CN115397481A - 递送药物增强效果的医疗产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于与病变血管至少定期接触的医疗器械，例如支架或球囊，以及一种采用规定溶液对其进行涂覆的方法。根据本发明，再狭窄抑制剂在外表面活性物质中的浓度大于4μg/mm2。

Description

递送药物增强效果的医疗产品
技术领域
本发明涉及在机械打开或扩张各个管腔之后更有效地抑制体内动脉或其他通道再狭窄的产品选择。
背景技术
在过去的20年中，使用局部应用药物，例如通过血管成形术、斑块切除术或支架植入术，受伤动脉的再狭窄问题已经得到了非常显著的缓解。其中突出的例子是用于冠状动脉的药物洗脱支架(DES)和涂有紫杉醇的血管成形术导管球囊(药物涂层球囊，DCB)。
DES含有剂量很少的药物，药物在很长一段时间内缓慢递送，抑制血管壁损伤后引起的细胞增殖，例如由于动脉硬化收缩动脉的强制扩张。过度的细胞增殖导致动脉壁增厚和动脉管腔变窄，从而导致血流减少。目前可提供的DES的缺点是它们是永久性植入物，永久性地改变了治疗动脉部分的结构和柔韧性，并且使后续干预更加困难。根据目前的知识，在植入后的剩余寿命中，永久性植入物每年发生0.4％至2.0％的临床事件。用于支架的优选药物属于免疫抑制大环内酯类，也称为利莫司(limus)物质，其中人们熟悉的此类药物有雷帕霉素(西罗莫司)。涂有利莫司物质的支架目前用于大多数冠状动脉狭窄的病例。作为替代方案，在比较难的情况下，可以采用旁路手术，特别是在已经安装支架的血管变窄的情况下，和可以采用DCB。如果要避免使用支架，在选择的情况下，DCB也可以代替支架用于冠状动脉狭窄或闭塞的初步治疗。在外周动脉中，优选使用球囊导管；支架仅在采用球囊无法获得满意结果时使用。
DCB还包含抑制细胞增殖的活性物质，最优选已知用于肿瘤治疗的紫杉醇。DCB的优点是它们将药物递送到血管壁，但导管本身仅在血管中停留几秒钟到几分钟，然后在短期治疗结束后全部取出。原来在血管成形术球囊上的药物只有一部分保留在血管壁中。血管保留了原有的结构和柔韧性，其功能可以恢复，并且以后的干预也不会很难。与支架植入相比，DCB的缺点首先是缺乏血管横截面的稳定性。用球囊扩张血管腔，释放球囊内的压力，取出球囊后，血管腔出现弹性再狭窄并不罕见，而支架在很大程度上阻止了血管壁弹性回缩。
虽然采用增殖抑制药物涂覆球囊导管和涂覆支架明显降低了治疗血管段管腔再狭窄的频率，但迄今为止获得的临床结果，特别是外周动脉的临床结果，还不能完全令人满意。一些治疗没有达到预期结果，即尽管使用涂有药物的产品进行治疗，但不到6到12个月，血管腔再次收缩，以至于需要再次治疗。这种治疗失败的频率平均是5-10％。这意味着治疗的血管段通常不会保持永久张开，并且在初步成功治疗2、3年或更长时间后，再次收缩或闭塞会导致进一步的症状，最好的情况是需要重复干预；更糟糕的情况是，它们不再能够移除。
目前，冠状动脉支架主要使用大环类免疫抑制剂(也称为利莫司物质，例如西罗莫司，如雷帕霉素、依维莫司等)；球囊上使用紫杉醇。显然需要研究更有效的活性物质。为此，过去已经采用支架进行了实验(Muni NI et al.2005；Liistro and Bolognese,2003)。同样，在球囊导管的球囊上测试了有时比紫杉醇更有效的细胞抑制物质，但没有成功(SpeckU et al.,J Cardiovasc Surg 2016；57:3-11)。
对多种涂有增殖抑制药物的球囊导管进行了临床试验，在所有接受治疗的患者中，平均而言，血管腔变窄的情况有所减少，但没有一种涂层对所有患者和所有治疗血管段都有效(Anantha-Narayanan M et al.Catheter Cardiovasc Interv.2019Jul 1；94(1):139-148)。这一结论是治疗6至12个月后得出的。在这些时间点之后，涂层的这种期望效果降低。
