CN109985280B - 药物球囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种药物球囊及其制备方法。一种药物球囊，包括球囊，还包括形成于所述球囊表面的亲水层及形成于所述亲水层表面的药物层，所述亲水层含有亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种，所述药物层含有药物微球，所述药物微球包括药物及包裹在药物表面的可降解聚合物。上述药物球囊的载药层能够持久稳定释放。

Description

药物球囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械，特别是涉及一种药物球囊及其制备方法。
背景技术
随着生活方式的改变及人口老龄化，心血管疾病已逐渐成为严重危害人类生命健康的非传染性疾病。根据世界卫生组织(WHO)的报告，发达国家死于心血管疾病的患者从2000～2020年将增加100万例，由500万例增至600万例。低收入和中等收入国家在此期间死于心血管疾病的患者将增加900万例，由1000万例增至1900万例。因此，关于心血管疾病的预防和治疗越来越成为全球医生共同关注的焦点。
自1977年瑞士专家成功完成人类首次经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneoustransluminal coronary angioplasty，PTCA)，冠心病的治疗取得重大进展，PTCA术逐渐成为继药物和外科手术治疗之后冠状动脉疾病治疗的重要选择，被称为介入心脏病学的第一个里程碑。单纯的球囊扩张术虽然可以消除冠脉狭窄，但是由于血管管壁产生的弹性回缩、内膜过度增生以及血管管壁内膜撕裂等，PTCA术后血管再狭窄发生率居高不下，术后3～6个月再狭窄率高达30％～50％.金属裸支架(BMS)的使用可以即刻消除血管狭窄，还能够大大降低血管急性再闭塞的发生率，但是靶血管再狭窄的发生率仍高达30％.药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的出现使靶血管再狭窄发生率大幅下降至5％左右，药物洗脱支架也因此被称为介入心脏病学领域的第三个里程碑。药物洗脱支架(DES)的使用是目前使用最多也最成功的治疗方式，但是由于DES表面的多聚物涂层基质可诱发炎症反应、延缓伤口愈合、涂层药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑制内皮细胞的再生，导致支架植入后血管内皮化过程延迟，这些都增加了晚期支架血栓的形成，对病人的生命安全带来了威胁。另外，支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变、外周血管病变等领域也限制了DES的应用。在这种情况下，药物涂层球囊(Drug Coating Balloon，DCB)应运而生，DCB的出现为上述情况的处理提供了新的选择，为冠心病介入治疗的远期预后带来新的希望。
DCB是将药物涂布于球囊表面，在球囊扩张时释放药物至血管壁发挥抗增殖作用，预防血管内再狭窄的发生。比如，目前上市的使用紫杉醇作为抗组织增生药物的球囊，紫杉醇具有亲脂性、高吸附率等特点，可快速被内膜吸收，而且由于紫杉醇对细胞骨架的不可逆转影响，即使是短暂的(0-3min)单剂量应用，紫杉醇对平滑肌细胞增殖可产生持续有效的抑制效应。
有文献报道，当紫杉醇在细胞组织中的含量过低时，紫杉醇药物只能对部分组织细胞起到抑制作用，而且随着血流的冲刷和紫杉醇的代谢等损失，紫杉醇在组织细胞中的浓度会越来越低，难以持续长时间有效的抑制血管平滑肌细胞的过度增殖；而当紫杉醇在组织细胞中的浓度过高的时候，虽然能够满足长时间的药物浓度持续时间，起到持续抑制血管平滑肌细胞增生的作用，但是紫杉醇药物浓度过高同时会对血管组织细胞产生细胞毒性，导致细胞凋亡，引发局部组织的炎症反应。
目前多数厂家的紫杉醇DCB药物涂层中紫杉醇的含量为2～3μg/mm2，在涂层中紫杉醇以无定型或者不同大小尺寸结晶的形式存在，当DCB植入血管并且在狭窄病变位置扩张时，不同形态的紫杉醇药物被快速释放并且转载到血管组织上，与血管内皮细胞和平滑肌细胞直接接触。为实现紫杉醇药物能够长时间维持有效抑制内皮细胞和平滑肌细胞所需要的浓度，药物球囊植入后的初始组织浓度普遍偏高，高浓度的紫杉醇药物含量确实能够在DCB植入后初期有效抑制内皮和平滑肌细胞增生，但同时导致大批的血管组织细胞凋亡，引发血管组织炎症和增加血栓闭塞的风险，延缓了血管后期愈合。尤其对于以结晶形态存在的紫杉醇药物，紫杉醇晶体与血管组织的直接接触形成了局部血管组织紫杉醇药物的富集状态，导致局部血管组织药物浓度过高，增加了引起血管组织炎症和血栓闭塞的风险。其他应用于药物球囊的药物同样存在这个问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种药物层能够持久稳定释放的药物球囊及其制备方法。
