全地转移到血管腔的表面，最终导致低于最佳的药物施用和保留。因此，需要改进的用于针对药物施用和保留增加血管通透性的药物涂层球囊和技术。
发明内容
已经认为局部组织保留决定了生物反应，但对于决定基于球囊的递送中的保留的因素知之甚少。使用各种方法研究涂层形态(例如，球囊表面的至少一部分上的药物涂层)与药物-组织结合的关系，以显现涂层形态和动脉药物分布和保留。用包含相似紫杉醇剂量(例如，3.5μg/mm2)的不同药物制剂涂覆的各种球囊表面的成像显示出不同的涂层形态。用包含相似紫杉醇剂量(例如，3.5μg/mm2)的相同药物制剂涂覆的各种球囊表面的成像显示出相似的涂层形态。特别地，将当前可获得的商品药物涂层球囊与本文所述的各种药物涂层球囊实施方式进行比较，发现商品药物涂层球囊具有破裂的无定形形态，而本文所述的各种药物涂层球囊实施方式具有微晶形态。经处理的表面的成像揭示了差异涂层效率，其与差异药物递送和保留相关，其中本文所述的各种药物涂层球囊实施方式提供更好的递送和保留。
另外，研究了具有多孔微结构或非多孔微结构的球囊作为药物涂覆的血管内医疗器械的用途。特别地，已经认为增加的药物剂量或药物涂层球囊(DCB)膨胀的次数增加了药物的递送和组织保留；但是，这从未经过验证。经过进一步检查，令人惊讶地发现利用DCB在一个部位提供多次治疗导致药物的组织保留高于单独的剂量暴露所预期的。多次治疗可以这样提供：(i)使用多个DCB，每个DCB膨胀一次或多次，或(ii)使用多次膨胀的单个DCB。
在各个实施方式中，提供了一种医疗器械，其包括球囊，球囊包括外表面，以及球囊外表面上的药物涂层。药物涂层可以包括干草堆状取向(haystack orientation)的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在球囊的外表面上。任选地，微晶与球囊的外表面的角度具有随机性且基本上没有均匀性。药物涂层可包括紫杉醇。
在一些实施方式中，球囊的外表面包括非多孔聚合物。在另一些实施方式中，球囊的外表面包括多孔聚合物。
在某些实施方式中，球囊包括层材料，其中层材料包括粘附到含氟聚合物层的聚合物层，所述含氟聚合物层包括多孔微结构，其中各层彼此堆叠，含氟聚合物层是最外层。任选地，药物涂层以2至10μm的平均穿透深度透入球囊的外表面。
在各种实施方式中，提供了一种医用球囊，其包括限定内室的热塑性聚合物层，在至少一部分热塑性聚合物层上的聚合物层，和在至少一部分聚合物层上的涂层。涂层可以包括治疗剂、赋形剂和处于干草堆状取向的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在聚合物层的外表面上。
在一些实施方式中，聚合物层是多孔的。在另一些实施方式中，聚合物层是非多孔的。
在一些实施方式中，大多数微晶各自的主要尺寸长度比微晶的主要尺寸宽度大至少10倍。
在一些实施方式中，微晶与聚合物层的外表面的角度具有随机性且基本上没有均匀性，并且大部分微晶以5°至15°的角度从外表面突出。
在某些实施方式中，治疗剂包括紫杉醇、多西紫杉醇、前紫杉醇(protaxel)、三氧化二砷、沙利度胺、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、倍他米松二丙酸酯、地塞米松21-棕榈酸酯、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、拜欧莫司(biolimus)或替西罗莫司(temsirolimus)。
在一些实施方式中，涂层包含预定重量比为3:1至20:1的治疗剂和赋形剂。任选地，大多数微晶各自的主要尺寸长度为主要尺寸宽度的至少13倍或至少15倍。在另一些实施方式中，大多数微晶各自具有在12μm至22μm之间的主要尺寸长度，并且大多数微晶各自具有在0.5μm至2μm之间的主要尺寸宽度。
在一些实施方式中，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层转移至血管腔的至少一部分，使得在膨胀后一小时至少14％的血管腔部分被涂层覆盖。
在另一些实施方式中，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层转移至血管腔的至少一部分，使得在膨胀后一小时至少12％的血管腔表面部分被涂层覆盖。
在一些实施方式中，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层沿着血管腔的长度均匀地转移到血管腔。
在各种实施方式中，提供了一种用于制备用于药物施用的组织的方法，由此改善组织保留。该方法包括提供一个或多个医疗器械，所述医疗器械包括球囊，该球囊包括外表面和在球囊的外表面上的药物涂层，随后用一个或多个医疗器械顺序治疗血管治疗部位n次。在顺序治疗后1小时由组织保留的来自药物涂层的药物剂量大于单次治疗后1小时组织保留的剂量的n倍。
在一些实施方式中，在顺序治疗后1小时保留在组织中的剂量是在单次治疗后1小时由组织保留的剂量的约六倍，其中在单次治疗后1小时由组织保留的剂量是药物涂层加载剂量的1％至10％。
任选地，在顺序处理后保留在组织中的药物的半衰期大于13小时。在一些实施方式中，球囊配置成在膨胀时从药物涂层释放65％至85％的药物。
在某些实施方式中，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于750μg/g。在另一些实施方式中，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于1150μg/g。在另一些实施方式中，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于50μg/g。在另一些实施方式中，在顺序治疗后1天保留在组织中的药物的剂量大于1μg/g。
在各种实施方式中，提供了一种用于制备用于药物施用的血管/容器(vessel)的方法，由此改善组织保留。该方法包括提供包括球囊的医疗器械，该球囊包括外表面和在球囊外表面上的药物涂层，其中药物涂层包括干草堆状取向的微晶，其随机且基本上无均匀性地放置在球囊的外表面上，以及用该医疗器械对血管治疗部位进行治疗。
在一些实施方式中，药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在处理部位使球囊膨胀1分钟，当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，少于约35％的药物涂层保留在球囊的外表面上。
在一些实施方式中，球囊包括多孔材料，并且其中药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在治疗部位使球囊膨胀1分钟，并且当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，约15％至约30％的药物涂层保留在球囊的外表面上。在另一些实施方式中，球囊包括非多孔材料，并且其中药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在治疗部位使球囊膨胀1分钟，并且当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，少于约10％的药物涂层保留在球囊的外表面上。
在某些实施方式中，药物涂层包括剂量为3-4μg/mm2的紫杉醇。任选地，在治疗后1小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于球囊上加载剂量的5％。在一些实施方式中，球囊包括多孔材料，并且在治疗后72小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于球囊上加载剂量的2％。
在一些实施方式中，球囊包括多孔材料，并且在治疗后1小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于50μg/g。在另一些实施方式中，球囊包括非多孔材料，并且在治疗后一小时的面上组织涂层大于12％。在其他实施方案中，球囊包括多孔材料，并且在处理后1小时的面上组织涂层(enface tissue coating)大于12％。在其他实施方案中，球囊包括多孔材料，并且在处理后1小时的面上组织涂层(enface tissue coating)大于15％。
在各种实施方式中，提供了一种医疗器械，其包括：细长导管轴，该细长导管轴具有近端部分、远端部分和膨胀管腔；以及在轴的远端部分上的球囊，并且包括限定室的球囊壁并包括层状材料。所述层状材料可包括附连到包含多孔微结构的含氟聚合物层上的聚合物层，并且聚合物层和含氟聚合物层可以彼此堆叠，并且含氟聚合物层可以是最外层。医疗器械还包括在含氟聚合物层上的药物涂层。药物涂层可以具有干草堆状取向的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在球囊上。
在一些实施方式中，药物涂层包含紫杉醇和赋形剂。任选地，药物涂层包含预定重量比为3:1至20:1的紫杉醇和赋形剂。
在某些实施方式中，药物涂层的剂量密度为2.0-7.0μg/mm2。
在一些实施方式中，球囊配置成在约60秒的膨胀时间下从药物涂层释放70％至85％的药物。
在一些实施方式中，微晶与含氟聚合物层的角度具有随机性且基本上没有均匀性，并且大部分微晶以5°至15°的角度从外表面突出。
任选地，药物涂层以2至10μm的平均穿透深度透入含氟聚合物层。
附图简要说明
附图用来帮助进一步理解本发明，纳入说明书中，构成说明书的一部分，附图显示了本发明的实施方式，与说明书一起用来解释本发明的原理。
图1显示了根据本公开的一些方面通过聚合组装微管。
图2A、2B和2C显示了根据本公开的一些方面的对比DCB和DCB实施方式的显微照片。
图3A是由三种不同的商品DCB递送的药物的组织保留时间的比较图。
图3B是由三种不同的商品DCB递送的药物的生物学效果的比较表。
图4A显示了根据本公开的一些方面的对比DCB的显微照片。
图4B显示了根据本公开的一些方面的对比DCB的颗粒化。
图5A显示了根据本公开的一些方面的DCB实施方式的显微照片。
图5B显示了根据本公开的一些方面的基本上没有颗粒化的DCB实施方式。
图6A显示了根据本公开的一些方面，在实施例3中测试的由不同DCB递送药物后外周动脉的显微照片比较。
图6B是根据本公开的一些方面，在实施例3中测试的不同DCB递送药物的面上组织涂层比较。
图7A显示了根据本公开的一些方面的医用球囊实施方式。
图7B显示了形成图7A中所示的DCB实施方式的复合材料的横截面。