到目前为止，已经描述的DCB中没有一个满足在尽可能多的患者中以及在多年内产生效果的要求。尚未发现更有效的球囊导管涂覆药物。
在这方面，改进当前血管收缩或闭塞微创局部治疗方法的效果非常重要，并且是本发明的目的。改进的目的是减少机械扩张或恢复血管腔后过早需要新治疗或几年后初步治疗成功效果消失的患者的比例。
发明内容
因此，本发明的目的是在单次治疗中，特别是在使用优选的活性物质紫杉醇的情况下，获得更可靠、增强的和/或更持久的收缩血管的开放性。治疗后立即观察和测定血管壁中活性物质(紫杉醇)的浓度或活性物质(紫杉醇)的含量，作为实现该目的的先决条件，并且作为可以通过实验容易测定的因素。
该目的通过具有独立权利要求所述特征的医疗器械及其涂有涂覆溶液的涂层实现。在这方面，在第一方面，本发明涉及一种用于与病变血管至少定期接触的医疗器械，包括具有外表面的细长空心体，其中包含再狭窄抑制剂的特异性递送到血管壁上的活性物质或活性物质混合物设置在外表面上。根据本发明，活性物质或活性物质混合物在表面上、至少在区域中的负载量(或表面密度)大于4μg/mm2，特别是大于5μg/mm2，尤其≥6μg/mm2。
在下文中，术语“外表面”应理解为是指在其预期使用期间背离空心体的内径或内腔或者面向血管内壁的空心体的表面。由于承载药物或涂层的区域大小不同，因此，医疗产品上的负载量以μg/mm2(＝“负载密度”)给出；医疗产品上的药物总量以“剂量/医疗产品”给出。通过使用这些产品中的一种以上产品，可以提高实验或临床使用中的剂量。
本发明的主题属于选择发明。大约20年前首次研究了涂有药物的球囊导管，用于抑制使用机械方法扩张管腔后的血管收缩，并且大约自2003年以来已在临床上得到证实。虽然采用这种球囊导管对心脏动脉和一些外周血管的动脉部分进行治疗后，实现了再狭窄抑制是毫无疑问的，但必须接受的是，并非所有患者和所有治疗动脉都观察到这种效果，或者这种效果无法持续很长时间。尽管试验了各种活性物质、涂层的组成和涂覆方法，但在这方面没有任何改变。
提高效果或效果持续时间的明显方法(例如提高剂量)没有被跟进，部分原因是出于对相容性的担忧，部分原因是难以粘附以及合适的医疗产品表面上的层厚问题。
可能的变量早已为人所知，但尚未提供实现目的所需的合适选择。
因此，由于上述原因，即相容性问题和涂层能力(足够的粘附性、层厚和因此适用性)，目前实际已知的产品全都具有比本发明现在要求保护的剂量更低的剂量。此外，专利文献中和文献临床使用中都没有超过3.5μg活性物质/mm2的剂量的例子。相比之下，根据动物实验，制造商推出的剂量低于最初选择和试验的3μg/mm2剂量。
许多出版物对紫杉醇提出警告，实际上其教导与本发明的教导相反，本发明发现，采用优选的活性物质紫杉醇，增加涂层和提高剂量是可能的并且是有用的。
令人惊讶的是，已经表明，通过适当的球囊材料和涂层选择，DCB的作用接近效果可靠且耐用的目标。在这方面，很容易测量到，与标准相比，活性物质密度更高，即高于4μg/mm2，特别是高于5μg/mm2时，在与血管壁接触时间相同的条件下，会导致明显更高的传递率，因此血管壁中活性物质的浓度更高。
为了达到这个目的，使用更高的剂量必须导致靶部位的药物数量更多，并且引入靶组织中的活性物质数量的增加导致产生更大的效果。除此之外，增加剂量要求药物耐受良好。
相对于球囊表面积而言，与管腔小的小血管段相比，治疗较大长段血管的大直径长球囊自然需要更多的活性物质。最初引入的3μg紫杉醇/mm2球囊表面的剂量是当时可以制造的光滑球囊膜的最大可能负载量。到目前为止，可提供的产品含有相当少的剂量，在许多情况下只有2μg活性物质紫杉醇/mm2球囊表面；最高剂量的产品是3.5μg紫杉醇/mm2。公开文献表明，与较少使用的西罗莫司相比，它们对球囊上活性物质紫杉醇的相容性存在担忧(Wessely et al.2006)，或指出由于紫杉醇在远端被冲走并且在水中溶解度低而导致栓塞的风险(Gongora et al.,2017)。最近发表的一项研究表明，使用紫杉醇涂层的医疗产品后死亡率增加，同时也警告要保持低剂量的紫杉醇。