一种药物球囊，包括球囊，还包括形成于所述球囊表面的亲水层及形成于所述亲水层表面的药物层，所述亲水层含有亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种，所述药物层含有药物微球，所述药物微球包括药物及包裹在药物表面的可降解聚合物。
上述药物球囊，通过在球囊的表面设置亲水层，可以改善球囊的表面特性，一方面提高药物层在球囊表面的附着能力，另一方面能提高亲水层和药物层整体的亲水性，使药物球囊更顺畅的到达靶病变位置，有利于药物球囊通过结构复杂病变区域；亲水层有利于血液的浸润，使药物层能更好地与血管组织紧密贴合，帮助药物微球向血管组织的转移；当药物微球释放至血管组织后，由于药物表面包裹有可降解聚合物，避免了药物与血管组织的直接接触，有效降低了初始药物浓度过高带来的局部刺激和细胞病毒风险；随着可降解聚合物的降解，药物微球持续稳定的释放药物作用，使得靶病变部位血管组织能够长时间稳定维持有效抑制血管组织增生所需的药物浓度，药物释放稳定持久，保证了药物球囊的长期有效性。
附图说明
图1为一实施方式的药物球囊的结构示意图；
图2为实施例1的药物球囊的药物层的扫描电镜照片；
图3为对比例的药物球囊的药物层的扫描电镜照片。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
请参阅图1，一实施方式的药物球囊，包括球囊1、形成于球囊1表面的亲水层2及形成于亲水层2表面的药物层3。亲水层2含有亲水聚合物，亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种。药物层3含有药物微球，药物微球包括药物及包裹在药物表面的可降解聚合物。
在其中一个实施例中，亲水层2的厚度为0.1μm～5μm。
在其中一个实施例中，亲水层2还含有粘合剂。粘合剂选自纤维素酯粘合剂及纤维素醚粘合剂中的至少一种。进一步的，纤维素酯粘合剂选自硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素中的至少一种；纤维素醚粘合剂选自甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氰乙基纤维素、苄基氰乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和苯基纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，亲水层2中亲水聚合物和粘合剂的质量比为50：1～1：1。
需要说明的是，在一些实施方式中，由于亲水层2制备时干燥不彻底，亲水层2中还可能含有少量的溶剂。溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃及乙酸乙酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，药物层3的厚度为0.1μm～15μm。
在其中一个实施例中，药物微球的粒径为0.1μm～15μm。
在其中一个实施例中，药物与可降解聚合物的质量比为5:95～30:70。
在其中一个实施例中，可降解聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)及聚乙酸醇(PGA)中的至少一种。
在其中一个实施例中，药物为紫杉醇。
上述药物球囊，通过在球囊1的表面设置亲水层2，可以改善球囊1的表面特性，一方面提高药物层3在球囊1表面的附着能力，另一方面能提高亲水层2和药物层3整体的亲水性，使药物球囊更顺畅的到达靶病变位置，有利于药物球囊通过结构复杂病变区域；亲水层2有利于血液的浸润，使药物层3能更好地与血管组织紧密贴合，帮助药物微球向血管组织的转移；当药物微球释放至血管组织后，由于药物表面包裹有可降解聚合物，避免了药物与血管组织的直接接触，有效降低了初始药物浓度过高带来的局部刺激和细胞病毒风险；随着可降解聚合物的降解，药物微球持续稳定的释放药物作用，使得靶病变部位血管组织能够长时间稳定维持有效抑制血管组织增生所需的药物浓度，保证了药物球囊的长期有效性。
上述药物球囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤S210、对球囊1表面进行预处理使球囊1表面具有亲水性且粗糙化。
在其中一个实施例中，球囊为尼龙球囊。
在其中一个实施例中，预处理包括醇化处理、等离子处理及腐蚀刻槽处理中的至少一种。