图7C显示了形成图7A中所示的DCB实施方式的复合材料的横截面。
图7D显示了根据本公开的一些方面，形成DCB的复合材料的厚度表征。
图8A和8B显示了根据本公开的一些方面，非多孔和多孔球囊基材上的微晶形态。
图9显示了根据本公开的一些方面的球囊导管组件。
图10是根据本公开的一些方面，在实施例1中测试的DCB的1次或3次膨胀后总动脉紫杉醇含量的图。
图11A是根据本公开的一些方面，在实施例1中测试的DCB的1次或3次膨胀后30天标准组织形态学参数的图。
图11B显示了根据本公开的一些方面，在实施例1中测试的DCB的1次或3次膨胀后的动脉的组织学样品。
图12是根据本公开的一些方面，在实施例1中测试的DCB的1次或3次膨胀后7天扫描电子显微镜(SEM)评估的图。
图13是根据本公开的一些方面，在实施例3中测试的不同DCB的药物释放比较。
图14A是根据本公开的一些方面，在实施例2中测试的不同DCB递送药物的组织保留的比较图。
图14B是根据本公开的一些方面，在实施例2中测试的不同DCB递送药物的组织保留的比较表。
图14C是根据本公开的一些方面，在实施例2中测试的不同DCB递送药物的组织保留比较。
图15是根据本公开的一些方面，在实施例2中测试的不同DCB的药物释放比较。
图16是根据本公开的一些方面，在实施例2中测试的不同DCB递送药物的组织保留比较。
图17是根据本公开的一些方面，在实施例3中测试的不同DCB递送药物的组织保留比较。
图18是描绘根据本公开的一些方面在实施例3中测试的各种DCB的面上组织涂层的图。
图19是描绘在实施例3中测试的各种DCB的面上组织涂层的图。
图20是根据本公开的一些方面在实施例4中测试的不同DCB上的药物涂层的比较图。
图21A和21B以及21C是根据本公开的一些方面在实施例4中测试的急性组织转移后不同DCB的比较图。
图22是根据本公开的一些方面在实施例4中测试的不同DCB上的药物涂层的比较图。
图23是根据本公开的一些方面在实施例4中测试的不同DCB的药物涂层颗粒化的比较图。
说明性实施方式详述
本领域的技术人员应理解，可通过用于发挥所需作用的任何数量的方法和设备来发挥其预期功能。换言之，本文可纳入其它方法和设备以发挥预期的功能。还应注意，本文参考的附图不一定是按比例绘制，而是有可能放大以说明本公开的各个方面。附图不应被解释为限制性的。最后，尽管可以结合各种原理和观点来描述本发明，但是本发明不应受到理论的限制。
本文使用的以下术语表示：
除非本公开另有明确要求，否则术语“一个”和“一种”被定义为一个(种)或多个(种)。
如本领域普通技术人员所理解的，术语“基本上”、“大约”和“约”被定义为在很大程度上但不必完全是所限定的(并且完全包括所限定的内容)。在任何公开的实施方式中，术语“基本上”、“大约”或“约”可以用“在指定的的[百分比]内”代替，其中百分比包括0.1％，1％，5％和10％。术语“主要”或“大多数”表示至少一半或50％。
术语“包含”(和任何形式的包含，例如“含有”和“含”)，“具有”(以及任何形式的具有，例如“有”和“拥有”)，“包括”(以及任何形式的包括，例如“囊括”和“括入”)和“含有”(以及任何形式的含有，例如“含入”和“包含”)都是开放式的连接动词。结果，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多个要素的任何本发明装置、系统和方法拥有所述的一个或多个要素，但不限于仅拥有所述的这些一个或多个要素。同样，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多个特征的装置、系统或方法的要素具有所述的一个或多个特征，但不限于仅具有所述的这些一个或多个特征。
任何本发明的装置、系统和方法可以由或基本上由任何所描述的要素和/或特征和/或步骤组成，而不是包含/包括/含有/具有所描述的要素和/或特征和/或步骤。因此，在任何权利要求中，术语“由......组成”或“基本上由......组成”可以代替上述任何开放式连接动词，以便改变原本用开放式连接动词限定的给定权利要求的范围。
此外，能够以某种方式执行功能或进行配置的结构是至少能够以该方式执行功能或进行配置，但也能够以未列出的方式执行功能或进行配置。
如本文所用，“标称直径”是指球囊在标称膨胀压力下的近似直径。超过该状态，压力增加(例如，达到额定爆破压力)导致直径增加小于20％，直径增加小于15％，或直径增加小于10％。通常，标称直径是标记直径，如为最终用户(例如临床医生)提供的说明书中所示。
“微晶干草堆状”或短语“干草堆状取向的微晶”被定义为多个微晶，其中大部分微晶以与它们所在的表面成小于20度的角度取向。另外，多个微晶中的大多数各自的主要(整体)尺寸长度比微晶的主要(整体)尺寸宽度大至少五(5)倍。
I.介绍
在各个实施方式中，提供一种球囊，该球囊包括外表面和在球囊外表面上的药物涂层。用于治疗血管疾病的常规方法包括使用药物涂层球囊(DCB)。然而，与传统DCB相关的问题是在DCB输送至治疗位置期间难以维持药物的组织保留并难以减少生物流体(例如血液)中的药物损失，特别是当存在一些因素使得药物与受体结合和/或解离(即，可逆结合和结合动力学)的速率增加时尤为明显。例如，药物与组织内受体的可逆结合是剂量和停留时间的函数。图1显示了药物如紫杉烷与微管内受体部位的可逆结合如何影响组织保留。通过αβ微管蛋白异二聚体105聚合而进行的微管组装100以两个阶段发生：成核110和伸长115。形成短聚合核，然后通过可逆的非共价加成微管蛋白亚基而在每个末端进行伸长或聚合物生长。对于净聚合物伸长，微管蛋白异二聚体105结合为生长的微管比微管解聚更快。然而，在稳定状态下，由于αβ-异二聚体加成引起的微管聚合物的生长被分解成αβ-微管蛋白亚基导致的收缩而抵消。因此，聚合的微管120在生长期和收缩期之间切换，这是一种称为动态不稳定性的特性(即，微管的正常平衡)。
紫杉醇之类的紫杉烷类125是微管结合药物，其靶向聚合微管120的管腔内的特定部位。紫杉烷类125通过与GDP结合β-微管蛋白分子结合并通过将它们的构象改变为更稳定的GTP结合β-微管蛋白结构来稳定它们而起作用。紫杉烷类细胞毒性作用归因于它们结合微管蛋白并稳定原丝的能力，导致微管过度聚合，并最终由于细胞凋亡而死亡。然而，不受理论束缚，紫杉烷类125与聚合微管120的管腔的可逆结合可能阻碍紫杉烷类125沿微管轴的扩散，并因此影响紫杉烷类125的组织保留。
为了克服上述组织保留和药物损失的问题，各种实施方式涉及有利地具有涂层形态的DCB，所述涂层形态在DCB输送到治疗位置(例如，动脉壁)和在治疗位置膨胀和缩小期间将药物保持在DCB的表面上，同时也增加从DCB转移的药物的组织保留。例如，在DCB上使用可移除的覆盖物和/或在DCB的表面上使用多孔层是在DCB的运输、膨胀和缩小期间将药物保持在DCB表面上常用的技术。然而，单独或组合的这些技术不能实现药物的最佳组织保留并且同时使得DCB运输、膨胀和缩小期间DCB表面上的药物损失最小化。
尽管如此，令人惊讶地发现DCB的涂层形态可以独立于药物剂量进行控制，以使运输、膨胀和缩小期间的药物损失最小化，同时还最大化药物的组织保留而不需要在涂层上额外的覆盖物/层。如图2A、2B和2C所示，具有相似药物剂量(例如，大约3.5μg/mm2的标记量的紫杉醇或3.3μg/mm2的测量量的紫杉醇)的各种DCB表面的成像显示出不同的药物涂层形态。例如，图2A的放大500倍的显微照片示出了由尼龙球囊构成的DCB的比较例，其具有3.5μg/mm2的剂量密度并且具有带裂缝的光滑涂层形态(例如，结块的或无定形、断裂的外观)，而图2B的放大500倍的显微照片和图2C的放大50倍的显微照片示出了根据各种实施方式的由含氟聚合物构成的DCB的实例，其剂量密度为3.5μg/mm2，并且具有包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态。
作为附加或替代的形式，为了克服上述组织保留问题，其他实施方式涉及用于增加从DCB转移的药物的组织保留的技术。有许多技术通过改变球囊上药物的剂量和/或制备血管以吸收药物来增加组织保留。例如，增加药物的剂量(例如，图3A，其显示剂量密度为2.0μg/mm2的DCB 1、剂量密度为2.0μg/mm2的DCB 2和剂量密度为3.0μg/mm2的DCB 3之间的比较以及其对组织保留的影响)和/或使用球囊血管成形术预扩张和/或粥样斑块切除术(例如，激光、定向、旋转，眼眶或椎体成形术)来制备血管是已经常用于增加从DCB转移的药物的组织保留的技术。然而，单独或组合的这些技术不能实现由DCB递送的药物的最佳组织保留。图3B显示DCB1、DCB2和DCB3的剂量密度和组织保留增加的生物学效应。
尽管如此，现在令人惊讶地发现，使用具有含氟聚合物表面的DCB表明来自DCB的组织保留受益于重复膨胀，例如通过在相同治疗部位膨胀多个球囊，而不是像之前猜测的是由于增加的剂量暴露。例如，尽管本领域技术人员预期使用三个DCB膨胀3倍可以实现最多3倍的保留，但重复膨胀或治疗的结果显示大于3倍保留的组织保留的协同增加，如下文实施例1中所证实的。这表明重复扩张(例如，在具有含多孔微结构的含氟聚合物表面的DCB上具有3.6至4.1μg/mm2的剂量密度)可以制备血管以增强吸收和/或克服单剂量保留的限制。
进一步如图4A、4B、5A和5B所示，在具有相似药物剂量(例如，约3.5μg/mm2紫杉醇)的膨胀和缩小期间各种DCB的成像揭示了药物从DCB表面的差异颗粒化。这可能取决于用于构造各种涂层和/或下面的球囊基材的材料，例如尼龙相比于含氟聚合物。例如，图4A和4B示出了由具有尼龙表面/基材的球囊构成的DCB的比较例，其药物剂量密度为约3.5μg/mm2，并具有带裂缝的平滑涂层形态(例如，结块外观或无定形、断裂外观)。如图4B所示，尼龙DCB在干燥状态下在膨胀和缩小期间表现出颗粒化。相比之下，图5A和5B示出了由具有含氟聚合物表面/基材的球囊构成的DCB的实例，其剂量密度为约3.5μg/mm2，并且具有包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态，根据各个实施方式，该DCB在干燥状态下在膨胀和缩小期间基本上没有颗粒化。