高剂量是指足以减少迅速再次变窄的血管数量(相对于治疗血管总数量)，并延长治疗血管段保持开放的时间的剂量。在紫杉醇和西罗莫司的情况下，该剂量是≥5μg/mm2医疗产品表面，优选≥6μg/mm2，特别优选≥10μg/mm2。
所有建议都认为显著增加传统球囊导管紫杉醇负载量会损害相容性，并且如果要将这些导管用于患者，则由于存在许多技术、药物和生理问题，因此很难大幅增加常规球囊导管上任何活性物质的负载量。
增加球囊表面上的剂量的前提是增加粘附很好的药物数量并且在必要的球囊折叠期间这些药物不会损失。
此外，球囊上的较高剂量必然导致动脉壁中活性物质的数量/浓度更高，但并不明显，因为增加的活性物质与球囊表面的粘附性较差，并且可能在送往治疗部位的途中损失，在时间较短的球囊充气过程中，血管壁的药物吸收能力可能会受到限制。
然而，上述目的通过本身已知的用于球囊涂层的组分和方法的新颖组合得到实现。
可以考虑的活性物质或药物是将与任何组织成分结合的高度亲脂、基本上不溶于水且高效的药物。当药物在pH 7的丁醇：含水缓冲液中的分配系数＝0.5，优选＝1，特别优选＝5，或在pH 7的辛醇：含水缓冲液中的分配系数＝1，优选＝10，特别优选>50时被称为亲脂。作为替代或补充，药物应以>10％，优选>50％，特别优选>80％的程度与细胞成分可逆和/或不可逆地结合。优选抑制细胞增殖或另外的炎症过程的物质或抗氧化剂物质，例如紫杉醇和其他紫杉烷类、雷帕霉素和相关物质、他克莫司和相关物质、类皮质激素、性激素(雌激素、雌二醇、抗雄激素)和相关物质、他汀类药物、埃坡霉素、普罗布考、前列环素、血管生成诱导剂等。这些物质优选以干燥固体物质的形式或作为各种医疗产品表面上的油。优选尺寸尽可能小的颗粒(大多数<5μm，优选<1μm，特别优选<0.1μm)；特别优选晶体结构。
剂量以所用药物的预期效果和功效为目标。剂量可以高达6μg/mm2，但这并不构成上限。对于本发明所述的涂层，使用类似于那些用于引导导管的线；设想利用压力至少短时间将针和导管或导管的一部分压在病变组织上。用于药物治疗的导管或球囊区域的长度和直径对于应用来说并不重要，因为剂量是以μg活性物质/mm2表面计算的。例如，对于冠状动脉扩张球囊，其直径范围通常是<2-4mm，长度是1.0-4.0cm。对于其他血管，可以使用直径高达>20mm和长度高达>20cm的球囊。待涂覆的表面可以是光滑的(即没有用于接收活性物质的特定结构)、粗糙化的或以任何方式提供结构，其中特殊表面结构不是活性物质粘附的先决条件，但其并不抑制粘附。活性物质对球囊表面的粘附完全是通过选择合适的溶剂和(如果合适的话)影响粘附的添加剂来实现的。令人惊讶的是，甚至可以牢固地粘附在极其光滑的球囊表面上。
所有表面都可以另外已经涂覆或涂覆改善产品滑动性能的物质，防止表面上血液凝结或改善医疗产品的其他性能，而不会将用于涂层的材料排放到环境中，并且涂层基本上并不限制递送活性物质用于治疗靶组织，并因此并不限制功效。
因此，在本发明的一个实施例中，医疗器械优选在外表面上还具有辅助物质。
通过将高亲脂性、低水溶性的活性物质掺入到易溶于水的基质物质中，可以获得对导管、针或线的表面的良好粘附性，同时提高组织的吸收性。合适的基质物质是低分子量(分子量<5000D，优选<2000D)亲水性物质，例如体内使用的造影剂和用于医学中各种诊断方法的染料、糖和相关物质(例如糖醇)、低分子量聚乙二醇、生物相容的有机和无机盐(例如苯甲酸盐、水杨酸盐和其他衍生物等)。造影剂的示例有碘化放射造影剂和顺磁性螯合物；染料的示例有吲哚菁绿、荧光素和亚甲蓝。辅助物质还可以改善产品储存性能，或补充药理作用或用于质量控制。
