ES2867098T3 - Globos recubiertos con fármaco - Google Patents

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ES2867098T3 ES17737950T ES17737950T ES2867098T3 ES 2867098 T3 ES2867098 T3 ES 2867098T3 ES 17737950 T ES17737950 T ES 17737950T ES 17737950 T ES17737950 T ES 17737950T ES 2867098 T3 ES2867098 T3 ES 2867098T3
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Elazer Edelman
Peter Heicksen
Theresa Holland
Peter Markham
Peter Traylor
Abraham Tzafriri
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Abstract

Un dispositivo médico que comprende: un globo que comprende una superficie externa; y una capa de recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo, en donde la capa de recubrimiento de fármaco comprende una pluralidad de microcristales en orientación de pajar donde la mayoría de la pluralidad de microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos cinco veces mayor que el ancho de dimensión principal del microcristal y la mayoría de dichos microcristales se orientan en un ángulo menor que 20 grados desde la superficie externa del globo, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en la colocación sobre la superficie externa del globo.

Description

DESCRIPCIÓN
Globos recubiertos con fármaco
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica la prioridad y beneficio de la solicitud provisional de los EE. UU. núm. 62/354.636, presentada el 24 de junio de 2016, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION", la solicitud provisional de los EE. UU. núm.
62/414.459, presentada el 28 de octubre de 2016, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION", la solicitud provisional de los EE. UU. núm. 62/421.112, presentada el 11 de noviembre de 2016, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION", la solicitud provisional de los EE. UU. núm. 62/438.547, presentada el 23 de diciembre de 2016, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION", la solicitud provisional de los EE. UU. núm. 62/439.351, presentada el 27 de diciembre de 2016, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION" y la solicitud provisional de los EE. UU. núm.
62/488.646 presentada el 21 de abril de 2017, titulada "FLUOROPOLYMER BALLOON CATHETER DEVICE AND METHOD FOR INCREASING ARTERIAL PERMEABILITY AND DRUG RETENTION".
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a globos recubiertos con fármaco y, en particular, a globos recubiertos con fármaco que tiene una estructura microcristalina. También se describen en la presente memoria técnicas para aumentar la permeabilidad vascular para la aplicación y retención de fármaco.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades vasculares, tales como la ateroesclerosis, la oclusión arterial y la reestenosis, son una de las principales causas de la mortalidad y morbilidad humanas. Las enfermedades vasculares surgen de una variedad de causas y, en algunos casos, requieren intervención quirúrgica o endovascular. El traumatismo al sistema vascular también puede requerir intervención quirúrgica para tratar la anatomía traumatizada. El tratamiento de le enfermedad vascular a nivel local, en lugar de sistémico, se prefiere con frecuencia. La administración sistémica de fármacos puede producir efectos secundarios indeseado, en comparación con la administración local de un fármaco a un tejido diana para tratar la enfermedad vascular. La utilización de un dispositivo médico endovascular recubierto con fármaco se ha convertido en una técnica estándar en el tratamiento de la enfermedad vascular. En particular, un tratamiento común para la enfermedad vascular es el contacto a corto plazo o a largo plazo de un tejido con un dispositivo médico endovascular, tal como un globo o una endoprótesis, respectivamente, que está recubierto con un fármaco que previene o reduce la enfermedad vascular en el sitio del contacto. El contacto a corto plazo de dispositivos médicos vasculares, incluidos globos basados en catéter, se realizan con frecuencia para tratar enfermedades vasculares y traumatismo vascular, y el contacto a largo plazo, p. ej., la implantación, de dispositivos médicos endovasculares incluidos injertos vasculares, endoprótesis-injertos y endoprótesis. Después del contacto del dispositivo médico endovascular con un tejido vascular enfermo, el fármaco se eluye del dispositivo médico endovascular hacia el tejido circundante en el sitio de contacto y trata así la enfermedad vascular a nivel local, en lugar de sistémico.
Los globos recubiertos con fármaco (DCB, por sus siglas en inglés) son un ejemplo de un dispositivo médico endovascular recubierto con fármaco. La literatura describe el uso de DCB para el tratamiento de enfermedades vasculares, incluida arteriopatía coronaria y arteriopatía periférica (ver, p. ej., la patente estadounidense núm.
5.102.402 concedida a Dror et al.). Dror et al. describen colocar un DCB en la luz de un vaso sanguíneo para tratar la pared del vaso, inflar el globo y poner el contacto la superficie del globo con la pared del vaso luminal para suministrar un fármaco a la pared del vaso sanguíneo. La dosificación del fármaco para el sitio de tratamiento con el uso de DCB puede ser muy variable e impredecible inmediatamente después de la implantación o despliegue, y los niveles de fármaco locales en el tejido vascular pueden ser muy variables e impredecibles durante un tiempo prolongado. Por lo tanto, es deseable tener globos recubiertos con fármaco y técnicas mejorados para tratar la enfermedad vascular que sean confiables y reproducibles en la dosificación del fármaco.
Para mejorar los DCB y las técnicas convencionales para el tratamiento de la enfermedad vascular, los DCB se pueden construir con una o más capas de material seleccionado para proporcionar ciertas propiedades para optimizar el desempeño del DCB en algún modo particular, dependiendo de la aplicación. En el caso de globos multicapa o de material compuesto, las múltiples capas dentro del material compuesto pueden ser materiales diferentes para obtener una combinación de propiedades físicas y/o químicas para optimizar el desempeño. La publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2016/0106961 concedida a Cully et al. describe DCB de material compuesto o en capas. Los materiales compuestos descritos pueden comprender una capa porosa adherida a un polímero moldeable por soplado, tal como material compuesto que comprenden una capa de fluoropolímero expandido que se adquiere a un polímero moldeable por soplado a través de un proceso de moldeo por soplado con alargamiento. Además, la publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2014/0271775 concedida a Cleek et al. describe DCB de material compuesto o en capas que comprenden sustratos que tienen cristales de fármaco orientados con hábito de relación de aspecto elevada. Los materiales compuestos descritos pueden comprender un sustrato que comprende una microestructura porosa y una cantidad de paclitaxel cristalino que comprende hábitos cristalinos huecos asociados con el sustrato.
Si bien los globos multicapa o de material compuesto descritos en Cully et al. y Cleek et al. logran algún éxito en la fiabilidad y reproducibilidad de la dosificación del fármaco, muchos de los globos multicapa o de material compuesto convencionales demuestran una aplicación y retención del fármaco que no es óptima. Este fenómeno surge por varios factores que incluyen un recubrimiento no uniforme del fármaco sobre el sustrato, la particulación o pérdida del recubrimiento de fármaco durante el despliegue del DCB, y/o una transferencia no uniforme o incompleta del recubrimiento del fármaco a la superficie de la luz vascular que, en última instancia, resulta en una aplicación y retención del fármaco que no es óptima. Por consiguiente, existe la necesidad de globos recubiertos con fármaco y técnicas mejores para aumentar la permeabilidad vascular para la aplicación y retención de fármaco.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones. Las realizaciones en la descripción relacionadas con los métodos de tratamiento no están abarcadas por las reivindicaciones. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se describe en la descripción, pero no está abarcado por las reivindicaciones debe considerarse que se presenta con fines ilustrativos solamente.
Se ha pensado que la retención tisular local determina las respuestas biológicas, pero poco se entiende en relación con los factores que determinan la retención en el suministro basado en globo. La morfología del recubrimiento (p. ej., el recubrimiento de fármaco sobre al menos una porción de la superficie del globo) frente a la unión del tejido al fármaco se investigó al usar varios métodos para visualizar la morfología del recubrimiento y la distribución y retención arterial del fármaco. La obtención de imágenes de varias superficies de globo recubiertas con las diferentes formulaciones de fármaco que comprenden dosis similares de paclitaxel (p, ej., 3,5 pg/mm2) reveló diferentes morfologías de recubrimiento. La obtención de imágenes de varias superficies de globo recubiertas con las mismas formulaciones de fármaco que comprenden dosis similares de paclitaxel (p, ej., 3,5 pg/mm2) reveló morfologías de recubrimiento similares. En particular, se compararon globos recubiertos con fármaco disponibles comercialmente en la actualidad frente a diversas realizaciones de globo recubierto con fármaco descritas en la presente memoria, y se halló que los globos recubiertos con fármaco comerciales tenían una morfología fracturada, amorfa y las diversas realizaciones de globo recubierto con fármaco descritas en la presente memoria tenían una morfología microcristalina. La obtención de imágenes de superficies tratadas reveló eficacias de recubrimiento diferenciales que se correlacionaban con el suministro y retención de fármaco diferenciales, donde las diversas realizaciones de globo recubierto con fármaco descritas en la presente memoria proporcionaron suministro y retención mejores.
Además, se investigaron globos con una microestructura porosa o una microestructura no porosa para la utilización como dispositivos médicos endovasculares recubiertos con fármaco. En particular, se ha creído que una mayor dosis de fármaco o número de inflados de globo recubierto con fármaco (DCB) aumenta el suministro y retención tisular del fármaco; sin embargo, esto nunca se ha validado. Tras un examen adicional, se descubrió de manera sorprendente que la utilización de DCB para proporcionar múltiples tratamientos en un sitio daba como resultado una retención tisular del fármaco más alta de lo que cabría esperar por la exposición a la dosis solamente. Los múltiples tratamientos se pueden proporcionar: (i) al usar múltiples DCB, cada uno inflado una o más veces, o (ii) al usar un único DCB que se infla una pluralidad de veces.
En varias realizaciones, se proporciona un dispositivo médico que incluye un globo que incluye una superficie externa, y una capa de recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo. La capa de recubrimiento de fármaco incluye microcristales en orientación de pajar. Opcionalmente, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la superficie externa del globo. El recubrimiento de fármaco puede incluir paclitaxel.
En algunas realizaciones, la superficie externa del globo incluye un polímero no poroso. En otras realizaciones, la superficie externa del globo incluye un polímero poroso.
En ciertas realizaciones, el globo incluye un material de capa, en donde el material de capa comprende una capa de polímero adherida a una capa de fluoropolímero que incluye una microestructura porosa, en donde las capas están en una relación superpuesta entre sí y la capa de fluoropolímero es una capa más externa. Opcionalmente, la capa de recubrimiento de fármaco penetra la superficie externa del globo con una profundidad de penetración promedio de 2 a 10 pm.
En varias realizaciones, se proporciona un globo médico que incluye una capa polimérica termoplástica que define una cámara interior, una capa polimérica sobre al menos una porción de la capa polimérica termoplástica, y una capa de recubrimiento sobre al menos una porción de la capa polimérica. La capa de recubrimiento incluye un agente terapéutico, un excipiente, y microcristales en orientación de pajar que tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en la colocación sobre una superficie externa de la capa polimérica.
En algunas realizaciones, la capa polimérica es porosa. En otras realizaciones, la capa polimérica es no porosa.
En algunas realizaciones, una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos 10 veces mayor que un ancho de dimensión principal del microcristal.
En algunas realizaciones, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la superficie externa de la capa polimérica, y una mayoría de los microcristales se proyecta desde la superficie externa en un ángulo de 5° a 15°.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico incluye paclitaxel, docetaxel, protaxel, trióxido de arsénico, talidomida, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, diproprionato de betametasona, 21-palmitato de dexametasona, sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus o temsirolimus.
En algunas realizaciones, la capa de recubrimiento incluye el agente terapéutico y el excipiente en una relación en peso predeterminada de entre 3:1 y 20:1. Opcionalmente, una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos 13 o al menos 15 veces un ancho de dimensión principal. En otras realizaciones, una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que está entre 12 gm y 22 gm, y la mayoría de los microcristales tiene cada uno un ancho de dimensión principal que está entre 0,5 gm y 2 gm.
En algunas realizaciones, cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere a al menos una porción de la luz vascular de manera que una hora después del inflado al menos 14 % de la porción de la luz vascular esté cubierta por la capa de recubrimiento.
En otras realizaciones, cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere a al menos una porción de la luz vascular de manera que una hora después del inflado al menos 12 % de una porción de una superficie de la luz vascular esté cubierta por la capa de recubrimiento.
En algunas realizaciones, cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere uniformemente a la luz vascular a lo largo de la longitud de la luz vascular.
También se describe en la presente memoria un método para preparar un tejido para la aplicación de fármaco con el cual se mejora la retención tisular. El método incluye proporcionar uno o más dispositivos médicos que incluyen un globo que incluye una superficie externa y un recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo, y secuencialmente tratar un sitio de tratamiento vascular n veces con el uno o más dispositivos médicos. La cantidad de dosis de un fármaco desde el recubrimiento de fármaco que se retiene en el tejido una hora después del tratamiento secuencial es mayor que la cantidad de dosis retenida n veces por el tejido una hora después de un único tratamiento.
En algunas realizaciones, la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después del tratamiento secuencial es aproximadamente seis veces mayor que la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después de un único tratamiento, donde la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después del único tratamiento es de 1 % a 10 % de una dosis cargada del recubrimiento de fármaco.
Opcionalmente, una semivida del fármaco retenido en el tejido después del tratamiento secuencial es mayor que 13 horas. En algunas realizaciones, el globo se configura para liberar de 65 % a 85 % del fármaco desde el recubrimiento de fármaco tras el inflado.
En ciertas realizaciones, una cantidad de dosis del fármaco retenido en el tejido una hora después del tratamiento secuencial es mayor que 750 gg/g. En otras realizaciones, una cantidad de dosis del fármaco retenido en el tejido una hora después del tratamiento secuencial es mayor que 1150 gg/g. En otras realizaciones, la cantidad de dosis del fármaco retenido en el tejido una hora después del tratamiento secuencial es mayor que 50 gg/g. En todavía otras realizaciones, la cantidad de dosis del fármaco retenido en el tejido un día después del tratamiento secuencial es mayor que 1 gg/g.