进一步如图6A和6B所示，使用各种DCB治疗的血管表面的成像显示，不同的涂层制剂导致药物在血管内表面上的药物递送和药物保留效率不同。例如，图6A是放大20倍的显微照片，示出了与根据本公开一些方面的DCB相比，用商品DCB治疗的治疗部位的实例。图6A所示的显微照片描绘了通过三种不同DCB治疗后1小时在治疗部位的三个面上组织涂层，其中每个DCB膨胀60秒。前两种DCB是根据本公开构造的，一种是膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)，另一种是尼龙。第三种DCB是由尼龙构成的商品DCB，如关于图2A所述的。可以基于以下等式(1)计算面上组织涂层：面上组织涂层＝(涂层面积/治疗面积)。涂层面积相当于沿着治疗部位的腔或血管的面积，该治疗部位可见地涂覆有来自DCB的药物涂层。“治疗面积”相当于治疗部位的面积。在图6A所示的实例中，治疗部位延伸约40mm。治疗部位的长度可以对应于DCB的工作长度。
对于商品尼龙DCB，图6A示出了为治疗部位提供的药物涂层，其在治疗后1小时显示约10.4％(例如，8％至13％)的面上组织涂层(如关于图2A所述的)。商品实例中的组织递送是通过由尼龙球囊构成的DCB提供的，所述DCB具有3.5μg/mm2的药物剂量，并且单次治疗膨胀时间为60秒。对于ePTFE DCB，根据一些实施方式，图6A显示了为整个治疗部位提供的组织递送的实例，其在治疗后1小时显示出约18.7％的面上组织涂层(例如，约12％至约25％)。该方面中的DCB由含氟聚合物(ePTFE)球囊(图2B中所述的)构成，其具有3.5μg/mm2的药物剂量，并且单次治疗膨胀时间为60秒。对于尼龙DCB，根据实施方式，图6A显示了为整个治疗部位提供的组织递送的实例，其在治疗后1小时显示出约14.3％的面上组织涂层(例如，约11％至约17％)。该方面中的DCB由尼龙球囊构成，其具有3.5μg/mm2的药物剂量，并且单次治疗膨胀时间为60秒。
图6B是说明为整个治疗部位提供的组织递送的尼龙DCB(如图2A中所述)的商品实例的图表，其在治疗后1小时表现出约10％(例如，8％至13％)的面上组织涂层，在治疗后1天表现出约0.2％的面上组织涂层。图6B还显示为整个治疗部位提供的依据各个实施方式的含氟聚合物(ePTFE)DCB(图2B中所述的)的组织递送的实例，其在治疗后1小时表现出约18％(例如，12％至25％)的面上组织涂层，在治疗后1天表现出约1.1％的表面组织涂层。图6B还显示为整个治疗部位提供的依据各个实施方式的尼龙DCB的组织递送的实例，其在治疗后1小时表现出约14％(例如，11％至17％)的面上组织涂层，在治疗后1天表现出约0.6％(例如，0.3％至0.9％)的面上组织涂层。
不受理论束缚，已经证明包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态可以决定药物在血管内表面上的分布，并且以某种方式可以使得药物的组织保留最大化。此外，包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态可以使得在运输期间和/或在膨胀和缩小期间的药物损失最小化，而不需要在药物涂层上额外的覆盖物/层，如以下实施例2中所示。因此，现在令人惊讶地发现，利用具有微晶表面涂层形态的DCB并且该微晶表面涂层形态包含在含氟聚合物表面上以干草堆状取向的微晶，使运输、膨胀和缩小期间的药物损失最小化，而不需要在药物涂层上额外的覆盖物/层。尽管本领域技术人员可以预期具有无定形涂层形态的DCB(例如图2A所示的无定形、断裂外观)也将具有与具有微晶表面涂层形态的DCB相比更少的颗粒化，但是具有含氟聚合物表面和包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态的DCB的结果提供了在运输、膨胀和缩小期间药物在球囊表面上保留方面的协同增加。这些结果表明，具有含氟聚合物表面且该含氟聚合物表面具有多孔微结构的药物涂层球囊可以促进从多孔微结构的微晶生长，以及/或者克服在运输、膨胀和缩小期间药物涂层的颗粒化。
不受理论束缚，已经证明，当包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态位于球囊的多孔或非多孔聚合物层上时，该微晶表面涂层形态可以改善药学在血管内表面上的分布。
此外，令人惊讶地发现，在我们的研究中使用具有氟聚合物表面的药物涂层球囊表明，DCB的组织保留受益于包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态，而不是像之前推测的是由于增加的剂量暴露。尽管本领域技术人员预期提供比另一DCB更高的初始剂量暴露的DCB也将具有比另一DCB更高的在1小时的可保留剂量，具有含氟聚合物表面和包含干草堆状取向的微晶的微晶表面涂层形态的DCB的结果提供了组织保留的协同增加，如下面的实施例2所示。这表明具有含氟聚合物表面且该含氟聚合物表面具有多孔微结构的药物涂层球囊上的微晶表面涂层形态可以制备动脉以增强吸收和/或克服药物释放不良的限制。
II.药物涂层球囊(DCB)
在各个实施方式中，提供了一种医疗器械，其包括球囊，球囊包括外表面，以及在球囊外表面上的药物涂层。药物涂层可以包括均匀地施加在球囊外表面上的干草堆状取向的微晶。球囊可具有任何适合于临床应用的尺寸和大小。在一些实施方式中，球囊沿着工作长度基本上是圆柱形的。在一些实施方式中，球囊可以是卷绕的球囊，例如以20度至90度或40度至70度之间的角度或以其他合适的卷绕角度螺旋卷绕的球囊。在一些实施方式中，球囊可以是以大约90度角卷绕的卷绕球囊(即，烟包球囊(cigarette wrapped balloon))。如图7A所示，球囊700具有两个相反的腿部705，其一体化地连接到肩部/锥形部分710。为了本公开的目的，“工作长度”被定义为球囊700的直体部分715的长度，其包括相反的肩部/锥形部分710之间的大致长度。腿部705、肩部/锥形部分710和直体部分715限定了球囊700的“总长度”。球囊700的工作长度可以是约10mm至约150毫米或更长。类似地，球囊700的标称直径可为约2mm至约30mm或更大。举例来说，球囊700可具有4mm直径和30mm工作长度，或者可选地，具有8mm直径和约60mm工作长度。当然，本公开的球囊可以以适合于特定用途的任何尺寸构造。球囊700可以在腿部处附接或安装到导管(如图9所示)，用于通过球囊700在脉管系统中的膨胀来递送药物涂层。导管可具有一个或多个管腔，其中一个管腔可与球囊100的室连通，用于供应膨胀流体以使球囊700膨胀。
参考图7A、7B、7C和7D，球囊700还可包括球囊壁720，球囊壁720包括外表面725和内表面727。球囊壁720限定室730并且可由层状材料735构成。在一些实施方式中，层状材料735包含以彼此叠置的方式至少部分地附连到基材或聚合物层745的热塑性聚合物层740。在某些实施方式中，层状材料735可以通过拉伸吹塑法制备，如美国专利申请公开第2016/0106961号中所述。在其他实施方式中，层状材料735可以通过将一层围绕另一层卷绕(例如，螺旋卷绕)来形成，例如，聚合物层745可以围绕热塑性聚合物层740卷绕，如美国专利申请公开号2016/0143759A1中所述。层状材料735可以通过吹塑或卷绕来构造，使得热塑性聚合物层740的厚度为10μm至40μm，例如15μm至35μm或约30μm，并且聚合物层745的厚度为5μm至40μm，例如，10μm至30μm或约15μm。
在一些实施方式中，热塑性聚合物层740限定了球囊壁720的内表面，其用作保持膨胀流体的囊状物，因此由不可渗透或不透流体的材料构成。根据这些方面，聚合物层745或其他材料层(例如，第二聚合物层)限定了球囊壁720的外表面725。在替代实施方式中，聚合物层745限定了球囊壁720的内表面，其用作保持膨胀流体的囊状物，因此由不可渗透或不透流体的材料构成。根据这些方面，热塑性聚合物层740或其他材料层(例如，第二聚合物层)可限定球囊壁720的外表面725。
在各种实施方式中，涂层750(例如，药物涂层)均匀地分布在层状材料735的外表面725的至少一部分上。例如，如图7B、7C和7D所示，涂层750可以均匀地分布在聚合物层745的至少一部分外表面上。在一些实施方式中，涂层750仅均匀地分布在球囊700的基本上工作长度上。在另一些实施方式中，涂层750均匀地分布在球囊700的基本上工作长度，以及腿部705和/或肩部/锥形部分710的至少一部分上。“均匀分布”、“均匀地分布”等是指在外表面725的部分上的涂层750的厚度保持在特定厚度的一定百分比内，其中该百分比包括3％、10％和20％。在某些实施方式中，涂层750的厚度为5μm至50μm，例如10μm至35μm。
如图7D所示，通过拉曼光谱和扫描电子显微镜技术研究层状材料735和涂层750的厚度，发现涂层750对具有多孔微结构的聚合物层745可具有2至10μm(例如，约5μm)的平均穿透深度，因此可以渗透多孔微结构覆盖物(例如，膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE))的最外层。相反，涂层750不会透入到具有非多孔微结构的聚合物层745中，因此将完全设置在非多孔微结构覆盖物(例如，尼龙)的最外层(例如，外部两层)上。因此，不受理论束缚，具有多孔微结构的聚合物层745(例如ePTFE)为涂层750(例如，紫杉醇/硬脂酸/三羟甲基氨基甲烷(tris)涂层)提供海绵状支架，并且涂层透入至约5微米的深度。
在一些实施方式中，涂层750和聚合物层745的厚度为5μm至45μm，例如，10μm至35μm或约25μm。在一些实施方式中，涂层750、热塑性聚合物层740和聚合物层745的厚度为30μm至60μm，例如，40μm至55μm或约45μm。热塑性聚合物层740的厚度与聚合物层745的厚度之比可以为1.5:1至2.5:1，例如约2:1，或约30μm的热塑性聚合物层740比15μm的聚合物层745。热塑性聚合物层740的厚度与(聚合物层745和涂层750)的厚度之比可为1:1至1.7:1，例如约1.2:1，或约30μm的热塑性聚合物层740比25μm的(聚合物层745和涂层750)。