进一步的，醇化处理为：在10℃～70℃下，将球囊1浸入体积浓度为50％～99.5％的乙醇的水溶液中5分钟～120分钟，取出并干燥。
等离子处理的工艺参数为：使用气体为氮气、氧气及氩气中的至少一种，输出功率为50W～2000W，频率为10MHz～100MHz，处理时间为5秒～30分钟，气压为1Pa～100Pa。
可以理解，步骤S210可以省略。
步骤S220、使用含有硅烷偶联剂的处理液对球囊1进行表面处理。
硅烷偶联剂是一类在分子中同时含有两种不同化学性质基团的有机硅化合物，其结构通式可以用YSiX3表示。式中，Y为非水解基团，包括链烯基及烃基，烃基的末端带有Cl、NH2、SH、环氧、(甲基)丙烯酰氧基、异氰酸酯基等官能团；X为可水解基团，包括Cl、OMe、OEt、OC2H4OCH3、OSiMe3及OAc。
在其中一个实施例中，硅烷偶联剂选自乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三(β-甲氧乙氧基)硅烷及甲基丙烯酰氧基硅烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，处理液包括硅烷偶联剂、醇、水及冰醋酸。
在其中一个实施例中，处理液中硅烷偶联剂的体积百分含量为1％～3％。
在其中一个实施例中，醇选自甲醇、乙醇及异丙醇中的至少一种。醇作为溶剂，处理液中醇的体积百分含量为87％～93％。
在其中一个实施例中，水的体积百分含量为5％～10％。
冰醋酸作为硅烷偶联剂的水解催化剂，并可以调节处理液的pH值为3.5～5.5。
在其中一个实施例中，使用含有硅烷偶联剂的处理液对球囊1进行表面处理为浸泡及涂覆中的至少一种。进一步的，涂覆为喷涂、刷涂或刮涂。
在其中一个实施例中，采用超声雾化喷涂的方式将处理液喷涂至球囊1的表面对球囊1进行表面处理，处理液流速为0.01mL/min～0.08mL/min，超声频率为25KHz～180KHz，球囊转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度为10mm～40mm，喷涂次数为1次～4次。
在其中一个实施例中，采用浸泡的方式使用处理液对对球囊1进行表面处理。进一步的，浸泡的时间为1分钟～10分钟。浸泡结束后，缓慢将球囊从处理液中取出。
在其中一个实施例中，使用含有硅烷偶联剂的处理液对球囊1进行表面处理后，使用乙醇漂洗并干燥。进一步的，将表面处理后的球囊1浸泡至乙醇中进行漂洗，漂洗1次～2次后干燥。每次浸泡的时间不超过10秒。
进一步的，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。干燥控制环境湿度不大于60％。
在其中一个实施例中，干燥时间为1小时～24小时。
可以理解，步骤S220可以省略。
步骤S230、在球囊1的表面制备亲水层2。
在其中一个实施例中，将亲水聚合物溶液施加至球囊1的表面得到亲水层2。
进一步的，采用浸泡处理及涂覆处理中的至少一种方式将亲水聚合物溶液施加至球囊1的表面。将亲水聚合物溶液施加至球囊1的表面后室温晾干1分钟～5分钟至球囊1的表面亲水涂层无可见流动性液体即可。
在其中一个实施例中，浸泡处理的时间为1分钟～3分钟。浸泡结束后，缓慢将球囊从亲水聚合物溶液中取出即可。
在其中一个实施例中，涂覆为喷涂、刷涂或刮涂。
在其中一个实施例中，采用超声雾化喷涂的方式将亲水聚合物溶液喷涂至球囊1的表面。进一步的，亲水聚合物溶液的流速为0.01mL/min～0.08mL/min，超声频率为25KHz～180KHz，所述球囊的转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm，超声雾化喷涂的喷涂次数为1-4次。
在其中一个实施例中，亲水聚合物溶液中含有亲水聚合物、粘合剂及溶剂。
在其中一个实施例中，亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种。亲水聚合物溶液中，亲水聚合物的质量百分含量为1％～5％。
在其中一个实施例中，粘合剂选自纤维素酯粘合剂及纤维素醚粘合剂中的至少一种。进一步的，纤维素酯粘合剂选自硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素中的至少一种；纤维素醚粘合剂选自甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氰乙基纤维素、苄基氰乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和苯基纤维素中的至少一种。亲水聚合物溶液中，粘合剂的质量百分含量为0.1％～1％。