También se describe en la presente memoria un método para preparar un vaso para la aplicación de fármaco con el cual se mejora la retención tisular. El método incluye proporcionar un dispositivo médico que comprende un globo que comprende una superficie externa y un recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo, donde el recubrimiento de fármaco comprende microcristales en orientación de pajar que tienen ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en la colocación sobre la superficie externa del globo, y tratar un sitio de tratamiento vascular con el dispositivo médico.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de fármaco incluye paclitaxel, el tratamiento incluye inflar el globo en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, y cuando el globo se infla en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, menos de aproximadamente 35 % del recubrimiento de fármaco permanece sobre la superficie externa del globo.
En algunas realizaciones, el globo incluye un material poroso, y donde el recubrimiento de fármaco incluye paclitaxel, el tratamiento incluye inflar el globo en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, y cuando el globo se infla en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, entre aproximadamente 15 % y aproximadamente 30 % del recubrimiento de fármaco permanece sobre la superficie externa del globo. En otras realizaciones, el globo incluye un material no poroso, y donde el recubrimiento de fármaco incluye paclitaxel, el tratamiento incluye inflar el globo en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, y cuando el globo se infla en el sitio de tratamiento durante 1 minuto, menos de aproximadamente 10 % del recubrimiento de fármaco permanece sobre la superficie externa del globo.
En ciertas realizaciones, el recubrimiento de fármaco incluye paclitaxel en una dosis de 3-4 gg/mm2. Opcionalmente, una cantidad de dosis de un fármaco desde el recubrimiento de fármaco retenida en el tejido una hora después del tratamiento es mayor que 5 % de una cantidad de dosis de carga sobre el globo. En algunas realizaciones, el globo incluye un material poroso, y una cantidad de dosis de un fármaco desde el recubrimiento de fármaco retenida en el tejido 72 horas después del tratamiento es mayor que 2 % de una cantidad de dosis de carga sobre el globo.
En algunas realizaciones, el globo incluye un material poroso, y una cantidad de dosis de un fármaco desde la capa de recubrimiento de fármaco retenida en el tejido una hora después del tratamiento es mayor que 50 gg/g. En otras realizaciones, el globo incluye un material no poroso, y un recubrimiento de tejido frontal una hora después del tratamiento es mayor que 12 %. En todavía otras realizaciones, el globo incluye un material poroso, y un recubrimiento de tejido frontal una hora después del tratamiento es mayor que 15 %.
En varias realizaciones, se proporciona un dispositivo médico que incluye un vástago de catéter alargado que tiene una sección proximal, una sección distal y una luz de inflado, y un globo en la sección distal de vástago y que incluye una pared de globo que define una cámara y que incluye un material en capas. El material en capas puede incluir una capa de polímero adherida a una capa de fluoropolímero que comprende una microestructura porosa, y la capa de polímero y la capa de fluoropolímero pueden estar en una relación superpuesta entre sí y la capa de fluoropolímero puede ser una capa más externa. El dispositivo médico incluye, además, un recubrimiento de fármaco sobre la capa de fluoropolímero. El recubrimiento de fármaco tiene microcristales en orientación de pajar.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de fármaco comprende paclitaxel y un excipiente. Opcionalmente, el recubrimiento de fármaco comprende paclitaxel y el excipiente en una relación en peso predeterminada de entre 3:1 y 20:1.
En ciertas realizaciones, una densidad de dosis del recubrimiento de fármaco es de 2,0 a 7,0 gg/mm2.
En algunas realizaciones, el globo se configura para liberar de 70 % a 85 % de un fármaco desde el recubrimiento de fármaco después de un tiempo de inflado de aproximadamente 60 segundos.
En algunas realizaciones, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la capa de fluoropolímero, y una mayoría de los microcristales se proyecta desde la superficie externa en un ángulo de 5° a 15°.
Opcionalmente, el recubrimiento de fármaco penetra la capa de fluoropolímero con una profundidad de penetración promedio de 2 a 10 gm.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras adjuntas se incluyen para proporcionar una comprensión adicional de la invención y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran realizaciones de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 muestra el ensamblaje de un microtúbulo mediante polimerización según algunos aspectos de la presente descripción.
Las Figuras 2A, 2B y 2C muestran microfotografías de un DCB comparativo y una realización de DCB según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 3A es un gráfico de una comparación del tiempo de retención tisular de un fármaco suministrado mediante tres DCB comerciales diferentes.
La Figura 3B es una tabla de una comparación de efectos biológicos de un fármaco suministrado mediante tres DCB comerciales diferentes.
La Figura 4A muestra una microfotografía de un DCB comparativo según algunos aspectos de la presente descripción. La Figura 4B muestra la particulación de un DCB comparativo según algunos aspectos de la presente descripción. La Figura 5A muestra una microfotografía de una realización de DCB según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 5B muestra una realización de DCB sustancialmente desprovista de particulación según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 6A muestra una comparación en microfotografía de una arteria periférica después del suministro de fármaco mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 3 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 6B es una comparación de recubrimiento de tejido frontal de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 3 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 7A muestra una realización de globo médico según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 7B muestra una sección transversal del material compuesto que forma la realización de DCB que se muestra en la Figura 7A.
La Figura 7C muestra una sección transversal del material compuesto que forma la realización de DCB que se muestra en la Figura 7A.
La Figura 7D muestra una caracterización del espesor de un material compuesto que forma un DCB según algunos aspectos de la presente descripción.
Las Figuras 8A y 8B muestran la morfología microcristalina sobre sustratos de globo no porosos y porosos según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 9 muestra un ensamblaje de catéter con globo según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 10 es un gráfico del contenido de paclitaxel arterial total después del inflado 1 vez o 3 veces de DCB evaluados en el Ejemplo 1 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 11A es un gráfico de parámetros de histomorfología estándares el día 30 después del inflado 1 vez o 3 veces de DCB evaluados en el Ejemplo 1 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 11B muestra muestras histológicas de una arteria después del inflado 1 vez o 3 veces de DCB evaluados en el Ejemplo 1 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 12 es un gráfico de una evaluación por microscopía electrónica de barrido (SEM, por sus siglas en inglés) de siete días después del inflado 1 vez o 3 veces de DCB evaluados en el Ejemplo 1 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 13 es una comparación de liberación de fármaco de diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 3 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 14A es un gráfico de una comparación de retención tisular de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 2 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 14B es una tabla de una comparación de retención tisular de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 2 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 14C es una comparación de retención tisular de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 2 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 15 es una comparación de liberación de fármaco de diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 2 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 16 es una comparación de retención tisular de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 2 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 17 es una comparación de retención tisular de un fármaco suministrado mediante diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 3 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 18 es un gráfico que representa el recubrimiento de tejido frontal de varios DCB evaluados en el Ejemplo 3 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 19 es un gráfico que representa el recubrimiento de tejido frontal de varios DCB evaluados en el Ejemplo 3. La Figura 20 es un gráfico de una comparación de recubrimiento de fármaco sobre diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 4 según algunos aspectos de la presente descripción.
Las Figuras 21A y 21B, y 21C son gráficos de comparación de diferentes DCB después de transferencia de tejido aguda evaluados en el Ejemplo 4 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 22 es un gráfico de comparación de recubrimiento de fármaco sobre diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 4 según algunos aspectos de la presente descripción.
La Figura 23 es un gráfico de comparación de particulación de recubrimiento de fármaco de diferentes DCB evaluados en el Ejemplo 4 según algunos aspectos de la presente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRADAS
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se pueden alcanzar varios aspectos de la presente descripción mediante cualquier cantidad de métodos y aparatos configurados para llevar a cabo las funciones previstas. Es decir, se pueden incorporar otros métodos y aparatos en la presente memoria para llevar a cabo las funciones previstas. Cabe señalar también que, las figuras de dibujo adjuntas a las que se hace referencia en la presente memoria no están todas dibujadas a escala, sino que pueden estar exageradas para ilustrar varios aspectos de la presente descripción. Las figuras no deben interpretarse como limitantes. Finalmente, aunque la presente descripción se puede describir en relación con varios principios y creencias, la presente descripción no debe ceñirse a la teoría.
Los siguientes términos como se usan en la presente memoria significan:
Los términos "un" y "una" se definen como uno/a o más a menos que esta descripción requiera explícitamente lo contrario.
Los términos "sustancialmente", "aproximadamente" y "alrededor" se definen como en gran medida, pero no necesariamente en su totalidad lo especificado (e incluyen lo especificado en su totalidad), según lo entiende el experto en la técnica. En cualquier realización descrita, el término "sustancialmente", "aproximadamente" o "alrededor" se puede sustituir con "dentro de [un porcentaje] de" lo especificado, donde el porcentaje incluye 0,1, 1,5 y 10 por ciento. El término "mayoritariamente" o "mayoría" indica al menos la mitad o 50 %.
Los términos "comprenden" (y cualquier forma de comprenden, tales como "comprende" y "que comprende/n"), "tienen" (y cualquier forma de tienen, tales como "tiene" y "que tiene/n"), "incluyen" (y cualquier forma de incluyen, tales como "incluye" y "que incluye/n") y "contienen" (y cualquier forma de contienen, tales como "contiene" y "que contiene/n") son verbos conectores abiertos. En consecuencia, cualquiera de los presentes dispositivos, sistemas y métodos que "comprende", "tiene", "incluye" o "contiene" uno o más elementos posee dichos uno o más elementos, pero no se limita a poseer solo dichos uno o más elementos. Asimismo, un elemento de un dispositivo, sistema o método que "comprende", "tiene", "incluye" o "contiene" una o más características posee dichas una o más características, pero no se limita a poseer solo dichas una o más características.
Además, una estructura que es capaz de llevar a cabo una función o que se configura de un cierto modo es capaz o está configurada en al menos dicho modo, pero también puede ser capaz o estar configurada en modos que no se indican.
Según se usa en la presente memoria, "diámetro nominal" significa el diámetro aproximado del globo a la presión de inflado nominal. Más allá de este estado, los aumentos en la presión (p. ej., hasta la presión de estallido asignada) provocan un aumento menor que 20 % en el diámetro, un aumento menor que 15 % en el diámetro o un aumento menor que 10 % en el diámetro. Típicamente, el diámetro nominal es el diámetro recogido en la ficha técnica como se indica en las instrucciones para el usuario final, p. ej., un médico.
Según la invención reivindicada, un "pajar de microcristales" o la frase "microcristales en orientación de pajar" se define como una pluralidad de microcristales, cuya mayoría están orientados en un ángulo menor que 20 grados desde una superficie sobre la cual están posicionados. Además, la mayoría de la pluralidad de microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal (global) que es al menos cinco (5) veces mayor que un ancho de dimensión principal (global) del microcristal.
I. Introducción
En varias realizaciones, se proporciona un globo que comprende una superficie externa y una capa de recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo. Las estrategias convencionales para el tratamiento de la enfermedad vascular incluyen la utilización de un globo recubierto con fármaco (DCB). Sin embargo, un problema asociado con DCB tradicionales es la dificultad de mantener la retención tisular del fármaco y reducir la pérdida de fármaco en el fluido biológico, p. ej., sangre, durante el transporte del DCB hasta una ubicación terapéutica, particularmente cuando hay factores presentes que aumentan las tasas con las que los fármacos se asocian con y/o disocian de los receptores (es decir, unión reversible y cinética de unión). Por ejemplo, la unión reversible de fármacos a receptores dentro del tejido es una función de la dosis y el tiempo de residencia. La Figura 1 muestra cómo la unión reversible de un fármaco tal como un taxano a sitios de receptor dentro de un microtúbulo puede afectar la retención tisular. El ensamblaje 100 de un microtúbulo mediante la polimerización de heterodímeros de ap tubulina 105 se produce en dos fases: nucleación 110 y alargamiento 115. La formación de un núcleo de polimerización corto precede al alargamiento o crecimiento del polímero en cada extremo mediante la adición no covalente, reversible de subunidades de tubulina. Para el alargamiento del polímero neto, la asociación de heterodímeros de tubulina 105 en el microtúbulo creciente es más rápida que la despolimerización del microtúbulo. Sin embargo, en estado estacionario, el crecimiento del polímero de microtúbulo debido a la adición de ap-heterodímero se compensa por la reducción debido al desensamblaje en subunidades de ap-tubulina. Por lo tanto, un microtúbulo polimerizado 120 conmuta entre episodios de crecimiento y reducción, una propiedad denominada inestabilidad dinámica (es decir, un equilibrio normal para el microtúbulo).
Los taxanos 125 tales como paclitaxel son fármacos de unión a microtúbulo que se dirigen a sitios específicos dentro de la luz de microtúbulos polimerizados 120. Los taxanos 125 actúan al unirse a moléculas de p-tubulina unidas a GDP y estabilizarlas al cambiar su conformación a una estructura de p-tubulina unida a GTP más estable. El efecto citotóxico de los taxanos se atribuye a su capacidad de unirse a tubulina, estabilizar los protofilamentos que conducen a la sobrepolimerización del microtúbulo y, en última instancia, a la destrucción por apoptosis. Sin embargo, sin estar ceñidos a la teoría, la unión reversible de los taxanos 125 a la luz de los microtúbulos polimerizados 120 puede dificultar la difusión de los taxanos 125 a lo largo del eje del microtúbulo y, por lo tanto, afectar la retención tisular de los taxanos 125.
Para superar los problemas de retención tisular y pérdida de fármaco mencionados anteriormente, varias realizaciones se refieren a DCB que tienen ventajosamente una morfología de recubrimiento que mantiene el fármaco sobre una superficie del DCB durante el transporte, inflado y desinflado del DCB en una ubicación terapéutica, p. ej., una pared arterial, mientras que también aumenta la retención tisular del fármaco transferido desde el DCB. Por ejemplo, el uso de una cubierta desmontable sobre el DCB y/o una capa porosa sobre una superficie del DCB son técnicas que se han usado para mantener tradicionalmente el fármaco sobre una superficie del DCB durante el transporte, inflado y desinflado del DCB. Sin embargo, dichas técnicas solas o en combinación no han sido capaces de lograr la retención tisular óptima del fármaco mientras minimizan la pérdida de fármaco sobre una superficie del DCB durante el transporte, inflado y desinflado del DCB.