热塑性聚合物层740可以包括顺应性、半顺应性或非顺应性热塑性聚合物。合适的热塑性聚合物包括医用级且可吹塑的聚合物。合适的热塑性聚合物的实例可包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA或丙烯酸类)、聚苯乙烯(PS)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)、改性聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、乙酸丁酸纤维素(CAB)；半结晶商品塑料，包括聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE或LLDPE)、聚丙烯(PP)、聚甲基戊烯(PMP)；聚碳酸酯(PC)、聚苯醚(PPO)、改性聚苯醚(Mod PPO)、聚亚苯基醚(PPE)、改性聚亚苯基醚(Mod PPE)、热塑性聚氨酯(TPU)；聚甲醛(POM或缩醛)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET，热塑性聚酯)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT，热塑性聚酯)、聚酰亚胺(PI，酰亚胺化塑料)、聚酰胺-酰亚胺(PAI，酰亚胺化塑料)、聚苯并咪唑(PBI，酰亚胺化塑料)；聚砜(PSU)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚醚砜(PES)、聚芳基砜(PAS)；聚苯硫醚(PPS)、聚醚醚酮(PEEK)；含氟聚合物，包括氟化乙烯丙烯(FEP)、乙烯-氯三氟乙烯(ECTFE)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、全氟烷氧基(PFA)，或其组合、共聚物或衍生物。其他通常已知的医用级材料包括弹性有机硅聚合物和聚醚嵌段酰胺(例如)。特别地，聚酰胺可包括尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9和尼龙6/6。在某些实施方式中，可以选择PET、尼龙和PE用于冠状动脉成形术或其他高压应用中使用的医用球囊。材料的具体选择可取决于球囊的所需特性/预期应用。
聚合物层745可以包括顺应性、半顺应性或非顺应性聚合物。合适的聚合物包括多孔微结构或非多孔微结构。在具有多孔微结构(在本文中称为“多孔层”)的实施方式中，合适的聚合物包括含氟聚合物，包括但不限于全氟弹性体等，聚四氟乙烯等以及膨胀含氟聚合物。在具有非多孔微结构(在本文中称为“非多孔层”)的实施方式中，合适的聚合物包括聚酰胺，包括但不限于尼龙12、尼龙11、尼龙9、尼龙6/9和尼龙6/6。
可以基于预期应用的需要来选择多孔微结构的结构。在一些实施方式中，多孔微结构可以基本上原纤化(例如，具有基本上只有原纤的微结构的非织造网，一些原纤在交叉点熔合或具有较小的节点尺寸)。在另一些实施方式中，多孔微结构可包括大节点或大致密区域，其可在吹塑过程中对材料的可压缩性/可收缩性的程度产生影响。在另一些实施方式中，多孔微结构可以是上述实施方式之间某处的节点和原纤微结构。在一些实施方式中，多孔微结构可具有“开放”微结构，使得外层可具有更高蓬松度，并且/或者使得药物涂层可具有更多空隙空间以占据外层表面附近。多孔结构的其他实例可以是纤维结构(例如织造或编织织物)，纤维、微纤维或纳米纤维的非织造垫，闪纺膜、电纺膜和其他多孔膜。
在一些实施方式中，多孔微结构可由膨胀含氟聚合物或膨胀聚乙烯组成(参见例如Sridharan等人的美国专利第6,743,388号)。膨胀含氟聚合物的非限制性实例包括但不限于ePTFE，膨胀改性PTFE和膨胀PTFE共聚物。可膨胀的PTFE掺混物、可膨胀的改性PTFE和膨胀PTFE共聚物已申请了专利，诸如Branca的美国专利第5,708,044号；Baillie的美国专利第6,541,589号；Sabol等的美国专利第7,531,611号；Ford的美国专利8,637,144；和Xu等的美国专利8,937,105。
聚合物层745可以由具有多孔或非多孔微结构的聚合物的管状构件形成。管状构件可以形成为挤出管，或者可以是膜卷绕的。管状构件可具有微结构的周向、螺旋或轴向取向。在各种实施方式中，管状构件可以通过卷绕膜或带形成，并且取向可以通过卷绕的角度来控制。管状构件可以周向卷绕或螺旋卷绕。当多孔材料相对于周向或轴向螺旋卷绕时，给定方向上的顺应度可以变化并且可以影响复合材料的整体顺应性。(如本文所用，术语“轴向”可与术语“纵向”互换。如本文所用，“周向”是指基本垂直于纵向轴的角度。)
涂层750可以包含至少一种天然、半合成或合成治疗剂(例如，至少一种药物)。涂层750的功能特征是允许在球囊膨胀期间将至少一种治疗剂释放到血管壁的组织(例如，在患有外周动脉阻塞性疾病的患者中通过经皮腔内血管成形术进行治疗)。在某些实施方式中，治疗剂是亲脂性的(正丁醇和水之间的分配系数>10)或显示非常差的水溶性(<10mg/ml，20℃)。措辞“至少一种治疗剂(或治疗剂制品)”是指包括单一治疗剂或不同治疗剂的混合物。因此，如果需要不同的药理作用或者要改善功效或耐受性，可以应用或组合各种治疗剂。
适用于涂层750的治疗剂可包括再狭窄或细胞增殖的抑制剂(例如，抗有丝分裂药物或抗增殖药物)，例如长春花生物碱，例如秋水仙碱、鬼臼毒素、灰黄霉素、抗有丝分裂生物碱剂和抗微管生物碱剂，以及紫杉烷类，例如紫杉醇、多西紫杉醇和前紫杉醇(protaxel)。在某些实施方式中，治疗剂包括紫杉醇或三氧化二砷。或者，适用于涂层750的治疗剂可包括特定的新血管形成抑制剂，例如沙利度胺，他汀类如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀，或抗炎药如皮质激素或者甚至皮质激素的亲脂性衍生物，例如倍他米松二丙酸酯或地塞米松21-棕榈酸酯，和利莫斯(Limus)药物，尤其是免疫抑制剂和有丝分裂抑制剂，如mTOR抑制剂，诸如西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、拜欧莫司(biolimus)，替西罗莫司(temsirolimus)。即，对于一些实施方式，治疗剂包括紫杉醇、紫杉烷、多西紫杉醇、长春花生物碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、灰黄霉素、抗有丝分裂生物碱剂、抗微管生物碱剂、前紫杉醇(protaxel)、三氧化二砷、沙利度胺、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、倍他米松二丙酸酯、地塞米松21-棕榈酸酯、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、拜欧莫司(biolimus)或替西罗莫司(temsirolimus)。应理解，至少一种治疗剂可包括任何上述药物的结构类似物、相关物质、降解物和衍生物。
涂层750可以进一步包含赋形剂，所述赋形剂包括一种或多种饱和或不饱和脂肪酸。赋形剂是与治疗剂一起配制的物质，该物质是为了长期稳定化而包括在内，并且使含有强效活性成分的固体制剂膨化(因此通常称为“膨松剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或对最终剂型中的治疗剂赋予治疗增强作用，例如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。适合使用的赋形剂包括一种或多种单羧酸盐(链长C6-C30)，优选具有Mg2+、Ca2+、Zn2+或铵(NH4+)，更优选具有Mg2+、Ca2+或Zn2+。C6-C30-单羧酸可以是饱和的，或者可以具有一个或多个双键(不饱和的)。C6-C30-单羧酸盐的实例是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌、肉豆蔻酸镁、肉豆蔻酸钙、月桂酸镁、月桂酸钙、癸酸镁(magnesium caprinate)、癸酸钙(calcium caprinate)、辛酸镁、辛酸钙、油酸镁、油酸钙、棕榈油酸镁或棕榈油酸钙。任选地，将盐与硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、癸酸、辛酸、油酸、棕榈油酸、硬脂醇、棕榈醇、月桂醇、乙酸镁和/或乙酸钙中的至少一种混合。也就是说，对于一些实施方式，C6-C30-单羧酸盐包含镁盐、钙盐、锌盐或铵盐。在另一些实施方式中，C6-C30-单羧酸盐包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酸镁、棕榈酸钙、棕榈酸锌、肉豆蔻酸镁、肉豆蔻酸钙、月桂酸镁、月桂酸钙、癸酸镁、癸酸钙、辛酸镁、辛酸钙、油酸镁、油酸钙、棕榈油酸镁、棕榈油酸钙、三羟甲基氨基甲烷(tris)硬脂酸酯、硬脂酸赖氨酸或硬脂酸精氨酸。在另一些实施方式中，C6-C30-单羧酸盐包含三羟甲基氨基甲烷(tris)硬脂酸酯，硬脂酸赖氨酸或硬脂酸精氨酸。
在一些实施方式中，C6-C30-单羧酸盐是C6-C30-单羧酸和碱的衍生物。即，对于某些实施方式，C6-C30-单羧酸包括硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、花生酸、癸酸、辛酸、肉豆蔻酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸、油酸、棕榈油酸、皂酸(Sapienic acid)、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚麻酸(linoelaidic acid)、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、硬脂醇、棕榈醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、山萮醇、木质素醇、蜡醇、乙酸镁或乙酸钙。碱可以是有机碱，例如选自下组的单价胺：乙醇胺、氨基丙二醇、丝氨醇、葡糖胺、三(羟甲基)氨基甲烷、甲基葡糖胺和氨基酸。在另一些实施方式中，盐可包含C6-C30-单羧酸、三羟甲基氨基甲烷(tris)硬脂酸酯以及三羟甲基氨基甲烷硬脂酸酯与环氧乙烷的反应产物。
涂层750可包含基于涂层750的制剂溶液计算的预定重量比的治疗剂和赋形剂。在某些实施方式中，预定重量比(药物:赋形剂)大于2:1，例如，在3:1至20:1的范围内，优选大于3:1，例如在4:1至19:1的范围内，或者约19:1。选择治疗剂的剂量密度(例如，3.5μg/mm2)以提供治疗剂的临床剂量。治疗剂的剂量密度是层状材料735的外表面725的部分内的治疗剂的质量。在一些实施方式中，治疗剂的剂量密度为2.0至7.0μg/mm2，例如，3.3至3.8μg/mm2或3.6至4.1μg/mm2。在另一些实施方式中，选择剂量密度以提供治疗剂临床剂量的百分比(例如，小于100％)，例如一半(例如，1.8至2.05μg/mm2)、三分之一(例如，1.2至1.4μg/mm2)、四分之一(例如，0.9至1.03μg/mm2)的临床剂量。选择赋形剂的剂量密度，使得在涂层750内保持预定的重量比。赋形剂的剂量密度是层状材料735的外表面725的部分内的赋形剂的质量。在一些实施方式中，总赋形剂质量的剂量密度为0.1至0.7μg/mm2，例如0.1至0.5μg/mm2或0.1至0.3μg/mm2。在另一些实施方式中，剂量密度以其各个组分表示，其中C6-C30-单羧酸的剂量密度为0.05至0.3μg/mm2，例如0.08至0.15μg/mm2，碱的剂量密度为0.02至0.1μg/mm2，例如0.03至0.08μg/mm2。