在其中一个实施例中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃及乙酸乙酯中的至少一种。亲水聚合物溶液中，溶剂的质量百分含量为94％～98％。
步骤S240、在亲水层2的表面制备药物层3。
在其中一个实施例中，将含有药物微球的悬浮液施加至亲水层2的表面，干燥处理后得到药物层3。
在其中一个实施例中，将药物微球与水配制成悬浮液。优选的，悬浮液中药物微球的质量百分含量为50％～90％。水优选为注射用水。
在其中一个实施例中，采用涂覆的方式将含有药物微球的悬浮液施加至亲水层2的表面。进一步的，涂覆选自喷涂及刷涂中的一种。
进一步的，干燥选自常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥及加热干燥中的至少一种。进一步的，加热干燥的温度为30℃～60℃。干燥控制环境湿度不大于60％。
在其中一个实施例中，干燥时间为1小时～24小时。
在其中一个实施例中，将处于充气状态的形成有亲水层2的球囊1在药物微球上辊压，从而在亲水层2表面形成药物层3。具体的，将处于充气状态的形成有亲水层2的球囊1在药物微球上辊压直至附着在亲水层2表面的药物微球的量达到所需要的量。
在其中一个实施例中，药物微球的粒径为0.1μm～15μm。
在其中一个实施例中，药物微球中药物的质量百分含量为5％～30％。
在其中一个实施例中，可降解聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)及聚乙酸醇(PGA)中的至少一种。
在其中一个实施例中，药物为紫杉醇。
在其中一个实施例中，药物球囊通过下述步骤S241～步骤S245制备。
步骤S241、将药物及可降解聚合物溶解于第一溶剂中得到药物溶液。
在其中一个实施例中，药物与可降解聚合物的质量比为5:95～30:70。
在其中一个实施例中，第一溶剂为氯仿。
在其中一个实施例中，药物溶液中药物的质量浓度为1mg/mL～30mg/mL。
步骤S242、将分散剂加入第二溶剂中得到分散剂溶液。
分散剂选自聚乙烯醇及明胶中的至少一种。
在其中一个实施例中，第二溶剂为水。
在其中一个实施例中，分散剂溶液中分散剂的质量百分含量为0.1％～3％。优选的，分散剂的质量百分含量为2％。
在其中一个实施例中，将分散剂加入第二溶剂中加热溶解得到分散剂溶液。
步骤S243、将药物溶液加入分散剂溶液中形成水包油的悬浮乳化液。
在其中一个实施例中，在搅拌的情况下，将药物溶液缓慢加入分散剂溶液中形成水包油的悬浮乳化液。
在其中一个实施例中，药物溶液与分散剂溶液的体积比为1：9～4：6。
步骤S244、对悬浮乳化液进行搅拌，使得悬浮乳化液中形成油相颗粒，之后加热至40℃～65℃反应3小时～12小时得到药物微球。
在其中一个实施例中，油相颗粒的粒径为0.1μm～15μm，优选为5μm～10μm。进一步的，通过调整搅拌的速度控制油相颗粒的粒径为0.1μm～15μm。
在其中一个实施例中，逐渐加热悬浮乳化液至50℃并搅拌反应6小时得到药物微球。
该步骤中，随着油相中氯仿逐渐挥发，可降解聚合物包裹的药物以微球形式逐渐固化，形成药物微球。
步骤S245、筛选粒径和形态符合要求的药物微球备用。
可以理解，药物微球不限于采用上述步骤制备，可以采用其他方法制备。
上述药物球囊的制备方法，操作简单，得到的药物球囊中药物层3与球囊1结合紧密好且能够持久释放。
以下结合具体实施例进行进一步详细说明。
实施例1
选取球囊规格为4.0×40的外周PTA球囊导管，在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊导管(直径4mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子预处理气体为氩气和氧气的混合气体，体积比V氩气：V氧气＝1：1，等离子处理功率为500W，频率为30MHz，处理时间10min，气压50Pa。
选用市售硅烷偶联剂KH-602配制处理液，溶剂选择甲醇、乙醇和注射用水的混合溶剂，处理液中KH-602体积百分含量为2％，甲醇体积百分含量为70％，乙醇体积百分含量为17％，注射用水体积百分含量为10％，作为硅烷偶联剂水解催化剂的冰乙酸体积百分含量为1％，上述各组分混合均匀后即为处理液，备用。将已等离子处理好的球囊导管的球囊部分浸泡到处理液中，浸泡10min后将球囊缓慢从溶液中取出，再将已施加硅烷偶联剂的球囊浸泡到乙醇溶液中漂洗2次，每次漂洗时间是10s，漂洗完成后，将球囊导管室温晾干，控制室内湿度不大于65％，球囊导管晾干备用。