No obstante, se ha descubierto, de manera sorprendente, que la morfología del recubrimiento de un DCB se puede controlar independientemente de la dosis de fármaco para minimizar la pérdida de fármaco durante el transporte, inflado y desinflado, mientras también se maximiza la retención tisular del fármaco sin la necesidad de una cubierta/capa adicional sobre el recubrimiento. Como se muestra en la Figuras 2A, 2B y 2C, la obtención de imágenes de las superficies de varios DCB con dosis de fármaco similares (p. ej., aproximadamente 3,5 |ug/mm2 de una cantidad recogida en la ficha técnica de paclitaxel o 3,3 |ug/mm2 de una cantidad medida de paclitaxel) reveló diferentes morfologías de recubrimiento del fármaco. Por ejemplo, la microfotografía de la Figura 2A con una ampliación de 500 veces ilustra un ejemplo comparativo de un DCB construido con un globo de nailon con una densidad de dosis de 3,5 |ug/mm2 y que tiene una morfología de recubrimiento pareja con grietas (p. ej., aspecto costroso o amorfo, fracturado), mientras que la microfotografía de la Figura 2B con ampliación de 500 veces y la microfotografía de la Figura 2C con una ampliación de 50 veces ilustran un ejemplo de un DCB construido con un fluoropolímero con una densidad de dosis de 3,5 |ug/mm2 según varias realizaciones y que tiene una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar.
Además o alternativamente, para superar el problema de retención tisular mencionado anteriormente, otras realizaciones se refieren a técnicas para aumentar la retención tisular de un fármaco transferido desde un DCB. Existen varias técnicas para aumentar la retención tisular al modificar la dosis del fármaco sobre el globo y/o preparar el vaso para la absorción del fármaco. Por ejemplo, aumentar la dosis del fármaco (p. ej., Figura 3A, que muestra una comparación entre el DCB 1 que tiene una densidad de dosis de 2,0 |ug/mm2 y el DCB 2 que tiene una densidad de dosis de 2,0 |ug/mm2 con el DCB 3 que tiene una densidad de dosis de 3,0 |ug/mm2, y cómo afectan la retención tisular) y/o preparar el vaso al usar predilatación para angioplastia con globo y/o aterectomía (p. ej., aterectomía con láser, direccional, rotacional, orbital o con litoplastia) son técnicas que se han usado para aumentar tradicionalmente la retención tisular de una fármaco transferido desde un DCB. Sin embargo, dichas técnicas solas o en combinación no han sido capaces de lograr la retención tisular óptima de un fármaco suministrado mediante un DCB. La Figura 3B muestra los efectos biológicos del aumento en la densidad de la dosis y la retención tisular para DCB 1, DCB 2 y DCB 3.
No obstante, ahora se ha descubierto, de manera sorprendente, que la utilización de DCB que tienen una superficie de fluoropolímero demuestra que la retención tisular a partir del DCB se beneficia de inflados repetidos, tal como inflar múltiples globos en el mismo sitio de tratamiento, pero no debido a una mayor exposición de dosis como se había especulado. Por ejemplo, si bien un experto en la técnica esperaría, como máximo, una retención 3x mayor para 3x inflados al usar tres DCB, los resultados de inflados o tratamientos repetidos proporcionaron un aumento sinérgico en la retención tisular con una retención mayor que 3, como se demuestra en el Ejemplo 1 más adelante. Esto demuestra que la dilatación repetida (p. ej., con una densidad de dosis de 3,6 a 4,1 |ug/mm2 sobre un DCB que tiene una superficie de fluoropolímero con una microestructura porosa) puede preparar el vaso sanguíneo para una mayor absorción y/o para superar las restricciones de retención de una única dosis.
Como se muestra adicionalmente en la Figuras 4A, 4B, 5A y 5B, la obtención de imágenes de varios DCB durante el inflado y desinflado con dosis de fármaco similares (p. ej., aproximadamente 3,5 |ug/mm2 de paclitaxel) reveló una particulación diferencial del fármaco desde la superficie del DCB. Esto puede depender de los materiales usados para construir los diversos recubrimientos y/o sustratos del globo subyacentes, p. ej., nailon frente a fluoropolímero. Por ejemplo, las Figuras 4A y 4B ilustran un ejemplo comparativo de un DCB construido con un globo con una superficie/sustrato de nailon que tiene una densidad de dosis de fármaco de aproximadamente 3,5 |ug/mm2 y una morfología de recubrimiento pareja con grietas (p. ej., aspecto costroso o amorfo, fracturado). Como se muestra en la Figura 4B, el DCB de nailon exhibió particulación durante el inflado y desinflado en estado seco. En cambio, las Figuras 5A y 5B ilustran un ejemplo de un DCB construido con un globo con una superficie/sustrato de fluoropolímero que tiene una densidad de dosis de aproximadamente 3,5 |ug/mm2 y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar sustancialmente desprovista de particulación durante el inflado y desinflado en estado seco según varias realizaciones.
Como se muestra adicionalmente en la Figuras 6A y 6B, la obtención de imágenes de superficies de vaso sanguíneo tratadas al usar diversos DCB reveló que diferentes formulaciones de recubrimiento producen diferentes eficacias de suministro de fármaco y retención de fármaco del fármaco sobre la superficie interna del vaso sanguíneo que. Por ejemplo, la Figura 6A es una microfotografía con ampliación de 20 veces que ilustra ejemplos de un sitio terapéutico tratado con un DCB comercial en comparación con DCB según aspectos de la presente descripción. Las microfotografías que se muestran en la Figura 6A representan tres recubrimientos de tejido frontales de un sitio de tratamiento 1 hora después del tratamiento a través de tres DCB diferentes, cada uno inflado durante 60 segundos. Los primeros dos DCB se construyeron según la presente descripción, uno de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE, por sus siglas en inglés) y uno de nailon. El tercer fue un DCB comercial construido con nailon, como se describe con respecto a la Figura 2A. El recubrimiento de tejido frontal se puede calcular en función de la Ecuación (1): Recubrimiento de tejido frontal = (Área recubierta/Área tratada). El Área recubierta corresponde al área de la luz o vaso a lo largo del sitio de tratamiento que está visiblemente recubierta con el recubrimiento de fármaco del DCB. El "Área tratada" corresponde al área del sitio de tratamiento. En los ejemplos que se muestran en la Figura 6A, el sitio de tratamiento medía aproximadamente 40 mm. Una longitud del sitio de tratamiento puede corresponder a una longitud funcional del DCB.
Para el DCB de nailon comercial, la Figura 6A ilustra que el recubrimiento de fármaco proporcionó un sitio terapéutico que exhibió aproximadamente 10,4 % (p. ej., de 8 % a 13 %) de recubrimiento de tejido frontal 1 hora después del tratamiento (como se describe con respecto a la Figura 2A). El suministro tisular en el ejemplo comercial se proporcionó a través de un DCB construido con un globo de nailon que tiene una dosis de fármaco de 3,5 gg/mm2 y un tiempo de inflado de tratamiento único de 60 segundos. Para el DCB de ePTFE, según realizaciones, la Figura 6A muestra un ejemplo de suministro tisular proporcionado para un sitio terapéutico entero que exhibió aproximadamente 18,7 % de recubrimiento de tejido frontal (p. ej., de aproximadamente 12 % a aproximadamente 25 %) 1 hora después del tratamiento. El DCB en este aspecto se construyó con un globo de fluoropolímero (ePTFE) (descrito en la Figura 2B) con una dosis de fármaco de 3,5 gg/mm2 y un tiempo de inflado de tratamiento único de 60 segundos. Para el DCB de nailon, según realizaciones, la Figura 6A muestra un ejemplo de suministro tisular proporcionado para un sitio terapéutico entero que exhibió aproximadamente 14,3 % de recubrimiento de tejido frontal (p. ej., de aproximadamente 11 % a aproximadamente 17 %) 1 hora después del tratamiento. El DCB en este aspecto se construyó con un globo de nailon con una dosis de fármaco de 3,5 gg/mm2 y un tiempo de inflado de tratamiento único de 60 segundos.
La Figura 6B es un diagrama que ilustra un ejemplo comercial de un DCB de nailon (como se describe en la Figura 2A) de suministro tisular proporcionado para un sitio terapéutico entero que exhibió aproximadamente 10 % (p. ej., de 8 % a 13 %) de recubrimiento de tejido frontal 1 hora después del tratamiento y aproximadamente 0,2 % de recubrimiento de tejido frontal 1 día después del tratamiento. La Figura 6B también muestra un ejemplo de suministro tisular para un DCB de fluoropolímero (ePTFE), según varias realizaciones (descritas en la Figura 2B) proporcionado para un sitio terapéutico entero que exhibió aproximadamente 18 % (p. ej., de 12 % a 25 %) de recubrimiento de tejido frontal 1 hora después del tratamiento y aproximadamente 1,1 % de recubrimiento de tejido frontal 1 día después del tratamiento. La Figura 6B también muestra un ejemplo de suministro tisular para un DCB de nailon, según varias realizaciones, proporcionado para un sitio terapéutico entero que exhibió aproximadamente 14 % (p. ej., de 11 % a 17 %) de recubrimiento de tejido frontal 1 hora después del tratamiento y aproximadamente 0,6 % (p. ej., de 0,3 a 0,9 %) de recubrimiento de tejido frontal 1 día después del tratamiento.
Sin desear ceñirse a la teoría, se ha demostrado que la morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en una orientación de pajar puede determinar la distribución del fármaco sobre la superficie interna del vaso sanguíneo y puede maximizar de algún modo la retención tisular del fármaco. Además, la morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar puede minimizar la pérdida de fármaco durante el transporte y/o durante el inflado y desinflado sin necesidad de una cubierta/capa adicional sobre el recubrimiento de fármaco, como se demuestra en el Ejemplo 2 más adelante. Por lo tanto, ahora se ha descubierto, de manera sorprendente, que la utilización de DCB que tienen morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar sobre una superficie de fluoropolímero minimiza la pérdida de fármaco durante el transporte, inflado y desinflado sin necesidad de una cubierta/capa adicional sobre el recubrimiento de fármaco. Si bien un experto en la técnica esperaría que un DCB que tiene una morfología de recubrimiento amorfa, por ejemplo, un aspecto amorfo, fracturado como se muestra en la Figura 2A, tuviese también menos particulación que la de un DCB que tiene una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina, los resultados de DCB que tienen una superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar proporcionaron un aumento sinérgico en la retención del fármaco sobre la superficie del globo durante el transporte, inflado y desinflado. Estos resultados demuestran que un globo recubierto con fármaco con una superficie de fluoropolímero que tiene una microestructura porosa puede promover el crecimiento microcristalino a partir de la microestructura porosa y/o superar la particulación del recubrimiento de fármaco durante el transporte, inflado y desinflado.
Sin desear ceñirse a la teoría, se ha demostrado que la morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en una orientación de pajar puede mejorar la distribución del fármaco sobre la superficie interna del vaso sanguíneo cuando se posiciona sobre una capa de polímero porosa o no porosa de un globo.
Además, ahora se ha descubierto, de manera sorprendente, que la utilización de globos recubiertos con fármaco con una superficie de fluoropolímero en nuestro estudio demostró que la retención tisular a partir del DCB se beneficia de una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar, pero no debido a una mayor exposición de dosis como se había especulado. Si bien un experto en la técnica esperaría que un DCB que suministra una exposición de dosis inicial más alta frente a la de otro DCB tuviese también una dosis retenible más alta después de 1 hora frente a la del otro DCB, los resultados de DCB que tienen una superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina que comprende microcristales en orientación de pajar proporcionaron un aumento sinérgico en la retención tisular, como se muestra en el Ejemplo 2 más adelante. Esto demuestra que la morfología de recubrimiento de superficie microcristalina sobre un globo recubierto con fármaco con una superficie de fluoropolímero con una microestructura porosa puede preparar la arteria para una mayor absorción y/o para superar las restricciones de escaso suministro de fármaco.
II. Globos recubiertos con fármaco (DCB)
En varias realizaciones, se proporciona un dispositivo médico que comprende un globo que comprende una superficie externa y una capa de recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo. El recubrimiento de fármaco comprende microcristales en orientación de pajar aplicados uniformemente a lo largo de la superficie externa del globo. El globo puede tener cualquier dimensión y tamaño apropiados para la aplicación clínica. En algunas realizaciones, el globo es sustancialmente cilíndrico a lo largo de la longitud funcional. En algunas realizaciones, el globo puede ser un globo envuelto, por ejemplo, un globo envuelto helicoidalmente en un ángulo entre 20 grados y 90 grados o 40 grados y 70 grados, u otros ángulos de envoltura adecuados. En algunas realizaciones, el globo puede ser un globo envuelto que está envuelto en un ángulo de aproximadamente a 90 grados (es decir, un globo envuelto como cigarrillo). Como se muestra en la Figura 7A, el globo 700 tiene dos porciones de extremidad opuestas 705 que están conectadas integralmente con porciones laterales/ahusadas 710. A los efectos de esta descripción, la "longitud funcional" se define como una longitud de la sección de cuerpo recta 715 del globo 700 que comprende la longitud aproximada entre las porciones laterales/ahusadas opuestas 710. Las porciones de extremidad 705, las porciones laterales/ahusadas 710 y la sección de cuerpo recta 715 definen una "longitud global" del globo 700. La longitud funcional del globo 700 puede ser aproximadamente 10 mm a aproximadamente 150 mm o más. De manera similar, un diámetro nominal del globo 700 puede ser aproximadamente 2 mm a aproximadamente 30 mm o más. A modo de ejemplo, el globo 700 puede tener un diámetro de 4 mm y una longitud funcional de 30 mm o, alternativamente, un diámetro de 8 mm y una longitud funcional de aproximadamente 60 mm. Es evidente que el globo de la presente descripción se puede construir con cualesquiera dimensiones apropiadas para el uso específico. El globo 700 se puede acoplar o montar en un catéter (como se muestra en la Figura 9) en las porciones de extremo para el suministro de un recubrimiento de fármaco a través del inflado del globo 700 en la vasculatura. El catéter puede tener una o más luces, una de las cuales puede estar en comunicación con la cámara del globo 100 para suministrar fluido de inflado para inflar el globo 700.