因此，本发明所述器械的表面优选包含辅助物质或由辅助物质组成，所述辅助物质包含有机结合的碘，优选碘帕醇、碘美普尔、碘普罗胺和/碘海醇，以及尿素、镁盐(特别是硬脂酸镁)、右泛醇、亲脂性抗氧化剂(特别是去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇/或没食子酸丙酯)或它们的组合。
在本发明一个特别优选的实施例中，有机结合的碘在外表面上、至少在区域上以0.1μg/mm2至0.8μg/mm2、优选0.1μg/mm2至0.5μg/mm2的负载密度布置。这对应于含碘有机物质的负载密度是大约0.2μg/mm2至1.6μg/mm2或相对于活性物质大约2％至20％的碘，其中4–6μg活性物质/mm2表面积。
已经表明，与标准量相比，辅助物质的负载密度降低，导致活性物质向血管壁的传递得到改善。
在另一个实施例中，药物活性物质可以吸附到颗粒上或与低分子量基质一起应用到合适的医疗产品的表面上。同样，合适的颗粒是已知的生物相容性诊断化合物，例如亚铁盐和超声检查的各种造影剂。
球囊导管由非常薄的塑料管通过将一段从1膨胀至>20cm而形成。然后将膨胀的、壁非常薄的球囊膜放入多个折叠中，这些折叠沿导管轴线纵向布置，并牢固地缠绕在导管轴线周围，从而在折叠状态时，随后的膨胀区域的直径仅比导管通常的直径稍大一点。球囊护套的紧密折叠是使球囊导管毫无问题地通过负载连接器、引导导管以及例如血管非常狭窄的部分的先决条件。
在本发明的优选实施例中，外表面至少部分是非弹性抗压膜，其中所述膜优选是如上所述球囊导管的球囊。
优选导管材料是聚酰胺、聚酰胺共混物和共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯和共聚物。
在一个特别优选的实施例中，膜，即导管材料，包括聚酰胺、聚醚嵌段酰胺(PEBAX、vestamid)、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或它们的共聚物和/或共混物或由它们组成。
在一个优选实施例中，球囊可以充气到超过15巴，特别是超过30巴。这尤其可以通过上述材料来实现。
另一方面，本发明涉及涂覆医疗器械的溶液用于治疗病变血管的用途，特别是用于生产本发明所述的器械。在这方面使用的溶液包含溶剂、抑制再狭窄的活性物质和包含形成活性物质基质的有机结合碘的辅助物质。根据本发明，辅助物质含有含量占溶液中活性物质1.2重量％至12.5重量％，优选2.5重量％至12.5重量％的有机结合碘。在活性物质的负载密度是4时，这有利地导致外表面上碘的负载密度是0.1μg/mm2至0.75μg/mm2，优选0.1μg/mm2至0.5。
已经表明，与现有技术已知的涂覆器械相比，涂有本发明所述溶液的医疗器械，特别是球囊导管，在相同时间内将更多的活性物质递送到血管壁上。
优选有机结合碘以碘普罗胺、碘帕醇和/碘美普尔的形式存在于溶液中。
在本发明的一个优选实施例中，所述溶液含有活性物质，特别是紫杉醇或西罗莫司，其在5mL溶液中的浓度是100mg至200mg。
合适溶剂的示例有甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、水或它们的混合物。溶剂的选择取决于活性物质和添加剂的溶解度，以及待涂表面的润湿性，以及对溶剂和颗粒蒸发后留下的涂层结构的影响，其在极短的接触时间内与表面的粘附性和将活性物质传递到组织中的情况。
特别优选所述溶液包含丙酮、水和/或乙醇作为溶剂，其中所述溶剂混合物包含3体积％至25体积％，特别是5体积％至15体积％的水。
