CN104984412A - 一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法 - Google Patents

一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法 Download PDF

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成正辉
曹明芳
张效凯
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Abstract

本发明涉及药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其包括:对亲水球囊表面进行预处理;将第一有机溶液涂覆在球囊表面,得到改性球囊,该第一有机溶液既含有亲水基团又含有亲脂基团;将该改性球囊浸入到紫杉醇涂层溶液中,放入低温装置冷冻一定时间后干燥,重复此结晶过程;该紫杉醇涂层溶液的制备包括:将紫杉醇和载体以一定的质量百分比溶解在第二有机溶液中,该载体具有增加紫杉醇溶解度的作用。本发明的制备工艺简单可靠、成本低并且能精确控制球囊表面紫杉醇涂层的载药量,有利于大批量成产。

Description

一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法
技术领域
本发明属于生物医疗器械领域,尤其是指一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是现代社会健康的头号杀手,全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位。
介入治疗是目前临床治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要手段,介入治疗在发展及演变过程中,技术上主要有三个革命性的创新。分别是单纯球囊扩张(PTCA)、裸金属支架(BMS)、药物洗脱支架(DES)。PTCA主要缺陷是早期血管弹性回缩及由于细胞增殖导致的靶血管管腔的再狭窄,其发生率高达30%~40%;BMS大大降低了急性再闭塞的发生率,但支架内再狭窄率仍很高(30%),基于这些缺陷,人们开发了药物洗脱支架(Drug?eluting Stent )。药物洗脱支架的再狭窄发生率仅5%左右。但是DES对于小血管病变,仍然存在晚期支架内血栓风险。若再发生血管内支架再狭窄,会很难处理,如果再次置入新的DES,再狭窄的发生率高达43%。近些年来出现了预防介入治疗术后血管再狭窄的新技术—紫杉醇涂层药物球囊(Paclitaxel-coated Balloon,简称:PCB)。
紫杉醇涂层药物球囊,它是将抗增生性的药物紫杉醇球囊表面,当球囊到达病变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时,通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移紫杉醇在局部血管壁内的技术,药物在局部起到抗血管内膜增生的作用,从而预防血管介入术后的血管再狭窄。
紫杉醇涂层球囊在研发初期采用手工涂层方法,但涂层药物在球囊表面分布不均匀,使得药物与血管壁接触不均匀,药物不能充分与靶血管组织接触,与血管组织亲酯位点不能充分粘附结合,量较少,且药物涂层和球囊之间的结合力较弱,当药物易在球囊进入靶向部位甚至在输送过程中被血液冲走;经过不断的创新研究,又研发出了容积定量自动喷涂技术,但所需要仪器设备成本较高。
因此,有必要提供一种能精确控制球囊表面紫杉醇的载药量,并且简单、快捷、稳定和低成本的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种低温重结晶的方法来制备药物球囊表面紫杉醇涂层的方法,既能够提供简单、快捷的涂层载药工艺,精确控制球囊表面紫杉醇涂覆的量,又能使得紫杉醇均匀牢固地涂覆在球囊表面上,减少药物球囊在输送过程中的损失,提高了药物到达靶向部位后的生物可利用度。
解决本发明的技术问题所采用的技术方案是:提供一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
   (1)对球囊表面进行预处理;将亲水球囊浸泡在第一有机溶液中,得到改性球囊;
   (2)将该改性球囊浸入包括紫杉醇涂层溶液中,放入低温装置中一段时间,取出并干燥后得到该药物球囊;
(3)重复步骤(2)。
与现有技术相比,本发明具备以下优点:
   (1)本发明的制备方法首先将球囊浸入到第一有机溶液中,该溶液中同时含有氨基、氧基和羟基,利用第一有机溶液同时含有亲水基团和亲脂基团的特点,达到增加含有亲脂性基团的紫杉醇药物和含有亲水性基团的球囊表面之间粘附性能的作用;
   (2)本发明在制备药物球囊表面紫杉醇涂层时,在紫杉醇溶液中加入一定量的载体,提高了紫杉醇在球囊表面的结晶量;
   (3)本发明通过控制紫杉醇溶液的浓度、结晶时间、结晶温度和结晶次数等方式,达到灵活精确控制紫杉醇药物晶体晶型、粒径以及球囊表面紫杉醇结晶量的目的;
   (4)本发明制备的药物球囊表面紫杉醇涂层药量精确可控,紫杉醇涂层分布均匀,涂层与球囊表面的结合力强,减少球囊在输送过程中的损失量,有利于紫杉醇药物与靶血管组织充分接触,能够有效地通过球囊使紫杉醇药物输送到病变部位,起到长期有效的治疗效果;
   (5)本发明中所使用的载体不会对人体造成伤害,不会影响紫杉醇涂层球囊的生物相容性;
   (6)本发明简便、快捷、成本低,并且能够精确控制球囊表面紫杉醇涂层的量,可进行批量生产。
附图说明
下面将结合附图及实施对本发明作进一步说明,附图中:
图1为未经预处理的球囊表面形貌图。
图2为经过预处理后的球囊表面形貌图。
图3为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(200倍)照片。
图4为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(400倍)照片。
图5为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(2000倍)照片。
具体实施方式
下面结合实施例及附图,对本发明作进一步地详细说明,但本发明的实施方式不限于此。
本发明提供一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,该制备方法包括以下步骤:
(1)对球囊进行预处理;将球囊浸泡在第一有机溶剂中,得到改性球囊;
(2)将该改性球囊浸入紫杉醇涂层溶液中,放入低温装置静置一定时间,干燥后得到该紫杉醇涂层球囊;
(3)重复步骤(2)。
优选地,该第一有机溶剂选自乙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、γ-脲基丙基- 三甲氧基硅烷、乙烯基三氯硅烷和γ-缩水甘油丙基-三甲氧基硅烷中的一种或几种;
优选地,该紫杉醇涂层溶液包括按照紫杉醇和医用级载体的重量百分比溶于第二有机溶剂,其中,所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、氯仿、异丙醇溶剂、丙酮、二甲基酰胺乙腈、二甲基亚砜,正庚烷和聚山梨酯80中的至少一种;
优选地,该预处理是将亲水球囊放入到第一有机溶液中60~100分钟,取出并在10~70℃的温度下干燥。
优选地,该静置的温度为-50℃~0℃,时间为0~50小时;
以下通过多个实施例来举例说明药物球囊的性能及其制备方法等方面。
以下实例中均使用紫外可见分光光度计进行药物球囊紫杉醇涂层含量测试,测试条件为:最大吸光度范围在0~1.0范围,检验波长为227nm。
实施例1
(1)对球囊表面进行预处理;将球囊浸入乙烯基三甲氧基硅烷和甲醇(v:v=1:10)的混合溶液中浸泡后,放入恒温干燥箱中干燥;
(2)将紫杉醇和尿素(w:w=7:10)溶于乙醇溶液中后放入低温装置,在-50℃下静置20h;
(3)将球囊取出,在恒温干燥箱中干燥后得到药物球囊;
经测定,实施例1制备的药物球囊表面紫杉醇含量为531μg,计算出球囊表面的紫杉醇单位面积含量为2.6μg/mm2
球囊表面紫杉醇单位面积含量计算公式为:ρ=m/S;其中,
m:球囊表面紫杉醇总药量,单位为μg;
S:球囊表面积,单位为mm2 ;
图1为未经预处理的球囊表面形貌图,其表面很平整。
图2为经过预处理后的球囊表面形貌图,可以看出预处理后的球囊表面较平整,有利于其亲水亲脂性能的提高。
图3为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(200倍)照片,可以看出晶粒分布比较均匀。
图4为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(400倍)照片。
图5为药物晶体经低温重结晶后的球囊表面紫杉醇涂层形貌SEM(2000倍)照片。
实施例2
(1)对球囊表面进行预处理;将球囊浸入乙烯基三氯硅烷和甲醇的混合溶液(V:V=1:30)中浸泡后取出,放入恒温干燥箱中干燥;