En referencia a las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D, el globo 700 puede comprender, además, una pared de globo 720 que comprende una superficie externa 725 y una superficie interna 727. La pared de globo 720 define una cámara 730 y se puede construir con un material en capas 735. En algunas realizaciones, el material en capas 735 comprende una capa polimérica termoplástica 740 al menos parcialmente adherida a un sustrato o capa polimérica 745 en una relación superpuesta entre sí. En ciertas realizaciones, el material en capas 735 se puede crear a través de un proceso de moldeo por soplado y estiramiento, como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense núm.
2016/0106961. En otras realizaciones, el material en capas 735 se puede crear al envolver (p. ej. una envoltura helicoidal) una capa alrededor de otra capa, por ejemplo, la capa polimérica 745 se puede envolver alrededor de la capa polimérica termoplástica 740, como se describe en la publicación solicitud de patente estadounidense núm.
2016/0143759 A1. El material en capas 735 se puede construir por moldeo por soplado o envoltura de manera que un espesor de la capa polimérica termoplástica 740 sea de 10 gm a 40 gm, por ejemplo, de 15 gm a 35 gm o aproximadamente 30 gm, y un espesor de la capa polimérica 745 sea de 5 gm a 40 gm, por ejemplo, de 10 gm a 30 gm o aproximadamente 15 gm.
En algunas realizaciones, la capa polimérica termoplástica 740 define la superficie interna de la pared del globo 720, que sirve como una vejiga para retener el fluido de inflado y, por lo tanto, está compuesta por un material impermeable o estanco a fluidos. Según dichos aspectos, la capa polimérica 745 u otra capa de material (p. ej., una segunda capa polimérica) define la superficie externa 725 de la pared del globo 720. En realizaciones alternativas, la capa polimérica 745 define la superficie interna de la pared del globo 720, que sirve como una vejiga para retener el fluido de inflado y, por lo tanto, está compuesta por un material impermeable o estanco a fluidos. Según dichos aspectos, la capa polimérica termoplástica 740 u otra capa de material (p. ej., una segunda capa polimérica) puede definir la superficie externa 725 de la pared del globo 720.
En varias realizaciones, una capa de recubrimiento 750 (p. ej., un recubrimiento de fármaco) se distribuye uniformemente a lo largo de al menos una porción de la superficie externa 725 del material de capa 735. Por ejemplo, tal como se muestra en las Figuras 7B, 7C y 7D, una capa de recubrimiento 750 se puede distribuir uniformemente a lo largo de al menos una porción de la superficie externa de la capa polimérica 745. En algunas realizaciones, la capa de recubrimiento 750 se distribuye uniformemente a lo largo de solo sustancialmente la longitud funcional del globo 700. En otras realizaciones, la capa de recubrimiento 750 se distribuye uniformemente a lo largo de sustancialmente la longitud funcional del globo 700 y al menos una porción de las porciones de extremidad 705 y/o porciones laterales/ahusadas 710. Una "distribución uniforme", "distribuido/a uniformemente" y similares, significa que un espesor de la capa de recubrimiento 750 a lo largo de la porción de la superficie externa 725 se mantiene dentro de un cierto porcentaje de un espesor especificado, donde el porcentaje incluye 3, 10 y 20 por ciento. En ciertas realizaciones, un espesor de la capa de recubrimiento 750 es de 5 pm a 50 pm, por ejemplo, de 10 pm a 35 pm.
Como se muestra en la Figura 7D, el espesor del material en capas 735 y la capa de recubrimiento 750 se estudió mediante técnicas de espectroscopia de Raman y microscopía electrónica de barrido, y se halló que la capa de recubrimiento 750 puede tener una profundidad de penetración promedio de 2 a 10 pm (p. ej., aproximadamente 5 pm) de la capa polimérica 745 que tiene una microestructura porosa y, por lo tanto, puede infiltrar la capa más externa de una cubierta de microestructura porosa (p. ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE)). En cambio, la capa de recubrimiento 750 no penetra en una capa polimérica 745 que tiene una microestructura no porosa y, por lo tanto, se dispondría completamente sobre las capas más externas (p. ej., las dos capas externas) de una cubierta de microestructura no porosa (p. ej., nailon). Por consiguiente, sin ceñirse a la teoría, una capa polimérica 745 que tiene una microestructura porosa, tal como ePTFE, proporciona un andamiaje similar a una esponja para la capa de recubrimiento 750 (p. ej., recubrimiento de paclitaxel/ácido esteárico/tris) con una penetración de recubrimiento hasta una profundidad de aproximadamente 5 pm.
En algunas realizaciones, un espesor de la capa de recubrimiento 750 y la capa polimérica 745 es de 5 pm a 45 pm, por ejemplo, de 10 pm a 35 pm o aproximadamente 25 pm. En algunas realizaciones, un espesor de la capa de recubrimiento 750, la capa polimérica termoplástica 740 y la capa polimérica 745 es de 30 pm a 60 pm, por ejemplo, de 40 pm a 55 pm o aproximadamente 45 pm. Una relación entre un espesor de la capa polimérica termoplástica 740 y un espesor de la capa polimérica 745 puede ser de 1,5:1 a 2,5:1, por ejemplo, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 30 pm de capa polimérica termoplástica 740 a 15 pm de capa polimérica 745. Una relación entre un espesor de la capa polimérica termoplástica 740 y un espesor de (la capa polimérica 745 y la capa de recubrimiento 750) puede ser de 1:1 a 1,7:1, por ejemplo, aproximadamente 1,2:1 o aproximadamente 30 pm de capa polimérica termoplástica 740 a 25 pm de (la capa polimérica 745 y la capa de recubrimiento 750).
La capa polimérica termoplástica 740 puede comprender un polímero termoplástico compatible, semicompatible o no compatible. Los polímeros termoplásticos adecuados incluyen polímeros que son de grado médico y moldeables por soplado. Los ejemplos de polímeros termoplásticos adecuados pueden incluir metacrilato de polimetilo (PMMA, por sus siglas en inglés o Acrílico), poliestireno (PS, por sus siglas en inglés), acrilonitrilo butadieno estireno (ABS, por sus siglas en inglés), cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés), polietilentereftalato glicol (PETG, por sus siglas en inglés) modificada, celulosa acetato butirato (CAB, por sus siglas en inglés); plásticos base semicristalinos que incluyen polietileno (PE), polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés), polietileno de baja densidad (LDPE o LLDPE, por sus siglas en inglés), polipropileno (PP), polimetilpenteno (PMP); policarbonato (PC), óxido de polifenileno (PPO, por sus siglas en inglés), óxido de polifenileno modificado (Mod PPO, por sus siglas en inglés), éter de polifenileno (PPE, por sus siglas en inglés), éter de polifenileno modificado (Mod PPE, por sus siglas en inglés), poliuretano termoplástico (TPU, por sus siglas en inglés); polioximetileno (POM o Acetal), tereftalato de polietileno (PET, por sus siglas en inglés, Poliéster termoplástico), tereftalato de polibutileno (PBT, por sus siglas en inglés, Poliéster termoplástico), poliimida (PI, Plástico imidizado), poliamida-imida (PAI, Plástico imidizado), polibencimidazol (PBI, Plástico imidizado); polisulfona (PSU), poliéterimida (PEI), poliéter sulfona (PES), poliaril sulfona (PAS); sulfuro de polifenileno (PPS, por sus siglas en inglés), poliéter éter cetona (PEEK, por sus siglas en inglés); fluoropolímeros que incluyen etileno propileno fluorado (FEP, por sus siglas en inglés), etileno clorotrifluoroetileno (ECTFE), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), fluoruro de polivinilideno (PVDF, por sus siglas en inglés), perfluoroalcoxi (PFA), o combinaciones, copolímeros o derivados de estos. Otros materiales de grado médico comúnmente conocidos incluyen polímeros de organosilicio elastómericos y amida de bloque de poliéter (p. ej., PEBAX®). En particular, las poliamidas pueden incluir Nailon 12, Nailon 11, Nailon 9, Nailon 6/9 y Nailon 6/6. En ciertas realizaciones, se pueden seleccionar PET, Nailon y PE para globos médicos usados en angioplastia coronaria u otras aplicaciones de presión alta. La elección específica de materiales puede depender de las características deseadas/aplicación prevista del globo.
La capa polimérica 745 puede comprender un polímero termoplástico compatible, semicompatible o no compatible. Los polímeros adecuados incluyen una microestructura porosa o una microestructura no porosa. En realizaciones que tienen una microestructura porosa (denominada en la presente memoria "capa porosa"), los polímeros adecuados incluyen fluoropolímeros que incluyen, sin limitación, perfluoroelastómeros y similares, politetrafluoroetileno y similares, así como fluoropolímeros expandidos. En realizaciones que tienen una microestructura no porosa (denominada en la presente memoria "capa no porosa"), los polímeros adecuados incluyen poliamidas que incluyen, sin limitación, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y Nailon 6/6.
La arquitectura de la microestructura porosa se puede seleccionar en función de las necesidades de la aplicación prevista. En algunas realizaciones, la microestructura porosa puede ser sustancialmente fibrillada (p. ej., una red no tejida que una microestructura de sustancialmente solo fibrillas, algunas fusionadas en puntos de cruce o con dimensiones nodales más pequeñas). En otras realizaciones, la microestructura porosa puede comprender grandes nodos o grandes regiones densificadas que pueden tener un impacto sobre la medida de compresibilidad/plegabilidad del material durante el moldeo por soplado. En incluso otras modalidades, la microestructura porosa puede ser una microestructura de nodo y fibrilla intermedia entre las realizaciones mencionadas anteriormente. En algunas realizaciones, la microestructura porosa puede tener una microestructura "abierta", de manera que la capa externa puede tener más grosor y/o una capa de recubrimiento de fármaco puede tener más espacio vacío para ocupar cerca de la superficie de la capa externa. Otros ejemplos de arquitecturas porosas pueden ser estructuras fibrosas (tales como telas tejidas o trenzadas), esterillas de fibras, microfibras o nanofibras no tejidas, películas de hilado rápido, películas de hilado electrónico y otras películas porosas.
En algunas realizaciones, la microestructura porosa puede comprender fluoropolímeros expandidos o polietileno expandido (ver, p. ej., la patente estadounidense núm. 6.743.388 otorgada a Sridharan et al.). Los ejemplos no limitantes de fluoropolímeros expandidos incluyen, pero no se limitan a, ePTFE, PTFE modificado expandido y copolímeros de PTFE expandidos. Se han presentado patentes sobre combinaciones de PTFE expandibles, PTFE modificado expandible y copolímeros de PTFE expandidos, tales como, por ejemplo, la patente estadounidense núm.
5.708.044 otorgada a Branca; la patente estadounidense núm. 6.541.589 otorgada a Baillie; la patente estadounidense núm. 7.531.611 otorgada da Sabol et al.; la patente estadounidense 8.637.144 otorgada a Ford; y la patente estadounidense 8.937.105 otorgada a Xu et al.
La capa polimérica 745 se puede formar a partir de un miembro tubular de un polímero que tiene la microestructura porosa o no porosa. El miembro tubular se puede formar como un tubo extruido o puede ser una película envuelta. El miembro tubular puede tener orientaciones circunferenciales, helicoidales o axiales de la microestructura. En varias realizaciones, el miembro tubular se puede formar al envolver una película o cinta y la orientación se puede controlar mediante el ángulo de envoltura. El miembro tubular se puede envolver circunferencialmente o helicoidalmente. Cuando un material poroso se envuelve helicoidalmente frente a circunferencialmente o axialmente, el grado de compatibilidad en una dirección dada se puede variar y se puede influir sobre la compatibilidad global del material compuesto. (Según se usa en la presente memoria, el término "axial" es intercambiable con el término "longitudinal". Según se usa en la presente memoria, "circunferencial" significa un ángulo que es sustancialmente perpendicular al eje longitudinal.)
La capa de recubrimiento 750 puede comprender al menos un agente terapéutico natural, semisintético o sintético (p. ej., al menos un fármaco). La característica funcional de la capa de recubrimiento 750 es permitir la liberación de al menos un agente terapéutico al tejido de una pared vascular durante el inflado del globo (p. ej., tratamiento a través de angioplastia transluminal percutánea en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas). En ciertas realizaciones, el agente terapéutico es lipófilo (coeficiente de división entre n-butanol y agua >10) o exhibe solubilidad en agua muy escasa (<10 mg/ml, 20 °C). La frase "al menos un agente terapéutico (o preparación de agente terapéutico)" significa que se incluye un único agente terapéutico o mezclas de diferentes agentes terapéuticos. Por lo tanto, se pueden aplicar o combinar varios agentes terapéuticos si se requieren diferentes acciones farmacológicas o se desea mejorar la eficacia o tolerancia.
Los agentes terapéuticos adecuados para uso en la capa de recubrimiento 750 pueden incluir inhibidores de reestenosis o proliferación celular (p. ej., un fármaco antimitótico o fármaco antiproliferativo) tales como alcaloides de la vinca, p. ej., colquicina, podofilotoxina, griseofulvina, agentes alcaloides antimitóticos, y agentes alcaloides antimicrotúbulos, y taxanos, p. ej., paclitaxel, docetaxel y protaxel. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico comprende paclitaxel o trióxido de arsénico. Alternativamente, los agentes terapéuticos adecuados para uso en la capa de recubrimiento 750 pueden incluir inhibidores específicos de neovascularización tales como talidomida, estatinas tales como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina o fármacos antinflamatorios como corticoides o incluso derivados lipófilos de corticoides tales como diproprionato de betametasona o 21-palmitato de dexametasona y fármacos Limus, especialmente inmunosupresores e inhibidores de mitosis como inhibidores de mTOR tales como sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus, temsirolimus. Es decir, para algunas realizaciones, el agente terapéutico comprende paclitaxel, un taxano, docetaxel, alcaloides de la vinca, colquicina, podofilotoxina, griseofulvina, agentes alcaloides antimitóticos, agentes alcaloides antimicrotúbulos, protaxel, trióxido de arsénico, talidomida, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, diproprionato de betametasona, 21-palmitato de dexametasona, sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus o temsirolimus. Como deberá entenderse, el al menos un agente terapéutico puede incluir análogos estructurales, sustancias relacionadas, degradantes y derivados de cualquiera de los fármacos mencionados anteriormente.