实验的起点优选是WO2004/028582A1示例7所述的制剂，优选溶液B。与引用的示例相反，Ultravist 370的比例从100μL/5mL涂层溶液降低到5-50μL/5mL溶液混合物；Ultravist的体积减少导致3.8-38.45mg碘普罗胺/150mg紫杉醇或1.85-18.5mg有机结合碘/150mg紫杉醇，特别优选5-20μLUltravist 370/5mL溶液混合物。100μLUltravist 370含有76.9mg放射造影剂碘普罗胺，相当于37mg有机结合碘。
在紫杉醇和Ultravist的溶剂中，与WO2004/028582A1的示例7溶液B相比，水的比例从<1.3体积％提高到3-25体积％，特别优选5-15体积％。代替放射造影剂Ultravist370，可以使用Ultravist中包含的造影剂碘普罗胺的水溶液。类似地，可以使用类似的其他造影剂，例如以碘帕醇作为造影剂的IsovueTM370，或以碘美普尔作为造影剂的Iomeron400，或其他可用浓度的类似产品。
例如，涂覆可以通过浸涂、涂布、通过体积测量装置涂覆或通过在分别不同的温度和如果合适的话在大气中溶剂的蒸汽饱和下喷涂。该过程可以重复多次，如果合适的话，还可以使用不同的溶剂和辅助物质。
在一个特别优选的实施例中，球囊在充气状态下涂覆，特别是采用含有规定体积的活性物质溶液的套管进行涂覆。在干燥和折叠之后，可以用干润滑剂(例如硬脂酸镁粉末)处理球囊，或者可以将球囊在硬脂酸镁水性悬浮液中或另一种可在人体新陈代谢中降解或可被人体排泄的生物相容性润滑剂的悬浮液或溶液中浸泡非常短的时间，或可喷涂此类悬浮液或溶液或以其他方式润湿。在此步骤之后，再次将球囊干燥，提供保护套并使用EO进行消毒。最终产品是一种无菌、适当包装的高剂量紫杉醇涂层球囊导管，适合并授权用于人类。
一种或多种药物的承载物是具有近端手柄的传统球囊导管、具有线腔和液腔的导管轴、具有注射器连接器和导线插入端口的近端手柄以及具有光滑或结构化表面的远端球囊，它们由聚酰胺(例如聚醚嵌段酰胺(例如PEBAX或vestamid)、聚酰胺共混物和共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯制造的薄的、非弹性或几乎没有弹性的抗压膜制造，其尺寸适用于治疗例如心脏、颅骨、四肢或身体其他部位的所有类型的动脉。“抗压”是指球囊可以充气到4->30巴而不会爆裂。球囊可以包含由其他材料(例如金属或塑料)制造的元件，这些元件赋予球囊膜额外的抗压强度，改变充气球囊的形状或对充气后所贴靠的组织产生影响，例如用热或电脉冲划开、切割或影响组织。
为了进行涂覆，将活性物质和(如果合适的话)辅助物质和添加剂，在添加或不添加水的情况下溶解或悬浮在有机溶剂中。优选的溶剂混合物含有丙酮、乙醇和水；优选的添加剂是放射造影剂，例如碘帕醇、碘普罗胺或碘海醇，以及其他用于涂覆球囊导管的常规辅助物质，例如尿素、镁盐，这些辅助物质占活性物质的含量≤20％，对它们对医疗产品表面的粘附性和它们在目标部位的释放具有积极影响和/或促进活性物质传递到组织中。特别优选减轻组织炎症反应和/或加速愈合的活性物质或辅助物质的添加剂；例如右泛醇和类皮质激素。
通过改善向待治疗组织的传递，可以在不增加剂量的情况下增强药物对医疗产品的功效。这对于仅在目标部位停留很短时间的医疗产品尤为重要。这方面的示例有在血管中充气的球囊导管，尽管充气会完全中断血液流动，但是，例如在冠状动脉或实际上在供应中枢神经系统的动脉中，会在很短的时间后将它们放气并移除。根据Scheller等人2004年的首次公开发布，只要未已经植入或未植入支架，从球囊导管球囊传递到冠状动脉血管壁中的药物平均剂量是球囊总剂量的8.7±4.9％。在最近的一项研究中(Speck et al.,2018)，猪冠状动脉的传递剂量是7.8±3.4％，腿部动脉的传递剂量是7.1±6.1％。