(2)将紫杉醇和尿素(w:w=3:5)溶于乙醇溶液后放入低温装置,在-45℃下静置24h;
(3)将球囊取出,在恒温干燥箱中干燥后得到药物球囊;
经测定,实施例2制备的药物球囊表面紫杉醇含量为572μg,计算出球囊表面的紫杉醇单位面积含量为2.42μg/mm2
实施例3
(1)对球囊表面进行预处理;将球囊浸入硅烷偶联剂和甲醇的混合溶液(V:V=1:50)后取出,放入恒温干燥箱中干燥;
(2)将紫杉醇和尿素(w:w=1:2)溶于甲醇溶液后放入低温装置,在-50℃下静置16h;
(3)将球囊取出,在恒温干燥箱中后得到药物球囊;
经测定,实施例3制备的药物球囊表面紫杉醇含量为524μg,计算出球囊表面的紫杉醇单位面积含量为2.08μg/mm2
实施例4
  (1)对尼龙球囊表面进行预处理;将球囊浸入氨丙基三乙氧基硅烷和甲醇的混合溶液(V:V=1:50)中20min后取出,放入恒温干燥箱中干燥;
  (2)将紫杉醇和尿素(w:w=3:4)溶于氯仿溶液后放入低温装置,在-50℃下静置18h;
  (3)将球囊取出,在恒温干燥箱中于干燥后得到药物球囊;
经测定,实施例4制备的药物球囊表面紫杉醇含量为531μg,计算出球囊表面的紫杉醇单位面积含量为2.96μg/mm2
实施例5
(1)对尼龙球囊表面进行预处理;将球囊浸入硅烷偶联剂和甲醇的混合溶液(V:V=1:50)中20分钟后取出,放入恒温干燥箱中在80℃下干燥2分钟;
(2)将紫杉醇和尿素(w:w=8:9) 溶于氯仿溶液后放入低温装置,在-40℃下静置10h;
(3)将球囊取出,在恒温干燥箱中于干燥后得到药物球囊;
(4)重复步骤(2)-(3)一次;
经测定,实施例5制备的药物球囊表面紫杉醇含量为560μg,计算出球囊表面的紫杉醇单位面积含量为4.6μg/mm2
紫杉醇球囊模拟损失实验
评价实例1-5中所制备的紫杉醇球囊涂层在生理盐水中的损失量,用来反映紫杉醇涂层的结合力。具体实验过程为将球囊放入到在静态的生理盐水中10min,检测球囊在此过程中的损失量。
结果如表1所示。
表1 药物球囊紫杉醇涂层性能测试结果
(1)本发明所制备的药物球囊表面紫杉醇涂层在损失实验中的损失量较少,说明本发明所制备的药物球囊表面紫杉醇涂层稳定,工艺稳定;
(2)本发明所制备的药物球囊表面紫杉醇涂层在生理盐水实验中的损失量少,间接的说明了本发明的涂层附着牢固,丢失量少,提高了药物到达靶向部位后的生物可利用度。
综上所述,本发明所制备的药物球囊表面紫杉醇涂层药物在模拟损失实验中表现出低损失率,说明球囊在运送到病变部位过程中的损失少,紫杉醇药物可有效地达到抑制血管再狭窄的作用,提高了紫杉醇药物到达靶向部位后的生物可利用度。
本发明采用低温重结晶方法所制备的药物球囊表面紫杉醇涂层与传统的粉刷浸泡等方法所制备的涂层相比,药物涂层分布均匀,结合力牢固,工艺简单,有利于大批量生产。球囊表面的单位面积载药量精确可控,可通过控制紫杉醇浓度、结晶温度、结晶时间以及结晶次数等参数,灵活控制药物结晶尺寸以及球囊表面的载药量,以达到不同的生产要求。
其次,将球囊浸入到第一有机溶剂中,先在球囊表面涂覆一层既亲水又亲脂的涂层,使得药物溶液在球囊表面均匀分布的同时,增加药物和基体之间的粘结力;而通过控制紫杉醇涂层溶液的浓度、药物结晶时间、结晶温度和结晶次数,达到控制球囊表面紫杉醇晶体尺寸以及球囊表面紫杉醇单位面积载药量的目的。
再次, 球囊表面的预处理过程使得后续紫杉醇的结晶过程更加容易,增加了球囊表面和紫杉醇涂层之间的结合力,提高了紫杉醇药物到达靶向部位后的生物可利用度。
因此,本发明具有如下优点:
(1)本发明的制备方法首先对球囊浸入到第一有机溶液中,该溶液中同时含有氨基、氧基和羟基,利用第一有机溶液同时含有亲水基团和亲脂基团的特点,达到提高含有亲脂性基团的紫杉醇药物和含有亲水性基团的球囊表面之间粘附性能的作用;
(2)本发明在制备药物球囊表面紫杉醇涂层时,在紫杉醇溶液中加入一定量的尿素载体,提高了紫杉醇在球囊表面的结晶量;
(3)本发明通过控制紫杉醇溶液的浓度、结晶温度、结晶时间和结晶次数等方式,可达到灵活控制紫杉醇药物晶体晶型、粒径以及球囊表面紫杉醇结晶量的目的;
(4)本发明制备的药物球囊表面紫杉醇涂层药量精确可控,紫杉醇涂层分布均匀,涂层与球囊表面的结合力强,减少球囊在输送过程中的损失量,有利于紫杉醇药物与靶血管组织充分接触,能够有效地通过球囊使紫杉醇药物输送到病变部位,起到长期有效的治疗效果;
(5)本发明中所使用的医用尿素为利尿脱水药物,不会对人体造成伤害,不会影响紫杉醇球囊的生物相容性;
(6)本发明简便、快捷、成本低,并且能够精确控制球囊表面紫杉醇涂层的载药量,可进行大批量生产。