La capa de recubrimiento 750 puede comprender, además, un excipiente que incluye uno o más ácidos grasos saturados o insaturados. El excipiente es una sustancia formulada junto con el agente terapéutico, e incluida con el objetivo de proporcionar estabilización a largo plazo, aumentar el volumen de formulaciones sólidas que contienen ingredientes activos potentes (por lo tanto, frecuentemente denominados "agentes espesantes", "cargas" o "diluyentes"), o conferir una mejora terapéutica al agente terapéutico en la forma de dosificación final, tal como facilitar la absorción del fármaco, reducir la viscosidad o potenciar la solubilidad. Los excipientes adecuados para uso incluyen una o más sales de ácido monocarboxílico (longitud de cadena C6-C30), preferiblemente con Mg2+, Ca2+, Zn2+ o amonio (NH4+), más preferiblemente, con Mg2+, Ca2+ o Zn2+. El ácido monocarboxílico C6-C30 puede ser saturado o puede tener uno o más enlaces dobles (insaturado). Los ejemplos de sales de ácido monocarboxílico C6-C30 son estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitato de magnesio, palmitato de calcio, palmitato de zinc, miristato de magnesio, miristato de calcio, laurato de magnesio, laurato de calcio, caprinato de magnesio, caprinato de calcio, caprilato de magnesio, caprilato de calcio, oleato de magnesio, oleato de calcio, palmitoleato de magnesio o palmitoleato de calcio. Opcionalmente, las sales se mezclan con al menos uno de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido palmitoleico, alcohol esteárico, alcohol palmítico, alcohol láurico, acetato de magnesio y/o acetato de calcio. Es decir, para algunas realizaciones, la sal de ácido monocarboxílico C6-C30 comprende una sal de magnesio, sal de calcio, sal de zinc o sal de amonio. En otras realizaciones, la sal de ácido monocarboxílico C6-C30 comprenden estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitato de magnesio, palmitato de calcio, palmitato de zinc, miristato de magnesio, miristato de calcio, laurato de magnesio, laurato de calcio, caprinato de magnesio, caprinato de calcio, caprilato de magnesio, caprilato de calcio, oleato de magnesio, oleato de calcio, palmitoleato de magnesio, palmitoleato de calcio, estearato de tris, estearato de lisina o estearato de arginina. En incluso otras realizaciones, la sal de ácido monocarboxílico C6-C30 comprende estearato de tris, estearato de lisina o estearato de arginina
En algunas realizaciones, la sal de ácido monocarboxílico C6-C30 es un derivado de un ácido monocarboxílico C6-C30 y una base. Es decir, para ciertas realizaciones, el ácido monocarboxílico C6-C30 comprende ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido araquídico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido mirístico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido elaídico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, alcohol esteárico, alcohol palmítico, alcohol caprílico, alcohol cáprico, alcohol láurico, alcohol mirístico, alcohol araquídico, alcohol behénico, alcohol lignocérico, alcohol cerótico, acetato de magnesio o acetato de calcio. La base puede ser una base orgánica tal como una amina monovalente seleccionada del grupo que consiste en etanolamina, aminopropandiol, serinol, glucosamina, tris(hidroximetil)aminometana, metilglucamina y un aminoácido. En incluso otras realizaciones, la sal puede comprender ácido monocarboxílico C6-C30, estearato de tris y productos de reacción de estearato de tris con óxido de etileno.
La capa de recubrimiento 750 puede comprender el agente terapéutico y el excipiente en una relación en peso predeterminada calculada sobre la base de una disolución de formulación de la capa de recubrimiento capa 750. En ciertas realizaciones, la relación en peso (fármaco:excipiente) predeterminada es mayor que 2:1, por ejemplo, en términos de intervalos entre 3:1 y 20:1 y, preferiblemente, mayor que 3:1, por ejemplo, en cuanto a intervalos entre 4:1 y 19:1, o aproximadamente 19:1. Una densidad de dosis del agente terapéutico (p. ej., 3,5 pg/mm2) se selecciona para proporcionar una dosis clínica a la sustancia terapéutica. La densidad de dosis del agente terapéutico es la masa del agente terapéutico dentro de la porción de la superficie externa 725 del material en capas 735. En algunas realizaciones, la densidad de dosis del agente terapéutico es de 2,0 a 7,0 pg/mm2, p. ej., 3,3 a 3,8 pg/mm2 o de 3,6 a 4.1 pg/mm2. En otras realizaciones, la densidad de dosis se selecciona para proporcionar un porcentaje (p. ej., menor que 100 %) de dosis clínica del agente terapéutico, por ejemplo, una mitad (p. ej., 1,8 a 2,05 pg/mm2), un tercio (p. ej., 1.2 a 1,4 pg/mm2), un cuarto (p. ej., 0,9 a 1,03 pg/mm2) de la dosis clínica. Una densidad de dosis del excipiente se selecciona de manera que la relación en peso predeterminada se mantenga dentro de la capa de recubrimiento 750. La densidad de dosis del excipiente es la masa del excipiente dentro de la porción de la superficie externa 725 del material en capas 735. En algunas realizaciones, la densidad de dosis de la masa de excipiente total es de 0,1 a 0,7 pg/mm2, p. ej., 0,1 a 0,5 pg/mm2 o de 0,1 a 0,3 pg/mm2. En otras realizaciones, la densidad de dosis se expresa en relación con sus constituyentes individuales, donde la densidad de dosis del ácido monocarboxílico C6-C30 es de 0,05 a 0,3 pg/mm2, p. ej., 0,08 a 0,15 pg/mm2 y la densidad de dosis de la base es de 0,02 a 0,1 pg/mm2, p. ej., 0,03 a 0,08 pg/mm2.
Típicamente, el agente terapéutico y mezclas de agentes terapéuticos con aditivos tales como excipientes se recubren sobre dispositivos médicos (p. ej., un globo) como formulaciones líquidas en disolventes volátiles. En varias realizaciones, la formulación para la capa de recubrimiento 750 comprende al menos un agente terapéutico, un excipiente y un disolvente. La elección del disolvente puede ser útil para la morfología del cristal de la capa de recubrimiento 750 en estado seco y la adhesión y la liberación del agente terapéutico desde la superficie del dispositivo médico. Por consiguiente, el disolvente puede incluir acetona, dioxano, tetrahidrofurano (THF), agua y mezclas de estos.
La elección del disolvente también debe tener en consideración la toxicidad y la biocompatibilidad. La elección del disolvente, según varios aspectos descritos en la presente memoria, se modificó con respecto a formulaciones de disolventes convencionales para retirar un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano (THF), en favor de componentes para potenciar la liberación de fármaco del agente terapéutico desde la superficie del dispositivo médico, p. ej., acetona y agua. El disolvente polar se incluyó inicialmente en las formulaciones de disolventes convencionales para prevenir la precipitación del agente terapéutico (p. ej., aproximadamente 25 mg/ml) en la disolución de recubrimiento, pero no potenció la liberación de fármaco. Se halló que el disolvente polar se puede sustituir con dioxano debido a su menor toxicidad y mayor punto de ebullición; sin embargo, también se halló que el contenido de agua de la formulación de disolvente debe aumentarse, lo que crea un sistema de disolvente de acetona, dioxano y agua (p. ej., 58:14:28 % en volumen, respectivamente). Por consiguiente, el disolvente puede incluir acetona, dioxano, agua y mezclas de estos y, opcionalmente, incluir acetona, agua y mezclas de estos.
El disolvente de dioxano proporciona liberación y transferencia de fármaco aceptables; sin embargo, aunque el dioxano es menos tóxico que algunos disolventes convencionales, todavía persisten preocupaciones de seguridad cuando se manipula y almacena este disolvente. La formulación de disolvente se modificó adicionalmente para retirar el dioxano; sin embargo, se halló que la concentración del agente terapéutico debía reducirse (p. ej., aproximadamente 17,5 mg/ml) lo que generó un sistema de disolvente de acetona y agua (p. ej., 75:25 % en volumen, respectivamente). Por consiguiente, en algunas realizaciones, el disolvente comprende acetona, dioxano y agua. En otras realizaciones, el disolvente consiste esencialmente en acetona, dioxano y agua. En realizaciones alternativas, el disolvente comprende acetona y agua. En incluso otras realizaciones, el disolvente consiste esencialmente en acetona y agua. En algunas realizaciones, el disolvente comprende de 35 % a 85 % en vol. de acetona, por ejemplo, aproximadamente 75 % o 0,75 v/v, y de 5 % a 35 % en vol. de agua, por ejemplo, aproximadamente 25% o 0,25 v/v. En otras realizaciones, el disolvente comprende de 35 % a 65 % en vol. de acetona, por ejemplo, aproximadamente 58 % o 0,58 v/v, de 5 % a 35 % en vol. de agua, por ejemplo, aproximadamente 28 % o 0,27 v/v, y de 5 % a 30 % en vol. de dioxano, por ejemplo, aproximadamente 14 % o 0,14 v/v.
En varias realizaciones, la formulación para la capa de recubrimiento 750 comprende de 10 mg/ml a 30 mg/ml de al menos un agente terapéutico, por ejemplo, aproximadamente 17,5 mg/ml; de 0,5 mg/ml a 3,5 mg/ml de excipiente (en ciertas realizaciones, de 0,2 mg/ml a 1,5 mg/ml de un ácido monocarboxílico C6-C30, por ejemplo, 0,62 mg/ml, y de 0,05 mg/ml a 0,7 mg/ml de una base, por ejemplo, 0,26 mg/ml); de 35 % a 85 % en vol. de acetona, por ejemplo, aproximadamente 75 % o 0,75 v/v; y de 5 % a 35 % en vol. de agua, por ejemplo, aproximadamente 25% o 0,25 v/v. En otras realizaciones, la formulación para la capa de recubrimiento 750 comprende de 15 mg/ml a 35 mg/ml de al menos un agente terapéutico, por ejemplo, aproximadamente 25,0 mg/ml; de 0,5 mg/ml a 4,0 mg/ml de excipiente (en ciertas realizaciones, de 0,2 mg/ml a 1,8 mg/ml de un ácido monocarboxílico C6-C30, por ejemplo, 0,88 mg/ml, y de 0,05 mg/ml a 0,9 mg/ml de una base, por ejemplo, aproximadamente 0,37 mg/ml); de 35 % a 65 % en vol. de acetona, por ejemplo, aproximadamente 58 % o 0,58 v/v, de 5 % a 35 % en vol. de agua, por ejemplo, aproximadamente 28 % o 0,27 v/v; y de 5 % a 30 % en vol. de dioxano, por ejemplo, aproximadamente 14 % o 0,14 v/v. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que pueden ser aceptables modificaciones de esta formulación siempre que las modificaciones no cambien los constituyentes primarios y pueden incluir, sin limitación, modificaciones que implican derivados y análogos similares de estos constituyentes primarios e/o implican aditivos para la formulación y/o sus constituyentes primarios.
Como se describió en la presente memoria, varias realizaciones se refieren a DCB que tienen ventajosamente una morfología de recubrimiento que mantiene el fármaco sobre una superficie del DCB durante el transporte, inflado y desinflado del DCB en una ubicación terapéutica, p. ej., una pared arterial, mientras que también aumenta la retención tisular del fármaco transferido desde el DCB. Como se muestra en la Figuras 8A y 8B, la formulación de capa de recubrimiento, establecida según las diversas realizaciones descritas en la presente memoria, proporciona una morfología microcristalina sustancialmente similar sobre sustratos del globo no porosos (p. ej., Nailon) 805 y porosos (p. ej., ePTFE) 810. La morfología microcristalina puede comprender microcristales 815 en orientación de pajar 820. Por ejemplo, los microcristales 815 se pueden distribuir uniformemente a lo largo del sustrato, y demostrar una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad (no uniforme) en la colocación sobre el sustrato y/o ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad (no uniforme) en el ángulo de proyección desde el sustrato. Los términos "ángulo", "proyectado en ángulo", "ángulo de proyección" y similares, son el ángulo geométrico que un objeto proyectado tiene con respecto al plano más externo de la superficie del sustrato. "Colocación" y similares, significa una rotación o desviación que un objeto tiene con respecto a un eje central del plano más externo de la superficie del sustrato. Una "distribución uniforme", "distribuido/a uniformemente" y similares, significa que porcentaje en volumen de los microcristales 815 se mantiene dentro de un cierto porcentaje, donde el cierto porcentaje incluye 3, 10 y 20 por ciento. En algunas realizaciones, un porcentaje en volumen de los microcristales 815 es de 50 % a 100 %, por ejemplo, de 65 % a 85 %.
Según la invención reivindicada, una mayoría de los microcristales 815 se extiende desde una superficie del sustrato en un ángulo menor que 20° (por lo tanto, los cristales se extienden relativamente planos sobre el sustrato). En otras realizaciones, una mayoría de los microcristales 815 se extiende desde una superficie del sustrato en un ángulo de 0° a 17°, 5° a 15°, menor que 15°, menor que 10° o menor que 8°. Además, una mayoría de los microcristales 815 tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos diez (5) veces mayor que un ancho de dimensión principal del microcristal. En otras realizaciones, una mayoría de los microcristales 815 tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos diez (10) veces mayor que un ancho de dimensión principal del microcristal. En otras realizaciones, una mayoría de los microcristales 815 tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos 13 o al menos 15 veces un ancho de dimensión principal. Además, una mayoría de los microcristales 815, opcionalmente, tiene cada uno una longitud de dimensión principal que está entre 12 pm y 22 pm, por ejemplo, entre 14 pm y 20 pm o aproximadamente 17 pm, y la mayoría de los microcristales 815 tiene cada uno un ancho de dimensión principal que está entre 0,5 pm y 2,0 pm, por ejemplo, entre 0,8 pm y 1,6 pm o aproximadamente 1,3 pm.