通常，治疗剂和治疗剂与添加剂如赋形剂的混合物作为在挥发性溶剂中的液体制剂涂覆在医疗器械(例如球囊)上。在各种实施方式中，用于涂层750的制剂包含至少一种治疗剂、赋形剂和溶剂。溶剂的选择可用于干燥状态下涂层750的晶体形态以及治疗剂对医疗器械表面的粘附和从该表面的释放。因此，溶剂可包括丙酮、二噁烷、四氢呋喃(THF)、水及其混合物。
溶剂的选择还必须考虑毒性和生物相容性。根据本文讨论的各个方面，溶剂的选择从常规溶剂制剂改进以除去极性溶剂，例如四氢呋喃(THF)，有利于组分以增强治疗剂从医疗器械表面的药物释放，例如丙酮和水。极性溶剂最初包括在常规溶剂制剂中以防止治疗剂(例如，约25mg/ml)在涂料溶液中沉淀，但它不会增强药物释放。已经发现二噁烷可以代替极性溶剂，因为它具有较低的毒性和较高的沸点；然而，还发现应增加溶剂制剂的水含量，得到丙酮、二噁烷和水的溶剂体系(例如分别为58:14:28体积％)。因此，溶剂可包括丙酮、二噁烷、水及其混合物，任选地包括丙酮、水及其混合物。
溶剂二噁烷提供可接受的药物释放和传递；然而，尽管二噁烷的毒性低于某些常规溶剂，但在处理和储存该溶剂时仍存在安全问题。进一步调整溶剂配方以除去二噁烷；然而，发现治疗剂浓度应降低(例如，约17.5mg/ml)，得到丙酮和水的溶剂体系(例如，分别为75:25体积％)。因此，在一些实施方式中，溶剂包含丙酮、二噁烷和水。在另一些实施方式中，溶剂基本上由丙酮、二噁烷和水组成。在替代实施方式中，溶剂包含丙酮和水。在另一些实施方式中，溶剂基本上由丙酮和水组成。在一些实施方式中，溶剂包含35体积％至85体积％的丙酮，例如，约75％或0.75v/v，和5体积％至35体积％的水，例如约25％或0.25v/v。在另一些实施方式中，溶剂包含35体积％至65体积％的丙酮，例如，约85％或0.58v/v，和5体积％至35体积％的水，例如约28％或0.27v/v，和5体积％至35体积％的二噁烷，例如，约14％或0.14v/v。
在各种实施方式中，用于涂层750的制剂包含10mg/ml至30mg/ml的至少一种治疗剂，例如约17.5mg/ml；0.5mg/ml至3.5mg/ml的赋形剂(在某些实施方式中，0.2mg/ml至1.5mg/ml的C6-C30-单羧酸，例如，0.62mg/ml，和0.05mg/ml至0.7mg/ml的碱，例如0.26mg/ml)；35体积％至85体积％的丙酮，例如，约75％或0.75v/v；和5体积％至35体积％的水，例如约25％或0.25v/v。在另一些实施方式中，用于涂层750的制剂包含15mg/ml至35mg/ml的至少一种治疗剂，例如约25.0mg/ml；0.5mg/ml至4.0mg/ml的赋形剂(在某些实施方式中，0.2mg/ml至1.8mg/ml的C6-C30-单羧酸，例如，约0.88mg/ml，和0.05mg/ml至0.9mg/ml的碱，例如约0.37mg/ml)；35体积％至65体积％的丙酮，例如，约58％或0.58v/v；和5体积％至35体积％的水，例如约28％或0.27v/v；和5体积％至30体积％的二噁烷，例如，约14％或0.14v/v。然而，本领域技术人员将理解，该制剂的改良可以是可接受的，条件是所述改良不改变主要成分，并且可包括但不限于涉及与这些主要成分类似的衍生物和类似物和/或对该制剂和/或其主要成分的添加剂的改良。
如本文所讨论的，各种实施方式涉及有利地具有涂层形态的DCB，所述涂层形态在DCB输送到治疗位置(例如，动脉壁)和在治疗位置膨胀和缩小期间将药物保持在DCB的表面上，同时也增加从DCB转移的药物的组织保留。如图8A和8B所示，根据本文所述的各种实施方式建立的涂层制剂在非多孔基材(例如，尼龙)805和多孔球囊基材(例如ePTFE)810上提供基本相似的微晶形态。微晶形态可包括干草堆状取向820的微晶815。例如，微晶815可以均匀地分布在基材上，并且表现为随机且基本上没有均匀性地(非均匀地)放置在基材上，以及/或者随机且基本上没有均匀性地(非均匀地)以一定角度从基材突出。术语“角度”，“突出角度”，“突出的角度”等是突出物体相对于基材表面的最外面的几何角度。“放置(Placement)”等是指物体相对于基材表面的最外面的中心轴的旋转或偏移。“均匀分布”，“均匀分布的”等意味着微晶815的体积百分比保持在特定百分比幅度内，其中特定百分比包括3％、10％和20％。在一些实施方案中，微晶815的体积百分比为50％至100％，例如65％至85％。
大多数微晶815可以以小于20°的角度从基材的表面延伸(因此晶体在基材上相对平坦地放置)。在另一些实施方式中，大部分微晶815以0°至17°、5°至15°、小于15°、小于10°或小于8°的角度从基材表面延伸。另外，大多数微晶815各自的主要尺寸长度比微晶的主要尺寸宽度大至少10(5)倍。在另一些实施方式中，大多数微晶815各自的主要尺寸长度比微晶的主要尺寸宽度大至少10(10)倍。在另一些实施方式中，大多数微晶815各自的主要尺寸长度为主要尺寸宽度的至少13倍或至少15倍。另外，大多数微晶815任选地各自具有在12μm至22μm之间的主要尺寸长度，例如在14μm至20μm之间或者约17μm，并且大多数微晶815各自具有在0.5μm至2.0μm之间的主要尺寸宽度，例如在0.8μm至1.6μm之间或约1.3μm。
如图7D所示，涂层750以及相应的微晶(例如，微晶815)可以透入到具有多孔微结构的聚合物层745的外表面中2-7μm(例如，约5μm)，因此可以渗透到多孔微结构覆盖物(例如，膨胀聚四氟乙烯(ePTFE))的最外层(例如，外部两层)中。相反，涂层750以及相应的微晶815不会透入到具有非多孔微结构的聚合物层745中，因此将基本上设置在非多孔微结构覆盖物(例如，尼龙)的最外层(例如，外部两层)上。因此，具有多孔微结构的聚合物层745(例如ePTFE)为涂层750(例如，紫杉醇/硬脂酸/三羟甲基氨基甲烷(tris)涂层)提供海绵状支架，并且涂层透入至约5微米的深度，这可以有助于在跟踪和布置期间使得药物损失最小化以及提供更好的应用。
有利地，涂层制剂和形态允许治疗剂足够牢固地粘附到基材(多孔和非多孔)以耐受生产和最终临床使用期间的机械应力，所述生产包括折叠球囊、包装、运送给顾客，所述最终临床使用涉及通过狭窄的止血阀、引导护套或引导导管，以及距离不定的可能曲折且狭窄的血管。此外，涂层形态在制造上是经济和有效的，因为它不需要增加成本或制造步骤来提供：粗糙的球囊表面以增强粘附性，保护性护套或膜，或其他物理或化学方法以增强治疗剂对球囊表面的粘附。
如图9所示，球囊导管组件900可包括球囊905，例如关于7A、7B、7C和7D所述的球囊700，其安装在导管915的远端部分910上。球囊导管组件900还可包括定位在导管915的近端部分925上的毂组件920。毂组件920可包括膨胀端口930，其与导管915的膨胀管腔流体连通。导管915的膨胀管腔可以与球囊905的内部区域流体连通，使得膨胀介质可以插入膨胀端口930中，以使球囊905膨胀。毂组件920还可以包括与导管915的中心管腔连通的第二端口935。导管915的中心管腔可以从导管915的近端部分925延伸到导管915的远端部分910，并且可以接收导丝。在一些方面，导管915的中心管腔也可用于从球囊905流出膨胀介质。一个或多个辐射不透性标记物940，例如但不限于辐射不透性铂-铱标记物，可位于球囊905上，以指示球囊905的工作长度并且在递送和放置期间促进球囊905的荧光可视化。在一些实施方式中，辐射不透性标记物可位于导管915上以指示球囊905的工作长度。如上文关于图7B、7C和7D所述，球囊905包括在球囊905的外表面的至少一部分上的涂层945。
III.使用DCB的治疗方法
根据各种实施方式，DCB(例如，作为球囊导管组件的一部分)可用于在体腔中的期望部位处提供一种或多种治疗。DCB可包括在球囊的外表面上具有涂层的球囊，如关于图7A、7B、7C和7D所述的。用于进行一种或多种治疗的技术可以包括将DCB定位在球囊导管组件的远端部分上(如关于图9所描述的)，将DCB在体腔内推进到期望的部位。当DCB或导管在体腔内行进时，使用位于DCB或导管上的辐射不透性元素监测或跟踪DCB或导管的位置。一旦DCB行进到期望的部位，DCB可以提供单次治疗(或膨胀)，或者在其他实施方式中，可以在期望的部位提供多次或重复的治疗(或膨胀)。在DCB在期望部位提供单次治疗的各种实施方式中，DCB可以膨胀20至200秒，例如约45秒、约60秒、约90秒、约180秒或其他合适的时间长度。在DCB在期望部位提供多次或重复治疗的其他实施方式中，每次治疗(膨胀)DCB可以膨胀20至200秒，例如约45秒、约60秒、约90秒、约180秒或其他合适的时间长度。在一次或多次治疗之后，DCB可以缩小并从体腔中取出。
应当理解，多次或重复治疗可以通过在同一治疗部位使单个DCB膨胀多次(如上述过程中所述)或通过在同一治疗部位使多个DCB膨胀多次(重复执行以上过程多次)来进行。例如，本公开的其他方面涉及在顺序医疗过程中使用所描述的DCB的技术。这样的技术可以包括使其上安装有DCB的球囊导管装置通过解剖学导管或血管到达期望部位，并且使所述DCB一次或顺序地膨胀到标称直径。该方法可以进一步包括使球囊膨胀并在膨胀时将位于球囊外表面上的治疗剂递送到周围组织或血管内装置。该方法可以进一步包括从解剖学导管或血管顺序地缩回球囊导管装置，并使安装到球囊导管装置的另一个DCB通过解剖学导管或血管到达期望部位，并使后一个球囊一次或顺序地膨胀到标称直径。