选用聚乙烯吡咯烷酮作为亲水聚合物，选用乙基纤维素作为粘合剂，选用无水乙醇和乙酸乙酯作为溶剂，配制亲水聚合物溶液。亲水聚合物溶液中聚乙烯吡咯烷酮质量百分含量为1.5％，乙基纤维素占比0.5％，无水乙醇质量百分含量58％，乙酸乙酯质量百分含量为40％，将聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素搅拌溶解于混合溶剂中即为亲水聚合物溶液。将经过硅烷偶联剂处理后晾干的球囊导管的球囊部位浸泡到亲水聚合物溶液中，浸泡时间3min，浸泡结束后将球囊缓慢从亲水聚合物溶液中取出，室温晾3min，观察球囊表面亲水涂层无可见流动性溶液即可进行下一步涂层工序。
筛选粒径在0.1～15μm范围内的药物微球，药物微球中可降解聚合物为PLGA，药物微球中的紫杉醇的含量为10％，对亲水涂层处理后的球囊导管充压至名义直径，将球囊有效区域在药物微球上辊压至达到所需的药物含量。室温晾干涂层，室内湿度控制不高于65％。将晾干的药物球囊导管折翼并套保护套管，装盘管，包装、环氧乙烷灭菌即可。
实施例2
该实施例选取球囊规格为4.0×40的外周PTA球囊导管，在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊导管(直径4mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子预处理气体为氮气和氧气的混合气体，体积比V氮气：V氧气＝1：2，等离子处理功率为50W，频率为100MHz，处理时间30min，气压50Pa。
选用市售硅烷偶联剂KH-792配制处理液，溶剂选择乙醇、异丙醇和注射用水的混合溶剂，处理液中KH-792体积百分含量为1.5％，乙醇体积百分含量为55％，异丙醇体积百分含量为33％，注射用水体积百分含量为10％，作为硅烷偶联剂水解催化剂的冰乙酸体积百分含量0.5％，上述各组分混合均匀后即为处理液，备用。将已等离子处理好的球囊导管的球囊部分浸泡到处理液中，浸泡3min后将球囊缓慢从溶液中取出，再将已施加硅烷偶联剂的球囊浸泡到乙醇溶液中漂洗2次，每次漂洗时间是5s，漂洗完成后，将球囊导管室温晾干，控制室内湿度不大于60％，球囊导管晾干备用。
选用聚丙烯酰胺和聚乙二醇1000的混合物作为亲水聚合物，其中聚丙烯酰胺与聚乙二醇1000质量比为85:15，选用羧甲基纤维素作为粘合剂，选用水和乙醇作为亲水聚合物溶液的溶剂，配制亲水聚合物溶液。亲水聚合物溶液中聚丙烯酰胺和聚乙二醇的亲水聚合物总质量百分含量为3％，粘合剂羧甲基纤维素的质量百分含量为1％；其中水质量百分含量65％，乙醇质量百分含量为31％，将聚丙烯酰胺和羧甲基纤维素搅拌溶解于混合溶剂中即为亲水聚合物溶液。采用超声喷涂设备将亲水聚合物溶液雾化并喷涂到经硅烷偶联剂处理后晾干的球囊导管的球囊有效区域，亲水聚合物溶液流量为0.03ml/min，超声频率为50KHz，球囊转速为3.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为20mm，喷涂次数是2次，喷涂完成后室温晾干1min，观察球囊表面无可见流动性溶液即可进行下一步涂层工序。
筛选粒径在0.1～15μm范围内的药物微球，药物微球中可降解聚合物为PLGA，药物微球中的紫杉醇药物含量为10％，将药物微球与注射用水按照质量比1:2混合，制成含有药物微球的悬浮液。对亲水涂层处理后的球囊导管充压至名义直径，将含有药物微球的悬浮液搅拌均匀并均匀刷涂到球囊亲水涂层表面直至达到所需的药物含量。刷涂后35℃真空干燥涂层，干燥时间6h，将干燥的药物球囊导管折翼并套保护套管，装盘管，包装、环氧乙烷灭菌即可。
实施例3
该实施例选取球囊规格为4.0×40的外周PTA球囊导管，在万级洁净环境中，采用醇化处理的方法对PTA球囊导管(直径4mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，在10℃下，将球囊浸入体积浓度为99.5％的乙醇的水溶液中120分钟，取出并干燥。
选用市售硅烷偶联剂KH-792和KH-602混合配制处理液，溶剂选择甲醇、异丙醇和注射用水的混合溶剂，处理液中KH-792和KH-602两种硅烷偶联剂体积百分含量均为1％，甲醇体积百分含量为50％，异丙醇体积百分含量为40％，注射用水体积百分含量为7.5％，作为硅烷偶联剂水解催化剂的冰乙酸体积百分含量为0.5％，上述各组分混合均匀后即为处理液，备用。采用超声喷涂设备将处理液雾化并喷涂到球囊有效区域，处理液流量为0.02ml/min，超声频率为25KHz，球囊转速为1.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为10mm，喷涂次数是4次，喷涂完成后，将球囊浸泡到无水乙醇溶液中漂洗1次，漂洗时间是5s，漂洗完成后，将球囊导管60℃烘干，控制室内湿度不大于60％，球囊导管烘干后备用。