Como se muestra en la Figura 7D, la capa de recubrimiento 750 y, por lo tanto, los microcristales (p. ej., los microcristales 815) pueden penetrar en el exterior 2-7 pm (p. ej., aproximadamente 5 pm) de una capa polimérica 745 que tiene una microestructura porosa y, por lo tanto, pueden infiltrar las capas más externas (p. ej., las dos capas externas) de una cubierta de microestructura porosa (p. ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE)). En cambio, la capa de recubrimiento 750 y, por lo tanto, los microcristales 815, no penetran en una capa polimérica 745 que tiene una microestructura no porosa y, por lo tanto, se dispondrían sustancialmente sobre las capas más externas (p. ej., las dos capas externas) de una cubierta de microestructura no porosa (p. ej., nailon). Por consiguiente, una capa polimérica 745 que tiene una microestructura porosa, tal como ePTFE, proporciona un andamiaje similar a una esponja para la capa de recubrimiento 750 (p. ej., recubrimiento de paclitaxel/ácido esteárico/tris) con una penetración de recubrimiento hasta una profundidad de aproximadamente 5 pm, que puede ayudar a minimizar la pérdida de fármaco durante el seguimiento y despliegue, así como proporcionar una mejor aplicación.
Ventajosamente, la formulación y la morfología del recubrimiento permiten que el agente terapéutico se adhiera lo suficientemente firme al sustrato (poroso y no poroso) para tolerar la tensión mecánica durante la producción, incluido el plegado de los globos, embalaje, envío a clientes, y durante el uso clínico final, que implica el pasaje a través de una válvula hemostática estrecha, un catéter de funda o guía de introducción y una distancia variable de vasos sanguíneos posiblemente tortuosos y estrechos. Además, la morfología del recubrimiento es económica y eficaz para la fabricación ya que no requiere costos ni etapas de fabricación agregados para proporcionar: una superficie de globo rugosa para potenciar la adhesión, fundas o membranas protectoras, u otros métodos físicos o químicos para potenciar la adhesión del agente terapéutico a la superficie del globo.
Como se muestra en la Figura 9, un ensamblaje de catéter con globo 900 puede comprender un globo 905, por ejemplo, el globo 700 como se describe con respecto a las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D, montado sobre una sección distal 910 de un catéter 915. El ensamblaje de catéter con globo 900 también puede incluir un ensamblaje de conector 920 posicionado en una sección proximal 925 del catéter 915. El ensamblaje de conector 920 puede incluir un puerto de inflado 930 que está en comunicación continua con una luz de inflado del catéter 915. La luz de inflado del catéter 915 puede estar en comunicación continua con una región interna del globo 905, de manera que un medio de inflado se pueda insertar en el puerto de inflado 930 para inflar el globo 905. El ensamblaje de conector 920 también puede incluir un segundo puerto 935 que está en comunicación continua con una luz central del catéter 915. La luz central del catéter 915 se puede extender desde la sección proximal 925 del catéter 915 hasta la sección distal 910 del catéter 915 y puede recibir una aguja guía. En algunos aspectos, la luz central del catéter 915 también se puede usar para purgar un medio de inflado desde el globo 905. Uno o más marcadores radiopacos 940, por ejemplo, pero sin limitarse a, marcadores de platino-iridio radiopacos, se pueden posicionar sobre el globo 905 para indicar una longitud funcional de globo 905 y facilitar la visualización fluoroscópica del globo 905 durante el suministro y la colocación. En algunas realizaciones, el marcador radiopaco se puede posicionar sobre el catéter 915 para indicar una longitud funcional de globo 905. Como se describió anteriormente con respecto a las Figuras 7B, 7C y 7D, el globo 905 incluye una capa de recubrimiento 945 sobre al menos una porción de una superficie externa del globo 905.
III. Métodos de tratamiento con el uso de DCB
Según varias realizaciones, un DCB (p. ej., como una parte de un ensamblaje de catéter con globo) se puede utilizar para proporcionar uno o más tratamientos en un sitio deseado en una luz del cuerpo. El DCB puede incluir un globo que tiene una capa de recubrimiento sobre una superficie externa del globo, como se describe con respecto a las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D. Las técnicas para llevar a cabo el uno o más tratamientos pueden incluir posicionar el DCB sobre una sección distal del ensamblaje de catéter con globo, como se describe con respecto a la Figura 9, y hacer avanzar el DCB dentro de una luz del cuerpo hasta un sitio deseado. La ubicación del DCB o el catéter se puede monitorizar o seguir a medida que avanza en la luz del cuerpo al usar elementos radiopacos posicionados sobre el DCB o el catéter. Una vez que el DCB ha avanzado hasta el sitio deseado, el DCB puede proporcionar un único tratamiento (o inflado), o en otras realizaciones, puede proporcionar múltiples o repetidos tratamientos (o inflados) en el sitio deseado. En varias realizaciones donde el DCB proporciona un único tratamiento en el sitio deseado, el DCB se puede inflar durante de 20 a 200 segundos, p. ej., aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 60 segundos, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 180 segundos u otra extensión de tiempo adecuada. En otras realizaciones donde el DCB proporciona múltiples o repetidos tratamientos en el sitio deseado, el DCB se puede inflar durante de 20 a 200 segundos, p. ej., aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 60 segundos, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 180 segundos u otras extensiones de tiempo adecuadas para cada tratamiento (inflado). Después del uno o más tratamientos, el DCB se puede desinflar y extraer de la luz del cuerpo.
Como se entenderá, los múltiples o repetidos tratamientos pueden llevarse a cabo al inflar un único DCB múltiples veces en el mismo sitio de tratamiento (como se describió en el proceso anterior), o al inflar múltiples DCB en un mismo sitio de tratamiento múltiples veces (llevar a cabo el proceso anterior repetidamente una cantidad de veces). Por ejemplo, otros aspectos de la descripción se dirigen a técnicas para usar los DCB descritos en un procedimiento médico secuencial. Dichas técnicas pueden comprender pasar el dispositivo de catéter con globo con un DCB montado en este a través de un conducto o vaso anatómico hasta la posición deseada e inflar el DCB descrito hasta un diámetro nominal una vez o secuencialmente. El método puede comprender, además, expandir el globo y suministrar, tras el inflado, un agente terapéutico que está sobre la superficie externa del globo a un tejido circundante o dispositivo endovascular. El método puede comprender, además, retraer secuencialmente el dispositivo de catéter con globo desde el conducto o vaso anatómico y pasar otro DCB montado en el dispositivo de catéter con globo a través de un conducto o vaso anatómico hasta la posición deseada e inflar el globo siguiente hasta un diámetro nominal una vez o secuencialmente.
Según varias realizaciones, las densidades de dosis usadas durante un único tratamiento al utilizar un globo que comprende una superficie de fluoropolímero pueden proporcionar la liberación de 68 % a 83 % de una dosis cargada de fármaco, p. ej., entre 72 % y 77 % de la dosis cargada del fármaco desde el recubrimiento de fármaco después de un tiempo de inflado de aproximadamente 60 segundos. Una dosis cargada, según se usa en la presente memoria, se refiere a la masa total del fármaco sobre el globo. Según varias realizaciones, las densidades de dosis usadas durante un único tratamiento al utilizar un globo de 6 mm x 40 mm que comprende una superficie de fluoropolímero pueden proporcionar la liberación de 2200,0 gg a 2700,0 gg, p. ej., 2350,0 a 2500,0 gg del fármaco desde el recubrimiento de fármaco después de un tiempo de inflado de aproximadamente 60 segundos. El suministro tisular del fármaco liberado una hora después de un único tratamiento exhibió de aproximadamente 10,0 % a 30,0 % de recubrimiento de tisular frontal, p. ej., de aproximadamente 14,0 % a 21,0 % de recubrimiento de tejido frontal, y un día después de un único tratamiento exhibió de aproximadamente 0,1 % a 10,0 % de recubrimiento de tejido frontal, p. ej., de aproximadamente 0,7 % a 4,0 % de recubrimiento de tejido frontal. El fármaco liberado y el recubrimiento de tejido frontal resultante pueden proporcionar una dosis suministrada inicial de fármaco al tejido de 29 % a 73 % de una dosis cargada de fármaco, p. ej., 44 % a 67 %. La dosis cargada del fármaco corresponde a la cantidad total del fármaco sobre el globo y se puede determinar en función de la densidad de dosis del fármaco y el tamaño del globo. En algunas realizaciones, al utilizar un globo de 5 mm x 40 mm, la dosis de suministro inicial de fármaco al tejido puede ser de aproximadamente 750 a 1900 gg, p. ej., 1150 gg a 1750 gg. No obstante, la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después del único tratamiento fue, sorprendentemente, múltiples veces mayor (p. ej., mayor que dos veces o mayor que tres veces) que la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo tradicional. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después del único tratamiento es mayor que dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces o al menos cinco veces que la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo tradicional. La cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo de 5 x 40 mm, por ejemplo, puede ser de 50 gg/g a 2000 gg/g. La cantidad de dosis retenida en el tejido un día después de un único tratamiento con un globo de 5 mm x 40 mm, por ejemplo, puede ser de 1 gg/g a 1000 gg/g. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo de 6 mm x 40 mm, por ejemplo, puede ser de 50,0 gg/g a 2000,0 gg/g. La cantidad de dosis retenida en el tejido un día después de un único tratamiento con un globo de 6 mm x 40 mm, por ejemplo, puede ser de 1 gg/g a 1000 gg/g.
Según otras realizaciones, se pueden llevar a cabo tratamientos repetidos. En algunas realizaciones, las densidades de dosis usadas para cada tratamiento pueden ser las mismas o diferentes densidades de dosis entre sí. No obstante, la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después de repetidos tratamientos al utilizar un globo que comprende una superficie de fluoropolímero fue, sorprendentemente, múltiples veces mayor (p. ej., mayor que tres veces) que la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis retenida por el tejido una hora después de repetidos tratamientos es mayor que tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces, al menos seis veces o al menos siete veces que la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento. La cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo de 5 x 40 mm puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, por ejemplo, de 1 % a 3 % de la dosis cargada del fármaco sobre el globo. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento con un globo de 5 x 40 mm puede ser de 60 a 90 gg/g, por ejemplo, de 69,5 a 74,7 gg/g o de 71,5 a 72,7 gg/g. De manera sorprendente, sin embargo, la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de tratar secuencialmente un sitio de tratamiento vascular n veces (p. ej., tres veces) con el uno o más dispositivos médicos (opcionalmente al usar una misma densidad de dosis para cada tratamiento) puede ser mayor que n veces (p. ej., tres veces) la cantidad de dosis retenida en el tejido una hora después de un único tratamiento, por ejemplo, de 240 a 360 gg/g (cuatro veces), 300 a 450 gg/g (cinco veces), 360 a 540 gg/g (seis veces) o 420 a 630 gg/g (siete veces); de 278 a 298,8 gg/g (cuatro veces), 347,5 a 373,5 gg/g (cinco veces), 417,0 a 448,2 gg/g (seis veces) o 486,5 a 522,9 gg/g (siete veces); o de 286,0 a 290,8 gg/g (cuatro veces), 357,5 a 363,5 gg/g (cinco veces), 429,0 a 436,2 gg/g (seis veces) o 500,5 a 508,9 gg/g (siete veces).
De manera ventajosa, la cantidad de dosis retenida por el tejido después de repetidos tratamientos también se aclaró, sorprendentemente, a una tasa más lenta. En algunas realizaciones, una semivida del fármaco retenido por el tejido después de repetidos tratamientos fue mayor que la semivida del fármaco retenido por el tejido después de un único tratamiento. La semivida del fármaco retenido en el tejido después de un único tratamiento puede ser de 6 a 8 horas. De manera sorprendente, sin embargo, la semivida del fármaco retenido en el tejido después de repetidos tratamientos (una pluralidad de tratamientos) (opcionalmente al usar una misma densidad de dosis para cada tratamiento) puede ser mayor que 8 horas, mayor que 9 horas, mayor que 10 horas, mayor que 11 horas, mayor que 12 horas, mayor que 13 horas, mayor que 14 horas o mayor que 15 horas. En cuanto a intervalos, la semivida del fármaco retenido en el tejido después de repetidos tratamientos (opcionalmente al usar una misma densidad de dosis para cada tratamiento) puede ser de 8 a 15, p. ej., 10 a 14 horas.
IV. Métodos de evaluación
Se entenderá que, aunque se describen a continuación ciertos métodos y equipo, se puede utilizar alternativamente cualquier método o equipo determinado como adecuado por el experto en la técnica.
Masa, espesor y masa por unidad de área
Se troquelaron muestras de membrana para formar secciones rectangulares de aproximadamente 2,54 cm por aproximadamente 15,24 cm para medir el peso (al usar una balanza analítica Mettler-Toledo modelo AG204) y el espesor (al usar un calibre de mordaza Mutitoyo Modelo, 547-400, con base de 0,5 pulgadas de diámetro). Al usar estos puntos de datos, se calculó la masa por unidad de área con la siguiente fórmula: m/(w*l), donde: masa por unidad de área (g/cm2), m=masa (g), w=peso (cm) y l=longitud (cm). Se registró el promedio de tres mediciones.
Prueba de punto de burbuja
La prueba de punto de burbuja se usa para la determinación del tamaño de poro. Se basa en el hecho de que, para un fluido y tamaño de poro dados con una humectación constante, la presión necesaria para empujar una burbuja de aire a través del poro es inversamente proporcional al tamaño del orificio. El fluido dado usado para los ejemplos descritos en la presente memoria fue alcohol isopropílico, y el punto de burbuja del alcohol isopropílico se midió de la siguiente manera: El material se sujetó con un accesorio circular de 1 pulgada de diámetro. El material se sometió a aire presurizado a una tasa de presurización de aproximadamente 0,2 psi/seg. La presión se aumentó hasta que una apareció una corriente de burbujas y posteriormente corrientes adicionales de burbujas a presiones similares. Los valores registrados representan las mediciones promedio de cinco muestras.
V. Ejemplos
Sin ánimo de limitar el alcance de las realizaciones descritas en la presente memoria, los sistemas y métodos implementados en varias realizaciones se podrán comprender mejor en referencia a los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1: Se evaluó el desempeño preclínico de una realización de un DCB donde se aplicó paclitaxel (PTX) a una superficie porosa de ePTFE del globo.