根据各种实施方式，用于利用包含含氟聚合物表面的球囊的单次治疗的剂量密度可以提供在约60秒的膨胀时间下，药物加载剂量的68％至83％，例如，药物加载剂量的72％至77％从药物涂层释放。如本文所用的加载剂量是指球囊上药物的总质量。根据各种实施方式，用于利用包含含氟聚合物表面的6mm x 40mm球囊的单次治疗的剂量密度可以提供在约60秒的膨胀时间下，2200.0μg至2700.0μg，例如2350.0-2500.0μg的药物从药物涂层释放。单次治疗后1小时释放的药物的组织递送表现出约10.0％至30.0％的面上组织涂层，例如约14.0％至21.0％的面上组织涂层，并且在单次治疗后的一天表现出约0.1％至10.0％的面上组织涂层，例如，约0.7％至4.0％的面上组织涂层。释放的药物和得到的面上组织涂层可以向组织提供药物的初始递送剂量，其为药物加载剂量的29％至73％，例如44％至67％。药物加载剂量相当于球囊上药物的总量，并且可以基于药物的剂量密度和球囊的大小来确定。在使用5mm x 40mm球囊的一些实施方式中，药物对组织的初始递送剂量可为约750至1900μg，例如1150μg至1750μg。尽管如此，在单次治疗后一小时由组织保留的剂量令人惊讶地是传统球囊单次治疗后一小时保留在组织中的剂量的多倍(例如，大于两倍或大于三倍)。在一些实施方式中，在单次治疗后一小时由组织保留的剂量是传统球囊单次治疗后一小时保留在组织中的剂量的不止两倍、至少三倍、至少四倍或至少五倍。用5×40mm球囊单次治疗后1小时保留在组织中的剂量可以例如是50μg/g至2000μg/g。用5mm x 40mm球囊单次治疗后1天保留在组织中的剂量可以例如是1μg/g至1000μg/g。在一些实施方式中，用6mm x40mm球囊单次治疗后1小时保留在组织中的剂量可以例如是50.0μg/g至2000.0μg/g。用6mm x 40mm球囊单次治疗后1天保留在组织中的剂量可以例如是1μg/g至1000μg/g。
根据另一些实施方式，可以进行重复治疗。在一些实施方式中，用于每次治疗的剂量密度可以是彼此相同或不同的剂量密度。尽管如此，在使用包含含氟聚合物表面的球囊进行重复治疗后1小时由组织保留的剂量令人惊讶地是在单次治疗后1小时保留在组织中的剂量的多倍(例如，大于3倍)。在一些实施方式中，在重复治疗后一小时由组织保留的剂量是单次治疗后一小时保留在组织中的剂量的不止三倍、至少四倍、至少五倍、至少六倍或至少七倍。在用5×40mm球囊单次治疗后1小时保留在组织中的剂量可以是球囊上药物加载剂量的约1％至约10％，例如1％至3％。在一些实施方式中，用5x 40mm球囊单次治疗后1小时保留在组织中的剂量可以是60-90μg/g，例如69.5-74.7μg/g或71.5-72.7μg/g。然而，令人惊讶的是，在用一个或多个医疗机械顺序治疗血管治疗部位n次(例如，三次)(任选地，对于每次治疗使用相同的剂量密度)后一小时保留在组织中的剂量可以大于单次治疗后1小时保留在组织中的剂量的n倍(例如3倍)，例如240至360μg/g(4倍)，300至450μg/g(5倍)，360至540μg/g(6倍)，或420至630μg/g(7倍)；278至298.8μg/g(4倍)，347.5至373.5μg/g(5倍)，417.0至448.2μg/g(6倍)，或486.5至522.9μg/g(7倍)；或者286.0至290.8μg/g(4倍)，357.5至363.5μg/g(5倍)，429.0至436.2μg/g(6倍)，或500.5至508.9μg/g(7倍)。
有利地，在重复治疗后由组织保留的剂量也令人惊讶地以较慢的速率清除。在一些实施方式中，重复治疗后组织保留的药物的半衰期大于单次治疗后组织保留的药物的半衰期。单次治疗后保留在组织中的药物的半衰期可为6至8小时。然而，令人惊讶的是，在重复治疗(多次治疗)之后保留在组织中的药物的半衰期(任选地对于每次治疗使用相同的剂量密度)可以大于8小时，大于9小时，大于10小时，大于11小时，大于12小时，大于13小时，大于14小时或大于15小时。就范围而言，重复治疗后保留在组织中的药物的半衰期(任选地对于每次治疗使用相同的剂量密度)可以是8至15小时，例如10至14小时。
IV.测试方法
应理解，虽然下文描述了某些方法和设备，但本领域普通技术人员确定适用的任何方法或设备也可采用。
质量、厚度和单位面积质量
将膜样品冲切形成约2.54厘米×约15.24厘米的矩形部分，以测量重量(使用梅特勒-托伦脱分析天平(Mettler-Toledo analytical balance)，型号AG204)和厚度(使用卡规Mutitoyo型号，547-400，根端直径(diameter foot)为0.5″)。使用这些数据点，按照下式计算单位面积质量：m/(w*l)，其中：单位面积质量(g/cm2)，m＝质量(g)，w＝宽度(cm)，l＝长度(cm)。报告三次测量的平均值。
泡点测试
泡点测试用于确定孔径。这是基于以下事实：对于给定的流体和孔径并且具有恒定的润湿性，迫使气泡通过孔所需的压力与孔的大小成反比。用于本文公开的实施例的给定流体是异丙醇，并且以下列方式测量异丙醇泡点：用1英寸直径的圆形夹具约束材料。该材料以约0.2psi/sec的加压速率经受加压空气。增加压力直到出现气泡流，然后在相似的压力下产生额外的气泡流。报告值表示五个样品的平均测量值。
V.实施例
不意图限制本文所讨论的实施方式的范围，通过参考以下实施例可以更好地理解在各种实施方式中实施的系统和方法。
实施例1：评估DCB实施方式的临床前性能，其中将紫杉醇(PTX)施用于球囊的ePTFE多孔表面。
方法：剂量密度为4.1μg/mm2(5x40mm)或3.6μg/mm2(6x40mm)的PTX涂层球囊(W.L.戈尔公司(W.L.Gore)，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)在30只约克郡猪的外周动脉中膨胀60秒(目标球囊与动脉比在1.05:1-1.2:1之间)。动脉接受单次治疗的临床剂量或3次顺序治疗的安全边缘剂量，在相同的血管造影部位使用单独的DCB。在治疗后1小时至30天(n＝4-8/时间点)对动物实施安乐死并进行全面的尸检。收集经治疗的动脉以及其他组织用于生物分析或处理用于组织学和扫描电子显微镜(SEM)评估。每个治疗组的总动脉药物的时间序列拟合至具有零平台(R2≥0.999)的双指数模型，并且使用配对t检验比较拟合。
结果：DCB治疗在外周血管中是成功的，在移除的导管上没有粘附的血栓，并且所有动物的存活都达到预定的时间点。在治疗期间，器械释放了74.6％±4.6％的PTX负载。如图10所示，在临床剂量(1x)下，动脉中的最大PTX浓度在1小时的时候为806±676ng/mg，在30天时降低至0.22±0.20ng/mg。在3x安全边缘剂量下，动脉中的最大PTX浓度在1小时的时候为5318±5110ng/mg，几乎高7倍，在30天时降至3.06±3.44ng/mg。组织学上，DCB治疗与两种剂量的有利组织反应相关，与器械的生物相容性一致。两组的内皮化均完成，新内膜最小。动脉损伤很少见且可以忽略不计，而炎症总体上可以忽略不计。如图11A所示，DCB治疗在DCB的1x或3x膨胀后具有相对良性的组织形态学评分。在两组(1x和3x)中内皮化完成，两组(1x和3x)中的新内膜最小，并且3x组中的外膜纤维化最小。动脉损伤罕见且可忽略不计，而炎症和管腔纤维蛋白/血栓总体上可忽略不计。如图11B所示，来自1x组的动脉在组织学上表现在正常范围内，而来自3x组的动脉表现出局部内侧苍白/变性和薄的新内膜。然而，两条动脉都表现出完全的内皮化，并且没有观察到血栓形成、损伤、坏死或外膜纤维化。宏观、组织学和SEM结果表明两组均动脉通畅，并且无血栓形成。如图12所示，使用DCB治疗后7天两组(1x和3x)的SEM结果显示～75％内皮化，和接近基线水平的炎症(白细胞粘附评分)和凝血(纤维蛋白血栓)。
虽然大约75％的PTX加载从球囊释放，与每个动脉的膨胀次数无关，但插入壁中并随时间保留的量不同。临床单剂量组中的动脉仅吸收72.1±0.6μg PTX，其中97％被清除，半衰期为8小时。对于使用三个DCB的3x膨胀或216.3μg PTX，尽管本领域技术人员预计最多3x保留，但重复治疗的结果提供了组织保留的协同增加。令人惊讶的是，三次暴露产生的PTX增加了6.6倍，是与单独剂量(478±8.1μg，p<0.0001)的差异的两倍，沉积的物质清除速度慢1.6倍；92％具有的半衰期为13小时，与8小时比较(p＝0.0028)。
结论：总体而言，在1x临床剂量或3x安全边缘剂量下用本公开的DCB实施方式治疗外周动脉导致可接受的急性器械性能，无不良安全事件，类似于其他PTX涂层球囊的药代动力学。来自本公开的实施方式的组织保留受益于重复膨胀但不是由于增加的剂量暴露。重复扩张可以制备动脉以增强吸收和/或克服单剂量保留的限制。
实施例2：评估DCB实施方式的临床前性能，其中将紫杉醇(PTX)施用于球囊的ePTFE多孔表面。
方法：剂量密度为3.5μg/mm2(标记量)或3.3μg/mm2(测量量)的紫杉醇的PTX涂层球囊(5mm x 40mm和6mm x 40mm ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫(W.L.Gore，Flagstaff AZ))在约克郡猪的外周动脉中膨胀。剂量密度为3.5μg/mm2(标记量)或3.3μg/mm2(测量量)的紫杉醇的PTX涂层球囊(市售)在约克郡猪的外周动脉中膨胀。动脉接受膨胀60秒的单次治疗的临床剂量。在治疗后1小时至30天对动物实施安乐死并进行全面的尸检。收集PTX涂层球囊用于分析紫杉醇释放，收集经治疗的动脉以及其他组织用于生物分析或处理用于组织学和扫描电子显微镜(SEM)评估。
另外，剂量密度为3.5μg/mm2的PTX涂层球囊(5mm x 40mm和6mm x40mm ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫(W.L.Gore，Flagstaff AZ))在台面上膨胀和缩小。剂量密度为3.5μg/mm2的PTX涂层球囊(市售)在台面上膨胀和缩小。在膨胀/缩小后收集来自每个球囊的涂层的颗粒用于分析。
结果：如图14A、14B和14C、图15和图16所示，根据本公开的实施方式的剂量密度为3.5μg/mm2的PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫(W.L.Gore，Flagstaff AZ))释放38.8％的加载剂量，例如1456±233μg紫杉醇，并且分别实现了在1小时1270μg/g的组织浓度或剂量，在1天48μg/g的组织浓度或剂量，在14天22μg/g的组织浓度或剂量和在28天6.4μg/g的组织浓度或剂量，并且清除斜率指数为0.73。类似剂量密度3.5μg/mm2的PTX涂层球囊(市售)释放14.9％的负载剂量，例如2445+/-343μg紫杉醇，并且分别实现了在1小时330μg/g的组织浓度或剂量，在1天30μg/g的组织浓度或剂量，在14天6.4μg/g的组织浓度或剂量和在28天2.5μg/g的组织浓度或剂量，并且清除斜率指数为0.73。