选用聚乙烯醇作为亲水聚合物，选用甲基纤维素作为粘合剂，选用注射用水和乙醇作为亲水聚合物溶液的溶剂，配制亲水聚合物溶液。亲水聚合物溶液中聚乙烯醇质量百分含量为3％，粘合剂甲基纤维素的质量百分含量为0.5％，注射用水质量百分含量为75％，乙醇质量百分含量为21.5％，将聚乙烯醇和甲基纤维素搅拌溶解于混合溶剂中即为亲水聚合物溶液。采用超声喷涂设备将亲水聚合物溶液雾化并喷涂到经硅烷偶联剂处理后烘干的球囊导管的球囊有效区域，亲水聚合物溶液流量为0.01ml/min，超声频率为50KHz，球囊转速为3.0r/s，给进速度为3.5mm/s，喷涂高度为30mm，喷涂次数是2次，喷涂完成后室温晾干5min，观察球囊表面无可见流动性溶液即可进行下一步涂层工序。
筛选粒径在0.1～15μm范围内的药物微球，药物微球中可降解聚合物为PLGA，药物微球中的紫杉醇药物含量为10％，对亲水涂层处理后的球囊导管充压至名义直径，将球囊有效区域在药物微球上辊压至达到所需的药物含量。室温晾干涂层，室内湿度控制不高于65％。将晾干的药物球囊导管折翼并套保护套管，装盘管，包装、环氧乙烷灭菌即可。
对比例
选取紫杉醇作为活性药物，无水乙醇作为溶剂配制浓度为10mg/ml的紫杉醇/乙醇溶液，将载体苯甲酸钠溶于注射用水中，配制成浓度为30mg/ml的载体水溶液，将载体溶液缓慢加入到紫杉醇溶液中，混合溶液中载体溶液体积百分含量20％，形成药物涂层溶液。
在万级洁净环境中，采用等离子机对PTA球囊导管(直径4mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子预处理气体为氩气和氧气的混合气体，体积比V氩气：V氧气＝1：1，等离子处理功率为500W，频率为30MHz，处理时间10min，气压50Pa。
在百级洁净环境下用精密注射器吸取药物溶液，将药物溶液滴涂到折翼后的球囊表面上，干燥球囊，多次重复滴涂并干燥，直至所述球囊上获得足够量的药物，40℃干燥6小时后，采用PTFE膜对球囊导管的药物涂层部位进行包覆，采用球囊折翼机进行折翼卷绕，去掉PTFE膜，套上保护套管，装盘管并包装，环氧乙烷灭菌。
请参阅图2～3，图2为实施例1制备药物球囊在放大2000倍条件下的药物层的扫描电镜照片，图3为对比例制备药物球囊在放大2000倍条件下的涂层扫描电镜照片。
图3所示的药物球囊涂层扫描电镜照片中紫杉醇药物是以10～20μm大小的药物结晶体形式存在的，以药物晶体形式存在的药物涂层也是目前上市产品涂层的普遍存在形式，区别是药物晶体尺寸大小的不同，上市产品紫杉醇药物晶体包括纳米晶体、微晶以及10～40μm范围内大小不等药物结晶。实际临床应用的时候，当药物球囊扩开，药物涂层与靶病变血管组织接触的时候，紫杉醇是以晶体的形式转载到血管组织上，通过紫杉醇晶体持续缓慢释放紫杉醇药物来达到持续抑制血管组织增生的作用。当紫杉醇以纳米结晶或者微晶形式存在时，这种持续作用时间有限，不能够达到长时间的抑制增生作用；当紫杉醇以10～40μm较大尺寸的结晶形式存在时，紫杉醇能够较长时间的发挥作用，但较大的紫杉醇晶体会导致局部血管组织的初始药物浓度较高，从而引起局部组织的药物毒性，引起血管组织的炎症反应，增加血栓风险和血管组织后续愈合的难度。
图2所示的药物球囊的药物层扫描电镜照片中紫杉醇是以0.1～15μm大小的药物微球形式存在，从图2中可以看出，药物微球粒径主要集中在1～5μm，当药物球囊扩张，药物涂层与靶病变血管组织接触时，这些药物微球会直接与血管组织接触并转载到血管组织上，通过药物微球中的可降解聚合物缓慢降解来达到释放紫杉醇药物的目的。以药物微球的形式存在一方面降低了紫杉醇药物给血管组织带来的细胞毒性，另一方面可以长时间维持血管组织抑制平滑肌过度增生所需要的药物浓度。
体外模拟输送过程药量损失测试对比：
对实施例1提供的药物洗脱球囊导管和对比例提供的药物洗脱球囊导管进行输送过程药量损失的体外模拟测试。药物洗脱球囊导管的输送过程药量损失是指自药物洗脱球囊导管的可扩张球囊置入导引导管开始，逐渐将可扩张球囊推送至病变部位的目标血管，直至可扩张球囊被充盈之前这一时间段内的药物损失量。输送过程药量损失与可扩张球囊表面的初始药量的比值即为输送过程药量损失率。
本次输送过程药量损失测试是在体外模拟血管模型中进行的，具体方法为：分别去除实施例1和对比例制备的药物洗脱球囊导管上的保护套管，再分别将药物洗脱球囊导管插入体外模拟血管模型中，沿模拟血管路径输送至目标血管并停留。从药物洗脱球囊导管插入体外模拟血管模型开始计时，90秒后取出药物洗脱球囊导管。利用HPLC分析可扩张球囊表面的残余药量，并按下式计算输送过程药物损失率：
输送过程药物损失率＝(可扩张球囊表面初始药量－可扩张球囊表面残余药量)/可扩张球囊表面初始药量×100％。