增加递送至待治疗组织的活性物质的比例是开发新型DCB的目标。为此，各公司对涂层的成分和涂覆方式进行了多种改变，但显然没有实质性改善功效(Anantha-NarayananM et al.Catheter Cardiovasc Interv.2019Jul 1；94(1):139-148；Meredith IT,TCT2019)。在临床方面，球囊导管的处理得到了改进，治疗的血管段事先经过精心准备，并且尽可能延长球囊的充气时间。
完全令人惊讶的是，我们发现，通过选择合适的球囊膜以及选择涂层制剂和涂覆方式，改善了药物-组织传递，从而导致药物向动脉壁的可重现的高传递。例如，聚醚嵌段酰胺膜就是这种情况，特别是那些以商品名PEBX或vestamid销售的膜及亲脂性抗氧化剂(例如NDGA(去甲二氢愈创木酸)和没食子酸丙酯)制剂，而其他制剂(不含辅助物质或含其他辅助物质)在将活性物质传递到动脉壁的情况中，在PEBAX和例如尼龙膜之间并不存在差异(示例3，表3)。
球囊压力提高时，球囊导管的各种膜具有不同的稳定性。例如乳胶或聚氨酯等弹性材料制造的弹性膜，它们在低压下充气并适应血管或体腔的形状或直径。另一组由通常血管成形术球囊形成，其具有很大程度上尺寸稳定的膜，例如由尼龙或PEBAX(非顺应性或半顺应性)制造，用于扩张收缩的动脉，并可以承受高达大约15巴，最大20巴的压力。最后，对于非常坚固的血管变窄，例如在高度钙化的血管中或在肾功能不全患者中用于透析的动静脉分流管中，使用球囊能够承受明显更高压力的球囊导管。对于需要高压扩张的狭窄，可以在“血管准备”的背景下通过高压球囊(适用于高达约20-40巴的压力)进行扩张，然后通过随后的DCB治疗消除血管损伤刺激引起的过度疤痕形成。通过使用DCB，可以减少管腔的再狭窄。此外，在许多情况下，治疗的持久性并不好(Steiner K,Endovascular Today June2016；Karnabatidis TCT 2013)。
早期研究表明，药物传递到血管壁期间的充气压力(Bienek et al.CatheterCardiovasc Interv.2020Feb；95:319-328)及其影响(Cremers et al.,Clin ResCardiol.2012；101:385-91)没有明显影响。在动物实验中发现，管腔变窄的抑制情况在DCB较低充气压力(2巴)条件下与较高充气压力(12巴)条件下相似。使用另一个球囊，即使在非常低的压力(<2巴)下，也有13.9±6.4％的剂量从球囊传递到血管壁中。
高压涂层球囊的实验得到了相反的结果。据观察，与充气至大约10巴的常规DCB相比，高压涂层球囊传递到治疗动脉壁中的药物显著增加。因为非常低的充气压力下和较高的充气压力下的药物传递及药物对大约2巴和大约12巴球囊充气的影响之间并没有发现实质性差异，所以使用充气压力非常高的球囊后观察到传递到血管壁中的药物增加令人惊讶。传递到组织中的药物增加意味着即使在难以治疗和只能用较大的力才能扩张的血管收缩中，例如钙化动脉中，预期也可以显著抑制再狭窄。
在优选的应用中，球囊导管用于扩张狭窄或闭塞的动脉。球囊导管涂有药物，防止因细胞过度增殖而在动脉管腔扩张后不久即发生再狭窄。2004年(实验，Scheller et al.)和2007年(临床，Scheller et al.)发表了以这种方式涂有药物的第一个球囊导管的特性和治疗结果。使用当时的涂层，只有8.7±4.9％的剂量从球囊进入动脉组织(Scheller etal.,2004)。即使相对于目前B.Braun的商业产品，这种对效果起决定性作用的动脉壁引入，也得到了显著提高。
具体实施方式
示例1通过改变涂层：减少辅助物质(第4列)、增加涂层溶液的含水量(第3列)和膨胀状态时涂覆球囊(第2列)，增加从EO灭菌涂层球囊传递到治疗动脉组织的紫杉醇(Ptx)(第6列)数量。所有球囊具有大约3μg紫杉醇/mm2球囊表面。方法：猪冠状动脉实验；方法参见Scheller et al.2004,Speck et al.2018。