Claims (9)

1.一种药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该制备方法包括以下步骤:
(1)对球囊进行预处理;将球囊浸泡在第一有机溶液中,得到改性球囊;
(2)将该改性球囊浸入紫杉醇涂层溶液中,放入低温装置中一段时间,干燥后得到该紫杉醇涂层球囊;
(3)重复步骤(2)。
2.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该第一有机溶液含有氨基、氧基和羟基,利用第一有机溶剂同时含有亲水基团和亲脂基团,达到增加含有亲脂性基团的紫杉醇和含有亲水性基团的球囊表面粘附性能的作用。
3.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该紫杉醇涂层溶液为紫杉醇和载体按照重量百分比溶于50~100份第二有机溶剂所制得的溶液。
4.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,所述的预处理是将亲水球囊放入到第一有机溶液中,取出并在10~70℃的温度下干燥。
5.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该第一有机溶剂选自乙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三氯硅烷和γ-缩水甘油丙基-三甲氧基硅烷中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该第二有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、氯仿、异丙醇溶剂、丙酮、二甲基酰胺乙腈、二甲基亚砜,正庚烷和聚山梨酯80中的至少一种。
7.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该药物载体选自羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(PHBHHx)、聚左旋乳酸(PLLA)、尿素、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、十六烷基吡啶水杨酸和碘普罗胺等生物相容性较好的药物中的一种或者几种。
8.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该静置的温度为-50℃~0℃,时间为0~50小时。
9.如权利要求1所述的药物球囊表面紫杉醇涂层的制备方法,其特征在于,该重复次数为1~5。
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