虽然与根据本公开实施方式的PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫(W.L.Gore，Flagstaff AZ))相比，PTX涂层球囊(市售)递送更大的初始PTX剂量(ePTFE/市售比为0.6)，但是PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)能够实现是PTX涂层球囊(市售)的3.8倍的更大的1小时最大可保留剂量(ePTFE/市售比为3.8)，并且可实现是PTX涂层球囊(市售)的1.6倍的更大的1天最大可保留剂量(ePTFE/市售比为1.6)。尽管本领域技术人员预期比PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)递送更高的初始剂量PTX的PTX涂层球囊(市售)也将比PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)具有更高的1小时或1天可保留剂量，但是具有含氟聚合物表面和微晶表面涂层形态的DCB的结果提供了组织保留的协同增加。
令人惊讶的是，相比于PTX涂层球囊(市售)，PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)的含氟聚合物表面和微晶表面涂层形态在1小时产生高3.8倍的可保留药物递送，并且在1天产生高1.6倍的可保留药物递送。此外，PTX涂层球囊(ePTFE-W.L.戈尔公司，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)在台面上膨胀/缩小后没有显示出颗粒化的迹象，而PTX涂层球囊(市售)显示出颗粒化。
结论：总体而言，在3.5μg/mm2的剂量密度下用本公开的DCB实施方式治疗外周动脉导致可接受的急性器械性能，无不良安全事件，类似于其他PTX涂层球囊的药代动力学。涂覆有相似紫杉醇剂量(3.5μg/mm2)的球囊表面的成像显示出不同的形态。来自本公开的实施方式的组织保留受益于涂层球囊的含氟聚合物表面和微晶表面涂层形态，但不是由于增加的剂量暴露。以某种方式的微晶表面涂层形态可以减少颗粒化并增加药物的组织保留。相似的清除速率可归因于两种类型的DCB的相似组织清除机制，这证明了早期递送和保留药物的重要性。
实施例3：评估DCB实施方式的临床前性能，其中将紫杉醇(PTX)施用于球囊的表面。
方法：剂量密度为4.1μg/mm2(5mm x40mm球囊)或3.6μg/mm2(6mm x40mm球囊)的包含含氟聚合物和依据本公开实施方式的涂层的PTX涂层球囊(5mm x 40mm和6mm x 40mmePTFE–W.L.戈尔公司(W.L.Gore)，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)在9只约克郡猪的外周动脉中膨胀60秒(目标球囊与动脉比在1.05:1-1.2:1之间)。剂量密度为4.1μg/mm2(5mmx40mm球囊)或3.6μg/mm2(6mm x40mm球囊)的包含尼龙和依据本公开实施方式的涂层的PTX涂层球囊(5mm x 40mm和6mm x 40mm尼龙–W.L.戈尔公司(W.L.Gore)，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)在9只约克郡猪的外周动脉中膨胀60秒(目标球囊与动脉比在1.05:1-1.2:1之间)。剂量密度为3.5μg/mm2的包含尼龙和市售涂层的对比(市售)PTX涂覆的市售球囊在9只约克郡猪的外周动脉中膨胀60秒(目标球囊与动脉比在1.05:1-1.2:1之间)。在治疗后1小时、24小时和72小时收获血管，并对其进行二等分，安装和处理以用于扫描电子显微镜以定量面上组织涂层。在成像后测量收获组织中的紫杉醇量。
结果：DCB治疗在外周血管中取得成功。如图13和图17所示，包含根据本公开实施方式的涂层的PTX ePTFE球囊(“PTX涂覆的ePTFE球囊”-W.L.戈尔公司)释放77.1％的加载剂量，例如2460μg的紫杉醇，包含根据本公开实施方式的涂层的PTX尼龙球囊(“PTX涂覆的尼龙球囊”-W.L.戈尔公司)释放95.4％，例如2780μg的紫杉醇，包含市售涂层的PTX尼龙球囊(“PTX市售尼龙球囊”)释放83.9％，例如2350μg的紫杉醇。如图6A所示，根据本公开实施方式的PTX涂覆的ePTFE球囊对于外周动脉的整个治疗部位实现了在治疗后1小时显示约18.7％的面上组织涂层和在治疗后1天显示约1.1％的面上组织涂层的药物涂层，根据本公开实施方式的PTX涂覆的尼龙球囊对于外周动脉的整个治疗部位实现了在治疗后1小时显示约14.3％的面上组织涂层和在治疗后1天显示约0.6％的面上组织涂层的药物涂层，而PTX市售尼龙球囊对于血管内表面上的整个治疗部位实现了在治疗后1小时显示约10.4％的面上组织涂层和在治疗后1天显示约0.2％的面上组织涂层的药物涂层。如图17中进一步所示，根据本公开实施方式的PTX涂覆的ePTFE球囊分别在1小时、1天和3天达到1450、95和85μg/g的组织紫杉醇浓度，根据本公开实施方式的PTX涂覆的尼龙球囊分别在1小时、1天和3天达到2420、73和27μg/g的组织紫杉醇浓度，PTX市售尼龙球囊分别在1小时、1天和3天达到1300、39和40μg/g的组织紫杉醇浓度。
图18描绘了在ePTFE球囊上使用根据本公开实施方式的PTX涂覆的ePTFE球囊在治疗后1小时治疗部位的面上组织涂层。图18描绘了沿着治疗部位长度(长度为40mm)的各个点处的面上组织涂层。图19描绘了使用PTX市售尼龙球囊在治疗后1小时治疗部位的面上组织涂层。图19描绘了沿着治疗部位长度(长度为40mm)的各个点处的面上组织涂层。图18与图19相比，显示与使用包含市售涂层的PTX市售尼龙球囊的面上组织涂层相比，使用包含根据本公开实施方式的涂层的PTX涂覆的ePTFE球囊的面上组织涂层得到改善。例如，对于PTX涂覆的ePTFE球囊，距离治疗部位近端20mm处的面上组织涂层在约5％至约25％之间，例如在约10％至约20％之间，例如约13％。相比之下，对于PTX市售球囊，在约0％至约10％之间，例如约0％至约5％之间，或例如约2％。而且，图18和19表明，用于PTX市售球囊的面上组织涂层沿着至少一部分治疗部位具有大于约10％的表面覆盖百分比，例如大于约15％，或大于约20％。相比之下，PTX涂覆的ePTFE球囊沿着治疗部位的长度具有约0％至约14％之间的表面覆盖百分比。因此，PTX涂覆的ePTFE球囊沿着治疗部位的长度显示出改善的面上涂层，包括沿着治疗部位的至少一部分大于15％的面上组织涂层。
结论：总体而言，用本公开的DCB实施方式治疗外周动脉导致可接受的急性器械性能，无不良安全事件和类似于其他PTX涂层球囊的药代动力学。用相似的紫杉醇剂量涂覆的球囊表面的成像显示出不同的形态，并且约克郡猪的外周动脉的经治疗表面的成像揭示了与不同紫杉醇递送和保留相关的不同涂覆效率。来自本公开的实施方式的组织保留受益于涂层球囊的含氟聚合物表面和微晶表面涂层形态，而不是由于增加的剂量暴露。虽然所有球囊在治疗后1小时具有相似的组织浓度，但PTX ePTFE球囊(W.L.戈尔公司)在治疗后3天分别实现PTX市售尼龙球囊和依据本公开实施方式的PTX涂覆的尼龙球囊的约2-3倍的组织浓度。
实施例4：评估根据本文讨论的一些方面制备的药物涂层制剂的临床前性能，以处理各种类型的ePTFE微结构和尼龙。
方法：ePTFE前体膜(A)，其被无定形锁定并且通常根据美国专利第3,953,566号制造，其具有以下性质：厚度约25μm，单位面积质量约9g/m2，泡点约14kPa。ePTFE前体膜(B)，其被无定形锁定并且具有以下性质：厚度约0.0017英寸，单位面积质量约6.23gsm，泡点约0.41psi。ePTFE前体膜(C)，其被无定形锁定并且具有以下性质：厚度约0.00025英寸，单位面积质量约2.66gsm，泡点约20.38psi。ePTFE前体膜的管状构件通常根据美国专利申请公开第2016/0106961号制造。例如，在形成周向卷绕的管状构件时，在一些实施方式中，将ePTFE前体膜材料切成宽片或带，其中最强的方向横向于带的长度，并且最强的方向在所形成的球囊中轴向取向。在其他周向卷绕的实施方式中，最强的方向是沿着片材或带的长度，使得最强的方向在形成的球囊中沿周向取向。为了形成螺旋卷绕的管状构件，将前体材料切成带，其中最强的方向沿着带的长度。
另外，根据美国专利申请公开第2016/0106961号，通常由PTFE前体膜和尼龙的管状构件制造PTX涂层球囊(W.L.戈尔公司(W.L.Gore)，美国亚利桑那州弗拉格斯塔夫)，其剂量密度为3.5μg/mm2(5x40mm)。使涂有PTX的球囊在约克郡猪的外周动脉中膨胀。动脉接受膨胀60秒的单次治疗的临床剂量。在治疗后1小时至30天对动物实施安乐死并进行全面的尸检。收集PTX涂层球囊用于分析紫杉醇释放，收集经治疗的动脉以及其他组织用于生物分析或处理用于组织学和扫描电子显微镜(SEM)评估。
结果：如图20所示，所有三种类型的ePTFE(即，膜(A)、(B)和(C))在表面上显示出相似量的药物，表明与膜变化相关的润湿性不会导致在DCB上的药物负载在统计学上有所不同。如图21A、21B和21C进一步所示，在急性组织转移后各种类型的ePTFE膜(即，膜(A)、(B)和(C))之间没有看到统计学差异。例如，在图21A中，膜(A)、(B)和(C)各自包含40％-50％的PTX残留在已经膨胀用于治疗的球囊上。图21B显示在治疗后相似量的PTX被转移到组织。图21C显示检查包装护套上的药物含量以考虑放置在每个装置上用于质量平衡考虑的全部药物的位置，并且证明在膜(A)、(B)和(C)的护套内具有相似的PTX量。如图22中进一步所示，所有三种类型的ePTFE(即，膜(A)、(B)和(C))和尼龙在表面上显示出相似量的药物(规定是观察到目标负载+/-15％的统计学差异是可以接受的)，表明与膜材料变化相关的润湿性不会导致在DCB上的药物负载在统计学上有所不同。如图23中进一步所示，在膨胀/缩小期间，各种类型的ePTFE膜(即，膜(A)、(B)和(C))之间在颗粒化中没有看到统计学差异。但是，尼龙型DCB确实表现出稍高程度的颗粒化。
结论：数据显示可以涂覆一系列ePTFE微结构并用于将诸如紫杉醇的药物递送至治疗部位。此外，数据表明，与ePTFE DCB相比，尼龙DCB表现出更高程度的颗粒化。然而，总的来说，数据是确定的，即一系列ePTFE微结构和尼龙都可以用根据本文讨论的一些方面制备的制剂涂覆并用于将药物递送到治疗部位。
虽然已经详细描述了本发明，但是在本发明的精神和范围内的修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。应当理解，上面和/或所附权利要求中所述的本发明的各方面和各种实施方式的部分和各种特征可以整体或部分地组合或互换。在各种实施方式的前述描述中，参考另一实施方式的那些实施方式可以与本领域技术人员将理解的其他实施方式适当地组合。此外，本领域技术人员将理解，前面的描述仅是示例性的，并不意图限制本发明。