Figure BDA0003854723280000071
通过根据DE 10244847的示例7B涂覆的球囊导管，平均8.7％的活性物质紫杉醇被传递到动脉壁中，而所选择的新涂层导致血管壁中的剂量比例显著提高(19.1–29.9％)，其中仍然未考虑没有辅助物质的形式(A组)，因为先前的没有辅助物质的紫杉醇球囊涂层已被证明在期望的再狭窄抑制方面对患者不太有效。
示例2增加球囊剂量
采用Acotec的球囊导管，球囊尺寸是4x40至7x40mm，使用含10％(体积)水和10％(重量)碘普罗胺(相对于溶液中的活性物质)的紫杉醇组合物涂覆球囊，并将球囊在家猪的髂内动脉或股动脉中充气1分钟(关于方法，请参见Scheller et al.2004,Speck etal.2018)。
第(1)列：紫杉醇(Ptx)，单位为μg/mm2球囊表面，相对于球囊表面积，因为球囊在治疗不同的动脉和动脉部分时具有或可能具有不同的长度，以及(用于此处所述应用之外的应用)具有不同的直径。第2-4列：球囊放气10-40分钟后动脉壁中紫杉醇的含量(家猪的髂内动脉或股动脉段，家猪大约3个月大，体重大约25kg)；第5列：从动物体内取出后球囊上紫杉醇含量占原始紫杉醇剂量(见第1列)的比例。
第4行，第1列：测量的球囊导管数量；第2-4列：研究的动脉数量；第5列：使用的球囊数量。
第5行，第2-5列：在每条动脉中，将以3μg/mm2球囊表面剂量涂覆紫杉醇的球囊充气1分钟，然后放气并取出。
第6行，第2-5列：在每条动脉中，在同一动脉段内依次充两个与第5行相同类型的紫杉醇涂层球囊，以便将更多的药物传递到动脉壁中。
第7行：与第5行一样，每个动脉段仅充一个涂层球囊，但用两倍剂量的紫杉醇进行涂覆。
Figure BDA0003854723280000081
结果与结论：使用3μg/mm2球囊表面的剂量，测量了这种涂层传递到组织中的药物预期值以及最后残留在球囊上的少量药物预期值。在完全相同的血管段内使用2根相同的导管充气，导致动脉中药物含量几乎翻了一倍。将球囊上的剂量翻倍至少具有相同的效果。至少两倍剂量的药物被传递到动脉壁中。这应该被理解为提高功效的指示。
示例3球囊膜和涂层成分对紫杉醇和西罗莫司传递到猪动脉壁上的影响
球囊导管的球囊如上所述在膨胀状态采用含紫杉醇(Ptx)或含西罗莫司的制剂涂覆，折叠并用环氧乙烷灭菌；测量活性物质在通过以下部位期间的损失：通过止血阀、充满血液的导管(长度1m)和在血液中停留1分钟(第5行)，第6-8行显示猪冠状动脉的实验结果；方法见示例(1)。PTCA＝经皮冠状动脉腔内成形术，Pebax＝聚醚嵌段酰胺，NDGA＝去甲二氢愈创木酸，BHT＝丁基羟基甲苯。
Figure BDA0003854723280000082
Figure BDA0003854723280000091
结果与结论：球囊由尼龙或Pebax制造，其透明度和光滑度区分不出来。在大约2至5μg/mm2的范围内获得了基本上均匀的球囊膜涂层。平均而言，在所有实验中，大约10％的剂量在通过止血阀、充满血液的导管和在血液中停留时损失。含有抗氧化剂NDGA和没食子酸丙酯的制剂中紫杉醇的传递异常高，pebax膜球囊时大约是剂量的30％，与尼龙膜球囊直接比较(6.0±3.4％)和与文献数据比较(Scheller et al.,2004：7.9±2.6％，Speck etal.2018：7.8±3.4％)。这导致组织中紫杉醇浓度高(第8行)。据观察，活性物质紫杉醇向动脉组织中的传递显著改善(在抗氧化剂和pebax球囊组合中)，非常令人惊讶，并且指示这种球囊导管的功效增强。残留在球囊上的剂量比例(第9行)在pebax球囊和尼龙球囊之间没有太大差异，但在使用没食子酸丙酯作为抗氧化剂时要小得多。
示例4根据WO2004/028582A1，示例7所述优化的涂层组成：