HPLC检测条件为：日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪。色谱柱：美国安捷伦ZOBAXSB-C18色谱柱(4.6×250毫米，5μm)。柱温：30℃。流动相：甲醇：乙腈：水＝230:360:410。流速：1.0mL/min。紫外检测器。检测波长：227nm。体外模拟输送过程药量损失测试结果如表1所示。
表1
项次 实施例1 对比例
残余药量(μg) 827.8 790.32
初始药量(μg) 1073.42 1097.5
输送过程药量损失率(％) 22.89％ 27.99％
表1数据显示：实施例1提供的药物洗脱球囊导管的输送过程药量损失率略低于对比例的药物洗脱球囊导管的输送过程药量损失率，但是两种工艺制备的药物洗脱球囊导管的输送过程药量损失率均保持在一个较低的水平，说明通过药物微球负载药物的形式制备的药物球囊导管同样可以满足药物洗脱球囊导管对于药物输送过程损失的要求。
体外转载率测试对比：
对实施例1和对比例提供的药物洗脱外周球囊导管进行体外模拟转载率测试，在体外模拟测试模型中，以离体猪冠脉血管作为球囊扩张的目标血管，将实施例1和对比例提供的药物洗脱外周球囊导管分别插入到体外模拟血管模型中，沿模拟血管路径输送至目标血管处并停留，从药物洗脱球囊导管插入体外模拟血管模型开始计时，90秒后扩张药物洗脱球囊导管，对球囊液充至约12atm，过扩率(球囊直径与血管直径的比例)为1.10～1.20；药物在2min的液充时间内被输送到血管组织上，然后回抽充盈液体将球囊缩瘪，并从体外模拟测试系统中取出，收集靶血管组织。
通过组织提取和HPLC(日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱：Aglilent ZOBAXSB-C18 4.6×250mm，5um，流动相：甲醇：乙腈：水＝230:360:410，柱温：30℃，检测波长：227nm(紫外检测器)，流速：1.0ml/min)，检测血管组织中的药物含量，评价药物球囊向血管组织的药物转载率。将实施例1和对比例制备的药物球囊各选取3个(分别为样品1、样品2和样品3)进行测试，测试结果见表2。
表2
项次 实施例1 对比例
样品1转载率 13.96％ 10.22％
样品2转载率 14.97％ 13.78％
样品3转载率 12.83％ 14.50％
均值+标准差 13.92％±1.07％ 12.83％±2.29％
根据表2测试结果可以看出：实施例1提供的药物洗脱球囊导管体外测试转载到猪离体血管上的药物占涂层药物总量的比例是13.92％，略高于对比例的12.83％，整体来看，两种工艺均有较好的体外转载率测试结果，说明采用药物微球的形式制备的药物涂层同样能够较好的将药物转载到血管组织上。
体外细胞毒性反应测试对比：
细胞毒性实验是一种在离体状态下模拟生物体生长环境，检测生物医用材料及制品或其浸提液对细胞死亡、抑制细胞生长或其他毒性作用的方法，本次测试分别对实施例1和对比例制备的样品的浸提液进行细胞毒性测试。由于紫杉醇本身具有一定的细胞毒性，能够抑制细胞生长，高浓度紫杉醇能够导致细胞凋亡，因此，本次测试通过表征两种工艺制备的样品的细胞毒性来反映两种样品中紫杉醇在浸提液中的溶出量。实施例1和对比例样品涂层中的紫杉醇药物密度均为2μg/mm2，总药物含量相当，当样品细胞毒性越高，说明样品紫杉醇的溶出越多，对血管组织的细胞毒性越大，引起血管组织炎症和血栓的风险越高，血管愈合的难度也越大，相反，当样品细胞毒性越低，说明样品紫杉醇溶出越少，对血管组织的细胞毒性越小，引起炎症和血栓的风险也越低。
具体实验操作为：取实施例1和对照例的样品，将样品的球囊部分分别在浸提液中扩张至名义压力并浸泡30min，将浸提液离心，各取等体积的上清液稀释相同倍数后，与一定体积的培养液混合，配制成实验组培养液。取已知细胞浓度的细胞悬液分别注入试管内，于37℃二氧化碳培养箱中培养24h，24h后每管舍弃原培养液，分别用空白对照组培养液和加浸提液的实验组培养液进行替换，继续培养37℃二氧化碳培养箱中培养，培养48h后将对照组和实验组取出，去掉原细胞培养液，用PBS溶液洗涤，甲醛溶液固定后，加结晶紫罗兰染色，最后加入十二烷基硫酸钠，用分光光度计在波长为588nm下测定吸光度，根据吸光度测试值按照以下公式计算细胞的相对增殖度(RGR)，根据样品的相对增殖度来判定样品的细胞毒性等级。具体结果如表3所示。
相对增殖度(RGR，％)＝实验组平均吸光度/对照组平均吸光度×100％。
表3
项次 实施例1 对比例
RGR(％) 81 35
毒性反应等级 1级 3级