Métodos: Se inflaron globos recubiertos con PTX (W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 4,1 gg/mm2 (5x40 mm) o 3,6 gg/mm2 (6x40 mm) durante 60 segundos en arterias periféricas de 30 cerdos Yorkshire (relación entre globo y arteria diana entre 1,05:1 -1,2:1). Las arterias recibieron una dosis clínica a través de un único tratamiento o una dosis de margen de seguridad a través de 3 tratamientos secuenciales con DCB separados en el mismo sitio angiográfico. Los animales se sacrificaron de 1 h a 30 días (n=4-8/punto de tiempo) después del tratamiento y se sometieron a autopsias exhaustivas. Las arterias tratadas, junto con otros tejidos, se recogieron para un bioanálisis o se procesaron para una evaluación histológica y por microscopía electrónica de barrido (SEM). La serie temporal de fármaco arterial total para cada grupo de tratamiento se ajustó a un modelo biexponencial con meseta cero (R2 >0,999) y los ajustes se compararon con una prueba de la t con datos emparejados.
Resultados: Los tratamientos con DCB fueron satisfactorios en vasos periféricos, con ausencia de trombos adherentes sobre los catéteres extraídos y supervivencia de todos los animales hasta los puntos de tiempo pautados. Los dispositivos liberaron 74,6 % ± 4,6 % de la carga de PTX durante el tratamiento. Como se muestra en la Figura 10, en la dosificación clínica (1x), la concentración máxima de PTX en las arterias fue 806 ± 676 ng/mg 1 hora después, y disminuyó hasta 0,22 ± 0,20 ng/mg a los 30 días. En la dosis de margen de seguridad de 3x, la concentración máxima de PTX en las arterias fue casi 7 veces mayor con 5318 ± 5110 ng/mg 1 hora después, y disminuyó hasta 3,06 ± 3,44 ng/mg a los 30 días. Histológicamente, los tratamientos con DCB se asociaron a respuestas tisulares favorables en ambas dosis, en consonancia con la biocompatibilidad del dispositivo. La endotelialización fue completa en ambos grupos y la neoíntima fue mínima. La lesión arterial fue rara e insignificante, mientas que la inflamación fue en general insignificante a mínima. Como se muestra en la Figura 11A, los tratamientos con DCB tuvieron puntuaciones de histomorfometría benigna semejantes después de 1x o 3x inflados del DCB. La endotelialización fue completa en ambos grupos (1x y 3x), la neoíntima fue mínima en ambos grupos (1x y 3x), y la fibrosis adventicia fue mínima en el grupo de 3x. La lesión arterial fue rara e insignificante, mientas que la inflamación y la fibrina/trombo luminal fueron en general insignificantes a mínimos. Como se muestra en la Figura 11B, una arteria del grupo de 1x pareció histológicamente dentro de los límites normales, mientras que una arteria del grupo de 3x exhibió palidez medial/ degeneración localizada y neoíntima delgada. Sin embargo, ambas arterias exhibieron endotelialización completa y no hubo trombosis, lesión, necrosis ni fibrosis adventicia observable. Los hallazgos macroscópicos, histológicos y de SEM indicaron permeabilidad arterial y falta de trombogenia en ambos grupos. Como se muestra en la Figura 12, los hallazgos de SEM de ambos grupos (1x y 3x) siete días después del tratamiento con el uso de DCB revelaron ~75 % de endotelialización y niveles de inflamación cercanos a los iniciales (puntuación de adhesión de leucocitos) y coagulación (trombo de fibrina).
Aunque aproximadamente 75 % de la carga de PTX se liberó desde los globos independientemente de la cantidad de inflados por arteria, la cantidad insertada en la pared y retenida en el tiempo difirió. Las arterias en el grupo de dosis única clínica absorbieron solo 72,1±0,6 gg de PTX, de los cuales el 97 % se aclaró con una semivida de 8 horas. Si bien un experto en la técnica esperaría, como máximo, una retención 3x mayor para 3x inflados al usar tres DCB, o 216,3 gg de PTX, los resultados de tratamientos repetidos proporcionaron un aumento sinérgico en la retención tisular. De manera sorprendente, tres exposiciones produjeron 6,6 veces más PTX, el doble de la diferencia de la dosis sola (478±8,1 gg, p<0,0001) y lo que se depositó se aclaró 1,6 veces más lento; 92 % con una semivida de 13 horas frente a 8 horas (p=0,0028).
Conclusiones: En general, el tratamiento en arterias periféricas con realizaciones de DCB de la presente descripción con dosis clínica de 1x o dosis de margen de seguridad de 3x, dio como resultado un desempeño del dispositivo agudo aceptable, sin eventos de seguridad adversos y farmacocinética similar a otros globos recubiertos con PTX. La retención tisular a partir de las realizaciones de la presente descripción se beneficia de repetidos inflados, pero no debido a un aumento de la exposición a la dosis. La dilatación repetida puede preparar la arteria para una mayor absorción y/o para superar las restricciones de retención de una única dosis.
EJEMPLO 2: Se evaluó el desempeño preclínico de una realización de un DCB donde se aplicó paclitaxel (PTX) a una superficie porosa de ePTFE del globo.
Métodos: Se inflaron globos recubiertos con PTX (5mm x 40mm y 6mm x 40mm de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 3,5 gg/mm2 (cantidad recogida en la ficha técnica) o 3,3 gg/mm2 (cantidad medida) de paclitaxel en arterias periféricas de cerdos Yorkshire. Se inflaron globos recubiertos con PTX (comerciales) con densidades de dosis de 3,5 gg/mm2 (cantidad recogida en la ficha técnica) o 3,3 gg/mm2 (cantidad medida) de paclitaxel en arterias periféricas de cerdos Yorkshire. Las arterias recibieron una dosis clínica a través de un único tratamiento de inflado durante 60 segundos. Los animales se sacrificaron de 1 h a 30 días después del tratamiento y se sometieron a autopsias exhaustivas. Los globos recubiertos con PTX se recogieron para el análisis de liberación de paclitaxel y las arterias tratadas, junto con otros tejidos, se recogieron para un bioanálisis o se procesaron para una evaluación histológica y por microscopía electrónica de barrido (SEM).
Además, se inflaron y desinflaron globos recubiertos con PTX (5mm x 40mm y 6mm x 40mm de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 3,5 gg/mm2 sobre una mesa de laboratorio. Se inflaron y desinflaron globos recubiertos con PTX (comerciales) con densidades de dosis de 3,5 gg/mm2 sobre una mesa de laboratorio. Las partículas del recubrimiento de cada globo se recogieron para su análisis después del inflado/desinflado.
Resultados: Como se muestra en la Figuras 14A, 14B y 14C, la Figura 15 y en la Figura 16 los globos recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) con una densidad de dosificación de 3,5 gg/mm2 liberaron 38,8 % de una cantidad de dosis cargada, por ejemplo, 1456 ± 233 gg de paclitaxel, y lograron una concentración tisular o cantidad de dosis de 1270 gg/g después de una hora, y 48 gg/g después de 1 día, 22 gg/g después de 14 días y 6,4 gg/g después de 28 días respectivamente, y una índice de pendiente de aclaramiento de 0,73. Los globos recubiertos con PTX (comerciales) con una densidad de dosificación similar de 3,5 gg/mm2 liberaron 14,9 % de una cantidad de dosis cargada, por ejemplo, 2445 /- 343 gg de paclitaxel, y lograron una concentración tisular o cantidad de dosis de 330 gg/g después de 1 hora, y 30 gg/g después de 1 día, 6,4 gg/g después de 14 días y 2,5 gg/g después de 28 días respectivamente, y una índice de pendiente de aclaramiento de 0,73.
Aunque los globos recubiertos con PTX (comerciales) suministraron una dosis de PTX inicial mayor en comparación con la de los globos recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) (una relación de ePTFE/Comercial de 0,6), los globos recubiertos con PTX (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) fueron capaces de lograr una dosis retenible máxima 3,8 veces mayor después de 1 hora en comparación con los globos recubiertos con PTX (comerciales) (una relación de ePTFE/Comercial de 3,8) y una dosis retenible máxima 1,6 mayor después de 1 día en comparación con los globos recubiertos con PTX (Comercial) (una relación de ePTFE/Comercial de 1,6). Si bien un experto en la técnica esperaría que los globos recubiertos con PTX (comerciales) que suministraron una dosis inicial más alta de PTX frente a la de los globos recubiertos con PTX (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) tuviesen también una dosis retenible más alta después de 1 hora o 1 día frente a la de los globos recubiertos con PTX (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ), los resultados de DCB que tienen una superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina proporcionaron un aumento sinérgico en la retención tisular.
De manera sorprendente, la superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina de los globos recubiertos con PTX (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) produjeron un suministro de fármaco retenible 3,8 veces más alto después de 1 hora y un suministro de fármaco retenible 1,6 veces más alto después 1 día frente al de los globos recubiertos con PTX (comerciales). Además, los globos recubiertos con PTX (de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) no exhibieron signos de particulación después del inflado/desinflado sobre una mesa de laboratorio, mientras que los globos recubiertos con PTX (comerciales) demostraron particulación.
Conclusiones: En general, el tratamiento en arterias periféricas con realizaciones de DCB de la presente descripción con una densidad de dosis de 3,5 gg/mm2, dio como resultado un desempeño del dispositivo agudo aceptable, sin eventos de seguridad adversos y farmacocinética similar a otros globos recubiertos con PTX. La obtención de imágenes de las superficies de globo recubiertas con dosis similares de paclitaxel (3,5 gg/mm2) reveló diferentes morfologías. La retención tisular a partir de las realizaciones de la presente descripción se beneficia de la superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina de los globos recubiertos, pero no debido a un aumento de la exposición a la dosis. La morfología de recubrimiento de superficie microcristalina de algún modo puede disminuir la particulación y aumentar la retención tisular del fármaco. Las tasas de aclaramiento similares pueden ser atribuibles a mecanismos de aclaramiento tisular similares para ambos tipos de DCB, los que demuestra la importancia del suministro temprano y la retención del fármaco.
EJEMPLO 3: Se evaluó el desempeño preclínico de una realización de un DCB donde se aplicó paclitaxel (PTX) a una superficie del globo.
Métodos: Se inflaron globos recubiertos con PTX que comprendían un fluoropolímero y un recubrimiento según realizaciones de la presente descripción (5mm x 40mm y 6mm x 40mm de ePTFE - W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 4,1 gg/mm2 (globo de 5 mm x 40 mm) o 3,6 gg/mm2 (globo de 6 mm x 40 mm) durante 60 segundos en arterias periféricas de 9 cerdos Yorkshire (relación entre globo y arteria diana entre 1,05:1-1,2:1). Se inflaron globos recubiertos con PTX que comprendían nailon y un recubrimiento según realizaciones de la presente descripción (5mm x 40mm y 6mm x 40mm de nailon - W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 4,1 gg/mm2 (globo de 5 mm x 40 mm) o 3,6 gg/mm2 (globo de 6 mm x 40 mm) durante 60 segundos en arterias periféricas de 9 cerdos Yorkshire (relación entre globo y arteria diana entre 1,05:1 -1,2:1). Se inflaron globos recubiertos con PTX comparativos (comerciales) que comprendían nailon y un recubrimiento comercial con una densidad de dosis de 3,5 gg/mm2 durante 60 segundos en arterias periféricas de 9 cerdos Yorkshire (relación entre globo y arteria diana entre 1,05:1-1,2:1). Se recogieron los vasos después de 1 hora, 24 horas y 72 horas del tratamiento y se bisecaron, montaron y procesaron para la microscopía electrónica de barrido para cuantificar el recubrimiento de tejido frontal. La cantidad de paclitaxel en el tejido recogido se midió después de la obtención de imágenes.
Resultados: Los tratamientos con DCB fueron satisfactorios en vasos periféricos. Como se muestra en la Figura 13 y en la Figura 17, los globos de ePTFE con PTX que comprendían un recubrimiento según realizaciones de la descripción ("globo de ePTFE recubierto con PTX"- W.L. Gore) liberaron 77,1 % de una dosis cargada, por ejemplo, 2460 pg de paclitaxel, los globos de nailon con PTX que comprendían un recubrimiento según realizaciones de la descripción ("globo de nailon recubierto con PTX" - W.L. Gore) liberaron 95,4 %, por ejemplo, 2780 pg de paclitaxel, y los globos de nailon con PTX que comprendían un recubrimiento comercial ("globo de nailon comercial con PTX") liberaron 83,9 %, por ejemplo, 2350 pg de paclitaxel. Como se muestra en la Figura 6A, los globos de ePTFE recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción lograron un recubrimiento de fármaco para un sitio terapéutico entero de las arterias periféricas que exhibieron aproximadamente 18,7 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 hora del tratamiento y aproximadamente 1,1 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 día del tratamiento. Los globos de nailon recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción lograron un recubrimiento de fármaco para un sitio terapéutico entero de las arterias periféricas que exhibieron aproximadamente 14,3 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 hora del tratamiento y aproximadamente 0,6 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 día del tratamiento, mientras que los globos de nailon comerciales con PTX lograron un recubrimiento de fármaco para un sitio terapéutico entero sobre la superficie interna de un vaso sanguíneo que exhibió aproximadamente 10,4 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 hora del tratamiento y aproximadamente 0,2 % de recubrimiento de tejido frontal después de 1 día del tratamiento. Como se muestra adicionalmente en la Figura 17, los globos de ePTFE recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción lograron concentraciones tisulares de paclitaxel de 1450, 95 y 85 pg/g después de 1 hora, 1 día y 3 días, respectivamente, los globos de nailon recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción lograron concentraciones tisulares de paclitaxel de 2420, 73 y 27 pg/g después de 1 hora, 1 día y 3 días, respectivamente, y los globos de nailon comerciales con PTX lograron concentraciones tisulares de paclitaxel de 1300, 39 y 40 pg/g después de 1 hora, 1 día y 3 días, respectivamente.