含81.1％(体积)丙酮、8.8％(体积)乙醇、0.4％(体积)Ultravist 370、9.7％(体积)水、150mg紫杉醇的5mL涂层溶液。

Claims (14)

1.一种用于与病变血管至少定期接触的医疗器械，包括具有外表面的细长空心体，其中包含再狭窄抑制剂的特异性递送到血管壁上的活性物质或活性物质混合物被设置在外表面上，其特征在于，所述活性物质或活性物质混合物在表面上、至少在区域中的含量大于4μg/mm2，特别是大于5μg/mm2，特别优选≥6μg/mm2。
2.根据权利要求1所述的医疗器械，其特征在于，所述医疗器械是用于冠状动脉的球囊导管和/或支架。
3.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其中所述活性物质包含西罗莫司或紫杉醇或由西罗莫司或紫杉醇组成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，进一步，所述辅助物质被设置在外表面上，特别是选自有机结合碘，优选碘帕醇、碘普罗胺、碘美普尔和/或碘海醇，以及尿素、镁盐，特别是硬脂酸镁、右泛醇、亲脂性抗氧化剂(特别是去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇和/或没食子酸丙酯)或它们的组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，有机结合碘以0.1μg/mm2至0.5μg/mm2的负载密度被设置在外表面上、至少在区域中。
6.根据前述权利要求中任一项所述的医疗器械，其特征在于，所述外表面的至少部分包括非弹性的抗压膜，其中所述膜优选被构造为所述器械的球囊，所述器械被构造为球囊导管。
7.根据权利要求6所述的医疗器械，其特征在于，所述膜包括聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或它们的共聚物和/或共混物或由聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或它们的共聚物和/或共混物组成。
8.根据权利要求6或7所述的医疗器械，其特征在于，所述球囊可充气至大于15巴，特别是大于30巴。
9.一种用于涂覆医疗器械的溶液在治疗病变血管中的用途，其包含溶剂、抑制再狭窄的活性物质和包含形成活性物质基质的有机结合碘的辅助物质，其特征在于，所述辅助物质中有机结合碘的浓度范围是溶液中活性物质的1.2重量％-12.5重量％，优选2.5重量％-12.5重量％。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，有机结合碘以碘普罗胺、碘帕醇和/或碘美普尔的形式存在。
11.根据权利要求9或10所述溶液的用途，其特征在于，所述溶液含有活性物质，特别是紫杉醇或西罗莫司，其在5mL溶液中的浓度是100mg至200mg。
12.根据权利要求9至11中任一项所述溶液的用途，其特征在于，所述溶液包含丙酮、水和/或乙醇作为溶剂，其中所述溶剂包含3体积％至25体积％、特别是5体积％至15体积％的水。
13.一种涂覆用于治疗病变血管的医疗器械的方法，包括以下给定顺序的步骤：
a.制备权利要求9至12中任一项所述的溶液；
b.通过浸涂、喷涂或用体积测量装置润湿将所述溶液涂覆到器械外表面的至少部分区域上，所述器械优选如权利要求1至8中任一项所述；
c.干燥所述器械。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述器械具有可充气的球囊，并且在步骤(b)中，在充气状态下涂覆所述球囊外表面的至少部分区域。
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