从表3测试数据来看，实施例1采用药物微球的涂层结构，其细胞培养相对增殖度要高于对比例紫杉醇结晶涂层结构，毒性反应等级低于对比例紫杉醇结晶涂层结构。该测试结果说明：采用可降解聚合物包裹紫杉醇药物，紫杉醇药物的溶出释放不仅仅靠自身的药物溶解，还取决于聚合物的降解速度，在一定程度上延缓了紫杉醇的二次释放，使紫杉醇的二次释放能够稳定而且持续的进行，而结晶状态的紫杉醇则直接暴露在血管组织和血液中，紫杉醇药物不停的向周围组织细胞液和血液渗透，容易导致局部组织紫杉醇浓度过高，引起局部组织炎症和血栓，并且延缓血管组织愈合的时间。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种药物球囊，包括球囊，其特征在于，还包括形成于所述球囊表面的亲水层及形成于所述亲水层表面的药物层，所述亲水层含有亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种，所述药物层含有药物微球，所述药物微球包括药物及包裹在所述药物表面的可降解聚合物；
所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及聚乙酸醇中的至少一种；所述药物微球中药物的质量百分含量为5％～10％。
2.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述亲水层的厚度为0.1μm～5μm；所述亲水聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺和聚乙二醇1000的混合物或聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述亲水层还含有粘合剂，所述粘合剂选自纤维素酯粘合剂及纤维素醚粘合剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述球囊为尼龙球囊。
5.根据权利要求1所述的药物球囊，其特征在于，所述药物层的厚度为0.1μm～15μm，所述药物微球的粒径为0.1μm～15μm。
6.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在球囊的表面制备亲水层，所述亲水层含有亲水聚合物，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙二醇及聚乙烯醇中的至少一种；及
在所述亲水层的表面制备药物层，所述药物层含有药物微球，所述药物微球包括药物及包裹在所述药物表面的可降解聚合物；
所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及聚乙酸醇中的至少一种；所述药物微球中药物的质量百分含量为5％～10％。
7.根据权利要求6所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在所述球囊的表面制备亲水层的步骤具体为：将亲水聚合物溶液施加至所述球囊的表面得到所述亲水层。
8.根据权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，采用浸泡处理及涂覆处理中的至少一种方式将所述亲水聚合物溶液施加至所述球囊的表面；
所述浸泡处理的时间为1分钟～3分钟；及/或
所述涂覆处理为超声雾化喷涂，所述亲水聚合物溶液的流速为0.01mL/min～0.08mL/min，超声频率为25kHz～180kHz，所述球囊的转速为1.0r/s～5.0r/s，给进速度为0.05mm/s～5.0mm/s，喷涂高度10mm～40mm，所述超声雾化喷涂的喷涂次数为1次～4次。
9.根据权利要求6所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在所述亲水层的表面制备药物层的步骤具体为：将处于充气状态的形成有所述亲水层的所述球囊在所述药物微球上辊压以在所述亲水层表面形成药物层。
10.根据权利要求6所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述药物微球通过下述步骤制备：
将所述药物及所述可降解聚合物溶解于第一溶剂中得到药物溶液；
将分散剂加入第二溶剂中得到分散剂溶液，所述分散剂选自聚乙烯醇及明胶中的至少一种；
将所述药物溶液加入所述分散剂溶液中形成水包油的悬浮乳化液；及
对所述悬浮乳化液进行搅拌，使得所述悬浮乳化液中形成油相颗粒，之后加热至40℃～65℃反应3小时～12小时得到所述药物微球。
11.根据权利要求10所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为氯仿；及/或
所述第二溶剂为水；及/或
所述药物为紫杉醇；及/或
所述油相颗粒的粒径为0.1μm～15μm。
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