La Figura 18, representa el recubrimiento de tejido frontal del sitio terapéutico después de 1 hora del tratamiento al usar los globos de ePTFE recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción sobre un globo de ePTFE. La Figura 18 representa el recubrimiento de tejido frontal en varios puntos a lo largo de la longitud del sitio terapéutico (40 mm de longitud). La Figura 19 representa el recubrimiento de tejido frontal del sitio terapéutico después de 1 hora del tratamiento al usar los globos de nailon comerciales con PTX. La Figura 19 representa el recubrimiento de tejido frontal en varios puntos a lo largo de la longitud del sitio terapéutico (40 mm de longitud). La Figura 18 en comparación con la Figura 19 demuestra que el recubrimiento de tejido frontal al usar los globos de ePTFE recubiertos con PTX que comprenden un recubrimiento según realizaciones de la descripción se mejora en comparación con el recubrimiento de tejido frontal al usar los globos de nailon comerciales con PTX que comprenden un recubrimiento comercial. Por ejemplo, el recubrimiento de tejido frontal a 20 mm del extremo proximal del sitio de tratamiento está entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 25 %, por ejemplo, entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, por ejemplo, aproximadamente 13 % para los globos de ePTFE recubiertos con PTX. En comparación con entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 10 %, por ejemplo, entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 5 %, o, por ejemplo, aproximadamente 2 % para los globos comerciales con PTX. Además, las Figuras 18 y 19 demuestran que el recubrimiento de tejido frontal para los globos comerciales con PTX tiene un porcentaje de cobertura frontal de entre mayor que aproximadamente 10 % a lo largo de al menos una porción del sitio de tratamiento, por ejemplo, mayor que aproximadamente 15 % o mayor que aproximadamente 20 %. En comparación, los globos de ePTFE recubiertos con PTX tienen un porcentaje de cobertura frontal de entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 14 % a lo largo de la longitud del sitio de tratamiento. Por lo tanto, los globos de ePTFE recubiertos con PTX demuestran mejor recubrimiento frontal a lo largo de la longitud del sitio de tratamiento, incluido un recubrimiento de tejido frontal mayor que 15 % a lo largo de al menos una porción del sitio de tratamiento.
Conclusiones: En general, el tratamiento en arterias periféricas con realizaciones de DCB de la presente descripción dio como resultado un desempeño del dispositivo agudo aceptable, sin eventos de seguridad adversos y farmacocinética similar a otros globos recubiertos con PTX. La obtención de imágenes de las superficies de globo recubiertas con dosis similares de paclitaxel reveló diferentes morfologías, y la obtención de imágenes de superficies tratadas de arterias periféricas de cerdos Yorkshire reveló diferentes eficacias de recubrimiento que se correlacionaron con el suministro y retención diferentes del paclitaxel. La retención tisular a partir de las realizaciones de la presente descripción se beneficia de la superficie de fluoropolímero y una morfología de recubrimiento de superficie microcristalina de los globos recubiertos, pero no debido a un aumento de la exposición a la dosis. Aunque todos los globos tuvieron concentraciones tisulares similares después de 1 hora del tratamiento, el globo de ePTFE con PTX (W.L. Gore) logró aproximadamente 2 a 3 veces mayor concentración tisular que el globo de nailon comercial con PTX y los globos de nailon recubiertos con PTX según realizaciones de la descripción, respectivamente, después de 3 días.
EJEMPLO 4: Se evaluó el desempeño preclínico de una formulación de recubrimiento de fármaco preparada según aspectos descritos en la presente memoria para tratar varios tipos de microestructuras de ePTFE y nailon.
Métodos: Una película precursora de ePTFE (A) que estaba bloqueada de manera amorfa y se elaboró generalmente según la patente estadounidense núm. 3.953.566 tenía las siguientes propiedades: espesor de aproximadamente 25 pm, masa por área de aproximadamente 9 g/m2 y un punto de burbuja de aproximadamente 14 kPa. Una película precursora de ePTFE (B) que estaba bloqueada de manera amorfa tenía las siguientes propiedades: espesor de aproximadamente 0,0017 pulgadas, masa por área de aproximadamente 6,23 gsm y un punto de burbuja de aproximadamente 0,41 psi. Una película precursora de ePTFE (C) que estaba bloqueada de manera amorfa tenía las siguientes propiedades: espesor de aproximadamente 0,00025 pulgadas, masa por área de aproximadamente 2,66 gsm y un punto de burbuja de aproximadamente 20,38 psi. Los miembros tubulares de las películas precursoras de ePTFE se elaboraron generalmente según la publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2016/0106961. Por ejemplo, al formar miembros tubulares envueltos circunferencialmente, en algunas realizaciones, el material de película precursora de ePTFE se cortó como una lámina o cinta ancha, en donde la dirección más fuerte fue transversal a la longitud de la cinta y la dirección más fuerte se orientó axialmente en el globo formado. En otras realizaciones envueltas circunferencialmente, la dirección más fuerte fue a lo largo de la longitud de la lámina o cinta, de manera que la dirección más fuerte se orientó circunferencialmente en el globo formado. Para formar miembros tubulares envueltos helicoidalmente, el material precursor se cortó como una cinta, en donde la dirección más fuerte fue a lo largo de la longitud de la cinta.
Además, se elaboraron generalmente globos recubiertos con PTX (W.L. Gore, Flagstaff AZ) con densidades de dosis de 3,5 pg/mm2 (5x40 mm) a partir de los miembros tubulares de las películas precursoras de ePTFE y nailon según la publicación de solicitud de patente estadounidense núm. 2016/0106961. Los globos recubiertos con PTX se inflaron en arterias periféricas de cerdos Yorkshire. Las arterias recibieron una dosis clínica a través de un único tratamiento de inflado durante 60 segundos. Los animales se sacrificaron de 1 h a 30 días después del tratamiento y se sometieron a autopsias exhaustivas. Los globos recubiertos con PTX se recogieron para el análisis de liberación de paclitaxel y las arterias tratadas, junto con otros tejidos, se recogieron para un bioanálisis o se procesaron para una evaluación histológica y por microscopía electrónica de barrido (SEM).
Resultados: Como se muestra en la Figura 20, los tres tipos de ePTFE (es decir, Película (A), (B) y (C) demostraron una cantidad similar de fármaco sobre la superficie, lo que muestra que las preocupaciones por la humectabilidad con el cambio de película no generan cargas de fármaco estadísticamente diferentes sobre los DCB. Como se muestra adicionalmente en la Figuras 21A, 21B y 21C, no se observa diferencia estadística entre los diversos tipos de película de ePTFE (es decir, Película (A), (B) y (C) después de la transferencia al tejido aguda. Por ejemplo, en la Figura 21A, cada una de la película (A), (B) y (C) comprendía entre 40 % y 50 % de PTX restante sobre los globos que se habían inflado para el tratamiento. La Figura 21B muestra que se transfirieron cantidades similares de PTX al tejido después del tratamiento. La Figura 21C muestra que se verificó el contenido de fármaco sobre la funda de envasado para explicar el paradero de todo el fármaco colocado sobre cada dispositivo para explicar el equilibrio de masas y demostró cantidades similares de PTX dentro de la funda para la película (A), (B) y (C). Como se muestra adicionalmente en la Figura 22, los tres tipos de ePTFE (es decir, Película (A), (B) y (C) y el nailon demostraron una cantidad similar de fármaco sobre la superficie (la especificación es carga diana /- 15 % de diferencia estadística observada es aceptable), lo que muestra que las preocupaciones por la humectabilidad con el cambio de material de película no generan cargas de fármaco estadísticamente diferentes sobre los DCB. Como se muestra adicionalmente en la Figura 23, no se observa diferencia estadística en la particulación durante el inflado/desinflado entre los diversos tipos de película de ePTFE (es decir, Película (A), (B) y (C). Sin embargo, los DCB de tipo nailon demostraron un grado ligeramente mayor de particulación.
Conclusiones: Los datos muestran que se puede recubrir y usar una gama de microestructuras de ePTFE para suministrar un fármaco tal como paclitaxel a un sitio de tratamiento. Además, los datos sugieren que los DCB de nailon, en comparación con los DCB de ePTFE, demostraron un mayor grado de particulación. Sin embargo, en general, los datos son concluyentes de que tanto una gama de microestructuras de ePTFE como de nailon se pueden recubrir con formulaciones preparadas según algunos aspectos descritos en la presente memoria y usarse para suministrar un fármaco a un sitio de tratamiento.
Se entenderá que aspectos de la invención y porciones de varias realizaciones y varias características mencionadas anteriormente se pueden combinar o intercambiar en su totalidad o en parte. En las descripciones anteriores de las diversas realizaciones, las realizaciones que hacen referencia a otra realización se pueden combinar apropiadamente con otras realizaciones como lo apreciará el experto en la técnica. Además, el experto en la técnica apreciará que la descripción anterior es a modo de ejemplo solamente y no se pretende que limite la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo médico que comprende:
un globo que comprende una superficie externa; y
una capa de recubrimiento de fármaco sobre la superficie externa del globo,
en donde la capa de recubrimiento de fármaco comprende una pluralidad de microcristales en orientación de pajar donde la mayoría de la pluralidad de microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos cinco veces mayor que el ancho de dimensión principal del microcristal y la mayoría de dichos microcristales se orientan en un ángulo menor que 20 grados desde la superficie externa del globo, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en la colocación sobre la superficie externa del globo.
2. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la superficie externa del globo.
3. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de fármaco comprende paclitaxel.
4. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde la superficie externa del globo comprende un polímero no poroso; o en donde la superficie externa del globo comprende un polímero poroso.
5. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el globo comprende un material en capas, en donde el material en capas comprende una capa de polímero adherida a una capa de fluoropolímero que comprende una microestructura porosa, en donde las capas están en una relación superpuesta entre sí y la capa de fluoropolímero es una capa más externa; y opcionalmente, en donde la capa de recubrimiento de fármaco penetra la superficie externa del globo con una profundidad de penetración promedio de 2 a 10 pm.
6. Un globo médico que comprende:
una capa polimérica termoplástica que define una cámara interior;
una capa polimérica sobre al menos una porción de la capa polimérica termoplástica; y
una capa de recubrimiento sobre al menos una porción de la capa polimérica,
en donde la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y un excipiente; y
en donde la capa de recubrimiento comprende una pluralidad de microcristales en orientación de pajar donde la mayoría de la pluralidad de microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos cinco veces mayor que el ancho de dimensión principal del microcristal y la mayoría de dichos microcristales se orientan en un ángulo menor que 20 grados desde la superficie externa del globo, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en la colocación sobre una superficie externa de la capa polimérica.
7. El globo médico de la reivindicación 6, en donde la capa polimérica es porosa; o en donde la capa polimérica es no porosa.
8. El globo médico de la reivindicación 6, en donde una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos 10 veces mayor que un ancho de dimensión principal del microcristal; o en donde los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la superficie externa de la capa polimérica, y una mayoría de los microcristales se proyecta desde la superficie externa en un ángulo de 5° a 15°.
9. El globo médico de la reivindicación 6, en donde el agente terapéutico comprende paclitaxel, docetaxel, protaxel, trióxido de arsénico, talidomida, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, diproprionato de betametasona, 21-palmitato de dexametasona, sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus o remsirolimus; o en donde la capa de recubrimiento comprende el agente terapéutico y el excipiente en una relación en peso predeterminada de entre 3:1 y 20:1.
10. El globo médico de la reivindicación 6, en donde una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que es al menos 13 o al menos 15 veces un ancho de dimensión principal; o en donde una mayoría de los microcristales tiene cada uno una longitud de dimensión principal que está entre 12 pm y 22 pm, y la mayoría de los microcristales tiene cada uno un ancho de dimensión principal que está entre 0,5 pm y 2 pm.
11. El globo médico de la reivindicación 6, en donde cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere a al menos una porción de la luz vascular de manera que una hora después del inflado al menos 14 % de la porción de la luz vascular esté cubierta por la capa de recubrimiento; o en donde cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere a al menos una porción de la luz vascular de manera que una hora después del inflado al menos 12 % de una porción de una superficie de la luz vascular esté cubierta por la capa de recubrimiento.
12. El globo médico de la reivindicación 6, en donde cuando el globo médico se infla en una luz vascular durante un minuto, al menos una porción de la capa de recubrimiento se transfiere uniformemente a la luz vascular a lo largo de la longitud de la luz vascular.
13. El dispositivo médico de la reivindicación 1 que comprende:
a) un vástago de catéter alargado que tiene una sección proximal, una sección distal y una luz de inflado;
b) el globo sobre la sección distal del vástago y que comprende una pared de globo que define una cámara y comprende un material en capas, en donde el material en capas comprende una capa de polímero adherida a una capa de fluoropolímero que incluye una microestructura porosa, en donde las capas están en una relación superpuesta entre sí y la capa de fluoropolímero es una capa más externa; y
c) el recubrimiento de fármaco sobre la capa de fluoropolímero.
14. El dispositivo médico de la reivindicación 13, en donde el recubrimiento de fármaco comprende paclitaxel y un excipiente; y, opcionalmente, en donde el recubrimiento de fármaco comprende paclitaxel y el excipiente en una relación en peso predeterminada de entre 3:1 y 20:1.
15. El dispositivo médico de la reivindicación 13, en donde una densidad de dosis del recubrimiento de fármaco es de 2,0 a 7,0 pg/mm2; o en donde el globo se configura para liberar de 70 % a 85 % de un fármaco desde el recubrimiento de fármaco después de un tiempo de inflado de aproximadamente 60 segundos; o en donde, los microcristales tienen una ausencia aleatoria y sustancial de uniformidad en los ángulos desde la capa de fluoropolímero, y una mayoría de los microcristales se proyecta desde la superficie externa en un ángulo de 5° a 15°; o en donde el recubrimiento de fármaco penetra la capa de fluoropolímero con una profundidad de penetración promedio de 2 a 10 pm.
16. El dispositivo médico de la reivindicación 6, en donde el globo comprende una superficie de fluoropolímero y, tras un tiempo de inflado de aproximadamente 60 segundos, el globo se configura para liberar 68 % a 83 % del agente terapéutico.
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