Claims (44)
1.一种医疗器械，其包括：
包含外表面的球囊；和
在所述球囊的外表面上的药物涂层，
其中，药物涂层包含干草堆状取向的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在球囊的外表面上。
2.如权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，微晶与球囊的外表面的角度是随机的且基本上没有均匀性的。
3.如权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层包含紫杉醇。
4.如权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，所述球囊的外表面包含非多孔聚合物。
5.如权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，所述球囊的外表面包含多孔聚合物。
6.如权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，所述球囊包括层材料，其中所述层材料包括粘附到含氟聚合物层的聚合物层，所述含氟聚合物层包括多孔微结构，其中各层彼此堆叠，所述含氟聚合物层是最外层。
7.如权利要求6所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层以2至10μm的平均穿透深度透入球囊的外表面。
8.一种医用球囊，其包括：
限定内室的热塑性聚合物层；
在至少一部分热塑性聚合物层上的聚合物层；和
在至少一部分聚合物层上的涂层，
其中，所述涂层包含治疗剂和赋形剂；和
其中，所述涂层包含干草堆状取向的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在所述聚合物层的外表面上。
9.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，所述聚合物层是多孔的。
10.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，所述聚合物层是非多孔的。
11.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，大多数微晶各自的主要尺寸长度比微晶的主要尺寸宽度大至少10倍。
12.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，微晶与聚合物层的外表面的角度具有随机性且基本上没有均匀性，并且大多数微晶以5°至15°的角度从外表面突出。
13.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，所述治疗剂包括紫杉醇、多西紫杉醇、前紫杉醇、三氧化二砷、沙利度胺、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、倍他米松二丙酸酯、地塞米松21-棕榈酸酯、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、拜欧莫司或替西罗莫司。
14.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，涂层包含预定重量比在3:1至20:1之间的治疗剂和赋形剂。
15.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，大多数微晶各自的主要尺寸长度为主要尺寸宽度的至少13倍或至少15倍。
16.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，大多数微晶各自具有在12μm至22μm之间的主要尺寸长度，并且大多数微晶各自具有在0.5μm至2μm之间的主要尺寸宽度。
17.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层转移至血管腔的至少一部分，使得在膨胀后一小时，至少14％的血管腔部分被涂层覆盖。
18.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层转移至血管腔的至少一部分，使得在膨胀后一小时，至少12％的血管腔表面部分被涂层覆盖。
19.如权利要求8所述的医用球囊，其特征在于，当医用球囊在血管腔中膨胀一分钟时，至少一部分涂层沿着血管腔的长度均匀地转移到血管腔。
20.一种用于制备组织的方法，该组织用于药物施用并由此改善组织保留，所述方法包括：
a)提供一个或多个包含球囊的医疗器械，所述球囊包括外表面和在球囊外表面上的药物涂层；和
b)用所述一个或多个医疗器械顺序治疗血管治疗部位n次，
其中，在顺序治疗后1小时由组织保留的来自药物涂层的药物剂量大于单次治疗后1小时由组织保留的剂量的n倍。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序治疗后1小时保留在组织中的剂量是在单次治疗后1小时由组织保留的剂量的约六倍，其中在单次治疗后1小时由组织保留的剂量是药物涂层负载剂量的1％至10％。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序处理后保留在组织中的药物的半衰期大于13小时。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述球囊配置成在膨胀时从药物涂层释放65％至85％的药物。
24.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于750μg/g。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于1150μg/g。
26.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序治疗后1小时保留在组织中的药物的剂量大于50μg/g。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在顺序治疗后1天保留在组织中的药物的剂量大于1μg/g。
28.一种用于制备血管的方法，该血管用于药物施用并由此改善组织保留，所述方法包括：
a)提供包括球囊的医疗器械，所述球囊包括外表面和在球囊外表面上的药物涂层，其中药物涂层包括干草堆状取向的微晶，其随机且基本上无均匀性地放置在球囊的外表面上；和
b)用所述医疗器械对血管治疗部位进行治疗。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在治疗部位使球囊膨胀1分钟，当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，少于约35％的药物涂层保留在球囊的外表面上。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，球囊包括多孔材料，其中药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在治疗部位使球囊膨胀1分钟，并且当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，约15％至约30％的药物涂层保留在球囊的外表面上。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，球囊包括非多孔材料，其中药物涂层包括紫杉醇，所述治疗包括在治疗部位使球囊膨胀1分钟，并且当球囊在治疗部位膨胀1分钟时，少于约10％的药物涂层保留在球囊的外表面上。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述药物涂层包含剂量为3-4μg/mm2的紫杉醇。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，在治疗后1小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于球囊上加载剂量的5％。
34.如权利要求32所述的方法，其特征在于，球囊包括多孔材料，并且在治疗后72小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于球囊上加载剂量的2％。
35.如权利要求32所述的方法，其特征在于，球囊包括多孔材料，并且在治疗后1小时保留在组织中的来自药物涂层的药物剂量大于50μg/g。
36.如权利要求32所述的方法，其特征在于，球囊包括非多孔材料，并且在治疗后一小时的面上组织涂层大于12％。
37.如权利要求32所述的方法，其特征在于，球囊包括多孔材料，并且在治疗后一小时的面上组织涂层大于15％。
38.一种医疗器械，其包括：
a)细长导管轴，其具有近端部分、远端部分和膨胀管腔；
b)在该轴的远端部分上的球囊，其包括限定室的球囊壁并包括层状材料，其中所述层状材料包括附连到包含多孔微结构的含氟聚合物层上的聚合物层，其中所述聚合物层和含氟聚合物层彼此堆叠，并且含氟聚合物层是最外层；和
c)在所述含氟聚合物层上的药物涂层，
其中，所述药物涂层具有干草堆状取向的微晶，其随机且基本上没有均匀性地放置在球囊上。
39.如权利要求38所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层包含紫杉醇和赋形剂。
40.如权利要求39所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层包含预定重量比在3:1至20:1之间的紫杉醇和赋形剂。
41.如权利要求38所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层的剂量密度为2.0-7.0μg/mm2。
42.如权利要求38所述的医疗器械，其特征在于，所述球囊配置成在约60秒的膨胀时间下从药物涂层释放70％至85％的药物。
43.如权利要求38所述的医疗器械，其特征在于，微晶与含氟聚合物层的角度具有随机性且基本上没有均匀性，并且大多数微晶以5°至15°的角度从外表面突出。
44.如权利要求38所述的医疗器械，其特征在于，所述药物涂层以2至10μm的平均穿透深度透入含氟聚合物层。
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